專利名稱：咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯及其衍生物苯烯丙酸苯烴基酯類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種苯烯丙酸苯烴基酯類化合物，特別是咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯的制備方法。
背景技術(shù)：
Amani MD et al. Phytochemistry, 2000; 55:927-931首次公開從植物中分離得到一種新的苯烯丙酸苯烴基酯化合物，即咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯(化學(xué)名稱3-(3,4-二羥基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二羥基苯基)乙酯，簡(jiǎn)稱CADPE)，及其化學(xué)結(jié)構(gòu)，但沒有披露其生物活性。
中國(guó)專利申請(qǐng)(公開號(hào)CN1879672A)公開了咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯具有抗腫瘤活性，與傳統(tǒng)的化療藥物合用時(shí)，咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯還可明顯增加化療藥物的療效并降低化療藥物的毒性。
最近，英國(guó)專利(公開號(hào)GB2431876 A， 2007年)公開了該化合物在制造化妝品和治療皮膚病方面的應(yīng)用；韓國(guó)學(xué)者用裸鼠證明咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯對(duì)人體腎癌有非常顯著的抑制作用，其作用與降低信號(hào)轉(zhuǎn)送器和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)劑3(STAT3)和HIF-lalpha的活性以及抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)和腫瘤血管生成有關(guān)，而且該化合物對(duì)正常細(xì)胞沒有毒性[Jungetal， Carcinogenesis, 2007; 28: 1780—1787]。
中國(guó)專利申請(qǐng)(公開號(hào)CN1879672A)還公開了在偶合試劑二環(huán)已基碳二亞胺(DDC)催化作用下制備咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯的方法，但該反應(yīng)副產(chǎn)物多，目標(biāo)化合物分離困難，得率低。除此，對(duì)CADPE衍生物的研究還未見報(bào)道。因此，有必要進(jìn)一步研究咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯以及與其具有相似母核結(jié)構(gòu)的苯烯丙酸苯烴基酯類化合物的制備方法，為咖啡酸3，4—二羥基苯乙酯及其衍生物的研究開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯及其衍生物苯烯丙酸苯烴基酯類化合物的制備方法。
咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯及其衍生物苯烯丙酸苯烴基酯類化合物具有結(jié)構(gòu)式(1)所示
的結(jié)構(gòu)
O H
其中，m為0， 1， 2， 3， 4或5，
6各F^各自獨(dú)立地表示羥基、甲基、甲氧基或者乙酰氧基，L表示d-C3烴基，
t為0， 1， 2， 3或4，
各F^各自獨(dú)立地表示羥基、甲基、甲氧基或者乙酰氧基。
本發(fā)明所涉及的咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯具有結(jié)構(gòu)式(10)所示的結(jié)構(gòu)，
本發(fā)明的苯烯丙酸苯烴基酯類化合物的制備方法，包括以下反應(yīng)步驟將結(jié)構(gòu)式(2)的酸類化合物甲酯化，
H
x-
2
-COOH
其中X表示Co-C2烴基，生成結(jié)構(gòu)式(3)的甲酯化物，
H
(R2)t
然后還原成結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物，
(R2)t
x、
-COCH3
H
X、
-CH2OH
然后
(a)將結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物與結(jié)構(gòu)式(5)的Meldrum's酸反應(yīng)，
Q
-0
-0
5
生成結(jié)構(gòu)式(6)的丙二酸單酯化合物，最后與結(jié)構(gòu)式(7)的醛類化合物反應(yīng);
、
(b)將結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物與結(jié)構(gòu)式(8)的酸類化合物反應(yīng)。
本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(2)的酸類化合物羧基甲酯化反應(yīng)的優(yōu)選工藝條件是將結(jié)構(gòu)式(2)的酸類化合物溶于無水甲醇中，在零度條件下逐漸加入亞硫酰氯(SOCl2)攪拌10-15分鐘后，在室溫下放置7-8小時(shí)并不停攪拌，反應(yīng)物經(jīng)柱層析分離純化即得結(jié)構(gòu)式(3)的甲酯化物。所述結(jié)構(gòu)式(2)酸類化合物、亞硫酰氯和甲醇的用量比為L(zhǎng)0(mmol):1.2-1.3(mmol):2-4(;mL:)。
本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(3)的甲酯化合物還原成結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物的優(yōu)選反應(yīng)條件是將結(jié)構(gòu)式(3)的甲酯化物溶于無水四氫呋喃中，逐歩加入四氫鋁化鋰，室溫放置9-10小時(shí)并不停攪拌，反應(yīng)物經(jīng)柱層析分離純化即得結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物；所述結(jié)構(gòu)式(3)的甲酯化合物、四氫鋁化鋰和四氫呋喃的用量比為1.0(mmol):2.0-3.0(mmol):10-12(mL)。
本發(fā)明的方法(a)中，優(yōu)選將結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物和結(jié)構(gòu)式(5)的Mddrum's酸溶于在二氧雜環(huán)己烷中,95-110。C反應(yīng)5-6小時(shí)，冷卻至室溫后反應(yīng)物經(jīng)柱層析分離純化即得結(jié)構(gòu)式(6)的丙二酸單酯化合物；所述結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物、結(jié)構(gòu)式(5)的Meldrum's酸和二氧雜環(huán)己烷的用量比為:1.4-2.0(mmol): 1.0(mmol): 2-4(mL)。
本發(fā)明的方法(a)中，結(jié)構(gòu)式(6)的丙二酸單酯化合物和結(jié)構(gòu)式(7)的醛類化合物反應(yīng)的優(yōu)選條件是將結(jié)構(gòu)式(6)的丙二酸單酯化合物和結(jié)構(gòu)式(7)的醛類化合物溶于吡啶中，再加入哌啶，室溫下攪拌36-48小時(shí)后，反應(yīng)物經(jīng)柱層析分離純化即得結(jié)構(gòu)式(l)的苯烯丙酸苯烴基酯；所述結(jié)構(gòu)式(6)的丙二酸單酯化合物、結(jié)構(gòu)式(7)的醛類化合物、吡啶和哌啶的用量比為1.0(mmol):1.3-l,6(mmol):1.0-1.2 (mL):0.1-0.12(mL)。
本發(fā)明的方法(b)可以通過酰氯法實(shí)現(xiàn)，艮口
(i)將結(jié)構(gòu)式(8)的酸類化合物羧基酰氯化，生成結(jié)構(gòu)式(9)的酰氯化合物，
(ii)將所述結(jié)構(gòu)式(9)的酰氯化合物與結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物反應(yīng)。
上述酰氯法反應(yīng)的優(yōu)選反應(yīng)條件是，結(jié)構(gòu)式(8)的酸類化合物溶于二氧雜環(huán)己烷，通入氬氣，加入亞硫酰氯，96-100。C下反應(yīng)3小時(shí)，再加入結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物，96-100°C下繼續(xù)反應(yīng)5-6小時(shí)，反應(yīng)物經(jīng)柱層析分離純化即得結(jié)構(gòu)式(l)的苯烯丙酸苯烴基酯；所述結(jié)構(gòu)式(8)的酸類化合物、結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物、亞硫酰氯和二氧雜環(huán)己烷的用量比為1.0(mmol): 1.5-2.0(mmol):3.0-4.0 (mmol): 10-13(mL)。
本發(fā)明的方法(b)還可以通過N，N-羰基二咪唑(CDI)和1，8-二氮雜二環(huán)(5，4，0)H~—烯-7(0811)催化酯化法實(shí)現(xiàn)。
所述CDI和DBU催化酯化法的優(yōu)選反應(yīng)條件是將結(jié)構(gòu)式(8)的酸類化合物溶于四氫呋喃中，加入N,N-羰基二咪唑，通入氬氣，40-45。C攪拌反應(yīng)15-20分鐘后，再加入結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物和1，8-二氮雜二環(huán)(5,4,0)十一烯-7的四氫呋喃溶液，混合物繼續(xù)在40-45°C下反應(yīng)20-24小時(shí)，反應(yīng)物經(jīng)柱層析分離純化即得結(jié)構(gòu)式(l)的苯烯丙酸苯烴基酯；所述結(jié)構(gòu)式(8)的酸類化合物、結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物、N,N-羰基二咪唑、1，8-二氮雜二環(huán)(5,4'0)"(^一烯-7和四氫呋喃的用量比為1.0(mmoI):U-I.2(mmol): 1.4-1.6 (腿ol):l.1-1.3(mmol):10-12(mL)。
咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯的優(yōu)選制備工藝是
(1) 3,4-二羥基苯乙酸甲酯的制備將3，4-二羥基苯乙酸溶于無水甲醇中，在()GC條件下逐漸加入亞硫酰氯并攪拌15分鐘后，在室溫下放置7-8小時(shí)并不停攪拌；反應(yīng)物經(jīng)硅膠柱層析用環(huán)己烷和乙酸乙酯(4:1)的混合溶劑洗脫，將含有3，4-二羥基苯乙酸甲酯的洗脫液合并后回收溶劑得到3,4-二羥基苯乙酸甲酯；所述3,4-二羥基苯乙酸、亞硫酰氯和甲醇的用量比為1.0(mmol): 1.2-1.3(mmol):2-4 (mL);
(2) 3，4-二羥基苯乙醇的制備將所述步驟(l)制得的3,4-二羥基苯乙酸甲酯溶于無水四氫呋喃中，逐步加入四氫鋁化鋰后，在室溫下反應(yīng)9-10小時(shí)并不停攪拌；反應(yīng)物倒入5%鹽酸溶液中，用乙酸乙酯萃取3次；合并后的乙酸乙酯萃取液經(jīng)無水硫酸鈉脫水后回收溶劑得乙酸乙酯萃取物；乙酸乙酯萃取物經(jīng)硅膠柱層析，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(2:1)的混合溶劑洗脫，將含有3,4-二羥基苯乙醇的洗脫液合并后回收溶劑得到3,4-二羥基苯乙醇;所述3,4-二羥基苯乙酸甲酯、四氫鋁化鋰和四氫呋喃的用量比為1.0(mmol):2.0-3.0(mmol): 10-12(mL);
(3) 丙二酸3,4-二羥基苯乙醇單酯的制備將Mddrum's酸、所述步驟(2)制得的3,4-二羥基苯乙醇和二氧雜環(huán)己垸的混合物在95-110。C條件下加熱回流5-6小時(shí)后冷卻至室溫；減壓回收溶劑，殘留物經(jīng)大孔吸附樹脂柱層析，用30%乙醇洗脫，得倒丙二酸3,4-二羥基苯乙醇單酯；所述3,4-二羥基苯乙醇、Meldrum's酸和二氧雜環(huán)己烷的用量比為1.4-2.0
(mmol): 1.0(mmol):2-4(mL);
9(4)咖啡酸3,4-二輕基苯乙酯的制備將所述步驟(3)制得的丙二酸3，4-二羥基苯乙醇單酯和3，4-二羥基苯甲醛溶于吡啶中，再加入哌啶(20mL),其混合物在室溫下不停攪拌反應(yīng)36-48小時(shí)；反應(yīng)物減壓回收溶劑，其殘留物溶解于乙酸乙酯中，分別用5%鹽酸和蒸餾水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥過夜；減壓回收乙酸乙酯得咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯粗品，該粗品經(jīng)大孔吸附樹脂柱層析，用65%乙醇洗脫，得到咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯純品。
只要本發(fā)明的制備方法所提及的中間體能夠成鹽，那么以上所述本發(fā)明的方法就包括使用鹽形式或者游離形式的中間體。
上述方法合成的化合物苯環(huán)上如還有羥基，可以進(jìn)一步通過酯化等反應(yīng)得到目標(biāo)衍生物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，除了柱層析法外，本發(fā)明所合成的化合物還可以經(jīng)過高效液相法、溶劑結(jié)晶法等方法純化。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，本發(fā)明的制備方法并不局限于上述反應(yīng)，其它的已知技術(shù)公開的反應(yīng)也可以使本發(fā)明的方法得以實(shí)現(xiàn)，本發(fā)明的方法應(yīng)當(dāng)有利地包括上述反應(yīng)。
本發(fā)明制備的結(jié)構(gòu)式(1)的化合物從結(jié)構(gòu)式(11-15)的化合物中優(yōu)選
尺22 15
RrR23各自獨(dú)立的表示氫、羥基、甲氧基或者乙酰氧基。
本發(fā)明的化合物的實(shí)例包括
3-(3，4-二羥基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二羥基苯基)乙酯
3-(3,4-二乙酰氧基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二乙酰氧基苯基)乙酯
3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二羥基苯基)乙酯3-(3-甲氧基，4-乙酰氧基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二乙酰氧基苯基)乙熙
3-(3-羥基，4-甲氧基苯基)-烯丙酸2-(3，4-二羥基苯基)乙酯
3-(3，4-二甲氧基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二羥基苯基)乙酯
3-(3,4-二羥基苯萄-烯丙酸2-(3-甲氧基,4-羥基苯萄乙酯
3-(3，4-二羥基苯基)-烯丙酸2-(3-羥基,4-甲氧基苯基)乙酯
3-(3,4-二羥基苯基)-烯丙酸2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酯
3-(3-羥基,4-羥基苯基)-烯丙酸2-(3-羥基,4-甲氧基苯基)乙酯
3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酯
3-(3-羥基,4-甲氧基苯基)-烯丙酸2-(3-甲氧基,4-羥基苯基)乙酯
3-(3-羥基，4-甲氧基苯基)-烯丙酸2-(3-羥基,4-甲氧基苯基)乙酯
3-(3,4-二甲氧基苯基)-烯丙酸2-(3-甲氧基,4-羥基苯基)乙酯
3-(3，4-二甲氧基苯基)-烯丙酸2-(3-羥基，4-甲氧基苯基)乙酯
3-(3-羥基,4-甲氧基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酯
3-(3，4-二甲氧基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酯
3-(3-羥基苯基)-烯丙酸2-(3-羥基苯基)乙酯
3-(4-羥基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二羥基苯基)乙酯
3-(2，3-二羥基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二羥基苯基)乙酯
3-(2，4-二羥基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二羥基苯基)乙酯
3-(2，5-二輕基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二羥基苯基)乙酯
3-(2，5-二乙酰基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二乙酰氧基苯基)乙酯
3-(3,5-二羥基苯基)-烯丙酸2-(3，4-二羥基苯基)乙酯
3-(2，3,4-三羥基苯萄-烯丙酸2-(3,4-二羥基苯基)乙酯
3-(2，4,5-三羥基苯基)-烯丙酸2-(3，4-二羥基苯基)乙酯
3-(2，4,6-三羥基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二羥基苯基)乙酯
3-(3,4,5-三羥基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二羥基苯基)乙酯
3-(3-羥基苯萄-烯丙酸2-(2，5-二羥基苯基)乙酯
3-(4-羥基苯基)-烯丙酸2-(2，5-二羥基苯基)乙酯
3-(2,3-二羥基苯基)-烯丙酸2-(2,5-羥基苯基)乙酯
3-(2,4-二羥基苯基)-烯丙酸2-(2,5-二羥基苯基)乙酯
3-(2,4-二乙酰氧基苯基)-烯丙酸2-(2,5-二乙酰氧基苯基)乙酯
3-(2,5-二羥基苯基)-烯丙酸2-(2，5-二羥基苯基)乙酯
3-(3,4-二羥基苯基)-烯丙酸2-(2,5-二羥基苯基)乙酯3-(3，5-二羥基苯基)-烯丙酸2-(2，5-二羥基苯基)乙酯
3-(2,3,4-三羥基苯基)-烯丙酸2-(2,5-二羥基苯基)乙酯
3-(2，4,5-三羥基苯基)-烯丙酸2-(2，5-二羥基苯基)乙酯
3-(2，4,6-三羥基苯基)-烯丙酸2-(2,5-二羥基苯基)乙酯
3-(3，4,5-三羥基苯基)-烯丙酸2-(2,5-二羥基苯基)乙酯
3-(3，4,5-三乙酰氧基苯基)-烯丙酸2-(2,5-二乙酰氧基苯基)乙熙
3-(3,4-二羥基苯基)-烯丙斷3，4-二羥基苯萄甲酯
3-(3-甲氧基,4-羥基苯基)-烯丙酸(3,4-二羥基苯基)甲酯
3-(3-羥基，4-甲氧基苯基)-烯丙酸(3,4-二羥基苯基)甲酯
3-(3,4-二甲氧基苯基)-烯丙酸(3,4-二羥基苯基)甲酯
3-(3,4-二羥基苯基)-烯丙酸(3-羥基,4-甲氧基苯基)甲酯
3-(3,4-二羥基苯基)-烯丙酸(3，4-二甲氧基苯基)甲酯
3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)-烯丙酸(3-甲氧基,4-羥基苯基)甲酯
3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)-烯丙酸(3-羥基，4-甲氧基苯基)甲酯
3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)-烯丙酸(3,4-二甲氧基苯基)甲酯
3-(3-羥基,4-甲氧基苯基)-烯丙酸(3-甲氧基,4-羥基苯基)甲酯
3-(3-羥基,4-甲氧基苯基)-烯丙酸(3-羥基，4-甲氧基苯基)甲酯
3-(3-羥基,4-甲氧基苯基)-烯丙酸(3，4-二甲氧基苯基)甲酯
3-(3,4-二甲氧基苯基)-烯丙酸(3-甲氧基,4-羥基苯基)甲酯
3-(3,4-二甲氧基苯萄-烯丙酸(3-羥基,4-甲氧基苯萄甲酯
3-(3,4-二甲氧基苯基)-烯丙酸(3，4-二甲氧基苯基)甲酯
3-(3,4-二羥基苯基)-烯丙酸3-(3，4-二羥基苯基)丙酯
3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)-烯丙酸3-(3，4-二羥基苯基)丙酯
3-(3-羥基，4-甲氧基苯基)-烯丙酸3-(3,4-二羥基苯基)丙酯
3-(3,4-二甲氧基苯萄-烯丙酸3-(3,4-二羥基苯基)丙酯
3-(3,4-二羥基苯基)-烯丙酸3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)丙酯
3-(3,4-二羥基苯萄-烯丙酸3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酯
3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)-烯丙酸3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)丙酯
