一種4-(4-氟苯甲?；?丁酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的制備方法，包括：在惰性氣體的保護(hù)下，將氟苯和處理過的三氯化鋁分散到有機(jī)溶劑中形成分散體系，然后向上述分散體系中滴加戊二酸酐，滴完后于10～30℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)后處理得到所述的4-(4-氟苯甲?；?丁酸。本發(fā)明通過控制三氯化鋁的含水率和顆粒細(xì)度，大大地提高了反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，使得生產(chǎn)成本降低，工業(yè)生產(chǎn)可操作性強(qiáng)。
【專利說明】一種4-(4-氟苯甲?；?丁酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物中間體合成領(lǐng)域，具體涉及一種4-(4-氟苯甲?；?丁酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]依折麥布(ezetimibe),結(jié)構(gòu)如式(I )所示,是一種用于治療血膽留醇過多和原發(fā)性高膽固醇血癥的藥物，于2002年11月由美國FDA批準(zhǔn)上市。依折麥布是一種選擇性膽固醇抑制吸收劑，主要用于阻斷膽固醇的外源性吸收途徑，適用于治療，純合子家族性高膽固醇血癥(ΗοΠΟ和純合子谷甾醇血癥(或植物甾醇血癥)。依折麥布通過作用于膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制腸道內(nèi)膽固醇的吸收，幾乎不通過細(xì)胞色素P450酶代謝，安全性和耐受性良好。(The Discovery of Ezetimibe:A View from Outside the Receptor, Clader, J.W.Journal of Medicinal Chemistry2004，47，I — 9 ;Synthesis and in VitroEvaluation of inhibitors of Intestinal Cholesterol Absorption, L.Kvsern0,M.Werderj H.Hauser, E.M.Carreiraj Journal of Medicinal Chemistry2005, 48，6035 —6053 ;Niemann_Pick ClLikelProtein Is Critical for Intestinal CholesterolAbsorption, S.W.Altmannj H.R.Davis, L.-j.Zhuj X.Yaoj et al.Science2004，303，1201 —1204X
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種4-(4-氟苯甲?；?丁酸的制備方法，其特征在于，包括:在惰性氣體的保護(hù)下，將氟苯和處理過的三氯化鋁分散到有機(jī)溶劑中形成分散體系，然后向上述分散體系中滴加戊二酸酐，滴完后于10~30°C進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)后處理得到所述的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸； 所述的三氯化鋁的處理方法如下:將三氯化鋁在研缽中研磨，然后經(jīng)20~40目篩網(wǎng)進(jìn)行篩選得到三氯化鋁細(xì)顆粒，再在100~120°C加熱烘烤I~3小時后，于惰性氣體保護(hù)下冷卻至室溫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(4-氟苯甲?；?丁酸的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或者三氯甲烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(4-氟苯甲?；?丁酸的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷和硝基苯的混合溶劑，體積比為5~10:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的制備方法，其特征在于，所述的三氯化鋁采用40目的篩網(wǎng)進(jìn)行篩選。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4任一項所述的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的制備方法，其特征在于，所述的戊二酸酐溶解于所述的有機(jī)溶劑中，濃度為3~4mol/L。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的4-(4- 氟苯甲?；?丁酸的制備方法，其特征在于，所述的戊二酸酐滴加時的溫度為O~5°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的4-(4-氟苯甲?；?丁酸的制備方法，其特征在于，所述的戊二酸酐的滴加時間為30min~Ih。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(4-氟苯甲?；?丁酸的制備方法，其特征在于，以摩爾量計，所述的戊二酸酐:氟苯:三氯化鋁=1:2~3:2~3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(4-氟苯甲?；?丁酸的制備方法，其特征在于，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(4-氟苯甲?；?丁酸的制備方法，其特征在于，反應(yīng)的時間為4-12小時。
【文檔編號】C07C51/083GK103694111SQ201310715098
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月20日
【發(fā)明者】張玉紅, 鞠龍, 于明, 段小停 申請人:浙江新和成股份有限公司, 浙江大學(xué)