一種替馬羅汀的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種皮膚類藥物—替馬羅汀的合成方法，采用廉價易得的鎳催化劑，促使式I結(jié)構(gòu)的化合物先后與式II結(jié)構(gòu)的化合物和式III結(jié)構(gòu)的化合物發(fā)生反應，從而一鍋法合成了替馬羅汀，產(chǎn)率最高達到了78%。這是目前步驟最短和收率最高的替馬羅汀合成路線，顯著降低了合成成本，為替馬羅汀及類似藥物的研發(fā)與應用奠定了基礎(chǔ)。此外，本發(fā)明采取“一鍋法”合成替馬羅汀，避免了中間體的分離，減少了三廢排放，更為環(huán)境友好；而且，反應在室溫下進行，操作簡單，更加適合于工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】一種替馬羅汀的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學合成領(lǐng)域，具體涉及一種皮膚類藥物替馬羅汀的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]替馬羅汀又稱臺馬羅坦,英文名稱為temarotene,其化學結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種替馬羅汀的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: 將式I結(jié)構(gòu)的化合物和式II結(jié)構(gòu)的化合物在鎳催化劑的作用下先進行第一步反應，再加入式III結(jié)構(gòu)的化合物進行第二步反應，經(jīng)后處理得到替馬羅汀；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替馬羅汀的合成方法，其特征在于，所述的第一步反應和第二步反應均在反應溶劑中進行，所述的反應溶劑為四氫呋喃、乙醚、1，4-二氧六烷中的一種或兩種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替馬羅汀的合成方法，其特征在于，所述的鎳催化劑為雙(三苯基膦)氯化鎳、雙(三苯基膦)溴化鎳或者1，2-雙(二苯基膦)乙燒氯化鎳。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替馬羅汀的合成方法，其特征在于，所述的式III結(jié)構(gòu)的化合物的加入形式為式III結(jié)構(gòu)的化合物溶液，該式III結(jié)構(gòu)的化合物溶液由式III結(jié)構(gòu)的化合物與部分反應溶劑組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替馬羅汀的合成方法，其特征在于，所述的式II結(jié)構(gòu)的化合物與式I結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比為0.9?1.1:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替馬羅汀的合成方法，其特征在于，所述的式III結(jié)構(gòu)的化合物與式I結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比為0.9?1.5:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替馬羅汀的合成方法，其特征在于，所述的鎳催化劑與式I結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比為0.02?0.1:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替馬羅汀的合成方法，其特征在于，所述的第一步反應和第二步反應的反應溫度為25°C?60°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替馬羅汀的合成方法，其特征在于，所述的后處理包括淬滅、萃取、洗滌、干燥和柱層析。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的替馬羅汀的合成方法，其特征在于，所述的淬滅采用飽和氯化胺水溶液；所述的萃取采用乙酸乙酯作為萃取劑；所述的洗滌采用飽和食鹽水洗；所述的柱層析分離的條件為:硅膠300?400目，洗脫液采用乙酸乙酯-石油醚體系，乙酸乙酯-石油醚體系中石油醚與乙酸乙酯的體積比為10?100:1。
【文檔編號】C07C1/32GK103435435SQ201310362839
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月20日
【發(fā)明者】朱鋼國, 李英龍, 金雅麗, 金發(fā)根, 吳平, 樓益義 申請人:金華恒利康化工有限公司, 浙江師范大學