專利名稱：(R)-(+)-γ-內(nèi)酯類香料的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手性香料的制備方法，特別是一中(R)-(+)_Y-內(nèi)酯類香料的制備方法方法。
背景技術(shù)：
Y-內(nèi)酯富含奶香，果香，具有留香時(shí)間長、香氣圓潤及增香作用等特點(diǎn)，在水果、飲料、日常食物中的含量極為豐富，因此是重要的香原料。它們被廣泛用于食用香精和日化香精的調(diào)制中，是香料中需求量較大的產(chǎn)品之一。由于Y-內(nèi)酯含有手性碳，所以具有空間構(gòu)型為R的右旋體和S的左旋體。而通過一般化學(xué)合成方法獲得的Y -內(nèi)酯均為外消旋體。近來，有不少文獻(xiàn)報(bào)道了水果中，如杏、桃、覆盆子、草莓、李子、芒果、西番蓮果等，以及果汁、葡萄酒、白酒均含有手性Y-癸內(nèi)酯、Y-十一內(nèi)酯和Y-十二內(nèi)酯。手性內(nèi)酯香氣要比外消旋的內(nèi)酯的香氣更加強(qiáng)烈和純正。例如:4-(R)-(+)-Y-癸內(nèi)酯具有桃子味的新鮮感，可應(yīng)用在水果香精中。4-(R) -(+) - Y -癸內(nèi)酯和4_(R) -(+) - Y -十二內(nèi)酯不僅具有內(nèi)酯特色的奶香味，還具有單純、新鮮、強(qiáng)烈的水果氣息，用于奶類香精中可提升清新感，增加與天然奶品間的真實(shí)感。在2009年有人詳盡報(bào)道了手性香料的香氣與手性結(jié)構(gòu)間的關(guān)系[Cooke R.C.；Van Leeuwen K.A.；Capone D.L.；Gawei R.；Elsey G.M.；Sefton M.A., J.Agric.FoodChem.2009，57，2462-2467]。Bouixlineaud則以表格形式列舉了各類手性內(nèi)酯的香氣特點(diǎn)。[WO 94/07887A1]。日本曾田香料株式會(huì)社的和田繁等在日本專利特許公開2001-11063中公開了用光學(xué)活性的(S)-(_)-a-苯基乙胺拆分外消旋Y-內(nèi)酯得到4-(R)-(+)-Y-癸內(nèi)酯、4-(R)-(+)-y-十一內(nèi)酯、4-(R)-(+)-y-十二內(nèi)酯的專利方法。愛普香料集團(tuán)股份有限公司的馮黎等在中國專利CN1872849A中公開了用光學(xué)活性的(R)-(+)-a-苯基乙胺拆分外消旋Y -內(nèi)酯得到4-(S)-(-)-y-癸內(nèi)酯、4-(S)-(-)-y-十一內(nèi)酯、4-(S)-(-)-y-十二內(nèi)酯的專利方法。至今尚未有報(bào)到使用(lS，2S)-(+)-l-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇作為手性拆分試劑制備4-(R)-(+)_ Y-壬內(nèi)酯、4-(R)_(+)-Y-癸內(nèi)酯、4-(R)-(+)-Y-1內(nèi)酯、4-(R)-(+)-y-十二內(nèi)酯的工作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供使用一種制藥工業(yè)中制備氯霉素時(shí)的無用手性副產(chǎn)物(1S，2S)_ (+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇(CAS No:2964-48_9，別名:右旋氨基二醇)作為手性拆分試劑，將外消旋的Y-內(nèi)酯拆分成4-(R)-(+)-y-內(nèi)酯。本發(fā)明的制備方法為:米用(13,23)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇作為手性拆分試劑，對(duì)外消旋Y-內(nèi)酯進(jìn)行拆分，得到(R)-(+)-y-內(nèi)酯，步驟依次如下:將(1S，2S)_ (+) -1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇(CAS No:2964-48_9，別名:右旋氨基二醇)作為手性拆分試劑，使其與外消旋Y-羥基酸反應(yīng)，形成一對(duì)非對(duì)映體鹽即羥基酸手性銨鹽。由于非對(duì)映體間在溶劑中的溶解度不同，采用重結(jié)晶的方法將它們分開，再經(jīng)過酸化、環(huán)合最終得到手性內(nèi)酯4- (R) - (+) - Y -內(nèi)酯。形成外消旋羥基酸鹽所用的堿是一價(jià)或二價(jià)金屬的氫氧化物，為:氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫氧化鈣或它們的水溶液，堿與(±)_ Y-內(nèi)酯的摩爾比在1.0: 1.0 2.0: 1.0之間。