專利名稱：一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法
一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體涉及一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法。背景技術(shù)：
1896年,Gosio從青霉菌培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)霉酌·酸(Mycophenolic acid,MPA)。MPA的早期研究主要集中在其抗細(xì)菌和抗真菌方面，隨后發(fā)現(xiàn)其抗病毒、抗腫瘤和免疫抑制等作用。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，Allison, Giblett等推測(cè)并證明了淋巴細(xì)胞的增殖主要依靠嘌呤經(jīng)典合成途徑，由此發(fā)現(xiàn)MPA特異性的抑制T、B淋巴細(xì)胞的作用，并迅速進(jìn)入試驗(yàn)性抗移植排斥反應(yīng)研究。
霉酹酸莫啡酯(Mycophenolate Mofetil,MMF,嗎替麥考酹酯)是1990年發(fā)現(xiàn)的生物利用度更高的MPA結(jié)構(gòu)化合物。1995年5月MMF經(jīng)FDA批準(zhǔn)開始應(yīng)用于腎移植的治療， Ι、Π期臨床試驗(yàn)顯示MMF能夠有效預(yù)防和治療心、肝、腎移植病人的移植物排異，有助于減輕移植物慢性排異的動(dòng)脈病變，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性腎小球腎炎等自身免疫性疾病的治療中亦取得初步的療效。
現(xiàn)有的霉酚酸莫啡酯反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)常伴隨著色素干擾，在結(jié)晶過程中無法有效地去除，但霉酚酸莫啡酯的產(chǎn)品外觀是一項(xiàng)重要的檢測(cè)指標(biāo)。傳統(tǒng)工藝采用加入大量活性炭進(jìn)行脫色，用飽和碳酸氫鈉水洗滌除去霉酚酸，再結(jié)合通過2次結(jié)晶，但也無法較好地去除色素干擾，制得的產(chǎn)品伴有淡紫紅色，并且活性炭死吸附，降低了產(chǎn)品收率，得到產(chǎn)品的收率僅為70 85%，且加入大量活性炭過濾不方便，高壓過濾，對(duì)設(shè)備要求高。
在2006年5月17日公開的中國專利申請(qǐng)?zhí)?00510100489. 0，名稱為“一種霉酚酸莫啡酯制備方法”中引入抗氧化劑維生素C來達(dá)到去除色素的目的，是通過還原劑參與反應(yīng)達(dá)到的效果，此專利在藥品生產(chǎn)中引入了新的反應(yīng)，并造成對(duì)后面產(chǎn)品檢測(cè)帶來的問題。 因?yàn)榫S生素C是極性較大的小分子化合物，其最大紫外吸收與霉酚酸莫啡酯不同，而對(duì)于新引入的原料藥品檢測(cè)需要同時(shí)測(cè)定維生素C，因維生素C的紫外最大吸收波長與溶液的 PH值有著密切關(guān)系在pH = 2. O時(shí)，溶液的最大吸收波長在245nm ;在pH = 12時(shí)，溶液的最大吸收波長在300nm;在pH = 5 10范圍時(shí)，溶液的最大吸收波長在267nm，況且在pH =6. O時(shí)吸收度值最大。如此造成維生素C和霉酚酸莫啡酯的檢測(cè)條件不一樣，并且若含有殘留的維生素C的霉酚酸莫啡酯放置一段時(shí)間后又會(huì)導(dǎo)致樣品變黃，又會(huì)對(duì)最后的產(chǎn)品質(zhì)量形成一定的影響。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，工藝簡(jiǎn)單、可以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)、收率高、產(chǎn)品純度高。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題的一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，包括以下步驟
