制備替米沙坦的方法及其中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備替米沙坦的方法，其特征在于：2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑（式I化合物）與4'-鹵代甲基聯(lián)苯-2-取代化合物（式II化合物）經(jīng)親核取代反應(yīng)得到式III化合物，當(dāng)R為COOH時(shí)，式III化合物即為替米沙坦；當(dāng)R為COOR’或CN時(shí)，式III化合物水解得到替米沙坦。
【專利說明】制備替米沙坦的方法及其中間體
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥物替米沙坦(Telmisartan)的制備方法及其中間體，還涉及這些中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]替米沙坦為一種新型非肽類血管緊張素II (AT II )受體拮抗劑，臨床用于高血壓的治療，其化學(xué)名為4’ -[ (1，4’ - 二甲基-2’ -丙基[2，6’ - 二 -1H-苯并咪唑]-1’ -基)甲基]-[1，I’ -聯(lián)苯]-2-羧酸，結(jié)構(gòu)如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種制備式III化合物的方法，所述方法通過如下反應(yīng)式實(shí)施:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，
R 為 COOH、COORj 或 CN ； R’為Cf C5的直鏈或支鏈烷基或者苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，R為C00H，X為Cl、Br或I。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:式I化合物與式II化合物在堿性條件下經(jīng)親核取代反應(yīng)生成通式III化合物；其中，所述堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述有機(jī)堿選自醇鈉、醇鉀、丁基鋰、金屬氫化物、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺和二異丙基乙胺；所述無機(jī)堿選自Na0H、K0H、Cs0H、Li0H、Ba(0H)2、Mg(0H)2、Ca(0H)2、Sr (OH) 2、KHC03、K2C03、Na2C03和Cs2CO3 ;所述堿優(yōu)選甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、正丁醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、正丁醇鉀、叔丁醇鉀、丁基鋰、NaH, KH、CaH2、Na0H、K0H 或 Kf03。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述親核取代反應(yīng)的溶劑為芳烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烴類溶劑或其他溶劑，優(yōu)選選自苯、甲苯、氯苯、硝基苯、四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、吡咯烷酮類溶劑、六甲基磷酰胺、丙酮和乙腈，或者上述溶劑的混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括:式III化合物經(jīng)水解反應(yīng)得到替米沙坦:

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述水解反應(yīng)在酸性或堿性條件下進(jìn)行，其中，所述酸性條件為有機(jī)酸或無機(jī)酸，優(yōu)選硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、醋酸或三氟乙酸；所述堿性條件為有機(jī)堿或無機(jī)堿，優(yōu)選NaOH、KOH、CsOH, LiOH, Ba(OH)2, Mg(OH)2,Ca (OH)2, Sr (OH)2, KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、醇鈉、醇鉀、丁基鋰、NaH, DBU、吡啶、DMAP、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺或二異丙基乙胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述水解反應(yīng)在以下反應(yīng)溶劑中進(jìn)行:酸水解溶劑為水或冰醋酸；或者堿水解溶劑為水A~C5低級(jí)醇與水的任意比例的混合溶劑；或DMF、DMS0、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類溶劑、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚與水的任意比例的混合溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，當(dāng)R為C00R’時(shí)，水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0^200V ;當(dāng)R為CN時(shí)，水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為3(T250°C。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，式II化合物按如下方法制備: 式IV化合物與鹵代試劑反應(yīng)得到式II化合物，
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，當(dāng)X為氯時(shí)，氯代試劑為氯氣、磺酰氯/叔丁氧基過氧化氫、氯代丁二酰`亞胺、二氯海因、氯磺酸/氯化亞砜、三氯異氰尿酸、CuCl2/Pb(OAc)2或NaOCl，必要時(shí)加入引發(fā)劑偶氮二異丁氰、過氧化苯甲酰；或者在光照條件下進(jìn)行反應(yīng)；當(dāng)X為溴時(shí)，溴代試劑為液溴、N-溴代丁二酰亞胺或二溴海因，必要時(shí)加入引發(fā)劑偶氮二異丁氰、過氧化苯甲酰；或者在光照條件下進(jìn)行反應(yīng)；當(dāng)X為碘時(shí)，通過X為溴的式II化合物經(jīng)碘代反應(yīng)制備，碘代試劑為NaI或者I2/NaOBu-t。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述鹵代反應(yīng)溶劑為氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、苯或醋酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的方法，其特征在于可以一鍋法制備替米沙坦，
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述替米沙坦合成方法，其特征在于:所述溶劑為水；C^C5低級(jí)醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇)與水的任意比例的混合溶劑；或DMF、DMS0、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類溶劑、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚等與水的任意比例的混合溶劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，R為COOH，X為Cl，
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，式I化合物與式II化合物在堿性條件下經(jīng)親核取代反應(yīng)生成替米沙坦；其中，所述堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述有機(jī)堿選自醇鈉、醇鉀、丁基鋰、金屬氫化物、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺和二異丙基乙胺；所述無機(jī)堿選自NaOH、KOH、CsOH、LiOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr (OH)2, KHCO3、K2CO3、Na2CO3 和 Cs2CO3。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述堿為甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、正丁醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、正丁醇鉀、叔丁醇鉀、丁基鋰、NaH、KH、CaH2、NaOH、KOH 或 K2CO3。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，反應(yīng)溫度為2(T120°C。
21.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，R為COOH，X為Br，
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，式I化合物與式II化合物在堿性條件下經(jīng)親核取代反應(yīng)生成替米沙坦；其中，所述堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述有機(jī)堿選自金屬氫化物和醇鉀；所述無機(jī)堿選自LiOH、Sr (OH) 2，所述堿優(yōu)選NaH、KH、CaH2、甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、正丁醇鉀或叔丁醇鉀。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，反應(yīng)溫度為-5(T50°C，優(yōu)選-3(T30°C。
25.一種如下式II所示的化合物:
26.一種如下式III所示的化合物，
【文檔編號(hào)】C07C67/307GK103787982SQ201310028069
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2013年1月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月31日
【發(fā)明者】吳明軍, 李劍峰, 陳偉銘, 田廣輝, 朱富強(qiáng), 索瑾, 沈敬山 申請人:上海特化醫(yī)藥科技有限公司, 中國科學(xué)院上海藥物研究所, 山東特琺曼醫(yī)藥原料有限公司