專利名稱：一種吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制備方法。
背景技術：
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)是目前效果明顯且前景廣闊的抗腫瘤藥物靶點之一。相對于單靶點藥物和多種單靶點藥物聯(lián)用來說，多靶點藥物具有更多優(yōu)越性可避免產(chǎn)生藥物相互作用，減少不良反應，治療作用全面等。酪氨酸激酶在細胞的惡性生長和增殖中起著非常重要的作用，發(fā)展選擇性的蛋白激酶抑制劑來阻斷或調控由于這些信號通路異常產(chǎn)生的疾病已被廣泛認為是抗腫瘤藥物開發(fā)的一個富有前景和有效的研究策略。 PTKs小分子抑制劑按其結構類別分為1)最早報道的是天然的小分子抑制劑；2)之后是一類具有2-苯氨基嘧啶單元的化合物；3)亞芐基丙二腈類；4) 2-亞甲基-4-環(huán)戊烯-1，3-二酮類；5)吲哚類；6) —系列含苯酚結構的化合物；7)水楊酰苯胺類；8)喹喔啉類；9) 二苯氨基鄰苯二甲酰亞胺類；10)苯氨基嘧啶類。其中，4-苯氨基嘧啶類是一大類PTKs抑制劑，也是研究較廣泛的一類PTKs抑制劑，主要包括喹唑啉類、吡啶并嘧啶類、吡咯并嘧啶類以及嘧啶并嘧啶類。其中，4-苯氨基吡咯并嘧啶類化合物在20世紀90年代就有大量報道，其中CGP59326(18)抑制EGFR酪氨酸激酶的IC50為27nmol · L—1，經(jīng)進一步研究證明了該化合物不僅在體外具有選擇性的抗EGFR陽性細胞增生的活性，在動物體內(nèi)試驗時也表現(xiàn)出抑制EGFR陽性的人腫瘤移植細胞生長的活性。吡咯[2，3_d]嘧啶的化合物及其4，6位取代物是蛋白酪氨酸激酶抑制劑藥物中
4-苯氨基吡咯并嘧啶類化合物的一個重要中間體，但是，現(xiàn)有的生產(chǎn)合成工藝步驟長，反應難，收率低，無法滿足工業(yè)化生產(chǎn)需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術問題在于提供一種吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制備方法，具有操作簡便、反應條件溫和、收率高、環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術解決方案本發(fā)明所述吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物具有如下通式41-6-1^-7!!-吡咯并[2，
3-d]嘧啶，其中，X為鹵素、羥基或氨基，R1為甲基、苯基、鹵素。具體制備方法包括如下步驟I)將氫化鈉和反應溶劑的混合物冷卻到_20°C 室溫，緩慢地加入溶解于上述反應溶劑中的4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溶液，攪拌，直到氫氣產(chǎn)生為止，再加入苯磺酰氯，反應加熱到室溫攪拌I I. 5h,過濾，干燥得到中間體4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶。
2)將堿試劑和四氫呋喃的混合液冷卻到-60°C以下，緩慢加入正丁基鋰溶液，反應液升溫到-10 0°c，攪拌10 30min。之后將混合物再冷卻到_60°C以下，緩慢地加入溶解于四氫呋喃的4-X-7-苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，之后加入催化劑四三苯基膦鈀和鹵代烴，將反應混合物回流下攪拌至反應完成。經(jīng)過萃取，干燥，真空濃縮，得到中間體41-6-1^-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。3)將堿試劑和溶解于反應溶劑中的41-6-1^-7-苯磺?；?7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶的混合液，攪拌I 16h，經(jīng)過分離，洗滌、干燥，提純，生成目的產(chǎn)物41-6-1^-7!!-吡咯并[2，3-d]嘧啶。其中，本發(fā)明中上保護基的步驟I)中氫化鈉苯磺酰氯4-X-7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶的物質的量比為I. 5 2 I 2 I I. 5，優(yōu)選為I. 5 : I : I ;氫化鈉摘氫的反應溫度優(yōu)選為0°C。進一步，本發(fā)明中6位上基團的步驟2)中正丁基鋰4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶鹵代烴四三苯基磷鈀的物質的量比為I 2 I 1.5 I I. 5 O. 01 O. 1，優(yōu)選 I. I : 1.2 : I : 0.05。所述鹵代烴為碘甲烷、碘苯或1，2_ 二溴四氯乙烷。步驟2)中所述堿試劑為無機堿或有機堿,具體選自N, N- 二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺(TMEDA)、三乙胺(TEA)、乙二胺或二異丙胺，優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)。又，本發(fā)明中去保護基的步驟3)中堿溶劑與41-64-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物質的量比為5 I : 1，優(yōu)選5 I ;堿試劑選自氫氧化鈉、甲醇、叔丁醇鉀、甲醇鉀或叔丁醇鈉，優(yōu)選叔丁醇鉀。反應時間優(yōu)選16h。本發(fā)明中步驟I)、步驟3)中反應溶劑選自四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯或二氧六環(huán)；步驟I)中的反應溶劑優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺，步驟3)中反應溶劑優(yōu)選四氫呋喃。本發(fā)明的技術思路如下列方程式所示
