專利名稱：Toll樣受體調(diào)節(jié)劑和疾病的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明部分地涉及調(diào)節(jié)Toll樣受體功能的分子，和通過將這樣的分子給予需要它的受試者從而治療疾病的方法。
背景技術(shù)：
Toll樣受體(TLR)是存在于各種細(xì)胞類型上的模式識別受體，其識別存在于微生物(例如細(xì)菌、病毒或真菌)中的特定分子模式(1)。TLR識別脂蛋白(TLR2)、雙鏈 RNA(TLR3)、脂多糖(LPS，TLR4)、鞭毛蛋白(TLR5)、單鏈RNA(TLR7/8)以及細(xì)菌或病毒未甲基化的Cp⑶NA(TLR9)。除了 TLR3之外的所有TLR，通過被稱作MyD88的銜接蛋白發(fā)送信號， 引起NFkappaB和相關(guān)細(xì)胞因子基因活化(2)。TLR7和8，位于細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)體組件中，識別單鏈RNA和宿主細(xì)胞的不同的合成鳥苷類似物(3，4)。富含鳥嘌呤和尿苷的單鏈RNA被鑒定為是TLR7的天然配體(5)。此外，已經(jīng)鑒定了 TLR7的一些低分子量激活劑，包括咪唑并喹啉和嘌呤樣分子(3，6，7)。在所述嘌呤樣分子中，9-芐基-8-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤(〃 SM")已經(jīng)被鑒定為強(qiáng)效并且特異的TLR7激動(dòng)劑(8)。已經(jīng)通過以下方法合成了 SM的衍生物在所述芐基部分上引入醛官能團(tuán)，并且通過包含胼和N-羥基琥珀酰亞胺的雙官能連接分子將該中間體連接至不同的輔助化學(xué)實(shí)體(9)。與小鼠血清白蛋白(MSA)的綴合使其效能比游離藥物提高了 10至100倍，并且提高了體內(nèi)藥效動(dòng)力學(xué)。所述MSA綴合物可通過鼻內(nèi)或氣管內(nèi)給藥而遞送至呼吸系統(tǒng)。鼻內(nèi)藥物遞送在兩種傳染病的小鼠模型——細(xì)菌感染和病毒感染——中被證明是有效的(9)。所述SM中間體還被綴合至一種脂質(zhì)，二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)，并且確定所述綴合物具有加強(qiáng)的TLR7激動(dòng)劑活性(例如，基于2008年2月7日提交的國際專利申請 PCT/US2008/001631 的，2008 年 9 月 25 日公布的 WO 2008/115319)。

發(fā)明內(nèi)容
本文提供可調(diào)節(jié)一個(gè)或多個(gè)toll樣受體活性的小分子綴合物(例如，所述綴合物是激動(dòng)劑和/或拮抗劑)。術(shù)語“toll樣受體”(TLR)是指結(jié)合至病原體相關(guān)分子模式 (PAMP)并且促進(jìn)哺乳動(dòng)物中的免疫應(yīng)答的受體家族的成員。已知10種哺乳動(dòng)物TLR，例如 TLRl-IO0術(shù)語“toll樣受體激動(dòng)劑”(TLR激動(dòng)劑)是指與TLR相互作用并刺激所述受體活性的分子。合成的TLR激動(dòng)劑是設(shè)計(jì)為與TLR相互作用并刺激所述受體活性的化合物。 TLR激動(dòng)劑的實(shí)例包括TLR-7激動(dòng)劑、TLR-3激動(dòng)劑或TLR-9激動(dòng)劑。術(shù)語“toll樣受體拮抗劑”(TLR拮抗劑)是指與TLR相互作用并抑制或中和所述受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的分子。 合成的TLR拮抗劑是設(shè)計(jì)為與TLR相互作用并妨礙所述受體活性的化合物。TLR拮抗劑的實(shí)例包括TLR-7拮抗劑、TLR-3拮抗劑或TLR-9拮抗劑。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供具有式I結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1 一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X1是氧。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，R1是取代的C1-C6烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是Cl-ClO烷基Cl-ClO烷氧基部分。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是-CH2CH2OCH3。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，其中X2是酰氨基連接基團(tuán)。
7.權(quán)利要求6 的化合物，其中 X2 是-C (0) NH-、-NH (0) C-,-Cl-C6 烷基-C (0) NH-、-C 1-C6 烷基-NH (0) C-、-C (0) NH-C1-C6 燒基-、-NH (0) C-C1-C6 烷基-、-C 1-C6 烷基一NH (0) C-C1-C6 烷基 _、-C1-C6 烷基-C(0)NH-C1-C6 烷基-或-C(0)NH-(CH2) t-，其中 t 是 1、2、3 或 4。
8.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物，其中在每種情況下η是4而R2是氫。