3-(3-甲氧基,4-羥基苯基)-烯丙酸3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酯
3-(3-羥基,4-甲氧基苯基)-烯丙酸3-(3-甲氧基，4-羥基苯萄丙酯
3-(3-羥基，4-甲氧基苯基)-烯丙酸3-(3-羥基,4-甲氧基苯萄丙酯
3-(3-羥基,4-甲氧基苯基)-烯丙酸3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酯
123-(3,4-二甲氧基苯基)-烯丙酸3-(3-甲氧基,4-羥基苯萄丙酯
3-(3,4-二甲氧基苯基)-烯丙酸3-(3-羥基,4-甲氧基苯基)丙酯
3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)-烯丙酸3-(3,4-二羥基苯基)烯丙酯
3-(3-羥基,4-甲氧基苯基)-烯丙酸3-(3，4-二羥基苯基)烯丙酯
3-(3,4-二甲氧基苯基)-烯丙酸3-(3,4-二羥基苯基)烯丙酯
3-(3,4-二羥基苯基)-烯丙酸3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)烯丙酯
3-(3，4-二羥基苯基)-烯丙酸3-(3-羥基，4-甲氧基苯基)烯丙酯
3-(3,4-二羥基苯基)-烯丙酸3-(3，4-二甲氧基苯基)烯丙酯
3-(3-甲氧基,4-羥基苯基)-烯丙酸3-(3-甲氧基,4-羥基苯基)烯丙酯
3-(3-羥基，4-甲氧基苯基)-烯丙酸3-(3-甲氧基,4-羥基苯基)烯丙酯
3-(3-羥基,4-甲氧基苯基)-烯丙酸3-(3-甲氧基,4-羥基苯基)烯丙酯
3-(3-羥基，4-甲氧基苯基)-烯丙酸3-(3,4-二甲氧基苯基)烯丙酯
3-(3，4-二羥基苯基)-烯丙酸(2-甲基苯基)甲酯
3-(3，4-二乙酰氧基苯基)-烯丙酸(2-甲基苯基)甲酯
3-(3-甲氧基，4-羥基苯萄-烯丙酸(2-甲基苯萄甲酯
3-(3-甲氧基，4-乙酰氧基苯基)-烯丙酸(2-甲基苯基)甲酯
3-(3-羥基，4-甲氧基苯萄-烯丙酸(2-甲基苯基)甲酯
3-(3-乙酰基,4-甲氧基苯基)-烯丙酸(2-甲基苯基)甲酯
3-(3,4-二甲氧基苯基)-烯丙酸(2-甲基苯基)甲酯
本發(fā)明的制備方法各步反應(yīng)產(chǎn)物比較單一，副產(chǎn)物少，分離純化容易，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率高(在80%以上)，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
除了已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有抗腫瘤活性的咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯外，本發(fā)明的制備方法合成的其它結(jié)構(gòu)式(l)的化合物、其前藥或者其藥學(xué)上可以接受的鹽經(jīng)過體外活性篩選，發(fā)現(xiàn)具有作為藥物的活性，比如抗腫瘤，還可以進(jìn)一步進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)以及臨床實(shí)驗(yàn)，從而開發(fā)出具有臨床治療作用和臨床使用價(jià)值的藥物組合物。
本發(fā)明所述的結(jié)構(gòu)式(l)的化合物藥學(xué)上可以接受的鹽，可以是由化合物帶正電荷的部分，與具有相反電性的帶負(fù)電荷的有機(jī)或者無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或者馬來酸的酸根加成的鹽；或者是由化合物帶負(fù)電荷的部分，與正電荷的堿或者堿土金厲例如鈉、鉀、鈣、鎂形成的鹽，或者與帶.lf.電荷的有機(jī)堿例如甲胺、二甲胺、三甲胺所成的鹽。
說明書附圖
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圖1CADPE合成路線
圖2 3-(3-羥基,4-甲氧基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酯合成路線 圖3 3-(3，4-二甲氧基苯基)-烯丙酸2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酯合成路線
具體實(shí)施例方式
以下對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。應(yīng)當(dāng)理解為，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用 于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或 者按照制造廠商提供或者建議的條件。除另有定義或者說明，本文所使用的所有專業(yè)與科 學(xué)術(shù)語與本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的意義相同。此外任何與所記載內(nèi)容相似或者均等的方法
及材料皆可用于本發(fā)明中。
實(shí)施例中使用的縮寫或者術(shù)語具有以下含義 S0C12:亞硫酰氯
LiAlH4:四氫鋁化鋰 THF:四氫呋喃 MeOH:甲醇 H2S04:硫酸 Ar:氬
CDI: N,N-羰基二咪唑
DBU: l,8-二氮雜二環(huán)(5,4,0)^^—烯-7
CADPE: 3-(3,4-二羥基苯基)-烯丙酸2-(3，4-二羥基苯基)乙酯
一、利用方法(a)制備苯烯丙酸苯烴基酯類化合物 實(shí)施例一
Meldmm's酸的制備
在丙二酸和醋酐的混合物中慢慢加入濃硫酸并不停地?cái)嚢柚钡浇^大部分丙二酸溶解 后，再加入丙酮并保持溫度在20-25T。將反應(yīng)物放在4。C冰箱中過夜直到析出結(jié)晶，抽 濾后的結(jié)晶用冰水洗滌三次，得到Mddrum's酸。其所述反應(yīng)使用的丙二酸、醋酐、丙酮 和濃硫酸的比為1.0(mol):1.2 1.5(mol):l.l 1.3(mol): 5 8(ml)。
tH-NMR(MeOH-d4，600MHz)S 1.77(6H,s,-CH3),3.85(2H,s，-CH2-);
13C-NMR(MeOH-d4，150MHz)5 27.7(q，-CH3)， 37.0(t， -CH2-)， 107.6(s， O-C-O)， 165.7(s， -OO)。
14實(shí)施例二
CADPE的制備合成路線參見附圖1
1) 3，4-二羥基苯乙酸甲酯的制備將3，4-二羥基苯乙酸(336.3克,2.0mol)溶于4000mL無 水甲醇中，在()Gc條件下逐漸加入亞硫酰氯(174.0mL,2.4mol)并攪拌15分鐘后，在室溫下放
'置7-8小時(shí)并不停攪拌。反應(yīng)物經(jīng)減壓濃縮后得殘留物，其殘留物經(jīng)硅膠柱層析用環(huán)己烷和 乙酸乙酯(4:1)的混合溶劑洗脫，分段收集洗脫液，用薄層層析(TLC)在紫外燈下檢測(cè)每一 組分，將含有3,4-二羥基苯乙酸甲酯的洗脫液合并后回收溶劑得到3,4-二羥基苯乙酸甲酯 (332.2克，得率91.2%)。
^-NMR(MeOH-d4,600MHz)S 3.45(2H，s，H-7)，3.64(3H，s,OCH3)， 6.55(1H,dd， J=2.0/8.0Hz, H-6),6.69(lH,d,J=8.0Hz，H-5)，6.70(lH,d,J=2.0Hz,H-2);
13C-NMR(MeOH-d4， 150MHz)5 41.6(t,C-7),52.9(q，OCH3)， 116.8(d,C-5), 117.8(d,C-2), 122.1(d，C-6),127.4(s,C-l),145.9(s,C-4),146.7(s,C-3),175,0(s，C-8)。
2) 3,4-二羥基苯乙醇的制備將3,4-二羥基苯乙酸甲酯(109.3克,600mmol)溶于6000mL 無水四氫呋喃中，分部加入四氫鋁化鋰(45.52克，1.2mol)后，在室溫下反應(yīng)9-10小時(shí)并不停 攪拌。反應(yīng)物倒入3000mL5Q/。鹽酸溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。合并后的乙酸乙酯萃取液 經(jīng)無水硫酸鈉脫水后回收溶劑得乙酸乙酯萃取物。乙酸乙酯萃取物經(jīng)硅膠柱層析，用環(huán)己 垸和乙酸乙酯(2: l)的混合溶劑洗脫，分段收集洗脫液，用薄層層析(TLC)在紫外燈下檢測(cè)每 一組分，將含有3,4-二羥基苯乙醇的洗脫液合并后回收溶劑得到3,4-二羥基苯乙醇(85.6克， 得率92.5%)。
'H-NMR(MeOH-d4,600MHz)5 2.66(2H,t,J=7.2Hz，H-7),3.69(2H,t,J=7.2Hz, H-8),6.53(1H， dd，J=2.0/8.0Hz，H-6),6.71(lH,J=2.0Hz,H-2),6.73(lH,d,J=8.0Hz,H-5);
l3C-NMR(MeOH-d4,150MHz) S 39.6(t,C-7)，64.8(t,C-8)， 116,8(d,C-5), 117.5 (d,C-2)， 12L8(d,C-6),132.2(s,C-l),144.5(s,C-4),146.1(s,C-3)。
3) 丙二酸3,4-二羥基苯乙醇單酯的制備將Meldrum's酸(72.05克，500mmol)、 3,4-二 羥基苯乙醇(53.94克，350mmol)和二氧雜環(huán)己烷(1000mL)的混合物在95-110。C條件下加熱 回流5-6小時(shí)后自然冷卻。反應(yīng)物減壓回收溶劑，其殘留物經(jīng)大孔吸附樹脂柱層析(用30% 乙醇洗脫)分離純化得丙二酸3,4-二羥基苯乙醇單酯(72.88克，得率86.7%)。
'H-NMR(MeOH-d4,600MHz) 5 2.79(2H,t，J=6.7Hz,H-7)，3.23(2H,s,H-10), 4.24(2H,t, J=6.7Hz,H-8),6.66(lH, dd,J=1.7/8.1Hz,H-6),6.78(lH，d,J=1.7Hz, H-2), 6.80(lH,d,J=8.1Hz,H-5);
13C-NMR(MeOH-d4,150MHz)S34.6(t,C-7)， 45.0(t,C-10)， 67.3(t,C-8)， 117.1 (d,C-5)， 117.7(d，C-2)， 122.1(d,C-6)， 131.9(s,C-l)， 143.8(s, C-4)， 145.2(s，C-3)， 172.2(s,C-9)， 174.7 (s，C-ll)。4)CADPE的制備將丙二酸3，4-二羥基苯乙醇單酯(48.04克，200mmol)和3，4-二羥基苯 甲醛(41.4克,300mmol)溶于吡啶(pyridine， 200mL)中，再加入哌啶(20mL),其混合物在室溫 下不停攪拌反應(yīng)36-48小時(shí)。反應(yīng)物減壓回收溶劑，其殘留物溶解于乙酸乙酯中，分別用5% 鹽酸和蒸餾水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥過夜。減壓回收乙酸乙酯得CADPE粗產(chǎn)品，該粗 產(chǎn)品經(jīng)大孔吸附樹脂柱層析(用65。/。乙醇洗脫)分離得到CADPE純品(54.7克，得率86.5%)。
