含氨基類脲與端炔結(jié)構(gòu)單元的嘧啶衍生物、制備方法及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，公開了一類含氨基脲與端炔結(jié)構(gòu)單元的嘧啶化合物、它們的制備方法及其以賴氨酸特異性去甲基化酶（以下簡稱LSD1）作為靶標(biāo)在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明以三組分一鍋法構(gòu)筑嘧啶活性片段，隨后經(jīng)取代、氯代和氨化反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。本發(fā)明化合物通式如I所示。I體外抗腫瘤活性實驗和LSD1酶抑制活性實驗證明，該類化合物通過抑制LSD1的活性，對多種腫瘤細(xì)胞具有明顯的抑制和殺傷作用，可作為進一步開發(fā)的先導(dǎo)化合物，應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物。
【專利說明】含氨基類脲與端炔結(jié)構(gòu)單元的嘧啶衍生物、制備方法及應(yīng) 用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類含氨基脲與端炔結(jié)構(gòu)單元的嘧啶化合 物、它們的制備方法及其在制備以組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶（以下簡稱LSD1)為靶標(biāo) 抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康而又難以克服的疾病，目前已經(jīng)上市的抗腫瘤藥物也有 很多，但這些藥物中還是存在一些問題，比如毒性大、靶向性弱以及容易產(chǎn)生耐藥性等。因 此，新型抗腫瘤藥物的研發(fā)顯得尤為重要。
[0003] 組蛋白共價修飾是一種重要的表觀遺傳模式，包括組蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化 以及泛素化等，其中乙?；c甲基化是針對組蛋白修飾機制研究中比較多的組蛋白修飾方 式。2004年以前組蛋白甲基化被認(rèn)為是永久不可逆的，賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶 (lysine specific demethylase 1，LSD1)是第1次被發(fā)現(xiàn)的可以催化組蛋白H3K4和H3K9 去甲基化的特異性去甲基化酶，能夠去除組蛋白K4、K9的單、雙甲基化，從而調(diào)節(jié)組蛋白和 其他蛋白的相互作用，并影響基因轉(zhuǎn)錄的激活和抑制，染色體失活等重要生命過程。
[0004] LSD1在多種腫瘤細(xì)胞中LSD1的表達量顯著高于正常細(xì)胞，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、眼 癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌等。而實驗證明，通過RNAi技術(shù)或小分子抑制劑在細(xì)胞 水平降低LSD1表達量或降低LSD1的活性能抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)一些細(xì)胞分化相關(guān)基因的 表達；在小分子單胺氧化酶抑制劑PCPA的作用下亦能抑制多種腫瘤細(xì)胞和實體瘤的生長。 因此，LSD1抑制劑不僅能作為表觀遺傳學(xué)的研究工具用于闡述生物學(xué)功能，而且能作為表 觀遺傳學(xué)藥物用于腫瘤的預(yù)防和治療，已經(jīng)引起科研界的廣泛關(guān)注，成為當(dāng)前研究的熱點。
[0005] 同時，也有報道證實，嘧啶類化合物具有非常廣泛的生物活性，例如抗病毒、抗菌、 抗炎以及抗腫瘤等。但是將嘧啶類化合物與基于LSD1靶點的抗腫瘤作用結(jié)合到一起研究 的報道較少，因此本研究具有非常重要的價值。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為開發(fā)利用現(xiàn)有的臨床藥物資源，本發(fā)明目的在于提供一類2_(3, 4-硫丙炔 基）-4-取代-5-氰基-6-氨基類脲嘧啶衍生物，從而為尋找一類新的基于LSD1靶點的抗 腫瘤藥物開辟一條新途徑；本發(fā)明另一目的在于提供其制備方法；又一目的在于提供其在 制備抗腫瘤藥物和LSD1抑制劑中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明所述2-(3, 4-硫丙炔基）-4_取代-5-氰基-6-氨基脲類嘧啶衍生物結(jié)構(gòu) 通式如下：

【權(quán)利要求】
1. 含氨基脲與端炔結(jié)構(gòu)單元的嘧啶衍生物，其特征在于，具有通式I所述結(jié)構(gòu)，
通式I中Ri為C1
中的任意一個； R2為以下幾個基團中的任意一個：
