專利名稱：一種拆分法制備光學(xué)純對羥基苯甘氨酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種拆分法制備光學(xué)純對羥基苯甘氨酸的方法，具體涉及一種拆分消 旋對羥基苯甘氨酸制備其L-(+)_和D-(-)-對羥基苯甘氨酸異構(gòu)體的方法。
背景技術(shù)：
光活性對羥基苯甘氨酸具有重要的用途，可用于廣譜抗生素的合成，輔助治療缺 血性心臟病，心力衰竭，糖尿病等疾病的治療。 光活性對羥基苯甘氨酸的制備方法包括生物酶法、化學(xué)拆分法和誘導(dǎo)結(jié)晶法。
目前工業(yè)上主要通過對消旋的對羥基苯甘氨酸的鄰甲苯磺酸或?qū)妆交撬猁}進 行誘導(dǎo)結(jié)晶制備光活的對羥基苯甘氨酸，該方法成本低廉，但效率太低。生物酶法制備光活 性對羥基苯甘氨酸后提取工藝繁瑣，過程中產(chǎn)生的蛋白含量較高且難去除而導(dǎo)致光活性對 羥基苯甘氨酸的品質(zhì)受到了影響。 1998年，Wynberg和Vries等人首次將組合化學(xué)方法應(yīng)用于拆分中，發(fā)明了 family approach的方法，他們采用拆分劑家族(family resolvingagents)代替單一的手性拆分 劑對外消旋化合物進行拆分，這在拆分方法上是一個重大的突破。他們采用等摩爾比為 1:1: 1的光活的CP1、CP2、CP3作拆分劑，拆分消旋的對羥基苯甘氨酸，得到的光活的對 羥基苯甘氨酸，其e.e.值為95%。但上述方法中使用的拆分試劑均為光學(xué)純，而且需三種 同時使用，和傳統(tǒng)經(jīng)典拆分使用一種光學(xué)純拆分試劑相比，增加了對拆分劑的要求，同時在 提高拆分效率的基礎(chǔ)上也大大增加了拆分劑的成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、光學(xué)純度高、拆分效率高、操作簡單易行 的拆分法制備光學(xué)純對羥基苯甘氨酸的方法，也稱為拆分消旋對羥基苯甘氨酸制備其 L-(+)-和D-(-)-異構(gòu)體的方法。 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案 本發(fā)明一種拆分法制備光學(xué)純對羥基苯甘氨酸的方法，包括下述步驟
用主拆分劑為左旋的環(huán)磷酸和助拆分劑環(huán)磷酸組合起來用于消旋對羥基苯甘氨 酸的拆分。將消旋對羥基苯甘氨酸和組合環(huán)磷酸拆分劑在含水的有機溶劑中反應(yīng)，加熱 回流至溶液澄清，攪拌，降溫，析出晶體，過濾，洗滌，濾餅處理后得到D- (_) _對羥基苯甘氨 酸；濾液和水洗液處理后得到L-(+)_對羥基苯甘氨酸。 所述的組合環(huán)磷酸拆分劑中主拆分劑左旋環(huán)磷酸的摩爾含量&其取值范圍為
50%《ni < 100%，助拆分劑摩爾含量！12其取值范圍為0%< n2《50%。 所述的主拆分劑和助拆分劑不為同一種化合物，所述主拆分劑為左旋光學(xué)純環(huán)磷
酸，助拆分劑為光學(xué)純環(huán)磷酸，或者為消旋的環(huán)磷酸。采用的環(huán)磷酸為下列結(jié)構(gòu)。取代基R
為H、Cl、0Me。<formula>formula see original document page 4</formula>
為便于描述，根據(jù)取代基不同，人為地將取代基R為H、 Cl、 OMe依次命名為CPl、CP2、CP3。 所述的主拆分劑為(_) -4- (2-氯苯基)-2-羥基-5， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己烷(CP2)或(-)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-5，5-二甲基-2-氧代-l，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷(CP3)。 所述的助拆分劑為4-苯基-2-羥基-5， 5- 二甲基-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己烷(CPl)、4-(2-氯苯基)-2-羥基-5，5-二甲基-2-氧代-l，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷(CP2)、4_ (2-甲氧基苯基)-2-羥基-5， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己烷(CP3)中的一種。 所述的主拆分劑和助拆分劑不為同一種化合物，是指當(dāng)所述的主拆分劑為左旋光活的CP2時，助拆分劑可以為消旋的CP1或CP3或為光學(xué)純CP1或CP3 ;當(dāng)光學(xué)純CP1或CP3作為助拆分劑時，旋光性可以與主拆分劑一致，也可以相反。當(dāng)所述的主拆分劑為左旋光活的CP3時，助拆分劑可為消旋的CP1或CP2也可為光學(xué)純的CP1或CP2，當(dāng)光學(xué)純CP1或CP2作為助拆分劑時，旋光性可以與主拆分劑一致，也可以相反。 所述的消旋對羥基苯甘氨酸和組合環(huán)磷酸拆分劑的摩爾比為l : x，其中x取值范圍為0. 5 < x《l，且主拆分劑和消旋對羥基苯甘氨酸的摩爾比大于或等于0. 5，小于1。
