苷前體藥物類似物的合成和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于合成，制備和使用前體藥物類似物的方法和組合物。本發(fā)明涉及用于制備大量糖基化的藥物方法，藥物包括，但不限于丙泊酚，乙酰氨基酚和喜樹堿碳水化合物衍生物。
【專利說明】苷前體藥物類似物的合成和應(yīng)用
[0001]本發(fā)明的【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及用于制備和使用前體藥物類似物的方法和組合物。本發(fā)明涉及用于制備諸多藥物的新苷衍生物的方法，所述藥物包括、但不限于含有至少一個(gè)羥基(酚類和醇類基團(tuán))，伯胺或仲胺或巰基團(tuán)的藥物。本發(fā)明還重要地涉及、作為具有期望的性質(zhì)(包括藥效學(xué)性質(zhì))并適于不同應(yīng)用的新化合物的所得到的苷，以及含有該前體藥物化合物的藥物。
[0003]發(fā)明【背景技術(shù)】
[0004]有許多潛在有用的藥物水溶性差。賦予更好的水溶性的方法糖涉及基化藥物。參見美國專利號6093805 [1]。然而，試圖直接糖基化藥物常常失敗或?qū)е庐a(chǎn)率如此低，以致于在商業(yè)上不可行。非常期望獲得更兼容更多種官能團(tuán)的方法，該方法可以方便地獲得含有碳水化合物的藥物類似物，其中前體藥物高效，快速地在體內(nèi)釋放藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明涉及用于制備和使用前體藥物類似物的方法和組合物。本發(fā)明涉及用于制備諸多藥物的新苷衍生物的方法，所述藥物包括、但不限于含有至少一個(gè)羥基(酚類和醇類基團(tuán))，伯胺或仲胺或 巰基團(tuán)的藥物。本發(fā)明還重要地涉及、作為具有期望的性質(zhì)(包括藥效學(xué)性質(zhì))并適于不同應(yīng)用的新化合物的所得到的苷，以及含有該前體藥物化合物的藥物。
[0006]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涵蓋具有下式的糖基化的化合物:CARB-T-L_SUB，其中CARB是特定的碳水化合物,所述特定的碳水化合物通過化學(xué)系繩基團(tuán)(chemical tether)T連接至連接基團(tuán)L，所述連接基團(tuán)L連接至底物(SUB)，所述底物在一個(gè)實(shí)施例是有效的藥物D，其中所述的碳水化合物選自:單糖類，二糖類和三糖類，其中所述連接基團(tuán)是由底物上的羥基，胺基或巰基的化學(xué)修飾而產(chǎn)生。本發(fā)明不限于系繩基團(tuán)T的性質(zhì)所。在一個(gè)實(shí)施例中，該系繩基團(tuán)T包括-(CH2)n-基團(tuán)，其中η是1至10的整數(shù)，并且所述系繩基團(tuán)Τ可以是支鏈型的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述碳水化合物是環(huán)狀單糖。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述環(huán)狀單糖是吡喃糖苷出元環(huán))。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述環(huán)狀單糖是呋喃糖苷(5元環(huán))。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述碳水化合物具有被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的另外的官能團(tuán)(例如，其中所述被保護(hù)的官能團(tuán)是被乙酰化的)(或其中所述的碳水化合物具有其被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的官能團(tuán))。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述含保護(hù)基團(tuán)的碳水化合物是乙?；倪拎擒?。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述碳水化合物是二糖，所述二糖選自乳糖衍生的烯糖，和麥芽糖衍生的烯糖。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述底物是顆粒(例如珠，微珠，納米顆粒等)。在一個(gè)實(shí)施例中，所述底物包括藥物載體，所述藥物載體選自微球，納米顆粒，膠束，脂質(zhì)體和可生物降解的聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物載體包含藥物。在一個(gè)實(shí)施例中，CARB-T-L-SUB具
有以下結(jié)構(gòu):
[0007]
【權(quán)利要求】
