一種五元雙環(huán)胍類化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種五元雙環(huán)胍類化合物的制備方法。一種五元雙環(huán)胍類化合物的制備方法，包括以下步驟：先將氨基醇進(jìn)行氨基保護(hù)、羥基保護(hù)；然后與亞胺負(fù)離子進(jìn)行取代反應(yīng)；然后將所得產(chǎn)物用水合肼脫保護(hù)后得到一級(jí)胺；另一方面將進(jìn)行氨基保護(hù)、羥基保護(hù)的氨基醇在堿性條件下形成三元環(huán)胺化合物；然后將一級(jí)胺與三元環(huán)胺化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)；最后將偶聯(lián)后的產(chǎn)物進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)得到五元雙環(huán)胍類化合物。與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明中五元雙環(huán)胍類化合物及中間體的制備所用的原料廉價(jià)易得，工藝操作簡(jiǎn)單、不需要柱層析分離，利于放大生產(chǎn)，為制備手性及非手性的五元雙環(huán)胍類化合物提供了一種便捷的途徑。
【專利說(shuō)明】一種五元雙環(huán)胍類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種五元雙環(huán)胍類化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]五元雙環(huán)胍類化合物因其強(qiáng)堿性在有機(jī)合成及高分子添加劑廣泛使用；近年來(lái)，手性五元雙環(huán)胍類化合物在催化非對(duì)稱有機(jī)合成，例如在非對(duì)稱Michael reaction、非對(duì)稱Henry reaction、非對(duì)稱Strecker reaction、非對(duì)稱TMS氰基化、非對(duì)稱疊氮化，顯示出優(yōu)良的催化效果。
[0003]然而，目前關(guān)于五元雙環(huán)胍類化合物，尤其是具有手性的五元雙環(huán)胍類化合物的合成條件仍比較苛刻，這大大限制了五元雙環(huán)胍類化合物的研究與應(yīng)用。 [0004]1989 年，E.J.corey (.TertahecIron Lett.(1989)，30 (39)，527-5230)以氨基酸酯為原料，經(jīng)過(guò)酰胺化、氨基保護(hù)、還原、耦合、還原、硫羰基化，關(guān)環(huán)等步驟合成雙環(huán)己基五元雙環(huán)胍等胍類化合物。該路線在合成手性五元雙環(huán)胍類具有一定的創(chuàng)新性，不足之處是該路線多步用到了強(qiáng)還原試劑，還使用了 Pd/H2脫保護(hù)，操作上具有較大的危險(xiǎn)性。
[0005]2006 年，Weiping Ye (.Tetrahedron Lett.(2006), 47, 1007-1010)報(bào)導(dǎo)了另一條路線。該路線以氨基醇出發(fā)，以Ts基團(tuán)保護(hù)氨基及羥基，進(jìn)而成三元環(huán)胺化合物，再以一級(jí)胺對(duì)三元環(huán)胺開(kāi)環(huán)得到保護(hù)的三胺，最后脫保護(hù)后以三硫代碳酸二甲酯、碘甲烷關(guān)環(huán)。該路線簡(jiǎn)短、收率可觀，但需要經(jīng)歷Pd/H2，NH3 (I)/Na這樣較為苛刻的脫保護(hù)步驟，大大限制了其大量生產(chǎn)。
[0006]2009年，專利W02009105668A1提供了一種以CS2與三胺關(guān)環(huán)的方法。該方法看似一步到位合成五元雙環(huán)胍類化合物，然而，該方法需要的溫度高、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)；另外該方法只能合成結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的五元雙環(huán)胍類化合物，對(duì)于合成具有手性，結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜的五元雙環(huán)胍類化合物顯得無(wú)能為力。
[0007]因而，尋求一條更為簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、安全的合成五元雙環(huán)胍類化合物的路線，尤其是合成手性五元雙環(huán)胍類化合物的路線仍是必須的。
[0008]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種新型的五元雙環(huán)胍類化合物及其中間體的制備方法。
[0010]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn):
一種五元雙環(huán)胍類化合物的制備方法，這種五元雙環(huán)胍類化合物具有式(I)所述的結(jié)構(gòu)式:
R1—< I R2