9.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物，其中所述PEG部分包括約1至約1，000個(gè)PGE單元。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中每個(gè)PEG單元是-O-CH2-CH2-或-CH2_CH2-0-。
11.權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的化合物，其中r是約5至約100。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中r是約5至約50。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中r是約5至約25。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中r是約5至約15。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中r是約10。
16.權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)的化合物，其中s是約5至約100。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中s是約5至約50。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中s是約5至約25。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中s是約5至約15。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中s是約10。
21.權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)所述PEG部分是直鏈的。
22.權(quán)利要求1至21任一項(xiàng)的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)所述PEG部分是支鏈的。
23.權(quán)利要求1至22任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)R4取代基獨(dú)立地是H、C1-C2烷基、-Cl-C2 烷氧基(例如，-OCH3)、-NRaRb、-0H、-CN、-C00H、-COOR^-Cl-C2 烷基 _NRaRb、Cl-C2 烷基-OH、C1-C2 烷基-CN、C1-C2 烷基-COOH 或 C1-C2 烷基-COOR1。
24.權(quán)利要求1至23任一項(xiàng)的化合物，其中m是1。
25.權(quán)利要求M的化合物，其中R2是氫、η是4、q是1、ρ是1、r是約10而s是1。
26.—種藥物組合物，包含權(quán)利要求1至25任一項(xiàng)的化合物的可藥用鹽。
27.權(quán)利要求沈的藥物組合物，其中所述可藥用鹽是使用選自以下的酸制備的鹽酸、 氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。
28.權(quán)利要求沈的藥物組合物，其中所述可藥用鹽是使用選自以下的酸制備的乙酸、 丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羥乙磺酸。
29.權(quán)利要求沈的藥物組合物，其中所述可藥用鹽是使用選自以下的堿制備的氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銨、咖啡堿和胺。
30.一種預(yù)防、抑制或治療哺乳動(dòng)物的自身免疫性病癥的方法，其包括將權(quán)利要求1至 25任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求沈至四任一項(xiàng)的藥物組合物以可有效預(yù)防、抑制或治療所述自身免疫病癥的量給予需要其的哺乳動(dòng)物。
31.一種預(yù)防、抑制或治療哺乳動(dòng)物的炎性病癥的方法，其包括將權(quán)利要求1至25任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求26至四任一項(xiàng)的藥物組合物以可有效預(yù)防、抑制或治療所述炎性病癥的量給予需要其的哺乳動(dòng)物。
32.權(quán)利要求30或31的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
33.一種化合物用于自身免疫障礙或疾病或者炎性障礙或疾病的醫(yī)學(xué)療法的用途，所述化合物包含通過聚乙二醇部分綴合至磷脂的TLR7激動(dòng)劑。
34.權(quán)利要求33的用途，其中所述化合物是權(quán)利要求1至25任一項(xiàng)的化合物，或者在權(quán)利要求26至四任一項(xiàng)的藥物組合物中。
全文摘要
本發(fā)明提供作為一種或多種toll樣受體的激動(dòng)劑或拮抗劑的小分子綴合物。
文檔編號C07D473/02GK102439011SQ201080016320
公開日2012年5月2日 申請日期2010年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月11日
發(fā)明者D·A·卡森, H·B·科塔姆, M·陳, 林公子 申請人:加利福尼亞大學(xué)校務(wù)委員會