CADPE的分子式為CnHw06,淡黃白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)110-111。C，溶于甲醇，乙酸乙 酯，乙醇中，三氯化鐵反應(yīng)陽性。紫外燈下顯藍(lán)色熒光。
UV(MeOH，人max)(logs) 203(5.06)，223(4.45)，246(肩峰),278(4.40)， 326(4.46) nm。
'H-NM脂eOH陽d4，600MHz): 5 2.80(2H,t，J=7.1Hz， H-7'),4.27(2H，t, J=7.1Hz, H-8')， 6.21(lH,d，J=15.9Hz，H-8),6.56(lH，dd,J=2.0/8.1Hz,H-6')， 6.70(1 H,d,J=8.1 Hz, H-5')，6.71(lH,d, J=2.0Hz,H-2'),6,77( 1 H,d,J=8.2Hz,H-5), 6.91(1 H,dd,J=2.0/8.2Hz, H-6)，7.03( 1 H，d，J=2.0Hz,H-2), 7.50(lH，d，J=15.9Hz， H-7);
13C-NMR(MeOH-d4,150MHz): S 35.7(t，C-7'),66.6(t，C-8'),l 15.3(d，C-2), 115.3 (d，C-8), 116.5(d,C-5')，116,6(d,C-5)，117.2(d,C-2'),121.4(d,C-6'), 123.1(d,C-6)，127.8(s,C-l)，131.0(s,C-l')， 144.9(s,C-4')，146.3(s,C-3')， 146.8(s,C-3),147.0(d，C-7),149.6(s,C-4), 169.4(s，C-9)。
HRESIMS: m/z 339.08408[M + Na]+ (calcd for C17H16NaO10, 339.08446)。 實(shí)施例三
3-(3，4-二乙酰氧基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二乙酰氧基苯基)乙酯的制備
將咖啡酸3,4-二羥基苯乙酉旨(實(shí)施例二制備，1.0克)溶于吡啶和醋酐(2: l)的混合溶劑 (50mL)中，室溫放置過夜后加少量蒸餾水，待反應(yīng)物自然冷卻經(jīng)減壓濃縮后得殘留物，其 殘留物經(jīng)硅膠柱層析(用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合溶劑洗脫)分離純化得到目標(biāo)化合物(1.39 克)。
該化合物分子式為C25H240iO，無色粉末，溶于甲醇、乙酸乙酯和氯仿中。 'H-NMR數(shù)據(jù)(MeOH-d4，600MHz)5 2.19、 2.20、 2.21、 2.22(each 3H,s,OAc-3，4，3'，4')， 2.96(2H,t，J=6.8Hz,H-7'),4.36(2H,t,J=6.8Hz，H-8'),6.42(]H,d,J=15.9Hz,H-8),7.03(lH，d，J=8.0Hz, H-5),7.12(lH,d,J=8.2Hz,H-5'),7.16(lH，d，J=2.0Hz,H-2'), 7.18(lH,dd，J=2.0/8.2Hz,H-6'),7.22(lH, dd, J=1.8/8.0Hz，H-6)，7.26(lH，d，J=1.8Hz， H-2)，7.60(lH,d,J=15.9Hz,H-7);
13C-NMR(MeOH-d4，150MHz)S20.6、 20.6、 20.7、 20.7(each q,OAc-3,4,3',4'), 35.5(t，C-7'),
128.2(d，C-6),134.5(s，C-l),138.5(s，C-l'),142.3(s，C-4'),143.0(s，C-3'),146.0(d,C-7),146.3(s，C-3), 146.6(s，C-4),168,0(s,C-9)，169.8、 169.9、 170.1、 170.2(each s，OAc-3，4,3'，4'); HRESIMS: m/z 507.12619[M + Na]+ (calcd for C25H24NaOi0, 507.12672)。實(shí)施例四
3-(3-甲氧基,4-羥基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二羥基苯基)乙酯的制備
將丙二酸3,4-二羥基苯乙醇單酯(由實(shí)施例二制得，24.02克，1001 11101)和4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(22.82克，150mmol)溶解于吡啶(100mL)中，再加入哌啶(10mL),其混合物在室 溫下不停攪拌反應(yīng)36-48小時(shí)。反應(yīng)物減壓回收溶劑，其殘留物溶解于乙酸乙酯中,分別用 5%鹽酸和蒸餾水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥過夜。減壓回收乙酸乙酯得目標(biāo)化合物的粗產(chǎn) 品，該粗產(chǎn)品經(jīng)大孔吸附樹脂柱層析(用70%乙醇洗脫)分離得目標(biāo)化合物純品(28.8克，得 率87.2%)。
該化合物的分子式為C18H1806，淡黃白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)119-120。C，溶于甲醇、乙 酸乙酯和乙醇中，三氯化鐵反應(yīng)陽性。
'H-NMR數(shù)據(jù)(MeOD-d4,600MHz):5 2.82(2H,t，J=7.1 Hz，H-7'),3.88(3H,s,OCH3-3),4.28 (2H,t,J=7.1Hz,H-8')，6.31(lH,d，J=15.9Hz,H-8),6.57(lH，dd，J=2.0/8.0Hz,H-6')，6.70(lH,d，J=8.0Hz, H-5')，6.71(lH,d,J=2.0Hz,H-2'),6.80(lH,d,J=8.2Hz,H-5),7,04(lH,dd,J=2.0/8.2Hz,H-6),7.16(lH,d, J=2.0Hz，H-2),7.56(lH,d,J=15.9Hz,H-7);
13C-NMR(MeOH-d4,150MHz): S 35.6(t，C-7'),56.5(q,OCH3-3),66.6(t,C-8'),l 11.8(d,C-2), 115,6(d，C-8), 116,5(d，C-5'), 116.5(d,C-5), 117.2(d,C-2'), 121.4(d,C-6'), 124.2(d,C-6), 127.8(s,C-1), 131.0(s，C-r)，144.9(s,C-4'),146.3(s,C-3')，146.8(s,C-7),149.3(s,C-3),150.5(d,C-4),169.3(s,C-9);
HRESIMS: m/z 353,09904[M+ Naf(calcd for C18H18Na06，353.10011)。 實(shí)施例五
3-(3-甲氧基,4-乙酰氧基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二乙酰氧基苯基)乙酯的制備
將3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二羥基苯基)乙酯(由實(shí)施例四制備，l.O克)溶 于吡啶和醋酑(2:l)的混合溶劑(50mL)中，室溫放置過夜后加少量蒸餾水，待反應(yīng)物自然冷 卻經(jīng)減壓濃縮后得殘留物，其殘留物經(jīng)硅膠柱層析(用環(huán)己垸和乙酸乙酯的混合溶劑洗脫) 分離純化得到目標(biāo)化合物(l .34克)。
該化合物分子式為C24H2409，無色粉末，溶于甲醇，乙酸乙酯，氯仿中。 !H-NMR數(shù)據(jù)(MeOH-d4,600MHz) 5 2.23、 2.24、 2.25(each 3H，s,OAc-4,3',4'), 2.99(2H，t, J=6.7Hz，H-7')，3.82(3H,s，OCH3-3),4.38(2H，t，J=6.7Hz，H-8'),6.45 (lH,d， J=16.0Hz,H-8),7.03(lH， d,J=8.0Hz,H-5),7.13(lH,d,J=8.2Hz,H-5')，7.15(lH，d，J=2.0Hz, H-2'), 7.16(lH，dd,J=1.8/8.0Hz， H-6),7.17(lH,dd, J=2.0/8.2Hz,H-6'),7.27(lH,d， J=1.8Hz,H-2),7.59(lH，d，J=16.0Hz,H-7);
13C-NMR(MeOH-d4，150MHz)5 20.6(q,OAc-4,3',4')，35.5(t，C-7')，56.7(q,OCH3-3)，66.0 (t,C-8'),112.9(d,C-2),119.2(d,C-8),122.5(d，C-6),124.4(d，C-5)，124.6(d,C-5'),125.3(d，C-2'),128.2
17(d,C-6')，134.9(s，C-l)，138.7(s, C-l'),142.4(s,C-4')， 143.1(s, C-3'), 143.6(s,C-4),145単C隱7),153.1 (s，C-3)，168.5(s,C-9),170.1、 170.2、 170.6(each s, OAc-4，3',4')。
HRESIMS: m/z 479.13129 [M + Na]+ (calcd for C24H24Na09, 479.13180)。 實(shí)施例六
3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酯的制備
1) 3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯的制備將3,4-二甲氧基苯乙酸(19.62克，100mmol)溶于 200mL無水甲醇中，在0Gc條件下逐漸加入亞硫酰氯(8.7mL, 120mmol)并攪拌15分鐘后，在 室溫下放置7-8小時(shí)并不停攪拌。反應(yīng)物經(jīng)減壓濃縮后得殘留物，其殘留物經(jīng)硅膠柱層析(用 環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合溶劑洗脫)分離純化得到3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯(19.3克，得率 91.8%)。