所述的有機溶劑為與水混溶的有機溶劑，可以為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或乙醚中的一種或其中幾種的混合物。有機溶劑可以采用一種，也可以是多種有機溶劑混合使用，其中以一種有機溶劑單獨與水混用效果較好，成本較低。 所述的濾餅溶到強酸中，攪拌，過濾，回收環(huán)磷酸拆分劑；用堿調(diào)濾液pH = 5. 3 6.0，過濾，洗滌，干燥，得D-(-)-對羥基苯甘氨酸。其光學(xué)純度為[a]2°D-156° —158° (c=I，IN HC1)。所述的強酸為無機質(zhì)子酸或有機酸，如鹽酸、硫酸、或磷酸等，所述的堿可為無機堿或有機堿，如NaOH、 KOH、化20)3、氨水、三乙胺、甲胺等。 所述的濾液和水洗液合并、濃縮，加強酸，析出環(huán)磷酸拆分劑，過濾；用堿調(diào)濾液調(diào)節(jié)pH = pH = 5. 3 6. 0過濾，洗滌，干燥，得L- (+)-對羥基苯甘氨酸。其光學(xué)純度為[a]2>156° —158° (c= I，IN HC1)。所述的強酸為無機質(zhì)子酸或有機酸，如鹽酸、硫酸、磷酸等，所述的堿可為無機堿或有機堿，如NaOH、 K0H、化20)3、氨水、三乙胺、甲胺等。
本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，發(fā)明了一種環(huán)磷酸新的組合作為拆分試劑，即組合環(huán)磷酸拆分劑，用于制備光活性對羥基苯甘氨酸。使用組合環(huán)磷酸拆分劑的主拆分劑的摩爾含量A為50%《< 100%，助拆分劑摩爾含量112為0%< n2《50%。
所述的主拆分劑和助拆分劑不為同一種化合物，所述主拆分劑為左旋光學(xué)純環(huán)磷酸，助拆分劑可為光學(xué)純環(huán)磷酸，也可為消旋的環(huán)磷酸。上述組合環(huán)磷酸拆分對羥基苯甘氨酸，和經(jīng)典拆分相比大大提高了拆分效率，和1998年Wynberg和Vries等人的三種拆分劑同時使用相比，降低了對光學(xué)試劑的要求，降低了成本。 所述的組合環(huán)磷酸拆分劑采用左旋光活的CP2或CP3為主拆分劑，再添加另外一 種光活或消旋的助拆分劑，對消旋的對羥基苯甘氨酸進行拆分。該組合環(huán)磷酸拆分劑能近 于100% e. e.的選擇性與消旋的對羥基苯甘氨酸迅速地形成非對映體的結(jié)晶，從而拆分得 到光活的對羥基苯甘氨酸，收率達到95%以上，光學(xué)純度達到了> 98% ee以上，拆分效率很高。 此外，拆分劑可以回收循環(huán)使用，降低了生產(chǎn)成本。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。 實施例1-5中的CP1為4-苯基-2-羥基-5， 5- 二甲基_2_氧代_1， 3， 2_ 二氧磷 雜環(huán)己烷； CP2為4- (2-氯苯基)-2-羥基_5， 5_ 二甲基_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己烷；
CP3為4- (2-甲氧基苯基)-2-羥基_5， 5_ 二甲基_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷雜環(huán)己 烷。 實施例1 (1)在450mL乙醇/水溶液里(體積比為1 : 1)加入167g(lmo1)消旋的對羥基 苯甘氨酸，276. 46g(lmo1)組合環(huán)磷酸拆分劑加熱回流至溶液澄清，攪拌lh，冷卻至50°C， 有晶體析出，過濾，用56mL冰水洗滌濾餅，干燥，得濾餅218. 4g，熔點230°C _232°C 。
