一種制備7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種制備7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法，以化合物IX為原料，與化合物X在堿作用下反應(yīng)得到化合物XI；再與醋酸甲脒發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到化合物XII；與溴化試劑反應(yīng)得到化合物7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。其中化合物IX可以通過(guò)以下反應(yīng)得到：化合物XIII在堿條件下與RCl反應(yīng)得到化合物XIV；再與正丁基鋰，N,N-二甲基甲酰胺，氨水和碘反應(yīng)得到化合物XV；再在酸性條件下脫保護(hù)得到化合物IX。本發(fā)明制備方法反應(yīng)步驟少，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，總收率可達(dá)84.2%，并且反應(yīng)條件溫和，工藝路線(xiàn)適合大規(guī)模制備。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及7-溴咪唑并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪-4-胺的 合成方法。 -種制備7-溴咪唑并[2, 1-f] [1,2, 4]三嗪-4-胺的方法

【背景技術(shù)】
[0002] 7-溴咪唑并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪-4-胺是一種合成腺苷脫氨酶抑制劑重要的中 間體，腺苷脫氨酶是嘌呤代謝中的一種重要的酶，它可以催化腺苷和脫氧腺苷發(fā)生不可逆 的脫氨反應(yīng)，分別轉(zhuǎn)換成肌苷和脫氧肌苷。腺苷脫氨酶抑制劑是一類(lèi)能夠抑制腺苷脫氨反 應(yīng)的化合物，它可調(diào)節(jié)胞內(nèi)腺苷及脫氧腺苷水平，影響淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能，并且能提高 腺苷類(lèi)似物的化療效果。所以7-溴咪唑并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪-4-胺將有很好的市場(chǎng)前 旦 -5^ 〇
[0003] ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1，287 中報(bào)道了一種 7-溴咪唑并[2, Ι-f] [1，2, 4]三 嗪-4-胺的合成方法如下：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種7-溴咪唑并[2, 1-f] [1，2, 4]三嗪-4-胺的制備方法，其結(jié)構(gòu)式如I所示，其特 征在于，制備過(guò)程如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-溴咪唑并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪-4-胺的制備方法，其特 征在于，過(guò)程如下：
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的7-溴咪唑并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪-4-胺的制備方法， 其特征在于，由化合物IX和化合物X制備化合物XI步驟中，其中堿為叔丁醇鉀或者NaH。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的7-溴咪唑并[2, 1-f] [1，2, 4]三嗪-4-胺的制備方法， 其特征在于，由化合物IX和化合物X制備化合物XI步驟中，化合物IX :化合物X :堿的 摩爾比為1.0 : 1.0?2.0 : 2.0?5.0。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的7-溴咪唑并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪-4-胺的制備方法， 其特征在于，由化合物IX和化合物X制備化合物XI步驟中，其中溶劑為N-甲基吡咯烷酮、 N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)或四氫呋喃中的一種或兩種的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的7-溴咪唑并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪-4-胺的制備方法，其 特征在于，由化合物XI制備化合物XII步驟中，溶劑為甲醇、乙醇、1，4-二氧六環(huán)、異丙醇、 N，N-二甲基甲酰胺或者二甲亞砜中的一種；化合物XI :醋酸甲脒的摩爾比為1.0 : 1.5? 1. 0 : 6. 0 ;反應(yīng)溫度為64?150°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的7-溴咪唑并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪-4-胺的制備方法， 其特征在于，由化合物XII制備化合物I步驟中，溴化試劑為N-溴代琥珀酰亞胺、二溴海因 或者液溴中的一種；化合物XII :溴化試劑的摩爾比為1. 〇 : 〇. 8?1. 0 : 1. 5 ;溶劑為 N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或者四氫呋喃中的一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-溴咪唑并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪-4-胺的制備方法，其特 征在于，由化合物XIII制備化合物XIV步驟中，堿為三乙胺、氫化鈉、叔丁醇鉀、NaOH、KOH 或者碳酸鈉中的一種；化合物ΧΠΙ : RC1 :堿的摩爾比為1.0 : 1.0?1.5 : 1.0?3.0; 反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷或者四氫呋喃中的一種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-溴咪唑并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪-4-胺的制備方法，其特征 在于，由化合物XIV制備化合物XV步驟中，化合物XIV :正丁基鋰：N，N-二甲基甲酰胺的 摩爾比為1. 0 : 1. 0?1. 5 : 1. 0?3. 0 ;化合物XIV :氨水：碘的摩爾比為1. 0 : 25. 0? 35.0 : 1.0?3.0;反應(yīng)溶劑為乙醚或者四氫呋喃。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-溴咪唑并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪-4-胺的制備方法，其特 征在于，由化合物XV制備化合物IX步驟中，酸為氣態(tài)HC1、三氟乙酸或鹽酸中的一種；反應(yīng) 溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇或者1，4-二氧六環(huán)中的一種。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK104086553SQ201410264269
【公開(kāi)日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年6月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月13日
【發(fā)明者】毛俊, 朱經(jīng)偉, 舒慶寧, 趙樹(shù)海, 楊民民, 吳希罕 申請(qǐng)人:南京藥石藥物研發(fā)有限公司