(I)稱取含有IOOOg含有霉酚酸莫啡酯的反應(yīng)產(chǎn)物粗品，用混合溶劑6000ml溶解；
(2)將脫色介質(zhì)裝于高度與內(nèi)徑比為8 3 1，底部具有脫脂棉花過濾層的上下兩通的脫色裝置中；
(3)將經(jīng)過(I)處理所獲得的混合溶劑流過(2)中獲得的脫色裝置后，并收集無色透出液，再用脫色裝置的I 2倍體積的所述混合溶劑沖洗硅膠，收集無色透過液，并合并無色透過液；
(4)用5 %碳酸氫鈉溶液3300ml洗滌(3)中獲得的無色透過液以除去殘余的霉酚酸，再依次用蒸餾水洗滌至中性、干燥劑脫水、濃縮，得到濃縮物；
(5)往濃縮物中加入850ml乙酸乙酯，于5°C下結(jié)晶，再用冷乙酸乙酯洗滌晶體，接著烘干磨粉即得白色成品。
進(jìn)一步地，還包括步驟(6):用丙酮沖洗所述脫色裝置3 4個(gè)體積，再用體積比 II的正己烷-乙酸乙酯混合溶劑沖洗2個(gè)體積。
進(jìn)一步地，所述混合溶劑為有機(jī)溶劑與乙酸乙酯的混合物，且所述有機(jī)溶劑為正己烷、環(huán)己烷、石油醚中的任一種。
進(jìn)一步地，所述混合溶劑的體積比為有機(jī)溶劑乙酸乙酯=10 40 90 60。
進(jìn)一步地，所述混合溶劑為體積比20 80的正己烷-乙酸乙酯。
進(jìn)一步地，所述脫色介質(zhì)為200 300目硅膠、硅藻土、氧化鋁、微晶纖維素中的一種或者幾種的混合物。
進(jìn)一步地，所述脫色介質(zhì)與所述反應(yīng)產(chǎn)物粗品的重量比為I : 3 10。
進(jìn)一步地，所述脫色裝置的高度與內(nèi)徑比為4 I。
本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單、可以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)、收率高、產(chǎn)品純度高，制得的產(chǎn)品為白色樣品，解決了產(chǎn)品純度和外觀色澤問題。具體實(shí)施方式

一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，包括以下步驟
(I)稱取含有IOOOg含有霉酚酸莫啡酯的反應(yīng)產(chǎn)物粗品，用混合溶劑6000ml溶解； 所述混合溶劑為有機(jī)溶劑與乙酸乙酯的混合物；所述混合溶劑的體積比為有機(jī)溶劑乙酸乙酯=10 40 90 60，且所述有機(jī)溶劑為正己烷、環(huán)己烷、石油醚中的任一種；所述混合溶劑優(yōu)選為體積比20 80的正己烷-乙酸乙酯。
(2)將脫色介質(zhì)裝于高度與內(nèi)徑比為8 3 1，底部具有脫脂棉花過濾層的上下兩通的脫色裝置中；所述脫色介質(zhì)為200 300目硅膠、硅藻土、氧化鋁、微晶纖維素中的一種或者幾種的混合物；所述脫色介質(zhì)與所述反應(yīng)產(chǎn)物粗品的重量比為I : 3 10;所述脫色裝置的高度與內(nèi)徑比優(yōu)選為4 I。
(3)將經(jīng)過(I)處理所獲得的混合溶劑流過(2)中獲得的脫色裝置后，并收集無色透出液，再用脫色裝置的I 2倍體積的所述混合溶劑沖洗硅膠，收集無色透過液，并合并無色透過液；
(4)用5 %碳酸氫鈉溶液3300ml洗滌(3)中獲得的無色透過液以除去殘余的霉酚酸，再依次用蒸餾水至中性、干燥劑脫水、濃縮，得到濃縮物；
(5)往濃縮物中加入850ml乙酸乙酯，于5°C下結(jié)晶，再用冷乙酸乙酯洗滌，接著烘干磨粉即得白色成品即霉酚酸莫啡酯。
(6)用丙酮沖洗所述脫色裝置3 4個(gè)體積，再用體積比I : I的正己烷_乙酸乙酯混合溶劑沖洗2個(gè)體積，脫色介質(zhì)可以重復(fù)利用。
實(shí)施例I
一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，包括以下步驟
(I)稱取含有IOOOg含有霉酚酸莫啡酯的反應(yīng)產(chǎn)物粗品，用混合溶劑6000ml溶解；所述混合溶劑為正己烷-乙酸乙酯，所述混合溶劑的體積比為正己烷乙酸乙酯= 10 90。
(2)將脫色介質(zhì)裝于高度與內(nèi)徑比為8 1，底部具有脫脂棉花過濾層的上下兩通的脫色裝置中；所述脫色介質(zhì)為200 300目微粉硅膠，所述脫色介質(zhì)與所述反應(yīng)產(chǎn)物粗品的重量比為1:3。
