專利名稱：：可用于抑制chk1的化合物的制作方法可用于抑制CHK1的化合物本發(fā)明涉及抑制Chkl并可用于治療以脫氧核糖核酸(DNA)復(fù)制、染色體分離和/或細(xì)胞分裂中的缺陷為特征的癌癥的氨基吡唑化合物或其可藥用鹽。Chkl是在DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中位于Atm和/或Atr下游的蛋白激酶。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，Chkl響應(yīng)造成DNA損傷的因素(agents)(包括電離輻射(IR)、紫外(UV)光和羥基脲)磷酸化。活化哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的Chkl的這種磷酸化依賴于Atr。Chkl在Atr依賴性DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)中發(fā)揮作用，以致停滯在S期和G2M。Chkl使Cdc25A(正常地使細(xì)胞周期蛋白E/Cdk2脫磷酸化的雙特異性磷酸酶)磷酸化和失活，以致通過(guò)S-期的進(jìn)程停止。Chkl還使Cdc25C(使細(xì)胞周期蛋白B/Cdc2(也稱作Cdkl)脫磷酸化的雙特異性磷酸酶)磷酸化和失活，以致細(xì)胞周期進(jìn)程停滯在G2與有絲分裂的邊界(Furnari等，Science,277..1495-7，1997)。在這兩種情況下，Cdk活性的調(diào)節(jié)都誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯以阻礙細(xì)胞在DNA損傷或未復(fù)制的DNA存在下進(jìn)入有絲分裂。已經(jīng)報(bào)道了Chkl的各種抑制劑。此外，WO2005/121121公開(kāi)了聲稱是葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)劑的某些氨基吡唑化合物。但是，仍然需要作為細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)的有力抑制劑的Chkl抑制劑，其可有效充當(dāng)DNA損傷劑的增效劑。本發(fā)明提供作為Chkl的有力抑制劑的化合物，其有益于癌癥治療。該化合物在組織培養(yǎng)物中和在體內(nèi)有力地消除用DNA損傷劑治療誘導(dǎo)的Chkl介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯。另外，本發(fā)明的化合物提供Chk2的抑制，這可能有益于癌癥治療。此外，本發(fā)明的化合物通過(guò)依賴于Chkl抑制的機(jī)制抑制癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖。這樣的新型化合物可解決對(duì)癌癥的安全有效治療的需求。本發(fā)明提供化合物0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽。優(yōu)選實(shí)施方案是0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6_(哌啶-3-基氧基)_吡嗪-2-基]_胺、0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺甲磺酸鹽、⑷-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺乙酸鹽、⑵-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)_吡嗪-2-基]-胺半草酸鹽和0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺半琥珀酸鹽。作為具體實(shí)施方案，本發(fā)明提供化合物⑷-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺。本發(fā)明提供⑷-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑_3_基]-[6_(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺的甲磺酸鹽、乙酸鹽、半草酸鹽和半琥珀酸鹽。另一實(shí)施方案是0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H_吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)_吡嗪-2-基]-胺的水合物。本發(fā)明提供結(jié)晶形式的0)-[5-(2_甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H_吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺水合物。本發(fā)明還提供以具有位于5.17的在2Θ±0.2的峰以及一個(gè)或多個(gè)選自15.73、17.71和20.12的峰的X-射線粉末衍射圖為特征的結(jié)晶形式的0)-[5-(2_甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2Η-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)_吡嗪-2-基]-胺水合物。本發(fā)明提供包含0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2Η-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明提供包含0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2Η_吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑和任選其它治療成分的藥物組合物。本發(fā)明提供治療癌癥的方法，包括向需要其的患者施用有效量的0)-[5-(2_甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2Η-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪_2_基]-胺或其可藥用鹽。此外，本發(fā)明還提供治療癌癥的方法，包括向需要其的患者施用有效量的0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2Η-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽和電離輻射。此外，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，包括向需要其的患者施用有效量的⑷-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2Η-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)_吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽和一種或多種化療劑。本發(fā)明提供⑷-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2Η-吡唑_3_基]-[6_(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽用于制備癌癥治療藥物的用途。