專利名稱：一種3-芳?；胚峄衔锏暮铣煞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種銅鹽為催化劑，直接制備3-芳?；胚峄衔锏暮铣煞椒ā?br> 背景技術(shù)：
吲哚類化合物是一類重要的生物堿，具有顯著的生理活性，廣泛存在于各種天然產(chǎn)物和藥物中(Sundberg, R. J. The Chemistry of Indoles. Academic Press: NewYork, 1970 ；Joule, J. A. Indole and its Derivatives. In Science of Synthesis:Houben-ffeyl Methods of Molecular Transformations (Eds. : Thomas, E. J. ). GeorgeThieme Verlag: Stuttgart, 2000, Category 2, Vol. 10, Chapter 10.13)。近年來(lái)，隨著長(zhǎng)春花堿(vinblastine),長(zhǎng)春新堿(vincristine)和長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine)等含吲哚結(jié)構(gòu)單元的化合物在癌癥治療上的應(yīng)用，這類化合物的抗腫瘤作用已得到人們的廣泛關(guān)注，并對(duì)其進(jìn)行了大量研究和報(bào)道(Kidwai, M. et al. Curr. Med. Chem. 2002, 9,1209)。尤其是含有3-芳?；胚峤Y(jié)構(gòu)的化合物，美國(guó)雅培實(shí)驗(yàn)室于1994年和1995年分別報(bào)道了含有噻唑啉和吡咯并噻唑結(jié)構(gòu)的3-?；胚嵫苌?，經(jīng)研究這類化合物可用作血小板活化因子拮抗劑(PAF) (Sheppard, G. S. et al. J. Med. Chem. 1994, 37:2011-2032 ；Holms, J. H. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1995, 23: 2903-2908)。另外，臺(tái)灣國(guó)家衛(wèi)生研究院癌癥研究組的張俊彥醫(yī)師所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，也合成了一系列3-芳酰基吲哚衍生物，其可作為微小管抑制劑。值得一提的是，BPR0L075是該藥物團(tuán)隊(duì)目前研發(fā)出的最具潛力的抗癌候選藥物(Kuo，C. C. et al. Cancer Res, 2004, 64: 4621-4628;Liou, J. P. et al. J. Med. Chem. 2004, 47:4247-4257 ；Cheung, C. H. et al. MolCancer. 2009, 8: 43 ；ffu, Y. S. et al. J. Med. Chem. 2009, 52: 4941-4945 ；Liou,J. P. et al. ChemMedChem 2006, I: 1106-1118)。代表的市售藥物有抗炎及止痛作用的Pravodoline和止吐作用的拉莫司瓊及其鹽(Ramosetron Hydrochloride)。因此，開發(fā)3-芳?；胚犷惢衔锏暮铣煞椒ň哂袠O其重要的意義。隨著人們對(duì)吲哚類化合物研究的不斷深入，3-芳?；胚犷惢衔锏暮铣煞椒ㄒ仓饾u被開發(fā)出來(lái)，總結(jié)前人的研究成果，目前合成3-芳酰基吲哚類化合物的主要原料有六種，包括酰氯，酸酐，N-?；讲⑷?，酸，腈，胺等，具體合成方法如下。采用酰氯作?；噭酋；磻?yīng)中最常用的制備含羰基化合物的一種方法，通常要使用AlCl3(Ketcha, D. M. et al. J. Org. Chem. , 1985，50(26) : 5451-5457 ；Majchrzak, M. ff. Et al. Synthesis, 1986, 956-958)、Et2AlCl (Okauchi, T. et al.Org. Lett. , 2000, 2(10): 1485—1487 ；ffynne, J. H. et al. Synthesis, 2004, 14:2277-2282)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]-5-壬烯(DBN) (Taylor, J. E. et al. Org. Lett.,2010，12(24) : 5740-5743),ZrCl4CGuchhait, S. K. et al. J. Org. Chem. , 2011，76:4753-4758)等作催化劑，但是反應(yīng)體系一般需要采用無(wú)水的CH2Cl2、甲苯等作溶劑或者需要使用無(wú)水試劑，反應(yīng)通式如下所示。
權(quán)利要求
1.如下述式(I)的一種3-芳酰基吲哚化合物的合成方法，其特征在于，以R1-取代叼丨哚(II)與R2-取代苯甲酰甲酸(III)為原料，銅鹽為催化劑，銀鹽為氧化劑，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行脫羧的?；磻?yīng)，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-芳?；胚峄衔锏暮铣煞椒?，其特征在于，所述的R1或R2各自獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、鹵素、硝基、氨基、氨甲基、氰基或羥基，其中的鹵素是指氟、氯、溴或碘。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-芳?；胚峄衔锏暮铣煞椒?，其特征在于，所述的R1或R2各自獨(dú)立地表示氫、甲基、甲氧基、氯、溴或硝基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-芳?；胚峄衔锏暮铣煞椒ǎ涮卣髟谟?，所述的銅鹽為一水合醋酸銅、無(wú)水醋酸銅、溴化銅、二水合氯化銅、氧化銅或氧化亞銅中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-芳?；胚峄衔锏暮铣煞椒?，其特征在于，所述的銀鹽為氧化銀、碳酸銀或乙酸銀中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-芳?；胚峄衔锏暮铣煞椒?，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為極性有機(jī)溶劑或極性質(zhì)子溶劑，其用量相當(dāng)于吲哚質(zhì)量的1(Γ50倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的3-芳酰基吲哚化合物的合成方法，其特征在于，所述的極性有機(jī)溶劑為二甲基亞砜、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基亞砜/水，所述的極性質(zhì)子溶劑為聚乙二醇-400、異丙醇、乙醇或甲醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-芳?；胚峄衔锏暮铣煞椒?，其特征在于，所述的R1-取代吲哚、R2-取代苯甲酰甲酸、銅鹽、銀鹽的摩爾比為1.0 :2.0 :0. I 0.2 :1.0 2.0。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-芳?；胚峄衔锏暮铣煞椒?，其特征在于，所述的反應(yīng)環(huán)境是在含水并且有氧的體系中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為6(T12(TC。
全文摘要
本發(fā)明公開了如下述式(I)的一種3-芳酰基吲哚化合物的合成方法，其特征在于，以R1-取代吲哚(Ⅱ)與R2-取代苯甲酰甲酸(Ⅲ)為原料，銅鹽為催化劑，銀鹽為氧化劑，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行脫羧的酰基化反應(yīng)。本發(fā)明采用了更為廉價(jià)和穩(wěn)定的銅鹽和銀鹽，反應(yīng)環(huán)境不需要進(jìn)行絕對(duì)無(wú)水處理，也不需要惰性氣體保護(hù)，即可直接?；磻?yīng)，反應(yīng)條件較為溫和，收率較高。
文檔編號(hào)C07D209/12GK102911105SQ20121044974
公開日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2012年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月12日
發(fā)明者張志強(qiáng), 王翠蘋, 余江龍, 閻京波, 盧公昊, 賈宏敏, 王月, 遲海軍, 董巖, 李華, 呂大超, 張鴻 申請(qǐng)人:遼寧科技大學(xué)