2) 3,4-二甲氧基苯乙醇的制備將3, 4-二甲氧基苯乙酸甲酯(16.82克，80mmol)溶于 800mL無水四氫呋喃中，分部加入四氫鋁化鋰(6.07克,160mmol)后，在室溫下反應(yīng)9-10小時(shí) 并不停攪拌。反應(yīng)物到入400mL5y。鹽酸溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。合并后的乙酸乙酯 萃取液經(jīng)無水硫酸鈉脫水后回收溶劑得乙酸乙酯萃取物。乙酸乙酯萃取物經(jīng)硅膠柱層析(用 環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合溶劑洗脫)分離純化得到3，4-二甲氧基苯乙醇(13.6克，得率93.6%)。
3) 丙二酸3，4-二甲氧基苯乙醇單酯的制備將Meldrum's酸(12.35克，85.7 mmol)、 3, 4-二甲氧基苯乙醇(10.93克，60mmol)和二氧雜環(huán)己烷(180mL)的混合物在 95-110。C條件下加熱回流5-6小時(shí)后自然冷卻。反應(yīng)物減壓回收溶劑，其殘留物經(jīng)大孔吸附 樹脂柱層析(用30%乙醇洗脫)分離純化得丙二酸3,4-二甲氧基苯乙醇單酯(14.3克，得率 88.9%)。
4) 3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酯的制備將丙二酸3， 4-二甲氧基苯乙醇單酯(13.41克，50mmol)和4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(11.41克,75mmol))溶解 于吡啶(50mL)中，再加入哌啶(5mL),其混合物在室溫下不停攪拌反應(yīng)36-48小時(shí)。反應(yīng)物 減壓回收溶劑，其殘留物溶解于乙酸乙酯中，分別用5%鹽酸和蒸餾水洗滌，再用無水硫 酸鎂干燥過夜。減壓回收乙酸乙酯，其殘留物經(jīng)大孔吸附樹脂柱層析(用70%乙醇洗脫)分 離得目標(biāo)化合物(15.4克，得率85.9%)。
該化合物分子式為C2()H2206，無色粉末狀，溶于甲醇、乙酸乙酯和乙醇中。 ^-NMR(MeOH誦d4,600MHz):S2.81(2H,t，J二7.0Hz， H-7'), 3.79、 3.81、 3.86 (each 3H,s, OCH3-3,4', 3')， 4.25(2H,t,J=7.0Hz，H-8'),6.31(lH,d,J=15.8Hz, H-8),6.66(lH,dd, J=1.8/8.0Hz, H-6'),6.81(lH，d,J=8.0Hz,H-5),6.85(lH，d， J=8.0Hz,H-5')， 6.88(1H,d， J=1.8Hz，H-2')，7.06(lH,dd, J=1.9/8.0Hz,H-6), 7.18(lH,d，J=1.9Hz,H-2),7.53(lH,d, J=15.8Hz,H-7);"C-NMR數(shù)據(jù)(MeOH-d4，150MHz): S 35.6(t，C-7'),56.5、 56.7、 56.9(each q,OCH3-3,3'， 4')，66.5(t，C-8')，川.8(d，C-2)，112.9(d，C-5'),113.8(d,C-2'), 115.8(d，C-8), 116.6(d,C-5),121.6(d， C陽6')， 123.8(d,C陽6), 128.0(s,C-1), 131.3(s,C陽l'), 146.6(s，C-4'), 147.1 (d,C-7)， 148.3(s，C-3'), 149.1 (s,C-3)， 150.1 (s,C-4),169.6(s，C-9);
HRESIMS: m/z 381.13061 [M + Na]+ (calcd for C20H22NaO6，381.13141)。 實(shí)施例七
3-(3，4-二羥基苯基)-烯丙酸(3，4-二羥基苯基)甲酯的制備
以3，4-二羥基苯甲酸和3，4-二羥基苯甲醛為原料，采用實(shí)施例二的相同方法制備3-(3，4-二羥基苯基)-烯丙斷3,4-二羥基苯萄甲酯，艮P,首先由3，4-二羥基苯甲酸制備得到3，4-二
羥基苯甲酸甲酯；其次將3,4-二羥基苯甲酸甲酯經(jīng)四氫鋁化鋰還原得到3，4-二羥基苯甲醇， 再將3，4-二羥基苯甲醇和Meldrum's酸反應(yīng)制備得到丙二酸3,4-二羥基苯甲醇單酯；最后將 丙二酸3，4-二羥基苯甲醇單酯和3，4-二羥基苯甲醛反應(yīng)制備得到目標(biāo)化合物(1.68克)。
該化合物的分子式為C,6Hw06，淡黃白色針狀結(jié)晶，溶于甲醇、乙酸乙酯和乙醇中，三 氯化鐵反應(yīng)陽性。
'H-NMRMeOD-d4,600MHz): S 5.12(2H，s，H-7')， 6.25(1 H，d,J=15.9Hz,H-8)， 6.55(1H,dd, J=1.9/8.1Hz，H-6'),6.71(lH,d,J=8.1Hz,H-5'),6.73(lH,d,J=1.9Hz, H-2'), 6.76(lH,d,J=8.1Hz,H-5), 6.98(lH,dd，J=2.0/8.1Hz,H-6),7.05(lH,d, J=2.0Hz,H-2),7.51 (lH,d,J=15.9Hz，H-7);
'3C-NMR數(shù)據(jù)(MeOH-d4，150MHz): 5 67.2(t,C陽7')， 115.5(d，C-2),115.6 (d， C-8)，116.1 (d,C-5')，116.6(d，C-5)，117.0(d,C-2'), 121.8(d，C-6'),123.5 (d，C-6)，127.9(s， C-l),130.9(s,C-l'), 145.0(s，C-4')，146.9(s,C-3')， 147.0(d, C-7)，147.3(s，C-3),149.6(s， C-4)，169.5(s，C-9);
HRESIMS: m/z 325.06801 [M+Na]+(calcd for C16H14NaO6,325.06881)。 實(shí)施例八
3-(3,4-二羥基苯基)-烯丙酸3-(3,4-二羥基苯基)丙酯的制備
以3，4-二羥基苯丙酸和3,4-二羥基苯甲醛為原料，采用實(shí)施例二的相同方法制備咖啡酸 3,4-二羥基苯丙酯，即首先由3，4-二羥基苯丙酸制備得到3，4-二羥基苯丙酸甲酯；其次將 3,4-二羥基苯丙酸甲酯經(jīng)四氫鋁化鋰還原得到3,4-二羥基苯丙醇；再將3,4-二羥基苯丙醇和 Meldrum's酸反應(yīng)制備得到丙二酸3，4-二羥基苯丙醇單酯；最后將丙二酸3,4-二羥基苯丙醇單 酯和3，4-二羥基苯甲醛反應(yīng)制備得到目標(biāo)化合物(1.96克)。
該化合物的分子式為C,8H,806,淡黃白色粉末，溶于甲醇、乙酸乙酯和乙醇中，三氯 化鐵反應(yīng)陽性。
'H-NMRMeOD-cU,600MHz): 5 1.96(2H,m,H-8'),2.65(2H,t，J=7.6Hz，H-7')， 4.16 (2H,t， J=6.7Hz，H-9')，6.21(lH，d,J=15.9Hz，H-8)，6.57(lH，dd， J=2.0/8.0Hz,H-6')，6.70 (lH，d，J=8.0Hz，
19H-5'),6.73(lH，d,J=2.0Hz,H-2'),6.78(lH,d,J=8.1Hz,H-5)，6.90(lH，dd， J=2.0/8.1Hz,H-6)，7.02(lH, d,J=2.0Hz,H-2), 7.5l(lH，d，J=l5.9Hz，H-7);
"C-NMR數(shù)據(jù)(MeOH-d4， 150MHz): S 30.2(t，C-8'),31.5(t,C-7'),63.6(t,C-9'), 115.2(d,C-2), 115.5(d,C-8)，116.6(d，C-5')，116.7(d,C-5),117.3(d,C-2'), 121.5(d,C-6'), 123.3(d,C-6),127.8(s，C-l), 131.1 (s,C-l')，l 45.0(s,C-4')， 146.6(s,C-3')， 147.1 (d，C-7)， 147.4(s，C-3), 149.5(s，C-4)， 169.3(s，C-9);
HRESIMS: m/z 353.09926 [M + Na]十(calcd for C18Hl8NaO6,353.10011)。 實(shí)施例九
3-(3,4-二羥基苯基)-烯丙酸3-(3,4-二甲氧基苯基)烯丙酯的制備
1) 3，4-二甲氧基肉桂酸甲酯的制備將3， 4-二甲氧基肉桂酸(20.82克，100mmol)溶于 200mL無水甲醇中，在0Gc條件下逐漸加入亞硫酰氯(8.7mL, 120mmol)并攪拌15分鐘后，在 室溫下放置7-8小時(shí)并不停攪拌。反應(yīng)物經(jīng)減壓濃縮后得殘留物，其殘留物經(jīng)硅膠柱層析(用 環(huán)己垸和乙酸乙酯的混合溶劑洗脫)分離純化得到3，4-二甲氧基肉桂酸甲酯(19.9克，得率 89.4%)。
2) 3,4-二甲氧基苯丙烯醇的制備將3,4-二甲氧基肉桂酸甲酯(17.78克，80mmol)溶于 800mL無水四氫呋喃中，分部加入四氫鋁化鋰(6.07克,160mmol)后，在室溫下反應(yīng)9-10小時(shí) 并不停攪拌。反應(yīng)物到入400mL5。/。鹽酸溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。合并后的乙酸乙酯 萃取液經(jīng)無水硫酸鈉脫水后回收溶劑得乙酸乙酯萃取物。乙酸乙酯萃取物經(jīng)硅膠柱層析(用 環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合溶劑洗脫)分離純化得到3,4-二甲氧基苯丙烯醇(13.8克，得率 88.8%)。
3) 丙二酸3,4-二甲氧基苯丙烯醇單酯的制備將Meldrum's酸(12.98克，90mmo1)、 3,4-二甲氧基苯丙烯醇(11.65克，60mmol)和二氧雜環(huán)己垸(180mL)的混合物在95-110。C條件下 加熱回流5-6小時(shí)后自然冷卻。反應(yīng)物減壓回收溶劑，其殘留物經(jīng)大孔吸附樹脂柱層析(用 35%乙醇洗脫)分離純化得丙二酸3,4-二甲氧基苯丙烯醇單酯(14.4克，得率85.4%)。
4) 3-(3,4-二羥基苯基)-烯丙酸3-(3，4-二甲氧基苯基)烯丙酯的制備將丙二酸3，4-二甲氧 基苯丙烯醇單酯(14.02克,50mmol)和3，4-二羥基苯甲醛(10.42克，75mmol)溶解于吡啶(50mL) 中，再加入哌啶(5mL)，其混合物在室溫下不停攪拌反應(yīng)36-48小時(shí)。反應(yīng)物減壓回收溶劑， 其殘留物溶解于乙酸乙酯中，分別用5。/。鹽酸和蒸餾水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥過夜。減 壓回收乙酸乙酯，其殘留物經(jīng)大孔吸附樹脂柱層析(用70%乙醇洗脫)分離得目標(biāo)化合物 (14.6克，得率82.0%)。
