專(zhuān)利名稱(chēng)：一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種乳酸衍生物的制備方法，尤其是涉及一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
3-芳基乳酸衍生物I或其對(duì)映體ent-I是有機(jī)合成中的重要化合物，在藥物和農(nóng)藥生產(chǎn)中作為中間體。Zheng等人報(bào)道了在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，Ia(R =異丙基，R3 = OH, R4 = H)是中藥丹參滴丸的主要代謝物，在心臟中濃度較高，具有舒張心肌的作用，有望作為藥物治療心腦血管疾病(D. Zheng, et al，J. Sep. Sci. 2007，30，851)。但目前Ia的對(duì)映選擇性制備方法未見(jiàn)報(bào)道。作為其用途的進(jìn)一步例證，游離的3-苯基乳酸或其鹽II也具有顯著的生理活性和治療用途，例如，IIa (M = H, R3 = OH, R4 = H)即丹參素，IIa和其N(xiāo)a鹽lib (M = Na，R3 =0H,R4 = H)是中藥丹參水溶性部位的主要有效成分(張德成，et al,中成藥研究，1982， (1)，對(duì))，具有治療心腦血管疾病的作用(楊春欣，中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，1997，13，298)。目前 IIa和IIb的對(duì)映選擇性制備方法也未見(jiàn)報(bào)道。再例如，CN1425659A公開(kāi)了丹參丹酚酸B的提取方法，其主要有效成分丹酚酸B的結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)3-(3，4-二羥基苯基)乳酸(IIa)片段，可以通過(guò)兩分子的IIa與相應(yīng)的二酸發(fā)生酯化反應(yīng)制備。已知的制備3-苯基乳酸衍生物的方法包括氨基酸與亞硝酸發(fā)生重氮化反應(yīng)后用羥基取代的方法，包括先從苯乙醛制備氰醇然后將腈水解為羧基的方法，包括還原酮酸酯的方法，還包括酶催化的方法。例如，L-酪氨酸與亞硝酸反應(yīng)制備3- (4-羥基苯基)乳酸，產(chǎn)率低于10 %，同時(shí)生成大量副產(chǎn)物，分離和純化復(fù)雜(Z. fur. Phys. Chem. 1910，65，398)。從苯乙醛制備氰醇然后將腈水解為羧基的方法涉及劇毒的氰化物如HCN、NaCN, KCN等，因此在安全操作方面存在限制。同時(shí)，非酶催化的反應(yīng)得到的氰醇及最終產(chǎn)物為外消旋。另外，取代的苯乙醛原料制備不易，且易變質(zhì)。中國(guó)專(zhuān)利CN951098050. X公開(kāi)了一種外消旋I的生產(chǎn)方法，利用了鈀或鉬催化酮酸酯的氫化還原反應(yīng)。但該方法無(wú)法制備光學(xué)活性的I。德國(guó)專(zhuān)利DE2047839公開(kāi)了一種外消旋II的制備方法，利用了鈀或鎳催化2， 3-環(huán)氧酸鹽的氫解脫氧反應(yīng)。但原料環(huán)氧化合物的制備步驟較多，也未報(bào)道光學(xué)活性II的制備。利用(+)-Ipc2BCl為不對(duì)稱(chēng)還原試劑的可從酮酸制備光學(xué)活性的I，但該試劑價(jià)格昂貴，而且必須用化學(xué)計(jì)量的試劑CTetrahedron Lett. 1998，39，5501)。酶催化的方法(Arch. Pharm. (Weinheim) 1988，321，179)存在適用范圍窄，條件苛刻，分離和純化復(fù)雜等不足。
另外，曾報(bào)道一種相關(guān)的碳親核試劑與光學(xué)活性2，3-環(huán)氧丙酸酯的開(kāi)環(huán)反應(yīng)制備光學(xué)活性羥基酸的方法，但其中的碳親核試劑不包括芳基(TetrahedronLett. 1987，28， 1993)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種對(duì)映純度高，使用范圍廣泛的3-芳基乳酸衍生物的制備方法。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(1)將肉桂酸酯、N-甲基嗎啉-N-氧化物、手性配體、鋨酸鉀按重量比為 (400-800) (200-300) 6. 5 1置于雙羥化反應(yīng)溶劑中，攪拌3_5小時(shí)，經(jīng)過(guò)不對(duì)稱(chēng)雙羥化，制備得到手性二醇；(2)將得到的手性二醇、酰基化劑、有機(jī)堿按重量比為10 (4-5) (2-3)置于溶劑中，在室溫下攪拌反應(yīng)40-50分鐘，制備得到環(huán)碳酸酯；(3)將環(huán)碳酸酯、催化劑、添加劑按重量比為100 (5-10) (80-100)置于反應(yīng)
溶劑中，在氫氣氣氛下，控制氫氣壓力為5-30大氣壓，反應(yīng)溫度為30-60°C，攪拌反應(yīng)3-5 小時(shí)，使環(huán)碳酸酯中的芐位碳酸酯發(fā)生氫解反應(yīng)并脫去二氧化碳，即得到3-芳基乳酸衍生物。所述步驟(1)中的手性配體包括1，4-( 二氫奎寧氧基)苯并二嗪或1，4-( 二氫奎尼定氧基)苯并二嗪，所述的雙羥化反應(yīng)溶劑包括二氯甲烷、叔丁醇、水、四氫呋喃中的一種或幾種，優(yōu)選二氯甲烷、叔丁醇、水按體積比為1 1 1的混合物。所述步驟O)中的?；瘎┌ㄌ妓岫燃柞?、氯甲酸三氯甲酯或光氣，優(yōu)選碳酸二三氯甲酯，所述的有機(jī)堿包括吡啶、三乙胺、三丁胺、2，6_ 二甲基吡啶或二異丙基乙基胺，優(yōu)選吡啶，所述的溶劑包括四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或乙酸乙酯，優(yōu)選四氫呋喃。所述步驟O)中的環(huán)碳酸酯的化學(xué)式如下所示
