專利名稱：一種瑞格列奈的新合成方法
一種瑞格列奈的新合成方法
一、發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及一種高效節(jié)能、環(huán)境友好且在工業(yè)上有利制備瑞格列奈的方法。
.背景技術(shù)：
瑞格列奈(r印aglinide)，化學(xué)名為(S)_2_乙氧基_4-[2-[3_甲基-1_[2-(1_哌 啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸屬于甲基苯甲胺苯甲酸(CBMA)家族的一 種新型口服降糖藥，能促進(jìn)胰島素分泌，它與β細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)和磺脲類藥物不同，具有 吸收快、起效快、作用時(shí)間短的特點(diǎn)，有較高的蛋白結(jié)合率，不會(huì)在組織中蓄積，具有較好的 安全性，且與雙胍藥物有協(xié)同作用。既可作為一線抗糖尿病藥物單獨(dú)應(yīng)用，也可與其它降糖 藥聯(lián)合應(yīng)用增加療效，將為II型糖尿病的治療提供一種新的手段。美國(guó)專利NO 5312924最先報(bào)道了瑞格列奈及其合成方法，所述方法包括使用化 合物-1與化合物_2縮合得到酰胺，在水解得到瑞格列奈，其工藝流程如下
權(quán)利要求
1. 一種制備瑞格列奈的新方法，該工藝步驟如下A、在一定的溫度、有機(jī)溶劑中、堿、催化劑存在的條件下，將化合物-1采用羧酸-磺酸 混合酸酐法、羧酸_磷酸混合酸酐法、羧酸_碳酸混合酸酐法制備成活性酯；B、在A步驟中加入化合物_2，反應(yīng)制得化合物_3；C、將化合物_3水解，反應(yīng)完全后，調(diào)節(jié)pH值得到瑞格列奈。 其中化合物-1為4-羧甲基-2-乙氧基苯甲酸酯，酯中R表示任何一個(gè)易于脫保護(hù)羧基的 保護(hù)基；化合物-2為(S)-3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁胺；化合物_3為(S)-3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁胺得到(S)-2-乙氧 基-4-[2-[3-甲基-1-[2- (1-哌啶基)苯基]-丁烷基]_氨基]-2-羰乙基苯甲酸酯；酯中 R表示任何一個(gè)易于脫保護(hù)的羧基保護(hù)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成瑞格列奈的工藝，特征在于步驟A中一定溫度是 指-20 100°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成瑞格列奈的工藝，特征在于步驟A中有機(jī)溶劑是 指惰性有機(jī)溶劑，包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、甲苯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成瑞格列奈的工藝，特征在于步驟A中羧酸-磺酸 混合酸酐法是指，化合物-1與對(duì)甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、對(duì)硝基苯磺酰氯等磺酰氯類試劑 制備活性酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成瑞格列奈的工藝，特征在于步驟A中羧酸-磷酸 混合酸酐法是指、化合物-1與氯(溴)代磷酸二乙酯、二苯基磷酰氯、氰代磷酸二乙酯等磷 酸類試劑制備活性酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成瑞格列奈的工藝，特征在于步驟A中羧酸-碳酸 混合酸酐法是指、化合物-1與氯(溴)甲酸酯、Boc酸酐、Cbz, Fmoc等碳酸酯類試劑制備 活性酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成瑞格列奈的工藝，特征在于步驟A中的堿是指有 機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿，其中有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿包括三乙胺、三丁胺、N，N 二甲基苯胺、吡啶、碳酸堿。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成瑞格列奈的工藝，特征在于步驟A中催化劑是指 相轉(zhuǎn)移催化劑，其中包括四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、三乙基芐基氯
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備瑞格列奈的新方法，以4-羧甲基-2-乙氧基苯甲酸酯為原料，采用混酐法制備活性中間體與(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺一鍋法得到(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸酯，水解得到瑞格列奈。本發(fā)明與其它工藝相比，它具有反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，高效，收率高、低毒、環(huán)境友好等特點(diǎn)，具有廣闊的工業(yè)化生產(chǎn)前景。
文檔編號(hào)C07D295/135GK102002021SQ20101057583
公開日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2010年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月7日
發(fā)明者何勇, 吳宗好 申請(qǐng)人:合肥華方醫(yī)藥科技有限公司