所述組合環(huán)磷酸拆分劑中的主拆分劑為(-)-CP2，助拆分劑為(士)-CP3，兩者摩 爾比為99 : 1。 (2)將上述濾餅，溶到50mL36X鹽酸中，室溫攪拌4h，析出大量固體過濾，回收環(huán) 磷酸拆分劑，濾液用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH = 5. 4，過濾，用15mL冰水洗滌，干燥，得D-(-)-對羥 基苯甘氨酸81.33g，收率為97.4X。 [a]2QD-158° (c = 1，1NHC1)。 (3)將步驟(1)中的濾液和水洗液合并、濃縮，加40mL 36%鹽酸，室溫攪拌4h，析 出環(huán)磷酸拆分劑，過濾；濾液用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH = 6. 0，過濾，用15mL冰水洗滌，干燥，得 L-(+)-對羥基苯甘氨酸80. 33g，收率96. 2%。 [a]20D+156° (c=1，1NHC1)。
(4)上述步驟(2)和(3)回收的拆分試劑共268.83g，回收率為97.24X，將回收的
拆分劑組合起來循環(huán)使用。
實施例2(1)在400mL異丙醇/水溶液里(體積比為1:1)，加入167g(lmo1)消旋的對 羥基苯甘氨酸，276.41g(lmo1)組合環(huán)磷酸拆分劑，加熱回流至溶液澄清，攪拌lh，冷卻至 50°C ，有晶體析出，過濾，用53mL冰水洗滌濾餅，干燥，得濾餅214. 6g，熔點231°C _233°C 。
所述組合環(huán)磷酸拆分劑中的主拆分劑為(-)-CP2，助拆分劑為(-)-CP3，兩者摩爾 比為98 : 2。 (2)將上述濾餅，溶到45mL磷酸中，室溫攪拌4h，析出大量固體過濾。回收環(huán)磷酸 拆分劑，濾液用KOH溶液調(diào)節(jié)pH = 5. 4，過濾，用14mL冰水洗滌，干燥，得D-(-)-對羥基苯 甘氨酸79. 78g，收率為95. 54%。 [a]2°D_157° (c = 1，1NHC1)。 (3)將步驟(1)中的濾液和水洗液合并、濃縮，加50mL磷酸，室溫攪拌4h，析出環(huán)磷酸拆分劑，過濾；濾液用K0H溶液調(diào)節(jié)pH = 6. 0，過濾，用13mL水洗滌，干燥，得L_ (+)-對
羥基苯甘氨酸79.38g，收率95.06X。 [a]2°D+155° (c = 1，1NHC1)。 (4)上述步驟(2)和(3)回收的拆分試劑共267. 7g，回收率為96. 85%，將回收的
拆分劑組合起來循環(huán)使用。
實施例3 (1)在450mL甲醇/水溶液里(體積比為1 : 1)，加入167g(lmo1)消旋的對羥基苯甘氨酸，272. 02g(lmo1)組合環(huán)磷酸拆分劑，加熱回流至溶液澄清，攪拌lh，冷卻至50°C，有晶體析出，過濾，用50mL冰水洗滌濾餅，干燥，得濾餅214g，熔點226°C _258°C 。
所述組合環(huán)磷酸拆分劑中的主拆分劑為(-)-CP3，助拆分劑為(士)-CP2，兩者摩爾比為99. 5 : 0.5。 (2)將上述濾餅，溶到48mL18X稀硫酸中，室溫攪拌4h，析出大量固體過濾?；厥?br> 環(huán)磷酸拆分劑，濾液用Na2C03溶液調(diào)節(jié)pH = 5. 4，過濾，用1 lmL冰水洗滌，干燥，得D_ (-)-對
羥基苯甘氨酸79.87g，收率為95.65X。 [a]2QD-158° (c = 1，1NHC1)。 (3)將步驟(1)中的濾液和水洗液合并、濃縮，加50mL18X稀硫酸，室溫攪拌4h，析
出環(huán)磷酸拆分劑，過濾；濾液用Na2C03溶液調(diào)節(jié)pH = 6. 0，過濾，用10mL冰水洗滌，干燥，得
L-(+)-對羥基苯甘氨酸79. 56g，收率95. 28%。 [a]2。D+156° (c=1，1NHC1)。 (4)上述步驟(2)和(3)回收的拆分試劑共261.28g，回收率為96.05X，將回收的
拆分劑組合起來循環(huán)使用。
實施例4(1)在450mL丙酮/水溶液里(體積比為1 : 1)，加入167g(lmo1)消旋的對羥基苯甘氨酸，231. 43g(0. 85mol)組合環(huán)磷酸拆分劑，加熱回流至溶液澄清，攪拌lh，冷卻至50°C ，有晶體析出，過濾，70ml冰水洗滌濾餅，干燥，得濾餅212. 65g，熔點226°C _228°C 。
所述組合環(huán)磷酸拆分劑中的主拆分劑為(-)-CP3，助拆分劑為(-)-CP2，兩者摩爾比為16 : 1。 (2)將上述濾餅，溶到40mL36X鹽酸中，室溫攪拌4h，析出大量固體過濾?；厥詹鸱謩瑸V液用氨水溶液調(diào)節(jié)PH = 5. 4，過濾，用16mL冰水洗滌，干燥，得D-(-)-對羥基苯甘氨酸79.7g，收率為95.45X。 [a]2°D_157° (c = 1，1NHC1)。 (3)將步驟(1)中的濾液和水洗液合并、濃縮，加40mL 36%鹽酸，室溫攪拌4h，析出環(huán)磷酸拆分劑，過濾；濾液用氨水溶液調(diào)節(jié)PH = 6. 0，過濾，用17mL冰水洗滌，干燥，得L-(+)-對羥基苯甘氨酸79. 51g，收率95. 22%。 [a]20D+156° (c=1，1NHC1)。[OO52] (4)上述步驟(2)和(3)回收的拆分試劑共227. 03g，回收率為98. 1%，將回收的
