專利名稱：抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗哮喘藥物制備方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗哮喘藥物沙美特羅的
制備方法。
背景技術(shù)：
沙美特羅(Salmeterol)，化學(xué)名2_(羥甲基)_4_[1-羥基_2-[6-(4_苯基丁氧)
己基氨基]乙基]-苯酚，國(guó)外關(guān)于沙美特羅(Salmeterol)的合成均有報(bào)道，如W003074458
中介紹沙美特羅的合成路線如下
上述報(bào)道的沙美特羅合成路線雖然短，但是存在反應(yīng)原料相對(duì)較難獲得，反應(yīng)條件相對(duì)苛刻，且總收率較低等問題。 又如在法國(guó)專利FR2545482也公開了一種沙美特羅的制備方法，其主要合成路線
如下
但是該制備方法存在操作比較繁瑣，產(chǎn)率不是很理想等不足。 又在華東師范大學(xué)學(xué)報(bào)(2003年9月，3期)發(fā)表的《平喘新藥美沙特羅的合成》文獻(xiàn)中報(bào)道了以對(duì)羥基苯乙酮為原料，通過(guò)7步反應(yīng)得到沙美特羅原料藥，但該反應(yīng)路線過(guò)長(zhǎng)且收率較低，工業(yè)化難度大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，而提供一種反應(yīng)路線短，反應(yīng)原料易得，且目標(biāo)終產(chǎn)物收率高的抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法。 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為一種抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法，制備步驟如下 (1)在反應(yīng)容器中加入對(duì)二甲苯作為反應(yīng)溶劑，再加入1摩爾份的對(duì)羥基苯基丙烯酸和2 9摩爾倍的甲醛，然后加入1 3摩爾倍的酸介質(zhì)，加熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度為120 16(TC，反應(yīng)時(shí)間為8 24h，然后冷卻到常溫，析出沉淀，過(guò)濾得固體沉淀物、對(duì)固體沉淀物洗滌、干燥得到3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸； (2)將步驟(1)所得的3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸加1摩爾份到反應(yīng)容器中，然后加入1 5摩爾倍的雙氧水為氧化劑，再加3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸質(zhì)量1% 5%的脂肪酶為催化劑，以乙酸乙酯為溶劑進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)溫度為30 45t:，反應(yīng)時(shí)間為24 96h，反應(yīng)完成后，向反應(yīng)容器中加入10%的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯對(duì)上述反應(yīng)溶液進(jìn)行萃取，萃取所得的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液蒸干得到油狀粗產(chǎn)物，用體積比為乙酸乙酯正己烷=2 : l的洗脫液對(duì)油狀粗產(chǎn)物進(jìn)行柱分離，收集產(chǎn)物溶液并減壓蒸干，得到無(wú)色油狀液體3-羥甲基-4-羥基-(b-羥基)-苯丙醛；
(3)將步驟(2)所得的3-羥甲基-4-羥基-(b-羥基)-苯丙醛加l摩爾份到反應(yīng)容器中，然后再加入1 2摩爾倍的6-(4-苯基丁氧基)己胺，再加入上述兩種反應(yīng)物質(zhì)量2 10倍的無(wú)水乙醇為溶劑，以及加入上述兩種反應(yīng)物質(zhì)量0. 5 1. 5倍的分子篩，然后加熱回流反應(yīng)10 24h，反應(yīng)完成后冷卻至常溫，過(guò)濾除去分子篩，濾液冰浴，然后向?yàn)V液中分批加入上述兩種反應(yīng)物1 10摩爾倍的硼氫化鈉，至常溫?cái)嚢璺磻?yīng)12 48h，然后減壓蒸干溶劑，向蒸干后的殘留物中加入水和二氯甲烷萃取兩次，合并萃取的有機(jī)層，干燥、過(guò)濾，濾液蒸干得到白色固體，然后用體積比為乙酸乙酯甲醇=4 : l的洗脫液對(duì)所得的白色固體進(jìn)行柱色譜分離，得目標(biāo)產(chǎn)物沙美特羅。 本發(fā)明的抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法，其具體合成路線如下
