專利名稱：一種含溴甲基、羥甲基或甲?；娜鹗娣ニ♀}中間體的制備方法
一種含溴甲基、羥甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀鈣中間體的制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種含溴甲基、羥甲基或甲?；娜鹗娣ニ♀}中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
瑞舒伐他汀f丐(rosuvastatin calcium), CAS No : 147098-20-2,化學(xué)名 雙_[(E)-7[4-(4-氟基苯基)-6_異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基] (3R, 5S) -3, 5-二羥基-6-庚烯酸]鈣鹽(2:1)，分子式(C22H27FN3O6S) 2Ca，分子量1001. 15， 是由日本Shionogi公司研發(fā)的全合成單一對映異構(gòu)體的新一代他汀類血脂調(diào)節(jié)藥，屬于氨基嘧啶衍生物，能強(qiáng)力抑制HMG-CoA還原酶，并具有肝細(xì)胞作用選擇性。降低低密度脂蛋白膽固醇(LDC-C)、升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的作用在已上市的他汀類藥物中最優(yōu)。結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種式I化合物的制備方法，其特征在于先以對氟基苯乙酮與異丁酸乙酯反應(yīng)制備化合物V，再與碘甲烷反應(yīng)合成式IV化合物，然后與甲基胍鹽酸鹽和碳酸銫反應(yīng)得到式III 化合物，式III化合物與三乙胺和甲磺酰氯反應(yīng)制備式II化合物，最后與NBS反應(yīng)得到式 I化合物，其過程為
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于對氟基苯乙酮與異丁酸乙酯在惰性氣體保護(hù)及氫化鈉的作用下于60 90°C進(jìn)行反應(yīng)制備化合物V ;其中對氟基苯乙酮、異丁酸乙酯和氫化鈉的摩爾比為I :1 I. 5 :1. 5 4 ;該反應(yīng)溶劑選自1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、正丙醚、異丙醚、乙基正丁基醚、正丁醚或正戊醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于化合物V在惰性氣體保護(hù)及碳酸鉀的存在下與碘甲烷進(jìn)行反應(yīng)得到式IV化合物；其中化合物V、碳酸鉀與碘甲烷的摩爾比為I :1 I. 5 :1 2 ;該反應(yīng)的溶劑選自丙酮、四氫呋喃、N, N- 二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷或 I, 2-二氯乙烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于化合物IV與甲基胍鹽酸鹽和碳酸銫在 60 80°C下反應(yīng)得到式III化合物；其中化合物IV、甲基胍鹽酸鹽與碳酸銫的摩爾比為I : I I. 5 :1. 5 3 ;該反應(yīng)的溶劑選自2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃或1，4- 二氧六環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于式III化合物與三乙胺和甲磺酰氯在惰性氣體保護(hù)下于-10 10°C反應(yīng)制備式II化合物；其中式III化合物、三乙胺和甲磺酰氯的摩爾比為I :3 5 :2 3 ;該反應(yīng)的溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯或二甲苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于式II化合物與NBS在光反應(yīng)器中于20 40°C下光照攪拌反應(yīng)得到式I化合物；其中式II化合物與NBS的摩爾比為I :2 2. 5 ;該反應(yīng)的溶劑選自四氯化碳或乙腈。
7.一種式I-I化合物的制備方法，其特征在于先以對氟基苯乙酮與異丁酸乙酯反應(yīng)制備化合物V，再與碘甲烷反應(yīng)合成式IV化合物，然后與甲基胍鹽酸鹽和碳酸銫反應(yīng)得到式 III化合物，式III化合物與三乙胺和甲磺酰氯反應(yīng)制備式II化合物，隨后與NBS反應(yīng)得到式I化合物，最后與水反應(yīng)獲得式I-I化合物；其過程為
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于式I化合物先溶于有機(jī)溶劑中，再加入水進(jìn)行反應(yīng)制備式I-I化合物；所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇或丙酮。
9.一種式1-2化合物的制備方法，其特征在于先以對氟基苯乙酮與異丁酸乙酯反應(yīng)制備化合物V，再與碘甲烷反應(yīng)合成式IV化合物，然后與甲基胍鹽酸鹽和碳酸銫反應(yīng)得到式 III化合物，式III化合物與三乙胺和甲磺酰氯反應(yīng)制備式II化合物，隨后與NBS反應(yīng)得到式I化合物，最后分別與碘化鈉和乙酸酐反應(yīng)合成式1-2化合物，其過程為
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于式I化合物先在惰性氣體保護(hù)及碳酸氫鈉存在下與碘化鈉于10 30°C反應(yīng)，再升溫至60 80°C與乙酸酐反應(yīng)，得到式1-2化合物；其中式I化合物、碳酸氫鈉、碘化鈉與乙酸酐的摩爾比為I :2 2. 5 :0. I O. 2 :3 4 ; I化合物與碘化鈉反應(yīng)的溶劑選自二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含溴甲基、羥甲基或甲?；娜鹗娣ニ♀}中間體的制備方法。其先以對氟基苯乙酮與異丁酸乙酯反應(yīng)制備化合物V，再與碘甲烷反應(yīng)合成式IV化合物，然后與甲基胍鹽酸鹽和碳酸銫反應(yīng)得到式III化合物，式III化合物與三乙胺和甲磺酰氯反應(yīng)制備式II化合物，最后與NBS反應(yīng)得到式I化合物。進(jìn)而再制備式I-1化合物和式I-2化合物。該方法與已有方法相比，反應(yīng)條件較溫和，所使用的試劑比較便宜，產(chǎn)率較高。
文檔編號C07D239/42GK102936225SQ20121046001
公開日2013年2月20日 申請日期2012年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月15日
發(fā)明者尹曉龍, 劉媛媛, 徐春濤, 吉民, 萬新強(qiáng), 龐小召 申請人:江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司