一種琥珀酸s-美托洛爾的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種琥珀酸S-美托洛爾的制備方法，該制備方法以甲氧基乙基苯酚為起始原料，以(R)-環(huán)氧氯丙烷作為反應(yīng)試劑，經(jīng)過(guò)醚化反應(yīng)和胺化反應(yīng)得到S-美托洛爾粗品，再與丁二酸成鹽后用堿解離得到油狀物美托洛爾，然后使用二苯甲酰-D-酒石酸拆分后得到S-美托洛爾純品，得到的S-美托洛爾純品與丁二酸成鹽后形成所述的琥珀酸S-美托洛爾。該制備方法中將S-美托洛爾成鹽后提純，然后再進(jìn)行拆分，提高了產(chǎn)物的純度和ee值，符合藥物領(lǐng)域的質(zhì)量要求。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種號(hào)拍酸S-美托洛爾的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種琥珀酸S-美托洛爾的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]美托洛爾是一種氨基丙醇類(lèi)藥物，是選擇性的β I受體阻滯劑，它與腎上腺素及去甲腎上腺素競(jìng)爭(zhēng)，在受體的位置保護(hù)心臟，抑制心臟收縮力，阻止神經(jīng)沖動(dòng)和避免過(guò)度興奮，是治療高血壓、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用藥物之一，對(duì)由缺氧引起的心絞痛也有很好的療效。
[0003]琥拍酸S-美托洛爾(Metoprolol succinate),結(jié)構(gòu)如式(I )所示，中文別名:S-1-異丙氨基-3-[對(duì)-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸鹽，是一種白色或類(lèi)白色結(jié)晶粉末。用于心絞痛，高血壓治療的原料藥。琥珀酸S-美托洛爾緩釋片對(duì)高血壓、心絞痛、心肌梗死、心律失常等有顯著療效，通過(guò)國(guó)外病例表明其藥效顯著，遠(yuǎn)高于美托洛爾及酒石酸S-美托洛爾的療效。該緩釋片采用了琥珀酸鹽替代平片的酒石酸鹽，使其在37°C水中的溶解度(270mg/ml)顯著低于后者(>700mg/ml)，從而顯著延緩了溶解速度，達(dá)到了緩慢而持久釋放S-美托洛爾的目的。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種琥珀酸S-美托洛爾的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將甲氧基乙基苯酚和無(wú)機(jī)堿分散于有機(jī)溶劑中，滴入(R)-環(huán)氧氯丙烷進(jìn)行醚化反應(yīng)，反應(yīng)完全后，經(jīng)過(guò)后處理得到醚化產(chǎn)物； (2)步驟(1)得到的醚化產(chǎn)物溶解于第一醚溶劑后，滴入異丙胺進(jìn)行胺化反應(yīng)，反應(yīng)完全后，經(jīng)過(guò)后處理得到美托洛爾粗品； (3)將丁二酸溶解于丙酮中，加入步驟(2)得到的美托洛爾粗品進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后析出固體，將得到的固體分離后用氫氧化鈉水溶液解離，得到油狀物美托洛爾； (4)將D-酒石酸衍生物溶解于甲醇和水中，然后加入步驟(3)得到的油狀物美托洛爾進(jìn)行拆分，得到S- 美托洛爾； (5)將丁二酸溶解于丙酮中，加入步驟(4)得到的S-美托洛爾，攪拌反應(yīng)析出白色固體，過(guò)濾、洗滌、干燥后得到所述的琥珀酸S-美托洛爾。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸S-美托洛爾的制備方法，其特征在于，步驟⑴中，所述的有機(jī)溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二乙基甲酰胺或二甲亞砜； 所述的無(wú)機(jī)堿為碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸鋰中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的琥珀酸S-美托洛爾的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的醚化反應(yīng)的溫度為30~40°C，反應(yīng)時(shí)間為50~60小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸S-美托洛爾的制備方法，其特征在于，步驟⑵中，所述的后處理操作如下:減壓除去溶劑，用鹽酸調(diào)PH至I~3，用乙酸乙酯洗滌，水相用氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至12~14，然后用二氯甲烷萃取，得到的有機(jī)相經(jīng)過(guò)洗滌、干燥后旋干得到美托洛爾粗品。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸S-美托洛爾的制備方法，其特征在于，步驟⑵中，所述的胺化反應(yīng)的溫度為20~30°C，反應(yīng)時(shí)間為20~30小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸S-美托洛爾的制備方法，其特征在于，步驟⑵中，所述的異丙胺與所述的醚化產(chǎn)物的摩爾比為2.5~3:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸S-美托洛爾的制備方法，其特征在于，步驟⑷中，所述的拆分步驟如下:將反應(yīng)液除去溶劑得到油狀物，然后將該油狀物溶解于二氯甲烷中，再滴加第二醚溶劑，O~10°C攪拌攪拌12~24小時(shí)，得到白色固體，該白色固體用堿解離后得到所述的S-美托洛爾； 所述的第二醚溶劑為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或者二氧六環(huán)中的至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的琥珀酸S-美托洛爾的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述的水的摩爾量與所述的油狀物美托洛爾相等。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的琥珀酸S-美托洛爾的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述的二氯甲烷和異丙醚的體積比為0.5~1.5:1，所述的二氯甲烷的用量與所述的油狀物美托洛爾的用量比為5~IOmL:lg。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸S-美托洛爾的制備方法，其特征在于，步驟(5)中，固體的析出溫度為35°C~38°C。
【文檔編號(hào)】C07C213/08GK103980134SQ201410236380
【公開(kāi)日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2014年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月30日
【發(fā)明者】李曉祥, 狄潘潘, 徐自?shī)W, 趙永海, 劉海亮, 李德剛 申請(qǐng)人:安徽省新星藥物開(kāi)發(fā)有限責(zé)任公司