權利要求
1.一種吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 1)將氫化鈉和反應溶劑的混合物冷卻到_20°C 室溫，緩慢地加入溶解于上述反應溶劑的4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溶液，攪拌，直到氫氣產(chǎn)生，再加入苯磺酰氯，反應加熱到室溫，攪拌I I. 5h，過濾，干燥得到中間體4-X-7-苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 2)將堿試劑和四氫呋喃的混合液冷卻到-60°C以下，緩慢加入正丁基鋰溶液，反應液升溫到-10 0°C，攪拌10 30min，冷卻到_60°C以下，緩慢地加入溶解于四氫呋喃的4-X-7-苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，之后加入催化劑四三苯基膦鈀和鹵代烴，將反應混合物回流下攪拌至反應完成，經(jīng)過萃取，干燥，真空濃縮，得到中間體44-6-1^-7-苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 3)將堿試劑和溶解于反應溶劑中的44-6-1^-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的混合液，攪拌I 16h，經(jīng)過分離，洗滌、干燥，提純，生成目的產(chǎn)物44-6-1^-7!!-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 其中，步驟I)中氫化鈉苯磺酰氯4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物質的量比為I. 5 2 I 2 I ； 步驟2)中正丁基鋰4-X-7-苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶鹵代烴四三苯基磷鈀的物質的量比為I 2 I L5 I L5 O. 01 O. I; 步驟3)中堿試劑與44-6-1^-7-苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物質的量比為5 I : I ; X為鹵素、輕基或氨基，R1為甲基、苯基或鹵素。
2.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中氫化鈉苯磺酰氯4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物質的量比優(yōu)選為I. 5 : I : I。
3.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中正丁基鋰4-X-7-苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶鹵代烴四三苯基磷鈀的物質的量比優(yōu)選為I. I : I. 2 : I :O.05。
4.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中堿溶劑與44-6-1^-7-苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物質的量比優(yōu)選為5 I。
5.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述反應溶劑選自四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)或甲苯。
6.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述堿試劑選自N，N-二異丙基乙胺、四甲基乙二胺、三乙胺、乙二胺或二異丙胺。
7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述堿試劑優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺。
8.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中鹵代烴為碘甲烷、碘苯或1，2-二溴四氯乙烷。
9.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中堿試劑選自氫氧化鈉、甲醇、叔丁醇鉀、甲醇鉀或叔丁醇鈉。
10.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述堿試劑優(yōu)選叔丁醇鉀。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制備方法，以4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、苯磺酰氯、氫化鈉、正丁基鋰、堿試劑、鹵代烴等為原料，在催化劑四三苯基膦鈀等的共同作用下，經(jīng)過三步反應得到目的產(chǎn)物4-X-6-R1-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。本發(fā)明極大地簡化了反應過程和后處理過程，操作簡單，反應條件溫和。本發(fā)明產(chǎn)品的綜合收率達到87％以上，產(chǎn)品純度達到99％以上，較現(xiàn)有40％的收率，具有顯著的提升，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D487/04GK102936251SQ20121043390
公開日2013年2月20日 申請日期2012年11月5日 優(yōu)先權日2012年11月5日
發(fā)明者于杰, 呂靜, 余茂芝, 劉漢 申請人:上海畢得醫(yī)藥科技有限公司