5 上述步驟(l)中的酸性介質(zhì)為硼酸、5% 35%的鹽酸溶液或5% 35%的硫酸溶液。
4
上述步驟(2)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為37°C 。 上述步驟(3)中的3-羥甲基-4-羥基-(b-羥基)-苯丙醛與4-苯氧丁基己胺的 摩爾比優(yōu)選為1 : 1. 27。 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果本發(fā)明的美沙特羅合成路線新穎，合成路線短，實(shí)驗(yàn)操 作方便，目標(biāo)終產(chǎn)物收率較高，且以容易購(gòu)得的市售對(duì)羥基苯基丙烯酸為起始反應(yīng)原料，生 產(chǎn)成本較低，可以代替其它合成路線。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)描述，但本發(fā)明不僅僅局限于以下實(shí) 施例。 實(shí)施例 本發(fā)明合成美沙特羅的具體制備步驟如下(1)3-羥甲基-4-羥基_苯基丙烯酸 (2)的合成在500ml單口圓底燒瓶中加入200ml對(duì)二甲苯，再加入32. 8克(0. 2mo1)對(duì)羥 基苯基丙烯酸、50ml甲醛、25克硼酸(0. 4mo1)，然后加熱到15(TC回流12h ;再冷卻到常溫 析出大量黃色沉淀，過(guò)濾，所得沉淀用適量水洗，然后干燥得產(chǎn)物3-羥甲基-4-羥基-苯基 丙烯酸28. 2克，收率80%，熔點(diǎn)(mp) :185. 1 185. 7°C。 (2) 3-羥甲基-4-羥基-(b-羥基)-苯丙醛(3)的合成在500ml單口圓底燒瓶中 加入19.4克(O.lmol)步驟(1)所得的3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸、50ml 30%的新 鮮雙氧水(0. 4mo1) 、0. 2克脂肪酶以及作為反應(yīng)溶劑的150ml的乙酸乙酯，然后在37。C左右 反應(yīng)48h，反應(yīng)完成后加入200ml 10%的碳酸氫鈉水溶液，再加100ml乙酸乙酯進(jìn)行萃取，
萃取所得的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾，過(guò)濾所得的濾液蒸干，得粗油狀粗產(chǎn)物，用乙 酸乙酯正己烷=2:l為洗脫液對(duì)粗油狀粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱層析法純化分離，收集目標(biāo) 化合物溶液，將目標(biāo)化合物溶液減壓蒸干，得無(wú)色油狀液體5克即為產(chǎn)物3-羥甲基-4-羥 基-(b-羥基)-苯丙醛(3)，直接用于下步反應(yīng)。 (3)沙美特羅(5)的合成在50ml單口圓底燒瓶中加入2. 92克(0. 015mol) 3_羥 甲基-4-羥基-(b-羥基)_苯丙醛，再加入4. 7克(0. 019mol)6-(4-苯基丁氧基)己胺 (4)， 20ml無(wú)水乙醇和5克4A分子篩，反應(yīng)液加熱回流12h，然后冷卻到常溫，過(guò)濾除去分 子篩，濾液冰浴，然后向?yàn)V液中分批加入硼氫化鈉2克(0. 052mol)，至常溫?cái)嚢璺磻?yīng)24h，然 后減壓蒸干溶劑，在蒸干的殘留物中加入50ml水和50ml 二氯甲烷進(jìn)行萃取(上述操作實(shí) 行兩次)，合并萃取的有機(jī)層，并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干得白色固體，用乙酸乙 酯甲醇=4 : l為洗脫液對(duì)白色固體進(jìn)行硅膠柱層析法純化分離，得白色固體(美沙特 羅)2. 8克，收率63%，熔點(diǎn)76 78°C。對(duì)目標(biāo)終產(chǎn)物進(jìn)行表征NMR(CDC13)， S (ppm) : 1. 29-1. 66 (m， 10H) ， 1. 72 (m， 2H) ， 2. 63 (m， 4H) ， 2. 9-3. 3 (m， 2H) ， 3. 5 (m， 4H) ， 4. 8 (s， 1H) ， 4. 85 (t， 2H) ， 6. 8-7. 7 (m， 8H)。
MS(M+1)416。
權(quán)利要求