酸化時(shí)使用的酸可以是硫酸、鹽酸、磷酸等無機(jī)酸。重結(jié)晶時(shí)使用的溶劑可以是水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或它們的混合物。固體鹽與溶劑的比例是重量比1:1 1: 5。形成非對(duì)映體鹽即羥基酸手性銨鹽時(shí)的反應(yīng)溫度為30 80°C，結(jié)晶時(shí)的溫度為15 -25°C之間。冷卻時(shí)間為0.5 60小時(shí)。所得到的4- (R) - (+) 1-內(nèi)酯為 4- (R) - (+) 1-壬內(nèi)酯、4- (R) - (+) 1-癸內(nèi)酯、4-(R)-(+)_Y-十一內(nèi)酯、4-(R)-(+)-y-十二內(nèi)酯。本發(fā)明還提供了結(jié)晶溫度、結(jié)晶時(shí)使用的溶劑以及試劑、溶劑的用量對(duì)結(jié)晶物收率的影響的研究結(jié)果。本發(fā)明中利用(1S，2S)_ (+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇在水溶液中進(jìn)行拆分的方法有著原始的創(chuàng)新性，由于本發(fā)明使用的拆分試劑為制藥工業(yè)的無用中間體，因此在經(jīng)濟(jì)上成本較低，且有利 于環(huán)境保護(hù)。得到的手性內(nèi)酯在提高它們的香氣質(zhì)量的同時(shí)，也極大地提高了它們的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。在節(jié)約生產(chǎn)成本、減少易燃有機(jī)溶劑的使用、簡化生產(chǎn)工藝及有利于環(huán)境友好等方面都有突出的意義。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明的方法。實(shí)施例一:在100毫升三頸瓶中將2.4克(60毫摩爾)氫氧化鈉溶于50毫升水中，于50°C下滴加6.2克(40毫摩爾)外消旋的Y -壬內(nèi)酯，并在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。加入4.24克(20暈?zāi)?重結(jié)晶的(13,23)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇,攪拌下滴加20%稀硫酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液酸度為pH為7.0。趁熱過濾除去未溶完的少量晶體，濾液降溫至5°C，半小時(shí)后得黃色結(jié)晶5.32克。將此結(jié)晶溶于20毫升水中，加熱至90°C，當(dāng)固體物全部溶解后，加入稀硫酸得到羥基酸并進(jìn)一步環(huán)化為內(nèi)酯。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，移去溶劑后得到(R) - (+) - Y -壬內(nèi)酯，產(chǎn)量1.43克，半量產(chǎn)率為46.1 %，色譜含量為97.5 %，對(duì)映體過量為68.3 %。實(shí)施例二:在50毫升三頸瓶中將0.6克(15毫摩爾)氫氧化鈉溶于10毫升水中，于60°C滴加1.7克(10毫摩爾)外消旋Y-癸內(nèi)酯，并在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，加入10毫升乙酸乙酯，然后逐滴滴加20%稀硫酸調(diào)節(jié)pH值為4.0-5.0。萃取并分出有機(jī)層，再用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)層，再加入1.06克(5毫摩爾)重結(jié)晶的(1S，2S) - (+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇。將此溶液在-15 _30°C環(huán)境中冷卻48小時(shí)，得到淺黃色結(jié)晶580毫克。將此結(jié)晶溶于10毫升水中，加熱至90°C，結(jié)晶全溶后，滴加稀硫酸得到羥基酸并進(jìn)一步環(huán)化為內(nèi)酯。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，移去溶劑后得到4R- (+) - Y -癸內(nèi)酯，產(chǎn)量191毫克，半量產(chǎn)率為22.5%，對(duì)映體過量為84.8%。