一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及左炔諾孕酮中間體格氏反應領(lǐng)域，具體涉及一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法，主要包括添加含氮的有機堿性試劑作為穩(wěn)定試劑。本發(fā)明中有機堿性試劑的存在起到了防止叔羥基脫羥作用，使格氏水解物比較穩(wěn)定，從而減少了副產(chǎn)物，縮合反應轉(zhuǎn)化率大大提高，重量收率從現(xiàn)有技術(shù)的93%上升到130%左右，產(chǎn)品HPLC含量達到97%-99.8%。
【專利說明】一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及左炔諾孕酮中間體格氏反應領(lǐng)域，具體涉及左炔諾孕酮中間體格氏反應完成后后處理時叔羥基在一定條件下極易水解，而發(fā)明是一種防止叔羥基脫羥的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]左塊諾孕酮中間體縮合物，化學名為(E)-2-ethyl-2-(2_methoxy-3，4-dihydronaphthalen-1(2H)-yIidene)ethyl)cyclopentane-1，3-dione.結(jié)構(gòu)式:
【權(quán)利要求】
1.一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法，其特征在于按下述步驟操作: (1)制備格氏試劑 在干燥的反應罐中投入鎂屑l(Tl5Kg和碘0.2^1Kg,再將反應體系用氮氣或用氬氣置換，再抽取四氫呋喃10至40L加入反應罐中，攪拌升溫至20至30°C引發(fā)，待穩(wěn)定后再升溫至回流，再抽取四氫呋喃16(T220L加溴乙烯32~35L混合抽至高位貯罐中，在回流條件下滴加溴乙烯四氫呋喃溶液，直至滴畢，繼續(xù)回流反應3飛小時，得到格氏試劑乙烯基溴化鎂.(2)制備左炔諾孕酮中間體縮合物 將步驟(1)的反應產(chǎn)物降溫到5~15°C，滴加25Kg的6-甲氧基-1-萘滿酮和13(Tl80L四氫呋喃配制的溶液，滴畢，在室溫下反應5小時以上，TLC檢測，反應完畢，IO0C~300C下滴加氯化銨飽和水溶液終止反應，靜置分出THF液，水層用THF萃取，合并THF液并用氯化鈉飽和水溶液洗數(shù)次，得到的THF液加入含氮的有機堿性試劑f 2.5L，再加無水硫酸鈉干燥，再經(jīng)過濾、THF洗滌，得到的濾液再經(jīng)減壓濃縮至無THF殘留，得到液體格氏物，直接轉(zhuǎn)到下一步反應， 將液體格氏物溶于15(T200L甲醇中，再加氫氧化鉀30(T350g，先將體系用氮氣置換，再攪拌加熱升溫至回流，在回流條件下，滴加2(T30kg乙基D環(huán)和18(T300L甲醇配制的溶液，滴畢，回流反應，TLC控制到反應完全，減壓濃縮至干，降溫至3(T40°C，加乙醚溶解，過濾，乙醚洗滌，得到的濾液減壓濃縮到干，加甲醇以6-甲氧基-1-萘滿酮計約一倍量溶解，冷卻后加縮合物種子冷凍析料，離心機過濾(Tl5°C甲醇洗滌，離心甩干，室溫晾干，得左炔諾孕酮中間體縮合物， 所述的左炔諾孕酮中間體縮合物結(jié)構(gòu)式為:
2.如權(quán)利要求1所述的一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中含氮的有機堿性試劑包括吡啶、三乙胺、氨。
3.如權(quán)利要求1所述的一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中合并THF液并用氯化鈉飽和水溶液洗兩次。
4.如權(quán)利要求1所述的一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中乙醚洗滌，得到的濾液減壓濃縮到干，加甲醇溶解，其中甲醇的用量為以6-甲氧基-1-萘滿酮計f 2倍量。
【文檔編號】C07C49/753GK103553891SQ201310564302
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月14日
【發(fā)明者】許東新 申請人:浙江仙琚制藥股份有限公司