專利名稱：一種鹽酸苯達莫司汀制備過程中的中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸苯達莫司汀制備過程中的中間體的制備方法。
背景技術：
鹽酸苯達莫司汀(bendamustine hydrochloride)是由Merckle公司開發(fā)的燒化抗腫瘤藥物，于2003年10月在德國上市，商品名為Ribomustine。臨床用于乳腺癌、慢性淋巴細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤(II IV期)、霍奇金病、漿細胞瘤的單獨治療或聯(lián)合用藥。臨床應用表明，其單獨治療或聯(lián)合用藥治療乳腺癌，療效確切，能明顯降低復發(fā)率與死亡率，且不良反應小，安全性好。鹽酸苯達莫司汀的合成路徑有多種?！吨袊滤庪s志》(2007年16卷23期， 1960-1961頁，本發(fā)明中稱對比文件1)公開了一種以2，4_ 二硝基氯苯為原料，經取代、還原、酰化、環(huán)合、還原、取代、水解、成鹽等8步反應合成鹽酸苯達莫司汀的方法，其合成路線圖見

圖1。《化學試劑》O010年32卷8期，753-755頁，本發(fā)明中稱對比文件2)公開了另一種合成鹽酸苯達莫司汀的方法，其以4-硝基鄰苯二胺為起始原料，經環(huán)合、酯化、甲基化、還原、取代、水解、成鹽等7步反應合成鹽酸苯達莫司汀，其合成路線圖見圖2。這兩種合成路徑中都有中間體[1-甲基-2-(4’ - 丁酸乙酯基)-5-氨基]-IH-苯并咪唑和[1-甲基-2-(4，-丁酸乙酯基)-5-隊^二 O，-氯乙基)]-1Η-苯并咪唑，且由[1-甲基-2-(4，_丁酸乙酯基)-5-氨基]-IH-苯并咪唑轉化為[1-甲基_2-(4’ - 丁酸乙酯基)-5-N，N-二 O’-氯乙基)]-1Η-苯并咪唑的方法也相同，都是經過還原、取代、水解和成鹽等步驟，都要用到二氯亞砜和環(huán)氧乙烷。實驗表明，二氯亞砜取代反應會產生較多的雜質，使后期純化困難。同時，工業(yè)上使用環(huán)氧乙烷對設備要求高。專利號為W02010042568的PCT專利申請文件(本發(fā)明中稱對比文件3)公開了一種合成鹽酸苯達莫司汀的方法，其以2，4_ 二硝基苯胺為起始原料，經?；?、取代、甲基化、 還原、脫水、取代還原、水解、成鹽等8步反應合成鹽酸苯達莫司汀，其合成路線圖見圖3。這種合成路徑中有中間體[1-甲基_2-(4’ - 丁酸甲酯基)-5-氨基]-IH-苯并咪唑和[1-甲基-2-(4，-丁酸甲酯基)-5-隊^二 O，-氯乙基)]-1Η-苯并咪唑，且由[1-甲基-2-(4，_丁酸甲酯基)-5-氨基]-IH-苯并咪唑轉化為[1-甲基-2-(4’ -丁酸甲酯基)-5-N，N-二 O’-氯乙基)]-1Η-苯并咪唑的方法不同于對比文件1和2中的方法。對比文件3用了氯乙酸和硼烷的四氫呋喃，有如下優(yōu)點一是可以減少反應步驟，將原有的兩步反應改為一步合成；二是可以減少雜質，本方法制得的關鍵中間體純度達99.2%以上，單一雜質在0. 1% 以下，收率達70%，遠高于現(xiàn)有技術方法制得的關鍵中間體的純度80%和收率65% ；三是本方法不使用環(huán)氧乙烷，對反應設備要求低，合成過程也更安全。但是，對比文件3公開的方法收率不高，且所得中間體的純度也不夠高。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸苯達莫司汀制備過程中的中間體的制備方法。
本發(fā)明所要制備的化合物如式II所示，其中Rl為甲基或者乙基，
權利要求
1. 一種鹽酸苯達莫司汀制備過程中的中間體的制備方法，所要制備的化合物如式II 所示，其中Rl為甲基或者乙基，
2.根據權利要求1所述的鹽酸苯達莫司汀制備過程中的中間體的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的還原劑是四氫鋁鋰、硼氫化鈉或者硼烷中任意一種。
3.根據權利要求1所述的鹽酸苯達莫司汀制備過程中的中間體的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的烷化劑是氯乙酸、氯乙酸甲酯或者氯乙酸乙酯中任意一種。
4.根據權利要求1所述的鹽酸苯達莫司汀制備過程中的中間體的制備方法，其特征在于步驟(1)中的有機溶劑是四氫呋喃、甲醇或者乙腈中任意一種。
5.根據權利要求2所述的鹽酸苯達莫司汀制備過程中的中間體的制備方法，其特征在于所述的硼烷為硼烷的四氫呋喃溶液或硼烷的二甲硫醚溶液，硼烷的四氫呋喃溶液的濃度為lmol/L和硼烷的二甲硫醚溶液的濃度為lOmol/L。
6.根據權利要求2所述的鹽酸苯達莫司汀制備過程中的中間體的制備方法，其特征在于所述的化合物I與作為還原劑的四氫鋁鋰，硼氫化鈉或者硼烷的摩爾比為 1. 0 (2. 2-5. 2)。
7.根據權利要求3所述的鹽酸苯達莫司汀制備過程中的中間體的制備方法，其特征在于步驟(2)中的化合物I與作為烷化劑的氯乙酸、氯乙酸甲酯或者氯乙酸乙酯的摩爾比為 1.0 (5.0-20.0)。
8.根據權利要求4所述的鹽酸苯達莫司汀制備過程中的中間體的制備方法，其特征在于所述有機溶劑的加入量與化合物I的體積重量比(2. 0-30. 0) 1. 0。
9.根據權利要求1所述的鹽酸苯達莫司汀制備過程中的中間體的制備方法，其特征在于步驟O)中溶劑為甲醇和水，甲醇和水加入量體積比為甲醇與水的體積比是5 1、 4 1、3 1 或者 2 1。
10.根據權利要求1所述的鹽酸苯達莫司汀制備過程中的中間體的制備方法，其特征在于步驟O)中甲醇和水總的加入量與化合物I的體積重量比為(5. 0-6. 0) 1. 0。
全文摘要
本發(fā)明提供了鹽酸苯達莫司汀制備過程中的中間體的制備方法，所要制備的中間體為[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑或者[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，該方法包含以下步驟(1)將式I所示的化合物置于反應器中，加入有機溶劑溶解后，往反應器中加入還原劑，在25℃以下反應，然后將溶液調至中性，將固體析出物過濾、水洗、抽干得粗品；(2)將粗品溶于甲醇與水的混合物，冰水中攪拌，有固體析出，將固體析出物過濾、水洗、干燥，即得目標產物。本發(fā)明的方法收率大于74％，制得的關鍵中間體純度達99.5％以上，單一雜質在0.1％以下，具有收率高、易操作、產品穩(wěn)定性好的優(yōu)點，適合工業(yè)化生產。
文檔編號C07D235/16GK102558069SQ20111041567
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月14日 優(yōu)先權日2011年12月14日
發(fā)明者廖佳, 蘇江濤, 郭文勝 申請人:武漢長聯(lián)來福制藥股份有限公司