實(shí)施例三:在150毫升三頸瓶中將4.8克(120毫摩爾)氫氧化鈉溶于100毫升水中，于60°C下滴加13.6克(80毫摩爾)外消旋的Y-癸內(nèi)酯，并在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。保持60°〇反應(yīng)溫度，加入8.48克(40毫摩爾)重結(jié)晶的(1S，2S)_(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇，攪拌下滴加稀鹽酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)液酸度為pH為7.0。反應(yīng)液澄清。自然降溫至6-8°C，I小時(shí)后得黃色結(jié)晶12.24克。將此結(jié)晶溶于60毫升水中，加熱至90°C，當(dāng)固體物全部溶解后，加入稀硫酸得到羥基酸并進(jìn)一步環(huán)化為內(nèi)酯。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，移去溶劑后得到00-(+)-￥-癸內(nèi)酯，產(chǎn)量3.85克，半量產(chǎn)率為56.6%，色譜含量為98.9 %，對(duì)映體過量為73.6%。實(shí)施例四在50毫升三頸瓶中將2.4克(60毫摩爾)氫氧化鈉溶于20毫升水中，于70°C下滴加7.4克(40毫摩爾)外消旋的Y -十一內(nèi)酯，并在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，加入20毫升乙酸乙酯，然后滴加稀磷酸調(diào)節(jié)酸度至pH為4.0-5.0。萃取并分出有機(jī)層，再用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)層，再加入4.24克(20毫摩爾)重結(jié)晶的(1S，2S)-(+)-l-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇。反應(yīng)液于45°C環(huán)境下攪拌30分鐘，得到澄清黃色溶液。將此結(jié)晶溶液在-15 -30°C環(huán)境中冷卻17小時(shí)，得黃色結(jié)晶3.70克。將此結(jié)晶溶于20毫升水中，加熱至90°C，當(dāng)固體物全部溶解后，加入稀硫酸得到羥基酸并進(jìn)一步環(huán)化為內(nèi)酯。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，移去溶劑后得到(R)-(+)-Y-1^一內(nèi)酯，產(chǎn)量1.20克，半量產(chǎn)率為32.4%，色譜含量為99.4%，對(duì)映體過量為 77.6%。實(shí)施例五在50毫升三頸瓶中將2.4克(60毫摩爾)氫氧化鈉溶于20毫升水中，于70°C下滴加7.9克(40毫摩爾)外消旋的Y-十二內(nèi)酯，并在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，加入20毫升乙酸乙 酯，然后滴加稀硫酸調(diào)節(jié)酸度至pH為4.0-5.0。萃取并分出有機(jī)層，再用乙酸乙酯萃取二次。合并有機(jī)層，再加入4.24克(20毫摩爾)重結(jié)晶的(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇。反應(yīng)液于45°C環(huán)境下攪拌50分鐘，得到澄清黃色溶液。在-15 -30°C環(huán)境中冷卻28小時(shí)，得黃色結(jié)晶3.6克。將此結(jié)晶溶于20毫升水中，加熱至90°C，當(dāng)固體物全部溶解后，加入稀硫酸得到羥基酸并進(jìn)一步環(huán)化為內(nèi)酯。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，移去溶劑后得到(R)-(+)_Y-十二內(nèi)酯，產(chǎn)量1.33克，半量產(chǎn)率為33.7%，色譜含量為98.0%，對(duì)映體過量為84.8%。實(shí)施例六在1000毫升三頸瓶中將24克(600毫摩爾)氫氧化鈉溶于500毫升水中，于50°C下滴加63克(403.3毫摩爾)外消旋的Y-壬內(nèi)酯，并在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。加入42.4克(200暈?zāi)?重結(jié)晶的(IS, 2S) - (+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1, 3-丙二醇，攪拌下滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液酸度為PH為7.0。