2. 如權(quán)利要求1所述的含氨基脲與端炔結(jié)構(gòu)單元的嘧啶衍生物，其特征在于：優(yōu)選以 下化合物之一： & 為 C1 時：111-1 R2=Phenyl ; III_2 R2=4-Chlorophenyl ； III-3 R2=3, 4, 5-Trimethoxylphenyl ； III-4 R2=3, 4-Difluorophenyl ； III-5 R2=4-Bromophenyl ； III-6 R2=4-Isoproplphenyl ； 111-7 R2=4-Fluorophenyl ； 111-8 R2=4-Methylphenyl ； III-9 R2=4-Nitrophenyl ； III-10 R2=3-Chlorophenyl ； III-ll R2=2-Thienyl ；
1-1 R2= Phenyl ； 1-2 R2= 4-Chlorophenyl ； 1-3 R2= 3, 4, 5-Trimethoxylphenyl ； 1-4 R2= 3,4-Difluorophenyl ； 1-5 R2= 4-Bromophenyl ； 1-6 R2=4-Isoproplphenyl ； 1-7 R2= 4-Fluoropheny ； 1-8 R2=4-Methylphenyl ； I-9R2= 4-Nitrophenyl ； I-10R2=3-Chlorophenyl ； I-llR2=3-Methoxylphenyl ； 1-12 R2=Thiophene ；
1-13 R2= 3,4-Difluorophenyl ； 1-14 R2=4-Methylphenyl ； 1-15 R2=3-Chlorophenyl ； 1-16 R2= 4-Nitrophenyl ； 1-17 R2= 4-Bromophenyl ； 1-18 R2=4-Chlorophenyl ； I-19R2=4-Isoproplphenyl ；
1-20 R2= 4-Nitrophenyl。
3.制備如權(quán)利要求1要求所述的含氨基脲與端炔結(jié)構(gòu)單元的嘧啶衍生物的方法，其特 征在于：包含如下合成步驟： (1) 通式II的制備方法： 溶劑中，將氰基乙酸乙酯在堿性條件下和硫脲、取代苯甲醛反應(yīng)得到化合物Π ;所用 的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉、十二水磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鉀、碳 酸氫鈉、三乙胺中的一種；所用的溶劑為丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、異丙 醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、蒸餾水中之一或其中任意兩種或 三種的混合物；反應(yīng)在0_90°C之間進行；
(2) 通式III的制備方法： 溶劑中，通式II與溴丙炔反應(yīng)得到中間產(chǎn)物，用薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進程，直至反應(yīng)完 成；未經(jīng)分離，直接向反應(yīng)體系中滴加三氯氧磷，反應(yīng)完成后，將其倒入冰水中，攪拌，有固 體析出，抽濾，得到固體，經(jīng)柱層析得到純品化合物III的固體；所用的溶劑為丙酮、N，N-二 甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六 環(huán)、蒸餾水中之一或其中任意兩種或三種的混合物；反應(yīng)在0_90°C之間進行；
(3)目標(biāo)化合物I的制備方法： 溶劑中，通式III中對應(yīng)的化合物與氨基脲類化合物反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，冷凝，析出 固體，抽濾即得到通式I中對應(yīng)化合物； 所用的溶劑為丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、1，2-二氯乙烷、二 氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、蒸餾水中之一或其中任意兩種或三種的混合物；反應(yīng)在 0-90°C之間進行；所述的氨基脲類化合物為氨基胍、氨基脲或氨基硫脲；
4. 如權(quán)利要求1或2所述的含氨基脲與端炔結(jié)構(gòu)單元的嘧啶衍生物在藥物制備中的應(yīng) 用，其特征在于：將其作為制備基于靶點賴氨酸特異性去甲基化酶抗腫瘤先導(dǎo)化合物。
5. 如權(quán)利要求4所述的含氨基脲與端炔結(jié)構(gòu)單元的嘧啶衍生物在藥物制備中的應(yīng)用， 其特征在于：作為活性成分用于制備抗胃癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞的藥物或LSD1 抑制劑。
【文檔編號】C07D239/38GK104119280SQ201410295919
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月27日
【發(fā)明者】劉宏民, 馬立英, 王博, 龐露蘋, 王志茹, 張淼, 戶彪, 鄭甲信, 馬玉培, 張笑丹 申請人:鄭州大學(xué)