一種反應(yīng)萃取分離泮托拉唑?qū)τ丑w的新方法
【專利摘要】一種反應(yīng)萃取分離泮托拉唑?qū)τ丑w的新方法， 一種新的手性純泮托拉唑制備方法。采用雙相識別手性萃取技術(shù)分離外消旋泮托拉唑，分別采用水溶性β-環(huán)糊精和酒石酸酯作為水相和有機相中的手性萃取劑。公開了水相和有機相的制備方法和二者的重復(fù)使用方法。萃取體系對外消旋泮托拉唑有很好的分離性能，分配系數(shù)（ kR 和 kS ）分別為1.56和2.15，分離因子（ α ）達1.38。
【專利說明】一種反應(yīng)萃取分離泮托拉唑?qū)τ丑w的新方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備性分離泮托拉唑?qū)τ丑w的新方法，屬于化工分離工程【技術(shù)領(lǐng)域】。具體方法為:以水溶性β-環(huán)糊精和酒石酸酯作為手性萃取劑，經(jīng)雙相識別反應(yīng)萃取過程分離泮托拉唑?qū)τ丑w的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]泮托拉唑(Pantoprazole)是20世紀90年代末由德國BykGulden藥廠研制和生產(chǎn)，并率先在德國上市的第3代質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)，其全稱為5-二氟甲氧基-2-[ (3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；?1H-苯并咪唑鈉鹽。臨床用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、卓-艾氏綜合癥，以及緩解中至重度的反流性食管炎、食道反流性疾病(GEDR)、伴侵蝕性食管炎、胃及十二指腸潰瘍、急性消化性潰瘍出血和應(yīng)激性胃黏膜損傷。泮托拉唑具有療程短，用藥量少，療效佳，安全性能好，復(fù)發(fā)率低的特點，是新一代PPIs首選藥物。
[0003]泮托拉唑分子結(jié)構(gòu)中存在一個三配位的硫原子，因此有兩個對映異構(gòu)體。藥理學(xué)研究已證明，對映體在生物體內(nèi)藥理活性、代謝過程、代謝速率及毒性等方面，存在著顯著的差異，采用單一對映體給藥對用藥安全非常重要。但目前泮托拉唑和其他一些拉唑類手性藥物主要以外消旋體的形式上市的。已上市的單一對映體拉唑類藥物埃索美拉唑采用不對稱合成法生產(chǎn)，成本高，價格昂貴，而手性純泮托拉唑的合成方法還沒有實現(xiàn)生產(chǎn)。采用色譜法、電泳法進行拉唑類對映體分離的研究已有大量報道，但這些方法制備成本非常高而產(chǎn)量難以擴大，所以暫時還無法用于實際生產(chǎn)。因此研發(fā)新型高效的手性純泮托拉唑制備技術(shù)有重要的意義。
[0004]本發(fā)明專利所研發(fā)的雙相識別反應(yīng)萃取技術(shù)用于手性純泮托拉唑的生產(chǎn)有眾多優(yōu)勢:
I)雙相識別萃取技術(shù)采用了一種新的反應(yīng)萃取設(shè)計思路:分別在水相和有機相中加入對泮托拉唑?qū)τ钞悩?gòu)體優(yōu)先識別能力相反的萃取劑。這樣可以結(jié)合水相和有機相中萃取劑的手性識別能力，提高單級萃取的分離因子，能很好地解決目前采用萃取法分離泮托拉唑?qū)τ丑w面臨的最關(guān)鍵難題。
[0005]2)萃取是一種成熟的化工分離過程，有成熟的工藝將單級萃取串聯(lián)成多級萃取實現(xiàn)難分離物質(zhì)的高效、連續(xù)化分離，因此應(yīng)用本專利所提供的方法很容易實現(xiàn)手性純泮托拉唑的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]3)單級分離因子提高可以顯著減少分離所需的萃取級數(shù)，使設(shè)備投入和運行成本降低。
[0007]4)本發(fā)明所采用的兩類萃取劑都是天然產(chǎn)物，市場可以大量供應(yīng)，價格也比較低廉。兩種萃取劑都常常作為藥物添加劑使用，對人體無毒副作用。因此本技術(shù)的成本控制和安全性都有保證。
[0008]與已有的單一對映體制備方法相比，本專利所發(fā)明的技術(shù)存在明顯優(yōu)勢，有望為手性純泮托拉唑的生產(chǎn)提供一種新的、應(yīng)用前景好的替代技術(shù)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本專利針對常規(guī)手性萃取方法選擇性不高的難題，提出了采用雙相識別手性萃取技術(shù)萃取分離泮托拉唑?qū)τ丑w的新方法。本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:將適量水溶性β -環(huán)糊精與泮托拉唑?qū)τ丑w溶于NaH2P04/H3P04緩沖溶液作為水相，pH值為4.(T9.0，萃取溫度為5?30°C。再將適量酒石酸酯溶于1，2-二氯乙烷配成一定濃度的有機相。使水相溶液和有機相溶液兩相混合，在水浴恒溫振蕩器中震蕩12小時，靜置24小時達到分配平衡；水相中對映體濃度通過HPLC分析測得；由于萃取前后體積變化很小，可以忽略不計，有機相中對映體的濃度采用差減法求得。
