專利名稱：2-巰基-4,5-二甲基-1,3,4-噻二唑、其鋰鹽與二倍體及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-巰基-4，5- 二甲基-1，3，4-噻二唑、其鋰鹽與二倍體及它們的合成方法。
背景技術(shù)：
噻二唑分子中含有S，N雜環(huán)原子，其衍生物表現(xiàn)出一些特殊的化學(xué)性質(zhì)。在潤滑油中做抗氧化劑，抑制銅的腐蝕，可以賦予聚合物以擠壓抗磨的性能，在電化學(xué)中制作電池的陽極，顏色試劑，含鹵化合物的硫化交聯(lián)可以作為含鹵橡膠的硫化劑，在醫(yī)藥方面也具有廣泛的用途。噻二唑是生產(chǎn)頭孢唑啉、頭孢卡奈、頭孢西酮、唑酮頭孢菌素、頭孢帕羅、頭孢菌素BL-S339、呋芐唑頭孢菌素等醫(yī)藥的重要中間體。由于該類藥物具有抗菌廣譜、吸收好、 副作用小，尤其適于口服吸收等特點(diǎn)，因此在臨床上被廣泛使用。噻二唑一般是由乙酸乙酯經(jīng)胼化、加成、環(huán)合而制得。具體而言，將乙酸乙酯、水合胼和無水乙醇加熱回流反應(yīng)證，得乙酰胼乙醇溶液，然后經(jīng)冷卻，加入二硫化碳，在25°C攪拌反應(yīng)lh，再經(jīng)冷卻、靜置、過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，得N-乙酰胼基二硫代甲酸鉀，低溫干燥后，將其分次加入_5°C以下的濃酸中，在不超過5°C的溫度下攪拌反應(yīng)，然后將反應(yīng)物冰析、過濾，濾餅用大量冰水洗去游離的酸如硫酸，再經(jīng)低溫真空干燥，最終獲得噻二唑。目前，2-位和4，5-位被取代的噻二唑化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥以及材料界正受到越來越多的關(guān)注，其潛在的用途也逐漸被開發(fā)。林可鴻等(遼寧化工，32，12，518-520，2003)，呂軍文等(化學(xué)工程師，98，5， 26-27)報道了 2，5-二巰基未取代噻二唑的合成，并探討了一些關(guān)于材料學(xué)方面應(yīng)用。王藝(哈爾濱師范大學(xué)自然科學(xué)學(xué)報，15，3，78-82，1999)報道了 2_巰基_5_甲基單取代噻二唑的合成方法，該噻二唑是頭孢素V的關(guān)鍵中間體。2-位是巰基，4，5-位同時被取代的化合物報道非常少。Taeger E. (Journal Fuer Praktische Chemie, 18，255-262,1962)報道了 2-位巰基，4-位苯基 ~5~ 位異丙基噻二唑及其合成方法。迄今，尚未有關(guān)于2-位巰基、4，5-位均為甲基的噻二唑化合物的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型的2-巰基-4，5- 二甲基取代的噻二唑化合物及其鋰鹽和二倍體，其通過甲基胼、二硫化碳、強(qiáng)堿和乙醛為原料制備。本發(fā)明提供了 2-巰基-4，5- 二甲基-1，3，4-噻二唑及其制備方法，本發(fā)明還提供了 2-巰基-4，5- 二甲基-1，3，4-噻二唑的鋰鹽及其制備方法，本發(fā)明還提供了 2-巰基-4， 5- 二甲基-1，3，4-噻二唑的二倍體及其制備方法。根據(jù)本發(fā)明第一方面，提供式A所示的2-巰基-4，5- 二甲基-1，3，4-噻二唑
權(quán)利要求
1.下式A所示的2-巰基-4，5- 二甲基-1，3，4-噻二唑，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的2-巰基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑的制備方法，其特征在于該制備方法包括下列步驟(1)取代反應(yīng)在有機(jī)溶劑中，使甲基胼、二硫化碳和強(qiáng)堿在_5°C_25°C的溫度下發(fā)生取代反應(yīng)，其中，甲基胼、二硫化碳與強(qiáng)堿的摩爾比是1 (1-1.5) (1.5-2.0)，和(2)脫硫轉(zhuǎn)位反應(yīng)在水中，步驟(1)獲得的取代產(chǎn)物與乙醛在10°C-7(TC溫度下進(jìn)行轉(zhuǎn)位脫硫反應(yīng)，然后酸化得到式A所示的噻二唑，其中取代產(chǎn)物與乙醛的摩爾比是 1 (1. 5-3. 0)。
3.下式B所示的2-巰基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑的鋰鹽，
4.根據(jù)權(quán)利要求3的2-巰基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑的鋰鹽的制備方法，其特征在于該制備方法包括下列步驟(1)取代反應(yīng)在有機(jī)溶劑中，使甲基胼、二硫化碳和強(qiáng)堿在_5°C_25°C的溫度下發(fā)生取代反應(yīng)，其中，甲基胼、二硫化碳與強(qiáng)堿的摩爾比是1 (1-1.5) (1.5-2.0)，和(2)脫硫轉(zhuǎn)位反應(yīng)在水中，步驟(1)獲得的取代產(chǎn)物與乙醛在10°C-7(TC溫度下進(jìn)行轉(zhuǎn)位脫硫反應(yīng)，然后酸化得到式A所示的噻二唑，其中取代產(chǎn)物與乙醛的摩爾比是 1 (1.5-3.0)，和(3)成鹽反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在有機(jī)溶劑中，步驟(2)獲得的式A所示噻二唑與烷基鋰在_25°C -OV的溫度下反應(yīng)，生成式B所示的噻二唑鋰鹽，其中式A所示的噻二唑與烷基鋰的摩爾比為1 (1.0-1.6)。
