專利名稱：(4-取代酰胺)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸酯外消旋體及其單一對(duì)映異構(gòu)體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，特別是涉及(4-取代酰胺)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸酯外消旋體及其單一對(duì)映體異構(gòu)體適合工業(yè)化生產(chǎn)的新制備方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
(4-取代酰胺)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸酯類化合物是重要的醫(yī)藥中間體，可用于合成多種取代環(huán)戊烷衍生物，如治療和預(yù)防流感病毒的帕拉米韋以及其它的藥物，具有很大的市場(chǎng)價(jià)值。用來(lái)制備(4-取代酰胺)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸酯外消旋體及其單一對(duì)映體異構(gòu)體的常用方法是以2-氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-5-烯-3-酮為原料，在強(qiáng)酸條件如SOCl2或通入氯化氫氣體的條件下開環(huán)。這一方法雖收率較高，但在工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中放熱劇烈，對(duì)設(shè)備腐蝕性強(qiáng)，操作安全性差，需要對(duì)其放大生產(chǎn)工藝進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化。Abe Takumi 等人在文獻(xiàn)(Heterocycles, 75 (12)，2931-2936，2008)中描述了一種開環(huán)方法先在2-氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-5-烯-3-酮環(huán)上引入Boc保護(hù)基，然后以 PhB (OH) 2/RhCl (COD) 2/Κ0Η體系開環(huán)。但該方法必須在高溫微波等條件下進(jìn)行，不適合工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述領(lǐng)域中的缺陷，本發(fā)明以2-氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-5-烯-3-酮環(huán)為原料， 先在N上引入吸電子基基團(tuán)，然后在堿性水溶液或醇溶液中開環(huán)，反應(yīng)條件溫和，收率高， 后處理方便，具有工業(yè)化放大生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)所示(4-取代酰胺)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸酯外消旋體制備
方法，
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)所示(4-取代酰胺)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸酯外消旋體制備方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中式(III)通過(guò)將式II所示化合物與RiC(= 0)0C( = 0)I 3或R1C(O)X反應(yīng)得到，其中民為氫、烷(氧)基、環(huán)烷(氧)基、芳(氧)基或芳烷(氧)基；X是Cl或Br。
3.結(jié)構(gòu)式IV所示化合物的制備方法，
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中式(VI)通過(guò)將式V所示化合物與R1C ( = 0) 0C( = 0)R3或R1C(O)X反應(yīng)得到，其中R3為氫、烷(氧)基、環(huán)烷(氧)基、芳(氧)基和芳烷(氧)基；X是Cl或Br。
5.結(jié)構(gòu)式VII所示化合物的制備方法，
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中式(IX)通過(guò)將式VIII所示化合物與R1C(= 0)0C( = 0)R3或R1C(O)X反應(yīng)得到，其中R3為氫、烷(氧)基、環(huán)烷(氧)基、芳(氧)基和芳烷(氧)基；X是Cl或Br。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的制備方法，所述開環(huán)反應(yīng)為將式(I)、(IV)或(VII)所示的化合物，與0. 03-0. 08當(dāng)量的堿性溶液中的堿于-10-0°c反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求2、4、或6所述的制備方法，其中R1,烷基、環(huán)烷基或烷氧基，R2為C1-C7的烷基或環(huán)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，R1為叔丁氧基，R2為甲基，X為Cl。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其中的堿性溶液為甲醇鈉的甲醇溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及(4-取代酰胺)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸酯外消旋體及其單一對(duì)映體異構(gòu)體適合工業(yè)化生產(chǎn)的新制備方法。本發(fā)明通過(guò)在2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的外消旋體或單一異構(gòu)體的“N”上引入一個(gè)吸電子的保護(hù)基團(tuán)，然后在比較溫和的堿性水溶液或醇溶液下開環(huán)得到相應(yīng)構(gòu)型的(4-取代酰胺)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸酯。
文檔編號(hào)C07C269/06GK102557990SQ20111010336
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2011年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月25日
發(fā)明者安榮昌, 王偉華, 董學(xué)軍, 蔣勝力, 蔡振偉 申請(qǐng)人:上海泓博智源醫(yī)藥技術(shù)有限公司, 開原亨泰制藥股份有限公司