[0010]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有的優(yōu)點:采用雙相識別手性萃取技術(shù)對泮托拉唑?qū)τ丑w進行拆分，與傳統(tǒng)的結(jié)晶法、手性試劑法、膜分離法及酶拆分法相比，具有工藝簡單、易于工業(yè)化生產(chǎn)、成本較低等優(yōu)點；水溶性β-環(huán)糊精和酒石酸酯作為手性萃取劑萃取分離泮托拉唑?qū)τ丑w，具有高的對映體選擇性，且重復(fù)使用性能好，從而大大降低生產(chǎn)成本。同時二者對人體無毒副作用，能很好地滿足藥物生產(chǎn)的要求。
[0011]【專利附圖】

【附圖說明】:
圖一為本發(fā)明的手性選擇性反應(yīng)萃取示意圖。圖中HA#和HA5分別表示TP-和S-泮托拉唑?qū)τ丑w；L為萃取劑酒石酸酯；L分別與和HA5發(fā)生反應(yīng)生成超分子絡(luò)合物HAfL和HA1-L ； β -⑶為萃取劑水溶性β -環(huán)糊精，β -⑶分別與HA#和HAi發(fā)生反應(yīng)生成超分子絡(luò)合物HAf β -⑶和HAs- β -⑶。在雙相識別手性萃取體系中，β -⑶對5.-對映體的識別能力大于對R -對映體的識別能力，D-酒石酸酯對對映體的識別能力大于對51-對映體的識別能力。隨著萃取過程的進行，有機相中將富集對映體，水相中將富集S-對映體，從而實現(xiàn)對映體分離。
[0012]

【具體實施方式】
[0013]結(jié)合實施實例，詳細說明本發(fā)明的實施方式，但本發(fā)明的技術(shù)范圍不受限于下述實施方式，在不改變其要點的前提下，可做各種改變進行實施。
[0014]實施例1
將適量疋S-泮托拉唑和適量HP- β -CD溶于0.1 mo I/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液(pH= 8.0)中，控制泮托拉唑?qū)τ丑w的濃度為成5 mmol/L, HP-β -⑶的濃度為30 mmol/L,得到水相。同時將濃度為0.4 mo I/L的酒石酸異丁酯溶、D-酒石酸正丁酯、D-酒石酸異戊酯分別溶于1，2-二氯乙烷，充分攪拌后得到有機相。分別取水相和有機相各10 mL放入試管中，于水浴恒溫振蕩器中震蕩擴14小時，恒溫控制在25 °C。此后，兩相恒溫靜置24小時以上。待兩相完全分離后，抽離有機相，水相用HPLC進行分析得到水相中泮托拉唑?qū)τ丑w的濃度。有機相中泮托拉唑?qū)τ丑w濃度根據(jù)質(zhì)量守恒，采用差減法求得。結(jié)果表明相同條件下，有機相中酒石酸異丁酯溶作為萃取劑時，對映體選擇能力最強。泮托拉唑外消旋體經(jīng)一次萃取后，W和S-泮托拉唑的分配系數(shù)和h)分別為12.941和16.953，分配因子α可達1.31。
[0015]實施例2
將一定量疋S-泮托拉唑溶于0.1 mo I/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液(pH= 8.5)中，再分別溶入一定濃度的羥丙基-β -環(huán)糊精(HP- β -⑶)、磺丁基醚-β -環(huán)糊精(SBE- β -⑶)、羥乙基-β -環(huán)糊精(HE-β -⑶)和甲基β -環(huán)糊精(Me-β -⑶)，控制泮托拉唑?qū)τ丑w的濃度為成10 mmol/L，環(huán)糊精衍生物的濃度保持在60 mmol/L，得到水相，同時將一定量的酒石酸異丁酯溶于1，2-二氯乙烷并保持酒石酸異丁酯的濃度為0.1 mol/L，充分攪拌后得到有機相。分別取水相和有機相各10 mL放入試管中，于水浴恒溫振蕩器中震蕩擴14小時，恒溫控制在25 °C。此后，兩相恒溫靜置24小時以上。待兩相完全分離后，抽離有機相相，用HPLC分析得到水相和有機相中泮托拉唑?qū)τ丑w的濃度。結(jié)果表明相同條件下，采用HP-β -CD作為水相中萃取劑時，選擇能力最強。泮托拉唑外消旋體經(jīng)一次萃取后，和泮托拉唑的分配系數(shù)(K和Α)分別為6.699左右和9.048左右，分配因子α可達1.35以上。
[0016]實施例3
