一種合成瑞格列奈關(guān)鍵中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，涉及4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的合成，具體地涉 及制備降糖藥一種合成瑞格列奈關(guān)鍵中間體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 非磺脲類促胰島素分泌劑（Non-sulfonylureas,NSUR)，又稱"餐時血糖調(diào)節(jié)劑"， 瑞格列奈（repaglinide)是其中代表之一。瑞格奈列由德國BoehringerIngelheim公司 研制，由丹麥NovoNordisk公司開發(fā)，并于1998年在美國首次上市，商品名Prandin，2000 年在中國上市，商品名諾合龍。
[0003] 瑞格列奈是通過刺激胰島0細胞分泌胰島素而發(fā)揮作用，被稱為"膳食葡萄糖調(diào) 節(jié)劑"具有"進餐服藥，不進餐不服藥"的治療特點，作為非磺脲類促胰島素分泌劑，可迅速 安全地降低II型糖尿病患者的血糖水平，對胰島細胞有良好的保護作用，作為II型糖尿病 患者的一線用藥，具有良好的治療效果和廣闊的市場前景。
[0004] 瑞格列奈化學名為（s)-(+)-2-乙氧基-4_[2-(3-甲基-l-[2-(l-哌啶基）苯 基]-丁基）-氨基-2-乙?；鵠苯甲酸，其結(jié)構(gòu)式如式(VI):
【主權(quán)項】
1. ー種合成瑞格列奈關(guān)鍵中間體4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的方法，其エ藝步驟 如下：將化合物(IV)3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯乙腈在水溶液中，堿性條件下水解，中和結(jié) 晶得化合物(III) 4-羧甲基-2-乙氧基-苯甲酸；化合物(III)在乙醇溶劑中酸性條件下酯 化，脫溶、中和、萃取、濃縮得油狀化合物（II)3_乙氧基-4-乙氧羰基-苯乙酸乙酯；化合物 (II)在醇類溶劑中低溫堿性條件下選擇性水解，水解完成后中和、濃縮、萃取、濃縮、甲苯中 析晶、甩濾、干燥得關(guān)鍵中間體（I) 3-乙氧基-4-乙氧撰基-苯乙酸； 其合成反應(yīng)路線如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種合成瑞格列奈關(guān)鍵中間體的方法，其特征在干：所述化 合物(IV)在10~30%的堿液作用下于20~90°C進行水解反應(yīng)，反應(yīng)完成后，用5~12N鹽 酸中和至PH=I~4,降溫結(jié)晶得到化合物(III)，其中堿液濃度為10~30%，優(yōu)選15~25% ; 中和所用酸選自鹽酸、醋酸、甲酸等無機酸或有機酸；中和結(jié)晶PH=I~4,優(yōu)選2. 0~2. 5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種合成瑞格列奈關(guān)鍵中間體的方法，其特征在干：所述化 合物(III)在酸性條件下酯化，硫酸與化合物(III)的摩爾配比優(yōu)選0. 3~0. 5 :1 ;酯化反應(yīng) 溫度40~90°C，優(yōu)選75~85°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種合成瑞格列奈關(guān)鍵中間體的方法，其特征在干：所述化 合物（II)在醇類溶劑中，所用醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇；化合物（II)在3~ 30%的堿液作用下于-10~30°C進行選擇性水解反應(yīng)，優(yōu)選在5~10%的堿液作用下于5~ 15°C進行選擇性水解反應(yīng)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種合成瑞格列奈關(guān)鍵中間體4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的方法，該方法以3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯乙腈為起始原料，通過水解、酯化、選擇性水解等步驟得到制備瑞格列奈的重要中間體4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸，關(guān)鍵中間體產(chǎn)品雜質(zhì)少，純度高，能達到99.7%以上，有利于后續(xù)合成的瑞格列奈產(chǎn)品質(zhì)量的提高，基本上可使后續(xù)合成瑞格列奈成品達到100%的一次合格率，避免了精制步驟，有效地提高了合成收率。本發(fā)明工藝操作簡便，收率較高，摩爾收率達到69.1%，生產(chǎn)成本低，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C27-02, C07C69-92
【公開號】CN104628518
【申請?zhí)枴緾N201510041040
【發(fā)明人】吳曉宇, 李時毅, 張運林
【申請人】湖北益泰藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年1月28日