此外，本發(fā)明還提供0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2Η-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)_吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽用于制備癌癥治療藥物的用途，其中所述治療包含與電離輻射聯(lián)合治療。此外，本發(fā)明提供0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2Η-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽用于制備通過(guò)聯(lián)合療法治療癌癥的藥物的用途，其中所述聯(lián)合療法治療包括向相同患者施用所述藥物和施用一種或多種化療劑。本發(fā)明提供用于治療的0)-[5-(2_甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2Η_吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)_吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽。此外，本發(fā)明還提供用于治療的⑵-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽和電離輻射。此外，本發(fā)明提供用于治療的⑷-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽和一種或多種化療劑。本發(fā)明提供用于治療癌癥的0)-[5-(2_甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H_吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽。此外，本發(fā)明還提供用于治療癌癥的0)-[5-(2_甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)_吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽和電離輻射。此外，本發(fā)明提供用于治療癌癥的0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)_吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽和一種或多種化療劑。本發(fā)明提供⑷-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑_3_基]-[6_(哌P_3_基氧基)-批嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽用于制備癌癥治療藥物的用途，其中所述藥物與電離輻射同時(shí)、分開(kāi)或相繼給藥。本發(fā)明提供⑷-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑_3_基]-[6_(哌P_3_基氧基)-批嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽用于制備癌癥治療藥物的用途，其中所述藥物還包含一種或多種化療劑或與一種或多種化療劑同時(shí)、分開(kāi)或相繼給藥。本發(fā)明提供在癌癥治療中與電離輻射同時(shí)、分開(kāi)或相繼聯(lián)合使用的0)-[5-(2_甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪_2_基]-胺或其可藥用鹽。本發(fā)明提供在癌癥治療中與一種或多種化療劑同時(shí)、分開(kāi)或相繼聯(lián)合使用的0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪_2_基]-胺或其可藥用鹽。此外，本發(fā)明提供如本文所述的方法和用途的優(yōu)選實(shí)施方案，其中所述一種或多種化療劑選自5-氟尿B密唳、輕基脲、吉西他濱、甲氨喋呤、培美曲塞(pemetrexed)、阿霉素、依托泊苷、順鉬和紫杉醇。另外，本發(fā)明提供如本文所述的方法和用途的更優(yōu)選實(shí)施方案，其中兩種化療劑選自5-氟尿嘧啶、羥基脲、吉西他濱、甲氨喋呤、培美曲塞、阿霉素、依托泊苷、順鉬和紫杉醇。本發(fā)明還提供如本文所述的方法和用途的更優(yōu)選實(shí)施方案，其中化療劑選自5-氟尿嘧啶、羥基脲、吉西他濱、甲氨喋呤、培美曲塞、阿霉素、依托泊苷、順鉬和紫杉醇。本文所述的方法和用途的優(yōu)選實(shí)施方案是選自膀胱癌、結(jié)腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、間皮瘤、腎癌和子宮癌的癌癥。如上文和發(fā)明說(shuō)明書(shū)通篇所用，除非另行指明，下列術(shù)語(yǔ)應(yīng)被理解為具有下列含乂:“可藥用鹽(pharmaceuticallyacceptablesalt)”或“可藥用鹽(pharmaceuticallyacceptablesalts)”是指本發(fā)明的化合物的相對(duì)無(wú)毒、無(wú)機(jī)和有機(jī)的鹽。本發(fā)明的化合物能夠例如與許多無(wú)機(jī)和有機(jī)酸反應(yīng)形成可藥用鹽。這樣的可藥用鹽及其常用制備方法是本領(lǐng)域中熟知的。參見(jiàn)例如P.Stahl等，HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,(VCHA/ffiley-VCH,2002)；S.M.Berge等，“PharmaceuticalSalts，，，JournalofPharmaceuticalSciences,第66卷，N0.1,1977年I月。本發(fā)明的化合物優(yōu)選使用一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑配制成藥物組合物并通過(guò)各種途徑給藥。這樣的組合物優(yōu)選用于口服、皮下或靜脈給藥。這樣的藥物組合物及其制備方法是本領(lǐng)域中熟知的。參見(jiàn)例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(A.Gennaro等編著，第21版，MackPublishingC0.,2005)。術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”、“治療(treat)”、“治療(treating)”等意在包括減慢或逆轉(zhuǎn)病癥的進(jìn)程。這些術(shù)語(yǔ)還包括緩和、改善、減弱、消除或減輕病癥或病況的一個(gè)或多個(gè)癥狀，即使沒(méi)有實(shí)際消除該病癥或病況和即使該病癥或病況的進(jìn)程本身沒(méi)有減慢或逆轉(zhuǎn)?！爸委熡行Я俊被颉坝行Я俊笔侵敢l(fā)研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床醫(yī)師追求的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、哺乳動(dòng)物或人的生物或醫(yī)療響應(yīng)和對(duì)組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、哺乳動(dòng)物或人的所需治療作用的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或含有本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽的藥物組合物的量。