(3)將經(jīng)過(I)處理所獲得的混合溶劑流過(2)中獲得的脫色裝置后，并收集無色透出液，再用脫色裝置的I倍體積的所述混合溶劑沖洗硅膠，收集無色透過液，并合并無色透過液。
(4)用5的碳酸氫鈉溶液3300ml洗滌(3)中獲得的無色透過液以除去殘余的霉酚酸，再依次用蒸餾水洗滌至中性、干燥劑脫水、濃縮，得到濃縮物；
(5)往濃縮物中加入850ml乙酸乙酯，于5°C下結(jié)晶，再用冷乙酸乙酯洗滌，接著烘干磨粉獲得白色成品880g，HPLC檢測(cè)純度為99. 7%，收率為88%。
(6)用丙酮沖洗所述脫色裝置3個(gè)體積，再用體積比I : I的正己烷-乙酸乙酯混合溶劑沖洗2個(gè)體積，脫色介質(zhì)可以重復(fù)利用。
實(shí)施例2
本部份與實(shí)施例I不同之處在于
(I)所述混合溶劑為環(huán)己烷_乙酸乙酯，所述混合溶劑的體積比為環(huán)己烷乙酸乙酯=40 : 60 ；
(2)將脫色介質(zhì)裝于高度與內(nèi)徑比為3 1，底部具有脫脂棉花過濾層的上下兩通的脫色裝置中；所述脫色介質(zhì)為硅藻土，所述脫色介質(zhì)與所述反應(yīng)產(chǎn)物粗品的重量比為 I 10。
(3)再用脫色裝置的2倍體積的所述混合溶劑沖洗硅藻土，
(6)用丙酮沖洗所述脫色裝置4個(gè)體積；
HPLC檢測(cè)純度為99. 5%，產(chǎn)品收率為90. 2%。
實(shí)施例3
本部份與實(shí)施例I不同之處在于
(I)所述混合溶劑為石油醚_乙酸乙酯，所述混合溶劑的體積比為石油醚乙酸乙酯=30 70 ；
(2)將脫色介質(zhì)裝于高度與內(nèi)徑比為5 1，底部具有脫脂棉花過濾層的上下兩通的脫色裝置中；所述脫色介質(zhì)為氧化鋁，所述脫色介質(zhì)與所述反應(yīng)產(chǎn)物粗品的重量比為 I 6。
(3)再用脫色裝置的I. 5倍體積的所述混合溶劑沖洗氧化鋁；
HPLC檢測(cè)純度為99. 7%，產(chǎn)品收率為93. 2%。
實(shí)施例4
本部份與實(shí)施例I不同之處在于
(I)所述混合溶劑為正己烷-乙酸乙酯，所述混合溶劑的體積比為正己烷乙酸乙酯=20 80 ；
(3)再用脫色裝置的I. 5倍體積的所述混合溶劑沖洗微晶纖維素。
HPLC檢測(cè)純度為99. 7%，產(chǎn)品收率為94%。
本發(fā)明重現(xiàn)性好，對(duì)車間進(jìn)行的30公斤級(jí)的幾次生產(chǎn)中，重現(xiàn)性都很好，與傳統(tǒng)加活性炭聯(lián)合多次結(jié)晶和重結(jié)晶所達(dá)到的效果有較大的差異，傳統(tǒng)的活性炭脫色方法制得的產(chǎn)品經(jīng)常伴有淡紫紅色，本發(fā)明制得的產(chǎn)品為白色粉末，本發(fā)明有較好的可操作性，可以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，還可以連續(xù)重復(fù)操作，可達(dá)到連續(xù)生產(chǎn)要求。本發(fā)明克服了目前霉酚酸莫啡酯顏色及純度的不足，提高了霉酚酸莫啡酯的純度和外觀色澤，同時(shí)建立一種無污染并能連續(xù)生產(chǎn)的方式，實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的霉酚酸莫啡酯純化脫色方法。
本發(fā)明還具有以下優(yōu)點(diǎn)
I、避免加入新反應(yīng)物維生素C對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響，避免引入的新反應(yīng)原料對(duì)最后廣品質(zhì)量檢測(cè)造成不必要的麻煩。
2、獲得的產(chǎn)品質(zhì)量提高，高效液相色譜檢測(cè)純度達(dá)到99. 5%以上，收率可以達(dá)到 88% 94% ;維生素C法僅是還原了副反應(yīng)中的氧化副產(chǎn)物，并不能對(duì)最后產(chǎn)品純度有較大的作用，同時(shí)要洗滌除去額外加入的維生素C需要用大量的水進(jìn)行洗滌，由于乙酸乙酯溶解液在水中有一定的溶解性，會(huì)造成產(chǎn)品損失降低收率。
3、本發(fā)明解決了舊工藝中殘留的紫紅色色素外觀和產(chǎn)品純度較低的問題。
4、可以避免傳統(tǒng)加入活性炭脫色法所帶來的批次間操作不穩(wěn)定，在樣品純度合格情況下，仍然有色素干擾；同時(shí)減少廢棄活性炭固體污染；降低多次結(jié)晶所消耗的能耗。
