一種4, 4-二取代-二氫-2(1h)-喹唑啉酮、合成方法及用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種4,4-二取代的-3,4二氫-2(1H)-喹唑啉酮類化合物、合成方法及其用途。該化合物是具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物、或者立體異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體混合物或藥學(xué)可以接受的鹽：該類化合物合成方法簡(jiǎn)便，可作為高效的HIV-1型逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
【專利說(shuō)明】—種4, 4- 二取代-二氫-2 (1 H)-喹唑啉酮、合成方法及用途
[0001]本發(fā)明是申請(qǐng)?zhí)枮?01110078047.6、發(fā)明名稱為“4，4_ 二取代-二氫-2 (IH)-喹唑啉酮或硫酮類化合物、合成方法及用途”的分案申請(qǐng)。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及一類4，4- 二取代的-3，4- 二氫-2 (IH)-喹唑啉酮或硫酮類化合物或其立體異構(gòu)體形式，立體異構(gòu)體混合物或者藥學(xué)可接受鹽，它可以用于制備HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，本發(fā)明還涉及這類化合物的一種獨(dú)創(chuàng)的、簡(jiǎn)單的合成方法。
發(fā)明背景
[0003]兩種獨(dú)特的反應(yīng)病毒即人類免疫缺陷病毒(HIV-1)或(HIV-2)型，與免疫抑制性疾病，獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS )的病因有聯(lián)系。HIV血清陽(yáng)性的個(gè)體初期是無(wú)癥狀的，但常常逐步顯出AIDS相關(guān)復(fù)征(ARC)，隨后發(fā)展為AIDS被感染的個(gè)體出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫抑制，使他們趨于衰弱最終引起致命的機(jī)會(huì)感染。
[0004]所述疾病AIDS是隨著HIV-1或HIV-2病毒自生復(fù)雜的生活周期而致的最終結(jié)果。該病毒顆粒的生活周期始于病毒顆粒本身通過(guò)該病毒顆粒的保護(hù)性外殼的表面上的糖蛋白與淋巴細(xì)胞上的⑶4糖蛋白結(jié)合而粘附與T-4淋巴免疫細(xì)胞上。一旦黏附上，該病毒顆粒即脫去其糖蛋白外殼，穿透宿主細(xì)胞膜進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)，并脫除其RNA。該病毒顆粒酶，及逆轉(zhuǎn)錄酶，指導(dǎo)將所述RNA轉(zhuǎn)錄到單鏈DNA的過(guò)程。該病毒RNA降解并產(chǎn)生第二條DNA鏈。新生成的雙鏈DNA整合到人類細(xì)胞的基因中，而且這些基因被用于病毒繁殖。
[0005]在這一點(diǎn)上，RNA聚合酶將整合的DNA轉(zhuǎn)錄到病毒的RNA中。將該病毒RNA翻譯為前體gag-pol融合多蛋白前體。然后通過(guò)HIV蛋白酶裂解所述多蛋白產(chǎn)生成熟的病毒蛋白。因此，HIV蛋白酶負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)一連串的裂解過(guò)程，從而導(dǎo)致病毒顆粒成熟為具有完全傳染性的病毒。
[0006]在病毒生活周期中至少有三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，其中被確定為抗病毒藥物的可能的目標(biāo):(I)病毒顆粒與T-4淋巴或巨噬細(xì)胞位點(diǎn)的初始黏附；(2)病毒RNA到病毒DNA的轉(zhuǎn)錄(逆轉(zhuǎn)錄酶，RT)，以及(3)通過(guò)HIV蛋白酶產(chǎn)生gag-pol蛋白的過(guò)程。
[0007]在第二個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)即病毒RNA到病毒DNA的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，對(duì)病毒的抑制已提供了許多用于治療AIDS的通用療法。病毒顆粒繁殖必須有這種轉(zhuǎn)錄，通過(guò)采用阻止逆轉(zhuǎn)錄酶完成病毒DNA形成藥物，就能阻止HIV-1復(fù)制。
[0008]已開(kāi)發(fā)了許多干擾病毒復(fù)制的化合物來(lái)治療AIDS。例如，核苷類藥物，例如AZT, ddC, d4T，ddI，3TC，在逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)階段阻止HIV-1復(fù)制的過(guò)程中顯示出相當(dāng)?shù)男в谩?br> [0009]研究的活躍領(lǐng)域是在于非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)。例如，已發(fā)現(xiàn)某些苯并噁嗪酮和喹啉酮在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制，HIV感染的預(yù)防和治療以及AIDS的治療中具有活性。[0010]U.S.5，519，021描述了逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，通式為下述苯并噁嗪酮
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種具有如下結(jié)構(gòu)式的4，4- 二取代-二氫-2 (IH)-喹唑啉酮類化合物、或其立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體混合物或者藥學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述化合物，其特征是所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式:
3.如權(quán)利要求1所述化合物，其特征是所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式:
4.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述化合物，其特征是Z1或Z2為H、F、Cl、Br、CF3、CN、CHF2、CF3O, CHF2O, CH3SO2, CH3CH2SO2, NO2、苯基、鹵代苯基、呋喃基、噻吩基、批啶基、批唑基或苯并噻吩基； R1為環(huán)丁基、C2-C4的烯基、芐基、芳基或含R2的芳基、雜芳基或含R2的雜芳基； R2為氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3O 或 CF3。
5.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述化合物，其特征是Z1為F、Cl,CF3> CF30、苯基、鹵代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡唑基；z2為H、F、C1、CF3、CF30、苯基、鹵代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡唑基； R1為環(huán)丁基、乙烯基、丙烯基、稀丙基、丁烯基、苯基、含R2的苯基、奈基基、咲喃基、睡吩基、吡咯基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、三氮唑基、四氮唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基； R2為氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、甲氧基、叔丁氧基、F、Cl、Br、NO2, CN、CF3O或 CF3。
6.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述化合物，其特征是Z1或Z2為F、Cl、CF3或CF3O；Z2為H、F、Cl、CF3、CF3O ； R1為環(huán)丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、苯基、含R2的苯基、咲喃基、唾吩基、吡略基、BlP坐基、吡唑基或吡啶基； R2為氫、甲基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、F、Cl、Br、NO2, CN或CF3。
7.—種如權(quán)利要求1所述的4，4-二取代-3，4-二氫-2 (IH)-喹唑啉酮類化合物的合成方法，其特征是在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中和40-120°C下，用結(jié)構(gòu)式為
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征是所述非質(zhì)子有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯(toluene)、1，2-二氯苯、二甲基亞砜或環(huán)丁砜。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征是所述酮亞胺:甲基酮類化合物:催化劑的摩爾比為1: (5-8):(0.1~0.5);所述非質(zhì)子有機(jī)溶劑為四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、叔丁基甲基醚、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；所述強(qiáng)質(zhì)子酸為三氟乙酸。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征是所述脯氨酸或L-脯氨酸與醋酸鉀的摩爾比是等摩爾量的。
11.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征是當(dāng)使用L-脯氨酸與醋酸鉀作為催化劑時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)如
12.—種如權(quán)利要求1所述的4，4- 二取代-二氫-2 (H)-喹唑啉酮類化合物、或其立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體混合物或者藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療HIV感染的藥物或含有該有效劑量藥物的藥盒。
13.如權(quán)利12所述的4，4-二取代-二氫-2 (H)-喹唑啉酮類化合物、或其立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體混合物或者藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征是它包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽、或其藥用組合物。
14.如權(quán)利13所述的用途，其特征是所述的藥用組合物是權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物或其立體異構(gòu)體形式，立體異構(gòu)體形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種用于HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
15.如權(quán)利14所述的用途，其特征是其中所述的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自依法韋侖和齊夫多定。
【文檔編號(hào)】C07D405/06GK103848792SQ201410058735
【公開(kāi)日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2011年3月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月30日
【發(fā)明者】姜標(biāo), 張琛, 李敬云, 滕詩(shī)蕾, 杜小龍, 莊道明, 張林杰, 姜海霞, 曹星, 王萬(wàn)軍, 陳華 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所, 中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所