5.下式C所示的2-巰基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑的二倍體，
6.根據(jù)權(quán)利要求5的2-巰基-4，5- 二甲基-1，3，4-噻二唑的二倍體的制備方法，其特征在于該制備方法包括下列步驟(1)取代反應(yīng)在有機(jī)溶劑中，使甲基胼、二硫化碳和強(qiáng)堿在_5°C _25°C的溫度下發(fā)生取代反應(yīng)，其中，甲基胼、二硫化碳與強(qiáng)堿的摩爾比是1 (1-1.5) (1.5-2.0)，和(2)脫硫轉(zhuǎn)位反應(yīng)在水中，步驟(1)獲得的取代產(chǎn)物與乙醛在10°C-7(TC溫度下進(jìn)行轉(zhuǎn)位脫硫反應(yīng)，然后酸化得到式A所示噻二唑，其中取代產(chǎn)物與乙醛的摩爾比是 1 (1.5-3.0)，和(3’ )縮聚反應(yīng)在有機(jī)溶劑中，在縮合試劑存在下，在_5°C -10°C溫度下，步驟(2)獲得的式A所示的噻二唑經(jīng)氧化縮合得式C所示的噻二唑二倍體，其中式A所示的噻二唑與縮合試劑的摩爾比為1 (1.2-1.5)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2、4或6的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，可以將甲基胼滴加入堿溶液中，也可以將(^2滴加入甲基胼堿溶液中； 和/或步驟(1)中的反應(yīng)溫度控制在-5°C -25°c，優(yōu)選-2°c -20°c，更優(yōu)選0°C -15°C ； 和/或步驟(1)中，反應(yīng)時間為10-16h，優(yōu)選11-15小時，更優(yōu)選12-14小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求2、4或6-8之一的制備方法，其特征在于，步驟O)中，取代產(chǎn)物與乙醛的摩爾比優(yōu)選為1 (1.8-2.5)；乙醛可以一次性加入反應(yīng)體系，也可以分次或滴加入反應(yīng)體系中； 和/或步驟O)中，所用的水溶劑體積與取代產(chǎn)物的質(zhì)量比是(10-20) 1 ； 和/或步驟O)中，脫硫轉(zhuǎn)位反應(yīng)溫度控制在10°C -70°C，優(yōu)選為15°C -60°C，更優(yōu)選為 20 °C -50 °C, 和/或步驟O)中，脫硫轉(zhuǎn)位反應(yīng)時間為8-20h，優(yōu)選為10-18h，更優(yōu)選為12-1 ； 和/或步驟O)中，所述酸化試劑可以是鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸等無機(jī)酸或者甲酸、乙酸等有機(jī)酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求2、4或6-9之一的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述烷基鋰可以是甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰等；和/或步驟(3)中，所述烷基鋰可以一次性滴加，也可以分次滴加入反應(yīng)體系中； 和/或步驟(3)中，所述有機(jī)溶劑可以是乙酸乙酯、二氯乙烷、乙醚或正己烷； 和/或步驟⑶中，所述有機(jī)溶劑與式A所示噻二唑的質(zhì)量比是(8-15) 1，優(yōu)選 (9-13) 1，更優(yōu)選(10-12) 1 ； 和/或步驟(3)中，反應(yīng)溫度為-25°C _0°C，優(yōu)選_24°C至_5°C，更優(yōu)選_22°C至-10°C ； 和/或步驟(3)中，反應(yīng)時間控制在l-10h，優(yōu)選2-他，更優(yōu)選3H
10.根據(jù)權(quán)利要求2、4或6-9之一的制備方法，其特征在于，步驟(3’ )中，所述有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯或正己烷； 和/或步驟(3’ )中，所述有機(jī)溶劑與式A所示噻二唑的質(zhì)量比是(5-7) 1 ； 和/或步驟(3’ )中，所述縮合試劑為雙氧水、過氧化叔丁醇、次氯酸、次氯酸鈉、或溴酸鈉等； 和/或步驟(3’ )中，反應(yīng)溫度為-5°C -10°C，優(yōu)選-3°C -8°C，更優(yōu)選-1°C _6°C，反應(yīng)時間為 10-20h，優(yōu)選 12-18h，更優(yōu)選 14_16h。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-巰基-4，5-二甲基-1，3，4-噻二唑(A)、其鋰鹽(B)與二倍體(C)及其合成方法。該結(jié)構(gòu)的小分子噻二唑及其衍生物可以被用于醫(yī)藥、農(nóng)藥以及材料學(xué)領(lǐng)域。
文檔編號C07D285/125GK102285941SQ20111025615
公開日2011年12月21日 申請日期2011年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月1日
發(fā)明者王亞敏, 王碧波, 董洪榮, 馬小根, 高建勛 申請人:信諾美(北京)化工科技有限公司, 信諾美(北京)精細(xì)化工有限公司