V人、N



H式(I)
包括以下步驟:
51)將氨基醇(2)進(jìn)行氨基保護(hù)、羥基保護(hù)形成化合物IV(4)；
【權(quán)利要求】
1.一種五元雙環(huán)胍類化合物的制備方法，這種五元雙環(huán)胍類化合物具有式(I)所述的結(jié)構(gòu)式:


2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種五元雙環(huán)胍類化合物的制備方法，其特征在于:在所述SI步驟中，將氨基醇(2)溶解至有機(jī)溶劑中，然后先加入氨基保護(hù)試劑，室溫反應(yīng)f2h后加入羥基保護(hù)試劑；之后室溫反應(yīng)15分鐘~30分鐘后得到所述化合物IV (4)，其中，氨基保護(hù)試劑為二碳酸二叔丁酯、羥基保護(hù)試劑包括對(duì)甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯中的至少一種，其中氨基醇(2)、氨基保護(hù)試劑、羥基保護(hù)試劑的摩爾比為1:1.1-.3:1.f 1.3，所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種五元雙環(huán)胍類化合物的制備方法，其特征在于:在所述S2步驟中，將所述化合物IV (4)溶解至有機(jī)溶劑中，之后加入鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與相轉(zhuǎn)移催化劑，在1(T70°C下反應(yīng)l~4h后得到所述化合物V (5)，其中化合物IV (4)與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽的摩爾比為1:廣1.3，所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈中的至少一種；所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種五元雙環(huán)胍類化合物的制備方法，其特征在于:在所述S3步驟中，將化合物V (5)溶解于有機(jī)溶劑中，之后加入水合肼，在4(T90°C下回流2~4h，得到所述化合物VI (6)，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、甲基叔丁基醚中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種五元雙環(huán)胍類化合物的制備方法，其特征在于:在所述S4步驟中，將化合物IV (4)溶解于有機(jī)溶劑中，然后加入堿，在-10°C~70°C反應(yīng)8~12h后得到所述化合物VII (7)，其中化合物IV (4)與堿的摩爾比為1: f 1.2 ;所述有機(jī)溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚中的至少一種；所述堿包括甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種五元雙環(huán)胍類化合物的制備方法，其特征在于:在所述S5步驟中，將所述化合物VI (6)和化合物VII (7)溶解于溶劑當(dāng)中，在8(TllO°C下反應(yīng)2(T24h得到所述化合物VIII (8);所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、水中的至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種五元雙環(huán)胍類化合物的制備方法，其特征在于:在所述S6步驟中，先將化合物VIII (8)溶于有機(jī)溶劑中與硫代羰基化試劑反應(yīng)，反應(yīng)后再與烷基化試劑在8(Tll(TC下回流反應(yīng)8~12h后得到所述五元雙環(huán)胍類化合物(I);所述化合物VIII (8)、硫代羰基化試劑、烷基化試劑的摩爾比為1:1.1-1.3:1.1-1.3 ;所述硫代羰基化試劑為硫代羰基二咪唑、硫光氣中的至少一種；所述碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、甲醇/氫碘酸、甲醇/氫溴酸、甲醇/氯化氫、乙醇醇/氫碘酸、乙醇/氫溴酸、乙醇/氯化氫中的至少一種，所述有機(jī)溶劑為二`甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲苯、優(yōu)選硝基甲烷。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103664959SQ201310672456
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月12日
【發(fā)明者】葉偉平, 徐俊燁, 黃志寧, 吳鴻翔, 肖詩(shī)華, 謝香蘭, 陳飛 申請(qǐng)人:惠州市萊佛士制藥技術(shù)有限公司