該化合物分子式為C2oH2()06，無色粉末，溶于甲醇，乙酸乙酯，乙醇中，三氯化鐵反 應(yīng)陽性，紫外燈下顯藍(lán)色熒光。^-NMR數(shù)據(jù)(MeOH-d4，600MHz) S 3.78(3H，s，OCH3-4')，3.79(3H,s,OCH3-3')， 4.85(2H，d， J=6.3Hz,H-9')，6.23(lH,dt,J=6.3/15.9Hz，H-8')，6.33(lH,d,J=15.8Hz，H-8),6.63(lH，d，J=15.9Hz, H-7'),6.70(lH,dd,J=1.8/8.0Hz,H-6'),6.79(lH,d,J=8.0Hz，H-5),6.83(lH,d,J=8.0Hz,H-5')，6.88(lH,d， J=1.8Hz,H-2')，6.93(lH, dd,J=1.8/8.0Hz，H-6),7.06(lH, d,J=1.8Hz，H-2)，7.58(lH,d，J=15.8Hz, H-7);
13C-NMR(MeOH-d4,150MHz): S56.1(q,OCH3-3')，56.3(q，OCH3-4'),65.3(t,C-9')， lll.O(d， C-2')，111.6(d,C-5'),115.8(d，C-2),115.9(d,C-8)，116.8(d，C-5)， 122.0(d，C-6')， 123.5(d,C-6)，127.3 (d，C-8')，128.0(s,C-l)，129.2(d,C-7')，133.2(s,C-l')，146.9(d,C-7), 147.0(s，C-3)， 149.3(s，C-3')， 150.0 (s，C-4)， 150.6(s，C-4')， 169.3(s,C-9);
HRESIMS:m/z 379.11506 [M + Na]+ (calcd for C20H20NaO6，379.11576)。 實(shí)施例十
3-(3-甲氧基,4-羥基苯基)-烯丙酸(2-甲基苯基)甲酯的制備
1) 3-甲基苯甲酸甲酯的制備將3-甲基苯甲酸(13.62克,100mmol)溶于200mL無水甲醇 中，在()Gc條件下逐漸加入亞硫酰氯(8.7mL,120mmol)并攪拌15分后，在室溫下放置7-8小時(shí) 并不停攪拌。反應(yīng)物經(jīng)減壓濃縮后得殘留物，其殘留物經(jīng)硅膠柱層析(用環(huán)己垸和乙酸乙酯 的混合溶劑洗脫)分離得到3-甲基苯甲酸甲酯(14.0克，得率93.1%)。
2) 3-甲基苯甲醇的制備將3-甲基苯甲酸甲酯(9.1克,60mmol)溶于600mL無水四氫呋 喃中，分部加入四氫鋁化鋰(4.55克,120mmol)后，在室溫下反應(yīng)9-10小時(shí)并不停攪拌。反應(yīng) 物到入300mL5。/o鹽酸溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。合并后的乙酸乙酯萃取液經(jīng)無水硫酸 鈉脫水后回收溶劑得乙酸乙酯萃取物。乙酸乙酯萃取物經(jīng)硅膠柱層析(用環(huán)己烷和乙酸乙酯 混合溶劑洗脫)分離純化得到3-甲基苯甲醇(6.8克，得率92.6%)。
'H-NMR數(shù)據(jù)(MeOH-d4，600MHz)S 1.95(3H,s，CH3-3)，4.56(2H,s，H-7)，7.04 (1H， d,J=7.5Hz, H-6)，7.13(1 H，d，J=7.5Hz，H-4)，7.16(1 H,brs,H-2)，7.19(1 H，t,J=7.5Hz，H-5);
13C-NMR(MeOH-d4，150 MHz) S 21.7(q,CH3-3),65.3(t,C-7),125.1(d,C-4)， 128.7 (d，C-2)， 129.0(d，C-6),129.3(d,C-5)，138.9(s,C-l),142.4(s,C-3)。
3) 丙二酸3-甲基苯甲醇單酯的制備將Meldrum's酸(8.64克，60mmol)、 3-甲基苯甲醇 (4.89克，40mmoI)和二氧雜環(huán)己烷(100mL)的混合物在95-110T條件下加熱回流5-6小時(shí)后自 然冷卻。反應(yīng)物減壓回收溶劑，其殘留物經(jīng)大孔吸附樹脂柱層析(用35%乙醇洗脫)分離純 化得丙二酸3-甲基苯甲醇單酯(7.4克，得率88.6%)。
4) 3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)-烯丙酸(2-甲基苯基)甲酯的制備將丙二酸3-甲基苯甲醇單 酯(6.25克，30mmol)和4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(6.09克,40mmol)溶解于吡啶(30mL)中，再 加入哌啶(3mL),其混合物在室溫下不停攪拌反應(yīng)36-48小時(shí)。反應(yīng)物減壓回收溶劑，其殘留物溶解于乙酸乙酯中，分別用5%鹽酸和蒸餾水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥過夜。減壓 回收乙酸乙酯，其殘留物經(jīng)大孔吸附樹脂柱層析(用75%乙醇洗脫)分離得到目標(biāo)化合物(7.7 克，得率86.3%)。
該化合物的分子式為(:18111804，無色粉末，溶于甲醇，乙酸乙酯，乙醇中。 iH-NMR數(shù)據(jù)(MeOH-cLt,600MHz): S2.25(3H,s,CH3-3')，3.77(3H,s，OCHr3), 5.10(2H,s, H-7'),6.30(lH，d,J=15.9Hz，H-8),6.76(lH，d，J=8.2Hz,H-5)，6.94(lH，dd, J=1.9/8.2Hz，H-6),7.04 (lH,d,J=1.9Hz，H-2),7.05(lH,d,J=7.5Hz, H-6'),7.11(1H,d， J=7.5Hz,H-4'),7.13(lH，brs，H-2'),7.16 (lH,t，J=7.5Hz,H-5')， 7.56(lH，d，J=15.9Hz，H-7);
'3C-NMR數(shù)據(jù)(MeOH-d4，150 MHz)S 21.6(q,CH3-3')，56.4(q，OCHr3),67.3 (t,C-7'),l 11.7(d, C-2),115.4(d,C-8), 116.5(d,C-5)，124.2(d,C-6),126.4 (d,C-4')， 127.6 (s,C-l),129.5(d,C-5'),130.0(d, C-2'),130.0(d，C-6'),137.6(s,C-l')，139.3(s,C-3'),147.0(d,C陽7),149.1(s,C-3)，150.3(s,C-4),169.0(s， C-9)。
HRESIMS: m/z 321.U006[M + Na]+ (calcd for C18Hl8Na04， 321.11028)。 實(shí)施例十一
3-(3-甲氧基，4-乙酰氧基苯萄-烯丙酸(2-甲基苯基)甲酯的制備
將3-(3-甲氧基,4-羥基苯基)-烯丙酸(2-甲基苯基)(由實(shí)施例十制備，1.49克)溶于吡啶和 醋酐(2:l)的混合溶劑(80mL)中，室溫放置過夜后加少量蒸餾水，待反應(yīng)物自然冷卻經(jīng)減壓 濃縮后得殘留物，其殘留物經(jīng)硅膠柱層析(用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合溶劑洗脫)分離純化 得到目標(biāo)化合物(1.59克)。
該化合物的分子式為C2()H2()05，無色粉末，溶于甲醇，乙酸乙酯，氯仿中。
(H-NMR數(shù)據(jù)(MeOH-d4,600MHz): S2.23(3H， OAc-4)， 2.31(3H，s，CH3-3'),3.77 (3H,s, OCH3-3),5.16(2H,s,H-7'),6.49(lH,d,J=15.9Hz,H-8)，6.99(lH,d， J=8.0Hz，H-5), 7.09(1H，dd, J=1.8/8.0Hz，H-6),7.12(lH,d,J=7.5Hz,H-6')，7.16(lH，d,J=7.5Hz,H-4'),7.20(lH,brs,H-2'),7.21(lH,t, J=7.5Hz，H-5'),7.22(lH，d， J=1.8Hz，H-2),7.62(lH,d,J=15.9Hz， H-7);
UC-NMR數(shù)據(jù)(MeOH-d4,150 MHz): S 20.6(q, OAc-4)， 21.6(q,CH3-3'),56.6(q, OCH3-3)， 67.6(t,C-7'),l 12.9(d,C誦2),119.2(d,C-8),122.4(d,C-6),124.4(d, C-5),126.5(d, C-4')，129.6(d,C陽5')， 130.1(d，C-2'),130.1(d,C-6')，134.8(s, C-l)，137.6(s，C-l'),139.5(s, C-3'),143.1(s，C-4),145.9(d,C-7)， 153.0(s， C-3),l68.4(s，C-9), 170.6(s，OAc-4)。
HRESIMS m/z 363.12013[M + Na]+ (calcd for C20H20NaO5, 363.12084)。
二、由酰氯法制備苯烯丙酸苯烴基酯類化合物 實(shí)施例十二3-(3-羥基,4-甲氧基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二甲氧基苯萄乙酯的制備合成路線參見附圖2
1) 3，4-二甲氧基苯乙醇的制備以3,4-二甲氧基苯乙酸(9.81克，50mmol)為原料釆用 實(shí)施例二相同方法制備得到3,4-二甲氧基苯乙醇(7.6克)；
2) 3-(3-羥基，4-甲氧基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酯的制備將3-羥基-4-甲 氧基肉桂酸(3.88克，20mmol)溶于200mL 二氧雜環(huán)己烷中,后加入亞硫酰氯(4.4mL， 60mmo1)，混合物和氬在96-100°C條件下加熱3小時(shí)后，再加入3，4-二甲氧基苯乙醇(5.47 克，30mmol),其混合物在96-100。C條件下繼續(xù)加熱5-6小時(shí)。反應(yīng)物減壓回收溶劑后得殘 留物，其殘留物經(jīng)硅膠柱層析(用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合溶劑洗脫)分離得到目標(biāo)化合物 (4.3克,得率60.0%)。
該化合物分子式為C2GH2206;
'H-NMR數(shù)據(jù)(MeOH-d4,600MHz)S 2.82(2H，t，J=6.9Hz， H扁7'),3.78、 3.82、 3.85 (each 3H, s，OCH3-4,3'， 4')，4.27(2H，t,J=6.9Hz,H-8'),6.32(lH，d,J=15.8Hz, H-8)，6.67 (lH，dd,J=1.8/8.0Hz， H-6'),6.86(lH,d，J=8.0Hz，H-5')，6.87(lH,d, J=1.8Hz，H-2')，6.91(lH, dd，J=1.9/8.0Hz，H-6),6.97(lH, d,J=8.0Hz，H-5)，7.03(lH,d,J=1.9Hz,H-2)，7.55(lH,d，J=15.8Hz,H-7);