5、生產(chǎn)中使用的有機(jī)溶劑均屬于低毒性環(huán)境親和溶劑，脫色層析介質(zhì)可以重復(fù)使用多次，減少廢棄固體排放。
權(quán)利要求
1.一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，其特征在于包括以下步驟 (1)稱取含有IOOOg含有霉酚酸莫啡酯的反應(yīng)產(chǎn)物粗品，用混合溶劑6000ml溶解； (2)將脫色介質(zhì)裝于高度與內(nèi)徑比為8 3 1，底部具有脫脂棉花過濾層的上下兩通的脫色裝置中； (3)將經(jīng)過(I)處理所獲得的混合溶劑流過(2)中獲得的脫色裝置后，并收集無色透出液，再用脫色裝置的I 2倍體積的所述混合溶劑沖洗硅膠，收集無色透過液，并合并無色透過液； (4)用5%碳酸氫鈉溶液3300ml洗滌(3)中獲得的無色透過液以除去殘余的霉酚酸，再依次用蒸餾水洗滌至中性、干燥劑脫水、濃縮，得到濃縮物； (5)往濃縮物中加入850ml乙酸乙酯，于5°C下結(jié)晶，再用冷乙酸乙酯洗滌晶體，接著烘干磨粉即得白色成品。
2.如權(quán)利要求I所述一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，其特征在于還包括步驟(6)用丙酮沖洗所述脫色裝置3 4個(gè)體積，再用體積比I : I的正己烷-乙酸乙酯混合溶劑沖洗2個(gè)體積。
3.如權(quán)利要求I所述一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，其特征在于所述混合溶劑為有機(jī)溶劑與乙酸乙酯的混合物，且所述有機(jī)溶劑為正己烷、環(huán)己烷、石油醚中的任一種。
4.如權(quán)利要求3所述一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，其特征在于所述混合溶劑的體積比為有機(jī)溶劑乙酸乙酯=10 40 90 60。
5.如權(quán)利要求3或4所述一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，其特征在于所述混合溶劑為體積比20 80的正己烷-乙酸乙酯。
6.如權(quán)利要求I所述一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，其特征在于所述脫色介質(zhì)為200 300目硅膠、硅藻土、氧化鋁、微晶纖維素中的一種或者幾種的混合物。
7.如權(quán)利要求I或6所述一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，其特征在于所述脫色介質(zhì)與所述反應(yīng)產(chǎn)物粗品的重量比為I : 3 10。
8.如權(quán)利要求I所述一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，其特征在于所述脫色裝置的高度與內(nèi)徑比為4 I。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，包括用混合溶劑溶解霉酚酸莫啡酯反應(yīng)粗品；將溶液通過含有脫色介質(zhì)的裝置進(jìn)行連續(xù)脫色純化；洗收集液，除去殘余霉酚酸、脫水，再濃縮結(jié)晶得產(chǎn)品；用丙酮沖洗含脫色介質(zhì)的脫色裝置3～4個(gè)體積，然后用混合溶劑沖洗2個(gè)體積。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單、可以進(jìn)行工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)、收率高、產(chǎn)品純度高，制得的產(chǎn)品為白色樣品，解決了產(chǎn)品純度和外觀色澤問題。
文檔編號(hào)C07D307/88GK102924413SQ20121041193
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月23日
發(fā)明者樂占線, 王德森, 鄭衛(wèi), 黃洪祥, 鄭軍榮, 連云陽, 薛光漢 申請(qǐng)人:福建科瑞藥業(yè)有限公司