布他比妥的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成【技術領域】，具體涉及一種布他比妥的制備方法。在乙醇鈉/乙醇體系中先加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反應，再加入溴代異丁烷反應制得2-異丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品；2-異丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇鈉/乙醇體系中直接與尿素反應，然后室溫滴加鹽酸調節(jié)體系PH值，析出布他比妥粗品；在布他比妥粗品中加入乙醇水溶液，升溫，溶解，加入活性炭，保溫吸附，趁熱過濾，濾液冰浴冷卻，抽濾，真空干燥，即得布他比妥。本發(fā)明避免了使用不穩(wěn)定試劑及降低對環(huán)境的污染，原料易得、操作簡單、反應安全性高、收率高、后處理簡單、適于工業(yè)化生產。
【專利說明】布他比妥的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術領域】，具體涉及一種布他比妥的制備方法。
【背景技術】
[0002]布他比妥(butalbital)是巴比妥的衍生物，布他比妥為中效類巴比妥，用于失眠癥的治療，也可用于焦慮、興奮過度等的鎮(zhèn)靜。其作用以及作用機制與異戊巴比妥類似。其化學其脂溶性高于苯巴比妥，睡眠維持時間約6h，與苯巴比妥相似。其鎮(zhèn)靜作用對鎮(zhèn)痛有協(xié)同作用，且與鎮(zhèn)痛劑聯用已出現于國外上市藥品中，如與可待因和氨基酚的復方片劑，美國藥典1990年版已收載本藥及其與阿斯匹林組成的復方片劑。
[0003]布他比妥能明顯延長戊巴比妥鈉對小鼠的睡眠時間；增加戊巴比妥鈉閾下催眠劑量所致睡眠的動物數；顯著減少動物自主活動的次數；并有明顯的量效規(guī)律性，說明其具有顯著鎮(zhèn)靜作用。但在出現鎮(zhèn)靜作用之間可引起動物短暫的興奮行為。
[0004]目前，它的合成方法主要有:
[0005]1.Volwiler, J.Am.Chem.Soc.47, 2236 (1925).公開了一種布他比妥的制備方法，該方法以2-異丁基丙二酸二乙酯為原料，用烯丙基溴為底物合成了 2-異丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后再在氫氧化鈉溶液中與尿素反應得到布他比妥。該制備方法的具體內容為，在室溫下，向含Imol氫氧化鈉的乙醇溶液中加入Imol的2-異丁基丙二酸二乙酯，然后在室溫下加入1.1mol烯丙基溴，室溫攪拌48h，收率僅有50%。然后在含有30%氫氧化鈉的乙醇溶液中，加入尿素反應，在80-85度反應，酸化后得到粗品。粗品再通過水或者乙醇精制，收率僅有60%。該方法的缺點在于第一步所用氫氧化鈉活性低，造成收率較低；另外烯丙基溴不穩(wěn)定，對環(huán)境的危害大，反應時間太長，反應收率低，成本較高。第二步與尿素反應溫度太低，最終反應不充分，酸化后產品質量太差，需進行多次精制才能得到合格品。
[0006]2.Vogel A.1., Pratical Organic Chemistry I, Longman, London, 1957p.1003 公開了一種布他比妥的制備方法，該方法以2-異丁基丙二酸二乙酯為原料，然后與烯丙基溴反應合成了 2-異丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后再在乙醇鈉/乙醇反應體系下與尿素反應得到布他比妥。該制備方法的具體內容為，在室溫下，向乙醇鈉的乙醇溶液中加入2-異丁基-丙二酸二乙酯，然后滴加烯丙基溴，升溫至回流至反應結束，實際收率僅有53%。然后通過精餾得到2-異丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后在乙醇鈉/乙醇體系中，加入尿素反應，回流反應后蒸餾乙醇，酸化后得到粗品。粗品再通過二氯甲烷/石油醚溶液精制，實際收率僅有62%。該方法的缺點在于第一步所用烯丙基溴不穩(wěn)定，對環(huán)境的危害大，反應收率低，后處理麻煩，成本較高。第二步與尿素反應不充分，酸化后產品質量差，精制工藝較復雜，因此不適合工業(yè)化生產。
【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一種布他比妥的制備方法，原料易得、操作簡單、反應安全性高、收率高、后處理簡單。
[0008]本發(fā)明所述的布他比妥的制備方法，步驟如下:
[0009](1)在乙醇鈉/乙醇體系中先加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反應，再加入溴代異丁烷反應制得2-異丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品；
[0010]反應方程式如下:
[0011]
【權利要求】
1.一種布他比妥的制備方法，其特征在于步驟如下: (1)在乙醇鈉/乙醇體系中先加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反應，再加入溴代異丁烷反應制得2-異丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品； (2)2-異丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇鈉/乙醇體系中直接與尿素反應，然后室溫滴加鹽酸調節(jié)體系PH值，析出布他比妥粗品； (3)在布他比妥粗品中加入乙醇水溶液，升溫，溶解，加入活性炭，保溫吸附，趁熱過濾，濾液冰浴冷卻，抽濾，真空干燥，即得布他比妥。
2.根據權利要求1所述的布他比妥的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的2-烯丙基丙二酸二乙酯、乙醇鈉和溴代異丁烷的摩爾比為1:1.2-1.8:1-1.3。
3.根據權利要求1所述的布他比妥的制備方法，其特征在于所述的乙醇鈉/乙醇體系中乙醇鈉在乙醇溶液中的濃度為5-20%。
4.根據權利要求1所述的布他比妥的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反應溫度為20-40度，反應時間為0.5-4h。
5.根據權利要求1所述的布他比妥的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的加入溴代異丁烷反應溫度為20-40度，反應回流時間為10-30h。
6.根據權利要求1所述的布他比妥的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的2-異丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯、乙醇鈉和尿素的摩爾比為1: 1.5-2.5:1.8-3.5。
7.根據權利要求1所述的布他比妥的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的反應溫度是84-110度，反應時間為4-6h。
8.根據權利要求1所述的布他比妥的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的鹽酸濃度為 10-35%, PH 值為 2-6。
9.根據權利要求1所述的布他比妥的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的乙醇水溶液中乙醇與水的體積比為1:1-10。
10.根據權利要求1所述的布他比妥的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的乙醇水溶液與布他比妥粗品的質量比為5-30:1,活性炭與布他比妥粗品的質量比為5-15%。
【文檔編號】C07D239/62GK103787988SQ201410059100
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年2月21日 優(yōu)先權日:2014年2月21日
【發(fā)明者】張富強, 鄭忠輝, 曹麗麗, 常森 申請人:山東新華制藥股份有限公司