由9,10-二氫吖啶的n-烷基化合成吖啶鎓化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了通過吖啶還原成相應(yīng)的9,10-二氫吖啶以改進吖啶氮的反應(yīng)性和9,10-二氫吖啶隨后在離子液體溶劑中的N-烷基化來將吖啶化合物N-烷基化的方法，從而以高收率提供相應(yīng)的吖啶鎓化合物。本發(fā)明的方法改進了化學(xué)轉(zhuǎn)化率并且不要求使用高毒性烷基化劑，如1,3-丙磺酸內(nèi)酯。
【專利說明】由9, 10-二氫吖啶的N-烷基化合成吖啶鐺化合物
[0001] 本申請要求 2012 年 7 月 10 日提交的名為"Synthesis Of Acridinium Compounds By N-Alkylation Of Acridans"的美國臨時專利申請No. 61/670, 013的優(yōu)先權(quán)，其全文經(jīng) 此引用并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明大體上涉及用于制備雜芳族化合物的N-烷基衍生物的合成方法。本發(fā)明 更特別涉及通過吖啶還原成相應(yīng)的9, 10-二氫吖啶以改進吖啶氮的反應(yīng)性和9, 10-二氫吖 啶隨后在離子液體溶劑中的N-烷基化來合成吖啶鎗（acridinium)化合物的方法。
[0003] 發(fā)明背景 化學(xué)發(fā)光的吖啶鎗化合物已表明是用于免疫測定和核酸測定的極其有用的標記物。 如Law等人在美國專利No. 5, 656, 426和Natrajan等人在美國專利No. 6, 664, 043 (它 們的公開內(nèi)容經(jīng)此引用并入本文）中所述，含有N-磺丙基（NSP)的親水性吖啶鎗酯可用于 蛋白質(zhì)標記以及用于制備小分子共軛物。此外，含有NSP基團的吖啶鎗酯標記物與相應(yīng)的 N-甲基類似物相比表現(xiàn)出改進的水溶性。這些親水性吖啶鎗酯在免疫測定中提供改進的 性能。例如，含有NSP基團的化學(xué)發(fā)光的Π 丫陡鐵二甲基苯基酯已用作Siemens Healthcare Diagnostics' ADVIA: Centaur?系統(tǒng)中的自動化免疫測定中的標記物。這些標記物與 未取代的吖陡鐵苯基酯相比表現(xiàn)出優(yōu)異的化學(xué)發(fā)光穩(wěn)定性（Law攀yl, 7； SioA/ffii/?. 泛挪以腫i/?.，1989，4，88 - 98)。也已經(jīng)通過在吖啶鎗酯結(jié)構(gòu)中并入聚（乙二醇）（PEG) 或兩性離子改進這些化學(xué)發(fā)光標記物與被分析物的特異性結(jié)合（Natrajan攀_乂，Crg. Biomol. Chem., 2011, 9, 5092-5103 ；Natrajan , Anal. Biochem., 2010, 406, 204-213)。
[0004] 含有N-磺丙基的吖啶鎗酯的合成需要用強致癌物1，3-丙磺酸內(nèi)酯將相應(yīng)的吖啶 酯N-烷基化。通常，如Law等人在經(jīng)此引用并入本文的美國專利No. 5, 656, 426中所述， 通過在不存在溶劑的情況下與極大過量的丙磺酸內(nèi)酯一起加熱吖啶酯來進行這種反應(yīng)。受 阻吖啶氮對烷基化試劑的差反應(yīng)性使得該N-烷基化反應(yīng)需要這些苛刻條件。
[0005] 這種反應(yīng)的主要缺點在于，1，3-丙磺酸內(nèi)酯相當有毒并具有顯著的健康危害 (Bolt 和 Golka，Zeit，2004，151，251 - 254 ;Ulland 等人，yVaiare, 1971， 230，460 - 461)。如 Bolt 和 Golka 最近在 Zeit 2004，757，251-254 (其 公開內(nèi)容經(jīng)此引用并入本文）中所報道，丙磺酸內(nèi)酯是直接烷基化的、有遺傳毒性的和致癌 的。Bolt和Golka觀察到，"對暴露在1，3-丙磺酸內(nèi)酯下的一組人員觀察到的惡性腫瘤 看起來令人驚訝地與由可獲得的動物研究所預(yù)期的一致"并以在有限的既往暴露期后多達 30-40年或更久的潛伏期為特征。因此，在限制這種有毒試劑的使用的反應(yīng)條件下的化學(xué)轉(zhuǎn) 化是合意的。
[0006] 更最近，Natrajan 和 Wen 在(Jree/?泛6?·，2011，13，913-921 和美國專利申請 公開No. 2010/0256380中描述了吖啶酯在離子液體中的N-烷基化的合成方法。在離子液 體中吖啶酯前體與1，3-丙磺酸內(nèi)酯的提高的反應(yīng)性能在降低的副反應(yīng)或分解下合成各種 含有N-磺丙基的官能化吖啶鎗酯。盡管在離子液體中的這種合成方法降低了吖啶化合物 的N-烷基化所需的1，3-丙磺酸內(nèi)酯的量，但磺內(nèi)酯，特別是高毒性1，3-丙磺酸內(nèi)酯仍然 是該反應(yīng)的必需部分。