濾液降溫至5°C，2小時(shí)后得黃色結(jié)晶50克。將此結(jié)晶溶于80毫升水中，加熱至90°C，當(dāng)固體物全部溶解后，加入稀硫酸得到羥基酸并進(jìn)一步環(huán)化為內(nèi)酯。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，移去溶劑后得到(R) - (+) - Y -壬內(nèi)酯，產(chǎn)量16克，半量產(chǎn)率為50.8%，色譜含量為99.2%，對(duì)映體過量為55.3%。實(shí)施例七在250毫升三頸瓶中將6.0克(150毫摩爾)氫氧化鈉溶于120毫升水中，于60°C滴加17克(100毫摩爾)外消旋Y-癸內(nèi)酯，并在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，加入100毫升乙酸乙酯，然后逐滴滴加稀硫酸調(diào)節(jié)pH值為4.0-5.0。萃取并分出有機(jī)層，再用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)層，再加入10.6克(50毫摩爾)重結(jié)晶的(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇。將此溶液在-15 _30°C環(huán)境中冷卻38小時(shí)，得到淺黃色結(jié)晶15.0克。將此結(jié)晶溶于100毫升水中，加熱至90°C，結(jié)晶全溶后，滴加稀磷酸得到羥基酸并進(jìn)一步環(huán)化為內(nèi)酯。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，移去溶劑后得到4R- (+) - Y -癸內(nèi)酯，產(chǎn)量4克，半量產(chǎn)率為47.1 %，色譜含量為97.9%，對(duì)映體過量為74.8%。實(shí)施例八在1000毫升三頸瓶中將38.4克(960毫摩爾)氫氧化鈉溶于320毫升水中，于60°C下滴加109克(640毫摩爾)外消旋的Y-癸內(nèi)酯，并在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。保持60°〇反應(yīng)溫度，加入67.9克(320毫摩爾)重結(jié)晶的(1S，2S) - (+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇，攪拌下滴加稀鹽酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)液酸度為pH為7.0。反應(yīng)液澄清。自然降溫至6-8°C，1.5小時(shí)后得黃色結(jié)晶85.0克。將此結(jié)晶溶于150毫升水中，加熱至90°C，當(dāng)固體物全部溶解后，加入稀硫酸得到羥基酸并進(jìn)一步環(huán)化為內(nèi)酯。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，移去溶劑后得到(R) -(+) - Y -癸內(nèi)酯，產(chǎn)量35.0克，半量產(chǎn)率為64.2%，色譜含量為97.5%，對(duì)映體 過量為53.6%。實(shí)施例九在1000毫升三頸瓶中將28.8克(720毫摩爾)氫氧化鈉溶于360毫升水中，于70°C下滴加88.6克(480毫摩爾)外消旋的Y -1^一內(nèi)酯，并在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，加入360毫升乙酸乙酯，然后滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)酸度至pH為4.0-5.0。分出有機(jī)層,再用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)層，加入適量甲醇，再加入50.9克(240毫摩爾)重結(jié)晶的(lS，2S)-(+)-l-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇。反應(yīng)液于45°C環(huán)境下攪拌60分鐘，得到澄清黃色溶液。將此結(jié)晶溶液在-15 -30°C環(huán)境中冷卻27小時(shí)，得黃色結(jié)晶70克。將此結(jié)晶溶于100毫升水中，加熱至80°C，當(dāng)固體全溶后，降至室溫，抽濾得固體40克。將重結(jié)晶后的固體溶于適量水，加熱至90°C，當(dāng)固體物全部溶解后，加入稀硫酸得到羥基酸并進(jìn)一步環(huán)化為內(nèi)酯。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，移去溶劑后得到(R) - (+) - Y -1^一內(nèi)酯，產(chǎn)量16克，半量產(chǎn)率為36.1 %，色譜含量為99.0 %，對(duì)映體過量為 87.6%。