一種抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法，其特征在于合成步驟如下(1)在反應(yīng)容器中加入對(duì)二甲苯作為反應(yīng)溶劑，再加入1摩爾份的對(duì)羥基苯基丙烯酸和2～9摩爾倍的甲醛，然后加入1～3摩爾倍的酸介質(zhì)，加熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度為120～160℃，反應(yīng)時(shí)間為8～24h，然后冷卻到常溫，析出沉淀，過(guò)濾得固體沉淀物、對(duì)固體沉淀物洗滌、干燥得到3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸；(2)將步驟(1)所得的3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸加1摩爾份到反應(yīng)容器中，然后加入1～5摩爾倍的雙氧水為氧化劑，再加3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸質(zhì)量1％～5％的脂肪酶為催化劑，以乙酸乙酯為溶劑進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)溫度為30～45℃，反應(yīng)時(shí)間為24～96h，反應(yīng)完成后，向反應(yīng)容器中加入10％的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯對(duì)上述反應(yīng)溶液進(jìn)行萃取，萃取所得的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液蒸干得到油狀粗產(chǎn)物，用體積比為乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1的洗脫液對(duì)油狀粗產(chǎn)物進(jìn)行柱分離，收集產(chǎn)物溶液并減壓蒸干，得到無(wú)色油狀液體3-羥甲基-4-羥基-(b-羥基)-苯丙醛；(3)將步驟(2)所得的3-羥甲基-4-羥基-(b-羥基)-苯丙醛加1摩爾份到反應(yīng)容器中，然后再加入1～2摩爾倍的6-(4-苯基丁氧基)己胺，再加入上述兩種反應(yīng)物質(zhì)量2～10倍的無(wú)水乙醇為溶劑，以及加入上述兩種反應(yīng)物質(zhì)量0.5～1.5倍的分子篩，然后加熱回流反應(yīng)10～24h，反應(yīng)完成后冷卻至常溫，過(guò)濾除去分子篩，濾液冰浴，然后向?yàn)V液中分批加入上述兩種反應(yīng)物1～10摩爾倍的硼氫化鈉，至常溫?cái)嚢璺磻?yīng)12～48h，然后減壓蒸干溶劑，向蒸干后的殘留物中加入水和二氯甲烷萃取兩次，合并萃取的有機(jī)層，干燥、過(guò)濾，濾液蒸干得到白色固體，然后用體積比為乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1的洗脫液對(duì)所得的白色固體進(jìn)行柱色譜分離，得目標(biāo)產(chǎn)物沙美特羅。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法，其特征在于所述步驟(1) 中的酸性介質(zhì)為硼酸、5% 35%的鹽酸溶液或5% 35%的硫酸溶液。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法，其特征在于所述步驟(2) 中的反應(yīng)溫度為37°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法，其特征在于所述步驟(3) 中的3-羥甲基-4-羥基-(b-羥基)-苯丙醛與4-苯氧丁基己胺的摩爾比為1 : 1.27。
全文摘要
本發(fā)明公開一種抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法，步驟為在反應(yīng)容器中加對(duì)二甲苯、對(duì)羥基苯基丙烯酸、甲醛、酸介質(zhì)，加熱、冷卻、過(guò)濾、洗滌、干燥得3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸；將3-羥甲基-4-羥基-苯基丙烯酸加到反應(yīng)容器中，然后加雙氧水、脂肪酶、乙酸乙酯，最后得3-羥甲基-4-羥基-(b-羥基)-苯丙醛；再將其與6-(4-苯基丁氧基)己胺加入到反應(yīng)容器中，加熱回流、冷卻、過(guò)濾，然后向?yàn)V液中分批加硼氫化鈉，常溫?cái)嚢瑁缓笳舾?，萃取、合并有機(jī)層，干燥、過(guò)濾、蒸干得固體，再進(jìn)行柱色譜分離，得終產(chǎn)物。本發(fā)明的合成路線新穎，合成路線短，實(shí)驗(yàn)操作方便，目標(biāo)終產(chǎn)物收率較高且生產(chǎn)成本較低。
文檔編號(hào)C07C217/10GK101712622SQ20091015458
公開日2010年5月26日 申請(qǐng)日期2009年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月10日
發(fā)明者應(yīng)敏, 張華星, 張曉敏 申請(qǐng)人:浙江萬(wàn)里學(xué)院