[0007] 上列文獻指出在吖啶化合物中引入N-磺丙基的普遍困難，這必須使用高反應(yīng)性 烷基化試劑進行反應(yīng)。在具有N-磺丙基的吖啶鎗酯的合成中完全不使用致癌試劑1，3-丙 磺酸內(nèi)酯是重要的。因此，本發(fā)明的一個目的是提供使用合適和相對良性的烷基化劑將吖 啶化合物N-烷基化從而以良好收率實現(xiàn)這種化學(xué)轉(zhuǎn)化的合成方法。
[0008] 發(fā)明概述 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了吖啶化合物的N-烷基化方法，所述方法包括使吖啶化 合物與還原劑反應(yīng)由此將吖啶化合物轉(zhuǎn)化成9, 10-二氫吖啶化合物，隨后使9, 10-二氫吖 啶化合物與烷基化劑在離子液體溶劑中反應(yīng)由此將9, 10-二氫吖啶化合物轉(zhuǎn)化成N-烷基 9, 10-二氫吖啶，和將N-烷基9, 10-二氫吖啶氧化由此將所述N-烷基9, 10-二氫吖啶轉(zhuǎn) 化成N-烷基吖啶鎗化合物。對該吖啶化合物的結(jié)構(gòu)基本沒有限制，其可包含吖啶酯或磺酰 胺。
[0009] 根據(jù)上述方法的優(yōu)選烷基化劑是優(yōu)選具有下列結(jié)構(gòu)的磺酸鹽：
【權(quán)利要求】
1. 吖啶化合物的N-烷基化方法，所述方法包括： (a) 使所述吖啶化合物與還原劑反應(yīng)由此將所述吖啶化合物轉(zhuǎn)化成9, 10-二氫吖啶 化合物； (b) 使所述9, 10-二氫吖啶化合物與烷基化劑在離子液體溶劑中反應(yīng)由此將所述 9, 10-二氫吖啶化合物轉(zhuǎn)化成N-烷基9, 10-二氫吖啶；和 (c) 將所述N-烷基9, 10-二氫吖啶氧化由此將所述N-烷基9, 10-二氫吖啶轉(zhuǎn)化成 N-烷基吖啶鎗化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述烷基化劑是磺酸鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述磺酸鹽具有結(jié)構(gòu)：
其中n是1至20的整數(shù)， L'是齒素或一ORS其中#是乙酰基或磺?；?，任選被一個或多個直鏈、支鏈或環(huán)狀烷 基取代，其中所述烷基任選包含一個或多個雜原子并任選包括一個或多個不飽和鍵，且 A是抗衡離子。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中n是1至10的整數(shù)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中n是1至5的整數(shù)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中L'是氯、溴或一OR1，其中R1選自乙酰基、甲磺?；?對甲苯磺?；?br> 7. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中A是鈉或鉀陽離子。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述烷基化劑是3-溴丙磺酸鈉。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述還原劑是金屬氫化物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述還原劑是胺的硼烷絡(luò)合物或包含堿金屬陽離子 的氰基硼氫化物絡(luò)合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、氰 基硼氫化鈉、氰基硼氫化鉀或甲基吡啶-硼烷。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述還原劑是氰基硼氫化鈉或甲基吡啶-硼烷。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述還原劑是金屬催化劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述還原劑包含鉬或鈀。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述離子液體溶劑具有形式：
