專利名稱：一類新型噻唑胺類化合物及其合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型噻唑胺類化合物及其合成。
背景技術(shù)：
當(dāng)前，全球藥物市場正展現(xiàn)巨大商機(jī)，這一點(diǎn)由近期上市的抗腫瘤藥的市場表現(xiàn)可見一斑。該領(lǐng)域的勃勃生機(jī)也激發(fā)了企業(yè)對抗腫瘤藥的研發(fā)熱情。新型細(xì)胞毒類藥物、免疫療法/疫苗和調(diào)節(jié)藥物/細(xì)胞生長抑制這三大類抗腫瘤藥的研發(fā)幾乎涉及到了所有類型的腫瘤。2006年，全球銷售前12強(qiáng)抗腫瘤藥銷售額均超過10億美元，成為“重磅炸彈”級暢銷藥，其中有2個產(chǎn)品銷售額分別突破了 30億美元，銷售額逾20億美元的產(chǎn)品達(dá)4個。 此外，銷售額在5000萬美元以上的產(chǎn)品有7個，其他抗腫瘤藥(不包括作為支持療法的藥物和用于腫瘤并發(fā)癥治療的藥物)的銷售額合計(jì)超過320億美元。在該領(lǐng)域，分子靶向藥物是個性化用藥時代的開拓者。此類藥物具有廣泛的作用機(jī)制，涉及的惡性腫瘤分子靶點(diǎn)達(dá) 1000多個。目前約有800個分子靶向藥物處于臨床或臨床前研究階段，其中處于臨床研究階段的約有403個。通過跟蹤美國等發(fā)達(dá)國家藥物開發(fā)方面的最近專利和前沿報道，我們發(fā)現(xiàn)噻唑胺衍生物是一類具有多方向生物活性的化合物，大量含有噻唑胺結(jié)構(gòu)的生物活性分子被合成并生物評價。目前已有數(shù)個含有噻唑胺核心骨架的小分子化合物被美國公司和大學(xué)科研機(jī)構(gòu)開發(fā)，有的已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。美國Sunesis公司開發(fā)了 SN-314小分子化合物(W02007013964)，路線如下
權(quán)利要求
1.一類新型噻唑胺類化合物(4)
2.一種合成化合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟a、4-溴甲基-2-噻唑胺類化合物在堿作用下和R1-H化合物反應(yīng)生成式:
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中步驟a反應(yīng)使用的堿為NaH，t-BuOK, n-BuLi, MeONa, EtONa, Et3N, iPr2NEt, NaHCO3, K2CO3, Na2CO3,吡啶中的一種或多種；反應(yīng)所用有機(jī)溶劑為 THF, CH3CN, Dioxane, CH2Cl2, Et2O, EtOAc, DMF, H2O 中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中步驟a的反應(yīng)溫度為0°C至80°C，反應(yīng)時間為30分鐘至72小時。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中步驟b反應(yīng)使用的溴化試劑可以是Br2 或 NBS ；反應(yīng)所用有機(jī)溶劑為 CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc, DMF中的一種或多種。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中步驟b反應(yīng)的溫度為0°C至100°C，反應(yīng)時間為10分鐘至24小時。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中步驟c反應(yīng)所用的催化劑為Pd催化齊U;其用量為化合物⑶的0.01-0.2倍當(dāng)量；優(yōu)選的？(1催化劑為？(1((^(3)2、？(1( 拖3)4、 PdCl2, [3-(1，3-(MeO)2-C6H3-) C6H4-Cy2P] 2PdCl2、CuI / PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (dppf) · CH2Cl2、 Pd2 (cfta) 3、Pd2(Cfta)3 · CHCl3 和(t_Bu3P) 2Pd 中的一種或多種；其中，dppf 代表雙(二苯基瞵基)二茂鐵；dba代表二亞芐基丙酮；OAc表示醋酸根。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其中步驟c反應(yīng)所用的堿為N，N-二甲基甲酰胺、NaHC03、KF、KHCO3> K2CO3> Na2C03、Et3N, CsF、Cs2CO3> NaOH、Κ0Η、LiOH、(i-Pr)2NEt 和 K3PO4 中的一種或多種；所述的堿的用量為化合物(3)的1. 0-5. 0倍當(dāng)量。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟c反應(yīng)所用反應(yīng)溫度為40-150°C。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟c反應(yīng)有機(jī)溶劑為現(xiàn)有的Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)中常用的溶劑，較佳的為甲醇、異丙醇、苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、二氧六環(huán)、甲苯、乙醇和N，N- 二甲基甲酰胺中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新型噻唑胺類化合物及其合成，通過對4-溴甲基-2-噻唑胺類化合物進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化巧妙地研發(fā)了數(shù)個含有噻唑胺骨架的合成子，從這些合成子出發(fā)可簡便、高效地合成一類列新型噻唑胺類衍生物，該類噻唑胺類化合物具有抑制腫瘤細(xì)胞的生物活性。
文檔編號C07F9/6539GK102532052SQ201110269149
公開日2012年7月4日 申請日期2010年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月24日
發(fā)明者楊登貴, 趙勤, 邱小龍, 鄒平, 陳軍 申請人:海門慧聚藥業(yè)有限公司, 邱小龍