拆分劑組合起來循環(huán)使用。
實施例5 (1)在400mL乙醚/乙醇/水溶液里(體積比為2 : 50 : 48)，加入167g(lmo1)消旋的對羥基苯甘氨酸，186. 65g(0. 7mo1)組合環(huán)磷酸拆分劑，加熱回流至溶液澄清，攪拌lh，冷卻至50°C ，有晶體析出，過濾，60mL冰水洗滌濾餅，干燥，得濾餅212. 88g。
所述組合環(huán)磷酸拆分劑中的主拆分劑為(-)-CP2，助拆分劑為(-)-CPl，兩者摩爾比為5 : 2。 (2)將上述濾餅，溶到50mL 36%鹽酸中，室溫攪拌4h，析出大量固體過濾?；厥窄h(huán)磷酸拆分劑，濾液用甲胺溶液調(diào)節(jié)PH = 5. 4，過濾，用12mL冰水洗滌，干燥，得D_ (-)-對羥
基苯甘氨酸79.44g，收率為95. 14%。 [a]2QD-156° (c = 1，1NHC1)。 (3)將步驟(1)中的濾液和水洗液合并、濃縮，加50mL 36%鹽酸，室溫攪拌4h，析
出環(huán)磷酸拆分劑，過濾；濾液用甲胺溶液調(diào)節(jié)PH = 6. 0，過濾，用llmL冰水洗滌，干燥，得
L-(+)-對羥基苯甘氨酸79. 38g，收率95. 07%。 [a]2。D+155° (c=1，1NHC1)。 (4)上述步驟(2)和(3)回收的拆分試劑共179. 18g，回收率為96%，將回收的拆
分劑組合起來循環(huán)使用。
實施例6 (1)在400mL甲醇/乙醇/水溶液里(體積比為O. 5 : 0. 5 : 1)，加入167g(lmol) 消旋的對羥基苯甘氨酸，276. 28g(lmo1)組合環(huán)磷酸拆分劑，加熱回流至溶液澄清，攪 拌lh，冷卻至50°C，有晶體析出，過濾，50mL冰水洗滌濾餅，干燥，得濾餅218. 42g，熔點 232 °C -233 °C。 所述組合環(huán)磷酸拆分劑中的主拆分劑為(-)-CP2，助拆分劑為(+)-CP3，兩者摩爾 比為95 : 5。 (2)將上述濾餅，溶到50mL 36%鹽酸中，室溫攪拌處，過濾?；厥窄h(huán)磷酸拆分劑， 濾液用三乙胺溶液調(diào)節(jié)PH = 5. 4，過濾，用13mL冰水洗滌，干燥，得D-(-)-對羥基苯甘氨酸 80. 69g，收率為96. 63%。 [a]20D-156° (c=1，1NHC1)。 (3)將步驟(1)中的濾液和水洗液合并、濃縮，加50mL 36 %鹽酸，攪拌4h，析出
環(huán)磷酸拆分劑，過濾；濾液用三乙胺溶液調(diào)節(jié)pH = 6. 0，過濾，用12mL冰水洗滌，干燥，得
L-(+)-對羥基苯甘氨酸80. 22g，收率96. 07%。 [a]2。D+155° (c=1，1NHC1)。 (4)上述步驟(2)和(3)回收的拆分試劑共269. lg，回收率為97. 4% ，將回收的拆
分劑組合起來循環(huán)使用。
權(quán)利要求
一種拆分法制備光學(xué)純對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在于包括下述步驟用主拆分劑為左旋的環(huán)磷酸和助拆分劑環(huán)磷酸組合起來用于消旋對羥基苯甘氨酸的拆分，將消旋對羥基苯甘氨酸和組合環(huán)磷酸拆分劑在含水的有機溶劑中反應(yīng)，加熱回流至溶液澄清，攪拌，降溫，析出晶體，過濾，洗滌，濾餅處理后得到D-(-)-對羥基苯甘氨酸；濾液和水洗液處理后得到L-(+)-對羥基苯甘氨酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分法制備光學(xué)純對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在于所述 的組合環(huán)磷酸拆分劑中主拆分劑的摩爾含量A其取值范圍為50X《r^〈100X，助拆分劑 摩爾含量化其取值范圍為0%< n2《50%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述拆分法制備光學(xué)純對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在于所述的 主拆分劑和助拆分劑不為同一種化合物，所述主拆分劑為左旋光學(xué)純環(huán)磷酸，助拆分劑為 光學(xué)純或消旋的環(huán)磷酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述拆分法制備光學(xué)純對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在于所述的 主拆分劑為(_) _4- (2-氯苯基)-2-羥基-5， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己烷 或(-)-4- (2-甲氧基苯基)-2-羥基-5， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己烷。