13C-NMR數(shù)據(jù)(MeOH-d4，150MHz)5 35.7(t,C-7'),56.1 、 56.3、 56.6(each q, OCH3-4,3',4'), 66.6(t,C-8')，112.8(d,C-5'),112.9(d,C-5)，113.8(d，C-2')，115.6(d,C-2), 115.8(d,C-8)，121.7(d，C-6'), 123.7(d，C-6),128.3(s，C-l)， 131.2(s，C-l')，146.5(s，C-4')， 147.0(d,C-7)，148.7(s,C-3'),149.1(s,C-3), 151.2(s,C-4),169.5(s，C-9);
HRESMS m/z 381.13056[M + Na〗+ (calcd for C20H22NaO6，38U3141)。 實(shí)施例十三
3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)-烯丙酸(3,4-二甲氧基苯基)甲酯的制備
以3，4-二甲氧基苯甲酸和阿魏酸為原料，采用實(shí)施例十二的相同方法制備得到目標(biāo)化 合物(3.96克)。
該化合物分子式為Q9H2o(V，
'H-NMR(MeOH-d4,600MHz)5 3.78、 3.80、 3.87(each 3H,s，OCH3-3，3', 4')，5.11 (2H，s,H-7')， 6.32(lH，d,J=15.8Hz,H-8),6.68(lH,dd,J=1.9/8.0Hz,H-6'),6.80(lH,d， J=8.0Hz,H-5)，6.85(lH，d, J=8.0Hz,H-5'),6.88(lH,d,J=1.9Hz,H-2')， 7.05(1H,dd， J=1.9/8.0Hz,H-6),7.17(lH,d,J=1.9Hz,H-2), 7.54(lH,d,J=l5.8Hz, H-7);
13C-NMR(MeOH-d4,150MHz):S 56.2、 56.4、 56,6(each q,OCH3-3， 3'，4'), 67.3(t,C-7')，111.9 (d,C-2),113.1(d,C-5'),113.6(d,C-2'),115.7(d,C-8), 116,7(d，C-5), 121.8(d，C-6'),123.9(d,C-6),128.1 (s，C-l),131.3(s,C-l'), 146.0(s,C-4'),147.0(d，C-7)， 148.3(s,C-3'),149.2(s,C-3),150.2(s,C-4)， 169.5(s,C-9);
23HRESIMS m/z 367.11518 [M + Na]+ (calcd for Cl9H20NaO6,367.11576)。 實(shí)施例十四
3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)-烯丙酸3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酯的制備
以阿魏酸和3，4-二甲氧基苯丙酸為原料，采用實(shí)施例十二的相同方法制備得到目標(biāo)化 合物(4.18克)。
該化合物分子式為(:2貝2406;
^H誦NMR(MeOH-d4,600MHz)S1.95(2H,m，H-8'),2.66(2H,t，J:7.5Hz,H-7'),3.79， 3.81,3.86 (each 3H，s,OCH3-3,3',4')，4.15(2H,t，J=6.7Hz,H-9'),6.31(lH, d，J=15.9Hz， H-8), 6.66(1H,dd, J=1.9/8.0Hz,H-6'),6.81(lH,d，J=8.0Hz,H-5), 6.86(lH,d,J=8.0Hz, H-5'),6.88(lH,d,J=I.9Hz,H-2'), 7.05(1 H,dd,J=1.9/8.0Hz, H墨6)，7.16(lH,d， J=1.9Hz， H-2),7.53(lH，d，J=15.9Hz,H-7);
l3C-NMR(MeOH-d4,150MHz)5 30.3(t,C-8'),31.6(t,C-7'), 56.5、 56.7 、 56.9 (each q， OCH3-3 ，3'，4'),63 8(t，C-9'), 111. 8(d,C-2), 113.0(d，C-5'), 113.1 (d，C-2'), 115.6(d，C-8)， 116.6(d，C-5)， 121.7(d,C-6')，123.5(d,C-6)，127.9(s,C-l)，130.9(s,C-r),146.5(s,C-4'),148.5(s,C-3')，147.1(d,C-7)， 149.2(s, C-3), 150.1 (s,C-4), 169.6(s，C-9);
HRESIMS m/z 395.14687 [M + Na]+ (calcd for C21H24Na06,395.14706)。
三、由CDI和DBU催化酯化法制備苯烯丙酸苯烴基酯類化合物 實(shí)施例十五
3-(3,4-二甲氧基苯萄-烯丙酸2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酯的制備合成線路參見附圖3
先以3,4-二甲氧基苯乙酸為原料，用實(shí)施例二相同方法制備得到3,4-二甲氧基苯乙醇 (3.06克)，然后將3，4-二甲氧基肉桂酸(2.09克，10mmol)溶于100mL四氫呋喃中，加入CDI(2.3 克，14.4mmo1)，其混合物和氬在40-45。C攪拌反應(yīng)15-20分鐘后，再加入含有3，4-二甲氧基苯 乙醇(2.01克，11mmol)和DBU(1.68克，11mmol)的四氫呋喃溶液(100mL)，其混合物在 40-45。C條件下繼續(xù)反應(yīng)20-24小時(shí)。反應(yīng)物減壓回收溶劑后得殘留物，其殘留物經(jīng)硅膠柱 層析(用環(huán)己垸和乙酸乙酯的混合溶劑洗脫)分離得到目標(biāo)化合物(2.1克，得率56.5%)。
該化合物分子式為C2，H2406;
'H誦NMR(MeOH-cU,600MHz)5 2.81(2H，t,J=6.8Hz， H-7'),3.78、 3.82、 3.85、 3.86(each 3H, s,OCH3-3， 4， 3'， 4')， 4.28(2H,t,J=6.8Hz,H-8'),6.33(lH,d, J=15.8Hz，H-8),6.68(lH,dd， J=1.8/8.0Hz，H-6'),6.85(lH,d,J=8.0Hz,H-5'),6.86(lH,d,J=1.8Hz,H-2')，6.93(lH,dd，J=1.9/8.0Hz, H-6), 6.97(1H，d， J=8.0Hz， H-5)，7.16(lH，d,J=1.9Hz，H-2),7.56 (lH，d，J=I5.8Hz,H-7);
13C-NMR(MeOH-d4，150MHz)5 35.6(t，C-7')，55.5、 56.6、 56.7、 56.9(each q,OCH3-3，4,3', 4'),66.5(t，C-8'),111.9(d,C-2),112.7(d,C-5'),112.8(d，C-5), 113.6(d,C-2'), 115.6(d,C-8)，121.8(d，C-6')，123.9(d，C-6),128.1(s，C-l)， 131.1(s，C-l')，146.6(s，C-4'),147.1(d,C-7),148.3(s,C-3'),150.1(s， C-3), 151.2 (s,C-4)，169.6(s，C-9);
HRESIMS m/z 395.14668[M + Na]+ (calcd for C2lH24Na06,395.14706)。 實(shí)施例十六
3-(3,4-二甲氧基苯基)-烯丙酸(3,4-二甲氧基苯基)甲酯的制備
先以3,4-二甲氧基苯甲酸為原料，用實(shí)施例二相同方法制得3,4-二甲氧基苯甲醇，再以 3,4-二甲氧基肉桂酸和3，4-二甲氧基苯甲醇為原料，采用實(shí)施例十五相同方法制得目標(biāo)化合 物(2.36克)。
該化合物分子式為C2oH22(V，
'H墨NMR(MeOH-d4，600MHz)33.79、 3.81、 3,82、 3.85(each3H, s，OCH3-3,4,3'，4'),5.13 (2H,s,H-7')，6.31(lH,d,J=15.9Hz,H-8)，6.67(lH,dd， J=1.8/8.0Hz, H陽6'), 6.86(lH,d，J=8.0Hz,H-5')， 6.87(lH,d,.T=1.8Hz，H-2'),6.95 (lH,dd, J=1.9/8.0Hz,H-6)， 6.98(lH,d，J=8.0Hz,H-5),7.15(lH，d, J=1.9Hz, H-2)，7.53(lH,d，J=I5.9Hz，H-7);
'3C-NMR(MeOH-d4，150MHz)555.6、 56.7、 56.8、 56.9(each q，OCH3-3,4，3'， 4'), 67.5(t，C-8')， m.8(d,C-2),112.6(d,C-5')，112.8(d，C-5),113.5(d,C-2')，115.5(d,C-8)，121.9(d，C陽6')，123.8(d,C陽6), 128.0(s,C-l)，131.0(s,C-r)，146.5(s, C-4'),147.1(d,C-7),148.5 (s，C-3'),150.0(s，C-3)，151.3(s，C-4)， 169.6(s,C-9);
HRESIMS m/z 381 13100 [M + Na]+ (calcd for C20H22NaO6,3 81.13141)。 實(shí)施例十七
3-(3,4-二甲氧基苯基)-烯丙酸3-(3-甲氧基，4-羥基苯基)丙酯的制備
先以4-羥基3-甲氧基苯丙酸為原料，用實(shí)施例二相同方法制得4-羥基3-甲氧基苯丙醇， 再以3,4-二甲氧基肉桂酸和4-羥基-3-甲氧基苯丙醇為原料，采用實(shí)施例十五相同方法制得 目標(biāo)化合物(2.66克)。
該化合物分子式為<:2^2406;
'H-NMR(MeOH-d4,600MHz)S 1.95(2H, m,H-8')，2.66(2H,t，J=7.5Hz，H-7')，4.17 (2H,t， J=6.6Hz，H-9')，3.78、 3.84、 3,86(each 3H，s，OCH3-3,4,3')，6.32 (lH,d，J=15.8Hz， H-8),6.68(lH,dd, J=1.9/8.0Hz，H-6'),6.71(lH，d,J=8.0Hz, H-5'),6.85(lH,d，J=1.9Hz, H-2'), 6.93(lH,dd,J=1.9/8.0Hz， H-6)，6.97(lH,d, J=8.0Hz,H-5)，7.16(lH，d,J=1.9Hz, H-2)，7.54(lH,d,J=15.8Hz,H-7);
l3C-NMR(MeOH-d4,150MHz)5 30.1(t，C-8'),31.5(t,C-7'),55.5、 56.6、 56.9(each q, OCH3-3，4, 3')，63,8(t,C-9')， 111.9(d,C-2)， 112.7(d,C-5)， 113.4 (d，C-2')， 115.6(d,C-5')， 115.7(d,C-8), 121.8(d， C-6')， 123.7(d,C-6)， 128.1 (s, C-1), 131.1 (s，C-1 ')， 144.6(s,C-4')， 147.0(d，C-7)， 148.1 (s,C-3')， 150.1 (s, C-3), 151.2(s，C-4), 169.5(s,C-9);HRESIMS m/z 395.14675 [M + Na]+ (calcd for C2iH24Na06,395.14706)。