醫(yī)師會(huì)在相關(guān)情況(包括要治療的病癥、所選給藥途徑、施用的本發(fā)明的實(shí)際化合物、個(gè)別患者的年齡、體重和響應(yīng)和患者癥狀嚴(yán)重程度)下決定實(shí)際施用的本發(fā)明的化合物的量。每日劑量通常落在大約0.1至大約10mg/kg體重的范圍內(nèi)。在一些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平可能綽綽有余，而在另一些情況中可能仍然使用更大劑量?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域中已知的各種程序以及下列“制品和實(shí)施例”中描述的那些程序制備本發(fā)明的化合物。所述各途徑的具體合成步驟可以以不同方式結(jié)合以制備本發(fā)明的化合物。試劑和原材料通常是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易得的，或者可以通過(guò)有機(jī)和雜環(huán)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)、與合成已知結(jié)構(gòu)類似化合物相似的技術(shù)和下列“制品和實(shí)施例”中描述的程序(包括任何新穎程序)制造。提供下列制品和實(shí)施例以更詳細(xì)示例本發(fā)明并代表該化合物的典型合成。本發(fā)明的化合物名稱通常由帶有Autonom插件的ISISDraw2.5SP2提供。本文所用的下列術(shù)語(yǔ)具有所示含義:“BCA”是指二喹啉甲酸；“BSA”是指牛血清白蛋白；“DMS0”是指二甲亞砜；“DPBS”是指二元磷酸鹽緩沖鹽水；“DTT”是指二硫蘇糖醇；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“FBS”是指胎牛血清；“HEPES”是指N-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸；“MEM”是指最低必需培養(yǎng)基；“MeOH”是指甲醇；“PBS”是指磷酸鹽緩沖鹽水；“PI”是指碘化丙唳；“RNAase”是指核糖核酸酶A;“RPMI”是指RoswellParkMemorialInstitue；“TBST”是指tris-緩沖鹽水吐溫-20;“THF”是指四氫呋喃；“TR-FRET”是指時(shí)間分辨熒光能量轉(zhuǎn)移；“Tris”是指三(羥甲基)氨基甲烷；“Triton-X”是指4-(1,I,3，3-四甲基丁基)苯基-聚乙二醇叔辛基苯氧基聚乙氧基乙醇聚乙二醇叔辛基苯基醚；和“吐溫-20”是指Polysorbate20。制品I0)-3-(6-氯吡嗪-2-基)氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯權(quán)利要求1.化合物0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是O)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2!1-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺甲磺酸鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2!1-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺乙酸鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2!1-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺半草酸鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是0)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2!1-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺半琥珀酸鹽。7.包含根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或鹽和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。8.治療癌癥的方法，包括向需要其的患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或鹽。9.治療癌癥的方法，包括向需要其的患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或鹽和電離輻射。10.治療癌癥的方法，包括向需要其的患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或鹽和一種或多種化療劑。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述一種或多種化療劑選自5-氟尿嘧啶、羥基脲、吉西他濱、甲氨喋呤、培美曲塞、阿霉素、依托泊苷、順鉬和紫杉醇。12.根據(jù)權(quán)利要求8-11任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥選自膀胱癌、結(jié)腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、間皮瘤、腎癌和子宮癌。13.用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或鹽。14.用于治療癌癥的根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或鹽。15.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或鹽，其與電離輻射同時(shí)、分開(kāi)或相繼聯(lián)合用于治療癌癥。16.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或鹽,其與一種或多種化療劑同時(shí)、分開(kāi)或相繼聯(lián)合用于治療癌癥。17.根據(jù)權(quán)利要求16使用的化合物或鹽，其中所述一種或多種化療劑選自5-氟尿嘧啶、羥基脲、吉西他濱、甲氨喋呤、培美曲塞、阿霉素、依托泊苷、順鉬和紫杉醇。18.根據(jù)權(quán)利要求14-17任一項(xiàng)使用的化合物或鹽，其中所述癌癥選自膀胱癌、結(jié)腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、間皮瘤、腎癌和子宮癌。19.包含根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或鹽以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑和任選其它治療成分的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明提供抑制CHK1并可用于治療癌癥的氨基吡唑化合物或其可藥用鹽。文檔編號(hào)C07D401/14GK103180311SQ201180053779公開(kāi)日2013年6月26日申請(qǐng)日期2011年11月1日優(yōu)先權(quán)日2010年11月8日發(fā)明者S.約瑟夫,S.薩馬達(dá)申請(qǐng)人:伊萊利利公司