1.下式的糖基化的化合物:CARB-T-L-藥物，其中CARB是碳水化合物，所述碳水化合物通過化學(xué)系繩基團(tuán)T連接至連接基團(tuán)L，所述連接基團(tuán)L連接至藥物D，其中所述碳水化合物選自單糖，二糖和三糖，其中所述連接基團(tuán)是通過藥物上的官能團(tuán)的化學(xué)修飾而產(chǎn)生，并且其中，所述系繩基團(tuán)包括-(CH2)m-,其中m是I至10的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的糖基化的化合物，其中所述的碳水化合物是環(huán)狀單糖。
3.如權(quán)利要求2所述的糖基化的化合物，其中所述環(huán)狀單糖是吡喃糖苷。
4.如權(quán)利要求2所述的糖基化的化合物，其中所述環(huán)狀單糖是呋喃糖苷。
5.如權(quán)利要求1所述的糖基化的化合物，其中所述的碳水化合物具有被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的官能團(tuán)。
6.如權(quán)利要求5所述的糖基化的化合物，其中所述被保護(hù)的官能團(tuán)是被乙酰化的。
7.如權(quán)利要求5所述的糖基化的化合物，其中所述含保護(hù)基團(tuán)的碳水化合物是乙?；倪拎擒铡?br> 8.如權(quán)利要求1所述的糖基化的化合物，其中所述的碳水化合物是二糖，所述二糖選自乳糖衍生的烯糖，和麥芽糖衍生的烯糖。
9.如權(quán)利要求1所述的糖基化的化合物，其中所述化合物含有選自碳酸酯基團(tuán)，硫代碳酸酯基團(tuán)，氨基甲酸酯基團(tuán)，取代的氨基甲酸酯基團(tuán)，和酯基團(tuán)組成的組中的化學(xué)基團(tuán)。
10.如權(quán)利要求1所述的糖基化的化合物，其中藥物上的官能團(tuán)選自羥基，胺基團(tuán)和巰基基團(tuán)組成的組。
11.如權(quán)利要求1中所述的糖基化的化合物，還包含稀釋劑，所述稀釋劑選自水，鹽水，葡萄糖，甘油，聚乙二醇和聚(乙二醇甲基醚)。
12.如權(quán)利要求1中所述的糖基化的化合物，其存在形式是適合于靜脈內(nèi)給藥的水基制劑。
13.如權(quán)利要求12所述的糖基化的化合物，其中在所述制劑中的所述糖基化的化合物溶解度大于非糖基化的藥物的溶解度。
14.如權(quán)利要求1所述的糖基化的化合物，其中所述藥物是止痛劑。
15.如權(quán)利要求14所述的糖基化的化合物，其中所述藥物也是解熱藥。
16.如權(quán)利要求15所述的糖基化的化合物，其中所述藥物是對乙酰氨基酚。
17.如權(quán)利要求1所述的糖基化的化合物，其中所述藥物是抗癌藥。
18.如權(quán)利要求17所述的糖基化的化合物，其中所述抗癌藥是喜樹堿。
19.如權(quán)利要求17所述的糖基化的化合物，其中所述抗癌藥物為白樺脂醇。
20.如權(quán)利要求1所述的糖基化的化合物，其中CARB-T-L-藥物具有以下結(jié)構(gòu):
21.如權(quán)利要求20所述的糖基化化合物，其中，所述結(jié)構(gòu)是:
22.如權(quán)利要求20所述的糖基化化合物，其中，所述結(jié)構(gòu)是:
23.如權(quán)利要求20所述的糖基化化合物，其中，所述結(jié)構(gòu)是:
24.如權(quán)利要求20所述的糖基化化合物，其中，所述結(jié)構(gòu)是:
25.如權(quán)利要求20所述的糖基化化合物，其中，所述結(jié)構(gòu)是:
26.如權(quán)利要求20所述的糖基化的化合物，其中，所述結(jié)構(gòu)是:
27.下式的糖基化的化合物:CARB-T-L-D，其中CARB是碳水化合物，所述碳水化合物通過化學(xué)系繩基團(tuán)T連接至連接基團(tuán)L，所述連接基團(tuán)L連接至D，藥物，其中所述碳水化合物選自單糖，二糖和三糖，其中所述連接基團(tuán)是由所述藥物上的官能團(tuán)的化學(xué)修飾而產(chǎn)生的，并且其中所述系繩基團(tuán)包括-(CRR’)m_，其中R和R’是相互獨(dú)立的，并且可以是氫，烷基，芳基，取代的烷基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜烷基，取代的雜烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基烷基，或取代的雜芳基烷基，其中m為I至10的整數(shù)。
28.如權(quán)利要求27所述的糖基化的化合物，其中所述藥物上的官能團(tuán)選自胺基團(tuán)，巰基基團(tuán)和羥基組。