權(quán)利要求
1、結(jié)構(gòu)式(1)的苯烯丙酸苯烴基酯類化合物的制備方法，其中，m為0，1，2，3，4或5，各R1各自獨(dú)立地表示羥基、甲基、甲氧基或者乙酰氧基，L表示C1-C3烴基，t為0，1，2，3或4，各R2各自獨(dú)立地表示羥基、甲基、甲氧基或者乙酰氧基，包括以下反應(yīng)步驟將結(jié)構(gòu)式(2)的酸類化合物甲酯化，其中X表示C0-C2烴基，生成結(jié)構(gòu)式(3)的甲酯化物，然后還原成結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物，然后(a)將結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物與結(jié)構(gòu)式(5)的Meldrum′s酸反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式(6)的丙二酸單酯化合物，最后與結(jié)構(gòu)式(7)的醛類化合物反應(yīng)；或(b)將結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物與結(jié)構(gòu)式(8)的酸類化合物反應(yīng)。
2、 按照權(quán)利要求1所述的苯烯丙酸苯烴基酯的制備方法，其特征在于，結(jié)構(gòu)式(2)的酸類化合物溶于無水甲醇中，在零度條件下逐漸加入亞硫酰氯攪拌10-15分鐘后，在室溫下放置7-8小時(shí)并不停攪拌，反應(yīng)物經(jīng)柱層析分離純化即得結(jié)構(gòu)式(3)的甲酯化物；所述結(jié)構(gòu)式(2)酸類化合物、亞硫酰氯和甲醇的用量比為1.0(mmol): 1.2-1.3(mmol):2-4(mL:)。
3、 按照權(quán)利要求1所述的苯烯丙酸苯烴基酯的制備方法，其特征在于，結(jié)構(gòu)式(3)的甲酯化物溶于無水四氫呋喃中，逐歩加入四氫鋁化鋰，室溫放置9-10小時(shí)并不停攪拌，反應(yīng)物經(jīng)柱層析分離純化即得結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物；所述結(jié)構(gòu)式(3)的甲酯化合物、四氫鋁化鋰和四氫呋喃的用量比為1.0(mmol):2.0-3.0(mmol):10-12(mL)。
4、 按照權(quán)利要求1所述的苯烯丙酸苯烴基酯的制備方法，其特征在于，所述方法(a)中，結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物和結(jié)構(gòu)式(5)的Meldrum's酸溶于在二氧雜環(huán)己烷中,95-110。C反應(yīng)5-6小時(shí)，冷卻至室溫后反應(yīng)物經(jīng)柱層析分離純化即得結(jié)構(gòu)式(6)的丙二酸單酯化合物；所述結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物、結(jié)構(gòu)式(5)的Meldrum's酸和二氧雜環(huán)己烷的用量比為1.4-2.0(mmol):1.0(mmoI):2-4(mL)。
5、 按照權(quán)利要求1所述的苯烯丙酸苯烴基酯的制備方法，其特征在于所述方法(a)中,結(jié)構(gòu)式(6)的丙二酸單酯化合物和結(jié)構(gòu)式(7)的醛類化合物溶于吡啶中，再加入哌啶，室溫下攪拌36-48小時(shí)后，反應(yīng)物經(jīng)柱層析分離純化即得結(jié)構(gòu)式(l)的苯烯丙酸苯烴基酯；所述結(jié)構(gòu)式(6)的丙二酸單酯化合物、結(jié)構(gòu)式(7)的醛類化合物、吡啶和哌啶的用量比為(1.0(mmol): 1.3-1.6(mmol): 1.0-1.2 CmL):0.1 -0.12(mL)。
6、按照權(quán)利要求1所述的苯烯丙酸苯烴基酯的制備方法，其特征在于，所述方法(b)中，結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物通過以下反應(yīng)步驟與結(jié)構(gòu)式(8)的酸類化合物反應(yīng)(i)將結(jié)構(gòu)式(8)的酸類化合物羧基酰氯化，生成結(jié)構(gòu)式(9)的酰氯化合物，(ii)將所述結(jié)構(gòu)式(9)的酰氯化合物與結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物反應(yīng)。
7、 按照權(quán)利要求6所述的苯烯丙酸苯烴基酯的制備方法，其特征在于，結(jié)構(gòu)式(8)的酸類化合物溶于二氧雜環(huán)己垸，通入氬氣，加入亞硫酰氯，96-100。C下反應(yīng)3小時(shí)，再加入結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物，96-100。C下繼續(xù)反應(yīng)5-6小時(shí)，反應(yīng)物經(jīng)柱層析分離純化即得結(jié)構(gòu)式(l)的苯烯丙酸苯烴基酯；所述結(jié)構(gòu)式(8)的酸類化合物、結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物、亞硫酰氯和二氧雜環(huán)己垸的用量比為1.0(mmol):1.5-2.0(mmol):3.0-4.0(mmol):10-13(mL)。
8、 按照權(quán)利要求1所述的苯烯丙酸苯烴基酯的制備方法，其特征在于所述方法(b)中，在N,N-羰基二咪唑和1,8-二氮雜二環(huán)(5,4,0)十一烯-7催化下，結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物與結(jié)構(gòu)式(8)的酸類化合物發(fā)生酯化反應(yīng)。
9、 按照權(quán)利要求8所述的苯烯丙酸苯烴基酯的制備方法，其特征在于結(jié)構(gòu)式(8)的酸類化合物溶于四氫呋喃中，加入N，N-羰基二咪唑，通入氬氣，40-45°C攪拌反應(yīng)15-20分鐘后，再加入結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物和1,8-二氮雜二環(huán)(5,4,0)十一烯-7的四氫呋喃溶液，混合物繼續(xù)在40-45。C下反應(yīng)20-24小時(shí)，反應(yīng)物經(jīng)柱層析分離純化即得結(jié)構(gòu)式(l)的苯烯丙酸苯烴基酯；所述結(jié)構(gòu)式(8)的酸類化合物、結(jié)構(gòu)式(4)的醇類化合物、N,N-羰基二咪啤、1,8- 二氮雜二環(huán)(5，4，0 )十 一 烯-7和四氫呋喃的用量比為1.0(mmol): 1.1-1.2(mmol): 1,4-1.6 (mmol): 1.1-1.3 (mmol): 10-12(mL)。
10、 按照權(quán)利要求1所述的苯烯丙酸苯烴基酯類化合物的制備方法，其特征在于，所述的苯烯丙酸苯烴基酯類化合物是結(jié)構(gòu)式(10)的咖啡酸3， 4-二羥基苯乙酯，經(jīng)過以下反應(yīng)步驟制備:(1) 3,4-二羥基苯乙酸甲酯的制備將3,4-二羥基苯乙酸溶于無水甲醇中，在0^C條件下逐漸加入亞硫酰氯并攪拌15分鐘后，在室溫下放置7-8小時(shí)并不停攪拌；反應(yīng)物經(jīng)硅膠柱層析用環(huán)己烷和乙酸乙酯(4:1)的混合溶劑洗脫，將含有3,4-二羥基苯乙酸甲酯的洗脫液合并后回收溶劑得到3，4-二羥基苯乙酸甲酯；所述3,4-二羥基苯乙酸、亞硫酰氯和甲醇的用量比為1.0(mmol):1.2-1.3(mmol):2-4 (mL);(2) 3，4-二羥基苯乙醇的制備將所述步驟(1)制得的3,4-二羥基苯乙酸甲酯溶于無水四氫呋喃中，逐步加入四氫鋁化鋰后，在室溫下反應(yīng)9-10小時(shí)并不停攪拌；反應(yīng)物倒入5%鹽酸溶液中，用乙酸乙酯萃取3次；合并后的乙酸乙酯萃取液經(jīng)無水硫酸鈉脫水后回收溶劑得乙酸乙酯萃取物；乙酸乙酯萃取物經(jīng)硅膠柱層析，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(2:1)的混合溶劑洗脫，將含有3,4-二羥基苯乙醇的洗脫液合并后回收溶劑得到3，4-二羥基苯乙醇；所述3，4- 二羥基苯乙酸甲酯、四氫鋁化鋰和四氫呋喃的用量比為1.0(mmol):2.0-3.0(mmol): 10-12(mL);(3) 丙二酸3,4-二羥基苯乙醇單酯的制備將Meldnmi's酸、所述步驟(2)制得的3,4-二羥基苯乙醇和二氧雜環(huán)己烷的混合物在95-110。C條件下加熱回流5 6小時(shí)后冷卻至室溫；減壓回收溶劑，殘留物經(jīng)大孔吸附樹脂柱層析，用30%乙醇洗脫，得倒丙二酸3,4-二羥基苯乙醇單酯；所述3,4-二羥基苯乙醇、Mddrum's酸和二氧雜環(huán)己烷的用量比為1.4-2.0(mmol): 1.0(mmol):2-4(mL);(4) 咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯的制備將所述步驟(3)制得的丙二酸3，4-二羥基苯乙醇單酯和3,4-二羥基苯甲醛溶于吡啶中，再加入哌啶(20mL),其混合物在室溫下不停攪拌反應(yīng)36-48小時(shí)；反應(yīng)物減壓回收溶劑，其殘留物溶解于乙酸乙酯中，分別用5%鹽酸和蒸餾水洗滌，再用無水硫酸鎂千燥過夜；減壓回收乙酸乙酯得咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯粗品，該粗品經(jīng)大孔吸附樹脂柱層析，用65%乙醇洗脫，得到咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯純品。
全文摘要
本發(fā)明公開了苯烯丙酸苯烴基酯類化合物的制備方法，特別是咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯的制備方法。本發(fā)明的制備方法各步反應(yīng)產(chǎn)物比較單一，副產(chǎn)物少，易于分離純化，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C67/14GK101497567SQ20091011500
公開日2009年8月5日 申請(qǐng)日期2009年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月5日
發(fā)明者張治針 申請(qǐng)人:張治針