其中n是1至9的整數(shù)；且 Y選自四氯鋁酸根；六氟銻酸根；二氰氨基負離子；硫氰酸根；硝酸根；氯離子；碘離 子；三氟乙酸根；四氟硼酸根；六氟磷酸根；甲基磺酸根；三氟甲基磺酸根；三（五氟乙基） 三氟磷酸根；雙（三氟甲基磺?；﹣啺被撾x子；及其組合。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述離子溶劑包含[BMIM] [PF6](六氟磷酸1-丁 基-3-甲基咪唑鎗)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述離子溶劑包含[BMIM][BFJ(四氟硼酸1-丁 基-3-甲基咪唑鎗)。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟（b)在堿存在下反應(yīng)，其中所述堿在反應(yīng)條件下 不與所述烷基化劑反應(yīng)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸銫。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述堿是位阻吡啶衍生物。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述堿包含2, 6-二-叔丁基吡啶（DtBP)或 2, 6-二-叔丁基-4-甲基吡啶（DtBMP)或其組合。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述吖啶化合物是吖啶酯。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述吖啶化合物是吖啶磺酰胺。
24. 制備具有式（V)的結(jié)構(gòu)的吖啶鎗酯化合物的方法：
其中&和馬可以相同或不同，并選自氫、鹵素、-OR和R;其中R是含有最多20個選 自氧、硫和氣的雜原子的燒基、稀基、塊基、芳基或芳燒基；其中R1Ci和Rn可以相同或不同并 代表氫，含有最多20個雜原子的烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基；且其中R12是-OR; 所述方法包括： (a)使具有式（Vb)的結(jié)構(gòu)的吖啶化合物
其中R7、R8、R1(l、Rn和R12如上定義，與還原劑反應(yīng)由此將所述吖啶化合物轉(zhuǎn)化成具有式 (Vd)的結(jié)構(gòu)的9, 10-二氫吖啶化合物：
其中R7、R8、R1Q、Rn和R12如上定義； (b)使所述9, 10-二氫吖啶化合物與烷基化劑在離子液體溶劑中反應(yīng)由此將所述 9, 10-二氫吖啶化合物轉(zhuǎn)化成具有式（Ve)的結(jié)構(gòu)的N-烷基9, 10-二氫吖啶：
其中R7、R8、R1Q、Rn和R12如上定義；和 (c)將所述N-烷基9, 10-二氫吖啶氧化由此將所述N-烷基9, 10-二氫吖啶轉(zhuǎn)化成所 述口「陡鐵醋。
25.制備具有式（VI)的結(jié)構(gòu)的吖啶鎗磺酰胺化合物的方法：
其中&和1?8可以相同或不同，并選自氫、鹵素、-OR和R;其中R是含有最多20個選 自氧、硫和氣的雜原子的燒基、稀基、塊基、芳基或芳燒基；且其中和Rm可以相同或不同 并代表含有最多20個雜原子的烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基； 所述方法包括： (a) 使具有式（Via)的結(jié)構(gòu)的吖啶化合物
其中R7、R8、R13和R14如上定義，與還原劑反應(yīng)由此將所述吖啶化合物轉(zhuǎn)化成具有式 (VIb)的結(jié)構(gòu)的9, 10-二氫吖啶化合物：
其中R7、R8、R13和R14如上定義； (b) 使所述9, 10-二氫吖啶化合物與烷基化劑在離子液體溶劑中反應(yīng)由此將所述 9, 10-二氫吖啶化合物轉(zhuǎn)化成具有式（Vic)的結(jié)構(gòu)的N-烷基9, 10-二氫吖啶：
其中R7、R8、R13和R14如上定義；和 (c)將所述N-烷基9, 10-二氫吖啶氧化由此將所述N-烷基9, 10-二氫吖啶轉(zhuǎn)化成所 述口「陡鐵醋。
【文檔編號】C07D219/04GK104411688SQ201380036475
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2013年7月10日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月10日
【發(fā)明者】A.納特拉簡, D.溫 申請人:西門子醫(yī)療保健診斷公司