專利名稱：丁酸氯維地平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明設(shè)計(jì)一種新型抗高血壓藥物丁酸氯維地平(Clevidipine butyrate)的制備方法。
背景技術(shù)：
丁酸氯維地平(Clevidipine butyrate),化學(xué)名為 4_(2' ,3' -二氯苯基)_2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯(I)，是一種新型經(jīng)脈注射用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，能夠選擇性抑制動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞外的鈣離子內(nèi)流，從而使血管松弛，血壓降低。由Medicines Company公司研制，于2008年8月I日經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。它是近十年來(lái)國(guó)外首個(gè)靜脈注射用的降壓藥物，適合在不適用或者不希望使用口服制劑的情況下進(jìn)行高血壓的治療，在心臟手術(shù)后急性血壓升高治療方面也有應(yīng)用。本品起效快，作用消除也快，可遞增劑量精確控制血壓，且不在體內(nèi)積蓄，毒副作用小?；瘜W(xué)式如⑴:
權(quán)利要求
1.丁酸氯維地平的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)將2，3_二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸氰乙酯(IV)在溶劑中，催化劑作用下，混合進(jìn)行一鍋Hantzsch反應(yīng)； (2)加入溶劑重結(jié)晶，獲得(±)-3-(2-氰乙基)-5-甲基-4-(2', 31 -二氯苯基)-2,6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸純品； (3)所述純品與堿反應(yīng)，脫除2-氰乙基； (4)加入水，加入鹽酸至體系的pH為5 6，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集中間體(±)-4-(2'，3' -二氯苯基)-2，6_ 二甲基-1，4-二氫吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸(II); (5)中間體(II)在堿性物質(zhì)和碘化物催化劑存在下，與正丁酸氯甲酯反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物，丁酸氯維地平(I); 反應(yīng)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(I)中，所述催化劑優(yōu)選三乙胺、批啶、哌啶或NaHCO3或KHCO3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(I)中，3-氨基巴豆酸氰乙酯與催化劑的摩爾比為1: 0.05 0.1 ; 3-氨基巴豆酸氰乙酯與2，3_ 二氯苯甲醛的摩爾比為1: 0.9 1.1; 3-氨基巴豆酸氰乙酯與乙酰乙酸甲酯的摩爾比為1: 0.9 1.1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(I)中，反應(yīng)溫度為60-80°C，反應(yīng)時(shí)間為8-14h，所述溶劑為乙醇、異丙醇或甲醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，重結(jié)晶的溶劑為乙醇、甲醇或異丙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的堿選自LiOH、DBU、Bu4N1、Bu4NC1、Bu4NBr、(C2H5)4NI, (C2H5)4NBr, (C2H5)4NCl' (C2H5)4NF 或芐基三乙基氯化銨(TEBA)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，所述純品與堿的摩爾比為I: 1.1 1.3。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，反應(yīng)溫度為0-40°C，反應(yīng)時(shí)間為2_4h。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，水的加入量與化合物III的重量比為10: I ;反應(yīng)溫度為0-30°C，反應(yīng)時(shí)間為l_3h。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，所述堿性物質(zhì)為NaHC03、KHCO3 > Na2CO3或K2CO3 ;所述碘化物催化劑為Kl、Nal或Li I。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，中間體(II)與堿性物質(zhì)的摩爾比為1: 1.5 2 ; 中間體(II)與碘化物催化劑的摩爾比為1: (0.01 0.5)； 中間體(II)與正丁酸氯甲酯的摩爾比為1: (0.5 2); 反應(yīng)溫度為60-80°C，反應(yīng)時(shí)間為4-6h。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，通過(guò)重結(jié)晶的方法，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集丁酸氯維地平(I);重結(jié)晶所用溶劑為甲醇/水、乙醇/水、異丙醇/水，醇與水的體積比為:1: 0 .1 2，優(yōu)選1: (0.5 I)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種丁酸氯維地平的制備方法，包括如下步驟(1)將2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸氰乙酯在溶劑中，催化劑作用下，進(jìn)行一鍋反應(yīng)；(2)重結(jié)晶，獲得(±)-3-(2-氰乙基)-5-甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸純品；(3)與堿反應(yīng)；(4)加入水，加入鹽酸，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集中間體；(5)中間體在堿性物質(zhì)和碘化物催化劑存在下，與正丁酸氯甲酯反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集丁酸氯維地平目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明收率高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，成本低，操作簡(jiǎn)單，適合丁酸氯維地平的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D211/90GK103242220SQ201210027889
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2012年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月8日
發(fā)明者李建其, 鄭永勇, 方干, 張莉 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院