權(quán)利要求
1.一種(R)-(+)-Y-內(nèi)酯類香料的制備方法，其特征在于:采用(1S，2S)-(+)-l-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇作為手性拆分試劑，對(duì)外消旋Y-內(nèi)酯進(jìn)行拆分，得到(R)-(+)_Y-內(nèi)酯，步驟依次如下:將(1S，2S)_ (+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇作為手性拆分試劑，使其與外消旋Y -羥基酸反應(yīng)，形成一對(duì)非對(duì)映體鹽即羥基酸手性銨鹽，采用重結(jié)晶的方法將非對(duì)映體鹽分開，再經(jīng)過酸化、環(huán)合最終得到手性內(nèi)酯 4- (R) - (+) - Y -內(nèi)酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)_(+)_Y-內(nèi)酯類香料的制備方法，其特征在于所述形成外消旋羥基酸鹽所用的堿是一價(jià)或二價(jià)金屬的氫氧化物，為:氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫氧化鈣或它們的水溶液，堿與(±)_ Y-內(nèi)酯的摩爾比在1.0: 1.0 2.0: 1.0之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)_(+)_Y-內(nèi)酯類香料的制備方法，其特征在于所述酸化所使用的酸是無機(jī)酸類:硫酸或鹽酸或磷酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)_(+)_Y-內(nèi)酯類香料的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶所用的溶劑為水或甲醇或乙醇或乙酸乙酯或二氯甲烷或它們的混合物，手性銨鹽與溶劑之間的配比為重量比為1:1 1:5之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)_(+)_Y-內(nèi)酯類香料的制備方法，其特征在于所述形成非對(duì)映體鹽即羥基酸手性銨鹽時(shí)的反應(yīng)溫度為30 80°C，結(jié)晶時(shí)的溫度為15 -25°C之間,冷卻時(shí)間為0.5 60小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)_(+)_Y-內(nèi)酯類香料的制備方法，其特征在于所述所得到的(R)-⑴-Y-內(nèi)酯為(R)-⑴-Y-壬內(nèi)酯或(R)-(+)_y-癸內(nèi)酯或(R)-(+)_y-十一內(nèi)酯或(R)-(+)_y-十二內(nèi)酯。
全文摘要
一種(R)-(+)-γ-內(nèi)酯類香料的制備方法，使用一種制藥工業(yè)中制備氯霉素時(shí)的無用手性副產(chǎn)物(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇(CAS No2964-48-9，別名右旋氨基二醇)作為手性拆分試劑，使其與外消旋γ-羥基酸反應(yīng)，形成一對(duì)非對(duì)映體鹽即羥基酸手性銨鹽，采用重結(jié)晶的方法將它們分開，再經(jīng)過酸化、環(huán)合最終得到手性內(nèi)酯4-(R)-(+)-γ-內(nèi)酯。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是使用的拆分試劑為制藥工業(yè)的無用中間體，因此在經(jīng)濟(jì)上成本較低，且有利于環(huán)境保護(hù)。得到的手性內(nèi)酯在提高它們的香氣質(zhì)量的同時(shí)，也極大地提高了它們的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。在節(jié)約生產(chǎn)成本、減少易燃有機(jī)溶劑的使用、簡化生產(chǎn)工藝及有利于環(huán)境友好等方面都有突出的意義。
文檔編號(hào)C07D313/00GK103242117SQ20121002450
公開日2013年8月14日 申請日期2012年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月3日
發(fā)明者馮黎, 茅富燕, 莊偉強(qiáng) 申請人:愛普香料集團(tuán)股份有限公司