一種卡巴拉汀前體[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種卡巴拉汀前體[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制備方法。其特征在于包括如下步驟：二甲胺鹽酸鹽與堿反應(yīng)生成二甲胺，在鈦酸四異丙酯的存在下，與間甲氧基苯乙酮進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間5-24小時(shí)，反應(yīng)溫度0-50℃，在催化劑存在下，通入氫氣，反應(yīng)溫度20-100℃，反應(yīng)時(shí)間12-72小時(shí)，即制得[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺。本發(fā)明的制備方法為常壓反應(yīng)，具有反應(yīng)條件溫和、設(shè)備投資少、操作簡便安全、對環(huán)境友好、污染少等優(yōu)點(diǎn)，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】—種卡巴拉汀前體[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及卡巴拉汀前體[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺，特別是[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制備方法
【背景技術(shù)】
[0002]卡巴拉汀是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEl)，主要用于治療中、輕度老年癡呆癥。卡巴拉汀的合成是主要是通過甲基乙基氨基甲酰氯與中間體3-[1-( 二甲基氨基)乙基]苯酚發(fā)生反應(yīng)得到的。3-[1-( 二甲基氨基)乙基]苯酚作為反應(yīng)的重要中間體，它的合成方法主要有兩種:第一方法是以間羥基苯乙酮為起始原材料，通過與鹽酸羥胺成肟、然后用鋁鎳合金還原制得伯胺，再用埃斯韋勒-克拉克(Eschweiler-Clarke)反應(yīng)甲基化而得到(蔣詠文等，酒石酸卡巴拉汀的合成研究[J].華東師范大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，(I):61-65)。這種方法有一定的局限性:首先，用鋁鎳合金還原得到的伯胺既含有顯堿性的氨基基團(tuán)，又含有顯弱酸性的酚羥基基團(tuán)，不能用強(qiáng)酸或者強(qiáng)堿調(diào)節(jié)PH值，而用弱堿調(diào)節(jié)pH值時(shí)，由于有Al離子的存在會(huì)產(chǎn)生膠狀物，從而使得分離提純比較困難；其次，用埃斯韋勒-克拉克(Eschweiler-Clarke)反應(yīng)制備3_[1_( 二甲基氨基)乙基]苯酹時(shí)，得到的是伯胺，仲胺和叔胺的混合物，這種混合物的分離提純比較困難，一般都是通過柱層析的方法得到
3-[1_( 二甲基氨基)乙基]苯酚，因此收率很低，兩步總收率為18%。
[0003]第二種方法是以間甲氧基苯乙酮為起始原材料，先與二甲胺進(jìn)行還原氨化，生成[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺，再用強(qiáng)酸與[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺反應(yīng)，生成3-[1-( 二甲基氨基)乙基]苯酚(TO 2004037771A1)。在這種方法中[1_(3_甲氧基苯基)乙基]二甲胺作為重要的中間體存在，因此，[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的合成就顯得非常重要。
[0004]關(guān)于[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的合成的報(bào)道很少，只在少數(shù)幾篇文獻(xiàn)上有所提及。[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺最早的報(bào)道是在1929年(Stedman Edgar,Stedman Ellen.Methylurethans of the isomeric a-hydroxyphenylethyldimethylamines and their Miotic activity[J].Journal of the Chemical Society 1929,609-617),Stedmen Edgar和StedmanEllen以間甲氧基苯甲醒為起始原材料,和格氏試劑反應(yīng),然后經(jīng)過溴代，再與二甲胺反應(yīng)而制得[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺。這種方法步驟比較多，而且用到格氏試劑，價(jià)格比較昂貴而且反應(yīng)條件要求嚴(yán)格，最后得到的產(chǎn)率也不高。在1995年Bhattacharyya Sukanta采用鈦酸四異丙酯為催化劑，以硼氫化鈉為還原劑合成了一系列N，N-二甲基烷基胺，在他的文章中提到[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的合成(Bhattacharyya,Sukanta.Red uctive alkylation of dimethylamine usingtitanium(IV)isopropoxide and sodium borohydride:an efficient, safe, and convenient methodfor the synthesis ofN, N-dimethylated tertiary amines[J].Journal of OrganicChemistry 1995,60 (15)，4928-4929)。這種方法使用硼氫化鈉為還原劑，反應(yīng)中會(huì)產(chǎn)生大量的固體廢棄物，對環(huán)境污染比較大，而且硼氫化鈉的價(jià)格昂貴，而且用量大，成本高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的合成方法，該方法解決了現(xiàn)有工藝合成路線較長，成本較高，環(huán)境污染的問題。
[0006]本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):在常壓下，二甲胺鹽酸鹽與堿反應(yīng)生成二甲胺，在常壓下，在鈦酸四異丙酯的存在下，與間甲氧基苯乙酮進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間5-24小時(shí)，反應(yīng)溫度0-50°C，在常壓下，在催化劑存在下，通入氫氣，反應(yīng)溫度20-100°C，反應(yīng)時(shí)間12-72小時(shí)，即制得[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺；所述催化劑與間甲氧基苯乙酮的反應(yīng)摩爾比為1: 10-1: 500 ;二甲胺與間甲氧基苯乙酮的反應(yīng)摩爾比為1: 1-10: I。
[0007]本發(fā)明反應(yīng)式如下所示，本反應(yīng)屬于催化加氫還原氨化反應(yīng)，以現(xiàn)有的經(jīng)過格氏試劑的多步合成或用硼氫化鈉還原氨化反應(yīng)技術(shù)不同，本發(fā)明是在催化劑存在下的常壓氫化還原反應(yīng)，是綠色還原反應(yīng)。
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種卡巴拉汀前體[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟:二甲胺鹽酸鹽與堿反應(yīng)生成二甲胺，在鈦酸四異丙酯的存在下，與間甲氧基苯乙酮進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間5-24小時(shí)，反應(yīng)溫度0-50°C，在催化劑存在下，通入氫氣，反應(yīng)溫度20-100°C，反應(yīng)時(shí)間12-72小時(shí)，即制得[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺，以上各步反應(yīng)均在常壓下進(jìn)行。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，二甲胺與間甲氧基苯乙酮的反應(yīng)摩爾比為1: 1-10: I ;催化劑與間甲氧基苯乙酮的反應(yīng)摩爾比為1: 10-1: 500。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述催化劑選自雷尼鎳、氧化鉬或鈀碳中的任一種，優(yōu)選鈕碳。
4.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的制備方法，其特征在于，所述二甲胺與間甲氧基苯乙酮進(jìn)行反 應(yīng)的時(shí)間為10-18小時(shí)，反應(yīng)溫度20-40°C。
【文檔編號】C07C213/00GK103896787SQ201210570754
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月26日
【發(fā)明者】王樹明, 薛慧勇, 王麗, 高中遠(yuǎn), 劉喜全, 宋莉, 孫鶯, 鄭志紅, 謝昀, 石曉燕, 其他發(fā)明人請求不公開姓名 申請人:江蘇康倍得藥業(yè)有限公司