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的拆分法制備光學(xué)純對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在于所述 的助拆分劑為光活或消旋的4-苯基-2-羥基-5， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3， 2- 二氧磷雜環(huán) 己烷、光活或消旋的4- (2-氯苯基)-2-羥基-5， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3， 2- 二氧磷雜環(huán)己 烷或光活或消旋的4- (2-甲氧基苯基)-2-羥基-5， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3， 2- 二氧磷雜 環(huán)己烷中的一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的拆分法制備光學(xué)純對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在 于所述的消旋對羥基苯甘氨酸和組合環(huán)磷酸拆分劑的摩爾比為1 : x，其中x取值范圍為 0. 5 < x《l，且主拆分劑和消旋對羥基苯甘氨酸的摩爾比大于或等于0. 5，小于1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分法制備光學(xué)純對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在于所述 的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或乙醚中的一種或其中幾種的混合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分法制備光學(xué)純對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在于所述 的濾餅溶到強酸中，攪拌，過濾，回收拆分劑；用堿調(diào)濾液pH = 5. 3 6. 0，過濾，洗滌，干 燥，得D-(-)-對羥基苯甘氨酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分法制備光學(xué)純對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在于所述 的濾液和水洗液合并、濃縮，加強酸，析出環(huán)磷酸拆分劑，過濾；用堿調(diào)濾液調(diào)節(jié)PH二 5. 3 6. 0，過濾，洗滌，干燥，得L- (+)-對羥基苯甘氨酸。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的拆分法制備光學(xué)純對羥基苯甘氨酸的方法，其特征在于 所述的強酸為無機質(zhì)子酸或有機酸，所述的堿為無機堿或有機堿。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種拆分法制備光學(xué)純對羥基苯甘氨酸的方法，屬于消旋化合物拆分領(lǐng)域，它是用左旋環(huán)磷酸為主拆分劑和助拆分劑環(huán)磷酸組合起來用于消旋對羥基苯甘氨酸的拆分，具體是將消旋對羥基苯甘氨酸和組合環(huán)磷酸拆分劑在含水的有機溶劑中反應(yīng)，加熱回流至溶液澄清，攪拌，降溫，析出晶體，過濾，洗滌，濾餅處理后得到D-(-)-對羥基苯甘氨酸；濾液和水洗液處理后得到L-(+)-對羥基苯甘氨酸。本發(fā)明方法具有收率高、光學(xué)純度高、拆分效率高、操作簡單易行等優(yōu)點。
文檔編號C07C227/34GK101792398SQ20101012039
公開日2010年8月4日 申請日期2010年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月9日
發(fā)明者于奕鋒, 孫鳳霞, 張旭 申請人:河北科技大學(xué)