專利名稱：一種手性d-型噁唑啉及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新化合物及其用途，特別涉及一種手性化合物及其用途，確切地 說(shuō)是一種手性D-型噁唑啉及其用途。
背景技術(shù)：
旋光純化合物因其具有特殊性質(zhì)和非凡功能，如D-扁桃酸，L-扁桃酸等，通過(guò)不 對(duì)稱催化將工業(yè)有毒副作用的成分剔除，生產(chǎn)出具有單一定向結(jié)構(gòu)的純手性藥物，從而讓 藥物成分更純，在治療疾病時(shí)療效更快、療程更短。手性藥物的研究目前已成為國(guó)際新藥研 究的新方向之一，各國(guó)政府和各大醫(yī)藥公司紛紛投入巨資，而手性催化劑的研究開(kāi)發(fā)是手 性藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)之一，因此倍受重視。21世紀(jì)是手性合成化學(xué)大發(fā)展的世紀(jì)，2001 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了三位在不對(duì)稱催化合成領(lǐng)域作出重要貢獻(xiàn)的科學(xué)家，證明了該研究 領(lǐng)域的重要性。盡管有許多不對(duì)稱催化反應(yīng)應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，但尋找價(jià)廉易得、高效、選擇 性好的催化劑和有利于生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)的催化合成方法，仍然是需要我們研究和解決的重 要問(wèn)題。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外最新報(bào)道了種類繁多的雙齒，三齒及四齒噁唑啉配體等及金屬配 合物催化劑[2]對(duì)氫化反應(yīng)[3_5]、Heck反應(yīng)[6_8]、烯丙基烷基化反應(yīng)[9_11]、Diels-Alder反 應(yīng)[12_13]，二乙基鋅對(duì)醛[14_15]的加成反應(yīng)等具有非常好的催化活性，因而受到廣泛的關(guān)注。 [1-15]1.張生勇，郭建權(quán)，不對(duì)稱催化反應(yīng)，科學(xué)出版社.2002，1.2. Cozzi, P. G. ；Menges, F. ；Kaiser, S. Synlet. t 2003,833.3. Tang, W. ；Wang，W. ；Zhang, X. Angew. Chem.，Int. Ed. Engl. 2003，42，943.4. Xu, G. ；Gilbertson, S. R. Tetrahedron Lett. 2002，44，953.5. Hilgraf, R. ；Pfaltz, A. Synlett. 1999，1814.6. (a)Powell, Μ. T. ；Hou, D. -R. ；Perry, Μ. C. ；Cui, X. ；Burgess, K. J. Am. Chem. Soc. 2001,123,8878. (b)Perry, M. C. ；Cui, X. ；Powell, Μ. Τ. ；Hou, D. -R. ；Reibenspies, J. H. ；Burgess, K. J. Am. Chem. Soc. 2003，125，113.7. Gilbertson, S. R. ；Xie, D. ；Fu, Ζ. Tetrahedron Lett. 2001,42,368.8.Hashimoto, Y. ；Horie, Y. ；Hayashi, Μ. ；Saigo, K.Tetrahedron :Asymmetry 2000，11,2205.9. Tu, Τ. ；Deng, W. -P. ；Hou, X. -L. ；Dai, L. -X. ；Dong, Χ. -C. Chem. Eur. J. 2003,9, 3073.10. Gilbertson, S. R. ；Xie, D. Angew. Chem.，Int. Ed. Engl. 1999，38，2750.11. Burgess, K. ；Porte, A. M. Tetrahedron Asymmetry 1998,9,2465.12. Bolm, C. ；Xiao, L. ；Kesselgruber, Μ. Org. Biomol. Chem. 2003,1,145.13. Watanabe, K. ；Hirasawa, Τ. ；Hiroi, K. Chem. Pharm. Bull. 2002,50,372.14. Wipf，P. ；Wang, X. Org. Lett. 2002,4,1197.
