專利名稱：1-(4-{1-[(e)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基]-乙基}-2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷 ...的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及1-(4-{1-[(Ε)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(在下文中稱為化合物I)的新的多晶型物、包含所述多晶型物的藥物組合物、形成所述多晶型物的方法和該多晶型物在醫(yī)療中的用途。
背景技術(shù)：
鑒別能夠方便地制備、配制和施用至患者的藥物的形式是重要的。此外，在口服藥物組合物的制備中，藥物以給藥至患者后提供可靠的和可重現(xiàn)的血漿濃度的形式存在是重要的。藥物物質(zhì)的化學穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性和“貯存期限”也是特別重要的因素。理想的是，藥物物質(zhì)和含有它的組合物在評估期內(nèi)能被有效貯存，而不顯示活性成分物理化學性狀(例如其化學組成、密度、吸濕度、溶解度和溶出度)的明顯變化。此外，能以盡可能化學純的形式提供藥物也是重要的。已知無定形藥物物質(zhì)在這方面會存在一些問題。例如所述物質(zhì)通常難以處理和配制、提供不可靠的溶解度，并且通常發(fā)現(xiàn)所述物質(zhì)是不穩(wěn)定的和化學上不純的。因此，技術(shù)人員應該理解如果藥物可以以穩(wěn)定的晶形得到，許多上述問題可以得到解決。因此，在商業(yè)可用的和藥學上可接受的藥物組合物的制備中，以基本上結(jié)晶和穩(wěn)定形式提供藥物(在可能時)是重要的。然而，應當指出的是所述目標不總是能夠?qū)崿F(xiàn)。實際上，僅根據(jù)分子結(jié)構(gòu)，通常是不可能預測化合物(化合物本身或鹽形式)的結(jié)晶行為會是什么樣的。這僅能根據(jù)經(jīng)驗進行測定。將W02004/103306的全部內(nèi)容引入文中作為參考，其公開了一系列能抑制EDG受體的化合物。W02004/103306教導該文中公開的化合物是用于治療一些淋巴細胞介導的疾病如移植排斥、自身免疫疾病和癌癥的潛在有用物質(zhì)。在W02004/103306的第13頁第9行至第14頁第3行描述了所有可能病患的名單。W02004/103306中公開的一個具體化合物是1- (4-{l-[ (E) -4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(化合物I)，其結(jié)構(gòu)如下所示
權(quán)利要求
1.1- (4- {1- [ (E) -4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的晶形A。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-{1- [ (E) -4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的晶形A，其中所述晶形具有在大約2- θ = 18.2°或20. 9°有至少一個特征峰的X-射線粉末衍射圖。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的144-{1-[(Ε)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基]-乙基}-2_乙基-芐基)_氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的晶形Α，其中所述晶形具有在大約 2-θ = 18. 2°和20. 9°有特征峰的X-射線粉末衍射圖。
4.根據(jù)前面任何一項權(quán)利要求所述的U4-{l_[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基]-乙基}-2_乙基-芐基)_氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的晶形A，其中所述晶形具有在大約2-θ =7.7° ,14. 3° ,18. 2°、20. 9°和24. 5°有特征峰的Χ_射線粉末衍射圖。
5.根據(jù)前面任何一項權(quán)利要求所述的U4-{l_[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的晶形A，其中所述晶形具有與圖 1所示的X-射線粉末衍射圖基本相同的X-射線粉末衍射圖。
6.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項所述的l44-{l-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的晶形 A以及藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項所述的1-(4-{l-[ (E) -4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基]-乙基}-2_乙基-芐基)_氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的晶形A，其用作藥物。
8.在需要所述治療的個體中預防或治療淋巴細胞介導的病癥或疾病的方法，該方法包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項所述的U4-{l_[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的晶形A給藥至所述個體。
9.在需要所述治療的個體中預防或治療器官或組織移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫疾病、變應性疾病、炎癥疾病或病患、肌肉疾病的方法，該方法包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項所述的1- (4-{l-[ (E) -4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的晶形A給藥至所述個體。
全文摘要
本發(fā)明涉及1-(4-{1-[(E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基]-乙基}-2-乙基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(化合物I)的新晶形(A型)、含有所述晶形的藥物組合物、形成所述晶形的方法和其在醫(yī)療中的用途。
文檔編號C07D205/04GK102256942SQ200980150791
公開日2011年11月23日 申請日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月18日
發(fā)明者D·帕保克沙基斯, E·羅迪, Y·劉 申請人:諾瓦提斯公司