取適量HP- β -CD溶于 0.1 mol/L 的 NaH2P04/Na2HP04 緩沖溶液中，pH= 6.5，HP- β -CD濃度為35 mmol/L。分別控制上述溶液中泮托拉唑?qū)τ丑w濃度為2 mmol/L、4 mmol/L、6 mmol/L、8 mmol/L、10 mmol/L、12 mmol/L，得到六組溶液作為水相。同時將一定量的酒石酸異丁酯溶于1，2-二氯乙烷，保持酒石酸異丁酯的濃度為0.25 mol/L，充分攪拌后得到有機相。取上述所得有機相10 mL分別與六組水相各10 mL置于不同的試管中，于水浴恒溫振蕩器中進行萃取操作(恒溫控制在5°C)。充分混合并靜置分層，使兩相達到平衡后，檢測萃取效果。結(jié)果表明六個不同萃取體系對映體的分配系數(shù)(h和總)分別為5.475和7.521、4.011 和 5.753,2.064 和 3.233,1.968 和 2.896,1.729 和 2.396,1.321 和 1.745。分離因子分別為 1.374,1.434,1.556,1.472,1.386 和 1.321。
[0017]實施例4
以ΗΡ-β -⑶作為水相中萃取劑，1，2- 二氯乙烷為有機溶劑，D-酒石酸異丁酯為有機相中萃取劑。調(diào)節(jié)PH = 8.5，控制HP-β-⑶濃度為0.1 mol/L 酒石酸異丁酯的濃度為
0.2mol/L，水相中加疋泮托拉唑濃度為10 mmol/L。10 mL水相用10 mL有機相進行萃取。于水浴恒溫振蕩器中震蕩12小時，恒溫控制在5°C，充分混合并靜置分層，使兩相達到平衡。分別測定有機相和水相中泮托拉唑?qū)τ丑w的濃度，計算得到D和L對映體的分配系數(shù)Ud和總)分別為1.560和2.215，分離因子為1.421。用100 mL pH = 9.0的0.1 mol/L NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液洗滌有機相，用100 mL 1，2-二氯乙烷洗滌水相。往洗滌后的水相繼續(xù)添加疋5.-泮托拉唑，重復(fù)進行萃取操作。分析表明一步反萃取后對映體回收率達到98%。第二次萃取操作，分配系數(shù)和分離因子均有所降低，之和總分別為1.526和2.136，分離因子為1.400。此后重復(fù)操作，萃取性能下降不明顯。第十次重復(fù)萃取丸和總分別為
1.469和2.029，分離因子為1.381?？梢婓w系重復(fù)使用性能較好。
[0018]
【權(quán)利要求】
1.一種反應(yīng)萃取分離泮托拉唑?qū)τ丑w的新方法，對水相中的泮托拉唑?qū)τ丑w，分別采用水溶性β -環(huán)糊精(HP- β -CD、HE- β -CD、Me- β -CD、SBE- β -CD等)和酒石酸酯(D-或L-酒石酸正丁酯、D-或L-酒石酸異丁酯、D或L-酒石酸正戊酯、D-或L-酒石酸異戊酯等)作為水相和有機相中的手性萃取劑進行萃取分離，其特征在于:將一定濃度的環(huán)糊精和泮托拉唑?qū)τ丑w溶于NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中作為水相；同時將一定濃度的酒石酸酯溶于1，2-二氯乙烷得到有機相；兩相混合并充分震蕩，再靜置使兩相分離，使兩個對映異構(gòu)體分別在有機相和水相中富集，從而實現(xiàn)分離，有機相經(jīng)反萃取后可以重復(fù)利用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，泮托拉唑?qū)τ丑w是溶于NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中，pH范圍是4.0?9.0，緩沖鹽濃度范圍0.01-0.5 mol/L。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:水相和有機相中溶解了手性萃取劑，水相中以環(huán)糊精為手性萃取劑，有機相中以酒石酸酯為手性萃取劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:有機相中的有機溶劑為1，2-二氯乙烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述反萃取操作所用水相為NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液pH范圍是.4.0?9.0，緩沖鹽濃度范圍0.01-0.5 mol/L。
【文檔編號】C07D401/12GK104277030SQ201310276190
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月3日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月3日
【發(fā)明者】唐課文, 張盼良, 劉昶, 羅菁菁, 周從山, 華杰, 閻建輝, 候朝輝, 楊長安 申請人:湖南理工學(xué)院