15. Schinneri, M. ；Seitz, M. ；Kaiser, Α. ；Reiser, 0. Org. Lett. 2001,3,4259.一項(xiàng)發(fā)明專利申請(qǐng)200810096588. X記載了由4-(1-吡咯基)丁腈與手性L-氨 基醇在有機(jī)溶劑中于催化劑存在的條件下合成研制了一種手性噁唑啉l-[2-(4S)-4-R 丁 基_4，5- 二氫化-2-噁唑啉基-乙基]吡咯，而我用4-(1_吡咯基)丁腈與手性D-氨基 醇在不同的有機(jī)溶劑中于不同的催化劑存在的條件下也合成研制了另一種手性噁唑啉 l-[2-(4S)-4-R基-4，5- 二氫化-2-噁唑啉基-乙基]吡咯，雖然僅僅構(gòu)型不同，但它們是 兩種不同的物質(zhì)，應(yīng)該具有不同的用途，例如丙氧酚的右旋體作為鎮(zhèn)痛藥，左旋體作為鎮(zhèn)咳 藥；(S)-萘普生的藥效是(R)-萘普生藥效的35倍，而(S)-布洛芬是(R)的28倍。本發(fā) 明分別用以D-氨基醇為原料合成的D-型手性噁唑啉及以L-氨基醇為原料合成的L-型手 性噁唑啉做催化劑催化苯甲醛腈硅化反應(yīng)，得到兩種構(gòu)型相反的產(chǎn)物，將產(chǎn)物進(jìn)一步水解， 酸化，可得到兩種構(gòu)型相反的扁桃酸，R-扁桃酸用于頭孢菌類系列抗生素羥芐四唑頭孢菌 素的側(cè)鏈修飾劑，S-扁桃酸是合成用于治療尿急、尿頻和尿失禁藥物S-奧昔布寧的前體原 料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在為不對(duì)稱合成領(lǐng)域特別是制備手性藥物提供一種高效的手性催化劑， 所要解決的技術(shù)問(wèn)題是遴選相應(yīng)的原料并建立相應(yīng)的方法合成手性催化劑。(一 )本發(fā)明所稱的手性噁唑啉是以下化學(xué)式⑴所示的化合物
權(quán)利要求
一種手性噁唑啉，其特征在于由以下化學(xué)式表示的、其化學(xué)名稱為1 [3 (4R) 4 R 4，5 二氫化 噁唑啉基 丙基]吡咯RCH2CH(CH3)2 CH(CH3)2 Ph CH2Ph式中R選目 CH2CH(CH3)2或 CH(CH3)2或 Ph或 CH2PhFSA00000253299500011.tif
2.由權(quán)利要求1所述的手性噁唑啉的合成方法，包括合成、分離和純化，其特征在于 所述的合成是4-(1_吡咯基)丁腈與手性D-型氨基醇在催化劑無(wú)水乙酸鋅存在的條件下 于甲苯溶劑中回流反應(yīng)15 20小時(shí)，催化劑用量為原料量的1 3wt%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于催化劑用量為原料量的2wt%。
4.一種手性噁唑啉的用途，其特征在于l-[3-(4R)-4-R-4，5- 二氫化-2-噁唑啉-丙 基]吡咯作為催化劑在苯甲醛與腈化物制備手性目標(biāo)產(chǎn)物的加成反應(yīng)中作為手性催化劑， 噁唑啉配體中R選自異丁基或異丙基或苯基或芐基。
全文摘要
一種手性噁唑啉，其特征在于由以下化學(xué)式表示的、其化學(xué)名稱為1-[3-(4R)-4-R-4，5-二氫化-噁唑啉基-丙基]吡咯，式中R選自-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2或-ph或-CH2Ph本手性噁唑啉由4-(1-吡咯基)丁腈與手性D-氨基醇在甲苯溶劑中有催化劑無(wú)水乙酸鋅存在的條件下回流反應(yīng)15～20小時(shí)，然后分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物。本方法一步合成手性噁唑啉，其作為催化劑在苯甲醛的不對(duì)稱腈硅化合成中表現(xiàn)出良好的催化活性和高對(duì)映選擇性。
文檔編號(hào)C07F7/18GK101973951SQ201010269929
公開(kāi)日2011年2月16日 申請(qǐng)日期2010年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月30日
發(fā)明者羅梅 申請(qǐng)人:羅梅