權(quán)利要求
1.一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(1)將肉桂酸酯、N-甲基嗎啉-N-氧化物、手性配體、鋨酸鉀按重量比為 (400-800) (200-300) 6. 5 1置于雙羥化反應(yīng)溶劑中，攪拌3_5小時(shí)，經(jīng)過(guò)不對(duì)稱(chēng)雙羥化，制備得到手性二醇；(2)將得到的手性二醇、?；瘎⒂袡C(jī)堿按重量比為10 (4-5) (2-3)置于溶劑中，在室溫下攪拌反應(yīng)40-50分鐘，制備得到環(huán)碳酸酯；(3)將環(huán)碳酸酯、催化劑、添加劑按重量比為100 (5-10) (80-100)置于反應(yīng)溶劑中，在氫氣氣氛下，控制氫氣壓力為5-30大氣壓，反應(yīng)溫度為30-60°C，攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)， 使環(huán)碳酸酯中的芐位碳酸酯發(fā)生氫解反應(yīng)并脫去二氧化碳，即得到3-芳基乳酸衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的手性配體包括1，4-(二氫奎寧氧基)苯并二嗪或1，4-( 二氫奎尼定氧基)苯并二嗪，所述的雙羥化反應(yīng)溶劑包括二氯甲烷、叔丁醇、水、四氫呋喃中的一種或幾種，優(yōu)選二氯甲烷、叔丁醇、水按體積比為1:1:1的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的?；瘎┌ㄌ妓岫燃柞ァ⒙燃姿崛燃柞セ蚬鈿?，優(yōu)選碳酸二三氯甲酯，所述的有機(jī)堿包括吡啶、三乙胺、三丁胺、2，6_ 二甲基吡啶或二異丙基乙基胺，優(yōu)選吡唆，所述的溶劑包括四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或乙酸乙酯，優(yōu)選四氫呋喃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟 (2)中的環(huán)碳酸酯的化學(xué)式如下所示
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中的催化劑包括5-10wt%的鈀碳，所述的添加劑包括三乙胺或三丁胺，優(yōu)選三乙胺， 所述的反應(yīng)溶劑包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙醇、甲醇或四氫呋喃，優(yōu)選乙酸乙
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(3) 得到的3-芳基乳酸衍生物的化學(xué)式如下所示
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟 (3)中得到的3-芳基乳酸衍生物與酸加熱水解，控制水解溫度為70-100°C，并與堿進(jìn)行中和反應(yīng)或與鹽進(jìn)行鹽析反應(yīng)，分離得到3-芳基乳酸鹽，該3-芳基乳酸鹽的化學(xué)式如下所示
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，所述的步驟(3)中得到的3-芳基乳酸衍生物、酸、堿或鹽的摩爾比為1 (3-20) (1-20)，所述的酸包括鹽酸、硫酸或三氟乙酸水溶液，優(yōu)選鹽酸或三氟乙酸的90%水溶液，所述的堿包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，所述的鹽包括氯化鎂。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，所述的3-芳基乳酸衍生物或3-芳基乳酸鹽應(yīng)用于丹酚酸B或其鎂鹽的制備，治療心腦血管疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，將肉桂酸酯、N-甲基嗎啉-N-氧化物、手性配體、鋨酸鉀置于雙羥化反應(yīng)溶劑中，經(jīng)過(guò)不對(duì)稱(chēng)雙羥化制備得到手性二醇，手性二醇、酰基化劑、有機(jī)堿混合攪拌得到環(huán)碳酸酯；環(huán)碳酸酯、催化劑、添加劑置于反應(yīng)溶劑中，在氫氣氣氛下攪拌反應(yīng)使環(huán)碳酸酯中的芐位碳酸酯發(fā)生氫解反應(yīng)并脫去二氧化碳，得到3-芳基乳酸衍生物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明利用Sharpless對(duì)映選擇性雙羥化和環(huán)碳酸酯的氫解為關(guān)鍵反應(yīng)，以高對(duì)映選擇制備了3-芳基乳酸衍生物和其對(duì)映體，得到的產(chǎn)物對(duì)映純度高，適用范圍廣，得到的產(chǎn)物可以用于治療心腦血管疾病。
文檔編號(hào)C07D317/46GK102234229SQ201010152508
公開(kāi)日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2010年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月20日
發(fā)明者孫智華, 王竝, 范爾康 申請(qǐng)人:上海博拉酶諾化學(xué)科技有限公司