29.制備下式的糖基化的底物的方法:CARB-T-L-SUB，其中CARB是碳水化合物，所述碳水化合物通過化學(xué)系繩基團(tuán)T連接至連接基團(tuán)L，所述連接基團(tuán)L連接至底物SUB，所述方法包括: a)提供底物和修飾的碳水化合物，所述底物包括官能團(tuán)，所述修飾的碳水化合物包含被系繩基團(tuán)修飾的官能團(tuán)，所述官能團(tuán)選自羥基，胺基團(tuán)和巰基基團(tuán)； b)修飾所述底物上的官能團(tuán)，以便產(chǎn)生修飾的底物，其包括連接基團(tuán)中間體，以及 c)使所述修飾的底物與所述修飾的碳水化合物反應(yīng)，以便產(chǎn)生式CARB-T-L-SUB的糖基化的化合物。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述修飾的碳水化合物具有另外的官能團(tuán)，所述官能團(tuán)被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述被保護(hù)的官能團(tuán)是被乙酰化的。
32.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述含保護(hù)基團(tuán)的碳水化合物是乙?；倪拎擒?。
33.如權(quán)利要求30的方法，其中步驟c)之后，除去所述保護(hù)基團(tuán)。
34.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述連接基團(tuán)中間體是鹵代甲酸酯。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述鹵代甲酸酯是氯甲酸酯。
36.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述連接基團(tuán)中間體是鹵代甲酰胺。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述鹵代甲酰胺是氯代甲酰胺。
38.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述步驟c)的反應(yīng)將所述連接基團(tuán)中間體轉(zhuǎn)化為所述連接基團(tuán)。
39.如權(quán)利要求29的方法，其中步驟c)之后所述糖基化底物包括選自以下的化學(xué)基團(tuán):碳酸酯，硫代碳酸酯，氨基甲酸酯，取代的氨基甲酸酯和酯基團(tuán)。
40.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述修飾的碳水化合物選自單糖，二糖和三糖組成的組。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述二糖選自乳糖衍生的烯糖，和麥芽糖衍生的烯糖組成的組。
42.制備下式的糖基化的底物的方法:CARB-T-L-SUB，其中CARB是碳水化合物，所述碳水化合物通過化學(xué)系繩基團(tuán)T連接至連接基團(tuán)L，所述連接基團(tuán)L連接至底物SUB，所述方法包括:a)提供底物和修飾的碳水化合物，所述底物包括官能團(tuán)，所述修飾的碳水化合物包含被系繩基團(tuán)修飾的官能團(tuán)，所述官能團(tuán)選自羥基，胺基團(tuán)和巰基基團(tuán)；b)修飾在所述的修飾的碳水化合物上的所述被系繩基團(tuán)修飾的官能團(tuán)，以產(chǎn)生修飾的被系繩基團(tuán)修飾的官能團(tuán)，所述修飾的被系繩基團(tuán)修飾的官能團(tuán)包括連接基團(tuán)中間體；和c)使所述修飾的被系繩基團(tuán)修飾的官能團(tuán)與所述底物反應(yīng)，以便產(chǎn)生式CARB-T-L-SUB的糖基化的化合物。
43.如權(quán)利要求42的方法，其中所述修飾的碳水化合物具有另外的官能團(tuán)，所述官能團(tuán)被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述被保護(hù)的官能團(tuán)是被乙?；摹?br> 45.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述含保護(hù)基團(tuán)的碳水化合物是乙酰化的吡喃糖苷。
46.如權(quán)利要求43所述的方法，其中步驟c)之后，除去所述保護(hù)基團(tuán)。
47.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述連接基團(tuán)中間體是鹵代甲酸酯。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述鹵代甲酸酯是氯甲酸酯。
49.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述連接基團(tuán)中間體是鹵代甲酰胺。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述鹵代甲酰胺是氯代甲酰胺。
【文檔編號】C07G3/00GK103702670SQ201280028834
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年4月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月13日
【發(fā)明者】B·舒爾, J·鮑德文, R·高帕拉斯瓦梅, Z·哈路恩 申請人:紐泰克制藥有限公司