專利名稱::新噁嗪類化合物及其抗血小板聚集的用途的制作方法
技術(shù)領域:
:本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領域:
,涉及噁嗪類化合物及其抗血小板聚集的用途。
背景技術(shù):
:臨床研究表明,臨床上常見的心腦血管疾病如高血壓、糖尿病、心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞及腦出血等疾病,均與血小板功能變化和血液流變學異常有關(天津醫(yī)藥,1992,20(11):684)。因此,防止血小板聚集具有重要意義、血小板是由骨髓中成熟的巨核細胞裂解產(chǎn)生的,初生成的血小板體積較大,具有合成蛋白質(zhì)的能力,黏著力強,易于聚集和發(fā)生釋放反應,具有止血功能。目前認為血小板的生理活動主要有粘附,聚集和釋放反應三個方面。在正常的生理條件下,血小板并不會粘附在血管內(nèi)皮上,但當血管受損,血流改變或受到外界化學物質(zhì)刺激時,血小板則發(fā)生三種相關聯(lián)的反應,即粘附,釋放和聚集,而抗血小板聚集藥物又分為(l)抑制血小板花生四稀酸代謝的藥物;(2)增加血小板內(nèi)Camp含量的藥物;(3)TXA2受體阻斷劑和合成酶抑制劑;(4)一氧化氮供體;(5)阻礙ADP介導血小板活化的藥物;(6)凝血酶抑制劑;(7)具有抑制血小板聚集作用的其他藥物。由于影響血小板聚集的因素很多,有些藥物尚存在療效不確切,穩(wěn)定性不足,具有毒副作用等缺點,但隨著人們對血小板聚集的生理過程和抗血小板聚集藥物的作用機制的進一步研究,尋找療效強,對多種誘導劑均有抑制作用的廣譜血小板聚集抑制劑仍是當今研究方向。黃酮類化合物廣泛存在于自然植物中,可分為黃酮、黃酮醇、異黃酮、黃烷、黃烷酮等及其甙類,具有抗腫瘤,抗炎和心腦血管疾病等多種生理活性。(HarborneJBFlavonoids(ChineseEdition),Beijing:SciencePress,1983:322;HogaleMB,PawarBN,NikaiBP.JIndianChemSoc,1987,64:486)。也有文獻(+國中藥雜志,2003,28(5),420-422)報道,瓜蔞薤白白酒湯中的天然黃酮類化合物具有抗血小板聚集活性。4_色酮和4_色滿酮類化合物是具有抗炎作用、抗血小板聚集作用、抗癌作用、免疫抑制作用(黃枕亞.血小板凝集抑制及研究進展[M].〃彭司勛.藥物化學進展.Voll.北京化學工業(yè)出版社.2001,39-69)。4-色滿酮Mannich堿類化合物對ADP誘導的血小板聚集均有顯著的抑制活性,其抗血小板聚集活性比阿司匹林強50-60倍(胡春.4-色滿酮類衍生物的合成及其生物活性研究[D].博士學位論文,沈陽沈陽藥科大學,1998)??寡谆钚院涂寡“寰奂钚杂嘘P聯(lián),4-色滿酮類化合物的抗血小板聚集活性很可能是通過抑制花生四烯酸(AA)的代謝途徑而發(fā)揮作用(孫光,李慧媛,閣鵬,孫洋,胡春.4-色滿酮類化合物的合成及其抗炎活性研究.見賀福初,杜生明,孫建中主編.后基因組時代的新藥發(fā)現(xiàn).北京軍事醫(yī)學科學出版社.2004:216-217)。但是天然黃酮類化合物含量低,4-色滿酮Mannich堿類化合物穩(wěn)定性差,我們對黃酮類化合物和4-色滿酮類化合物進行結(jié)構(gòu)修飾,設計并合成了一系列噁嗪類化合物,以克服天然黃酮類化合物和4-色滿酮類化合物的上述缺點。本發(fā)明的一個目的是提供新的抗血小板聚集藥物。本發(fā)明的另一個目的是提供一種藥用組合物,該組合物包含有效量的所述新的抗血小板聚集化合物或其藥學上可接受的鹽及其藥學上可接受的載體。本發(fā)明的另外一個目的是提供一種在受治療者體內(nèi)產(chǎn)生抗血小板聚集效應的方法,該方法是給予受治療者足以產(chǎn)生所述效應量的,所述新的抗血小板聚集化合物或其非毒性的藥學上可接受的鹽。本發(fā)明涉及以下通式的化合物其中R可以獨立的選自H,一至四個碳原子的烷基基團,芐基,或者取代或未取代的芳香基團。其中R可以獨立的選自H,一至四個碳原子的烷基基團,芐基,或者取代或未取代的芳香基團。其中R可以獨立的選自H,一至四個碳原子的烷基基團,芐基,或者取代或未取代的芳香基團。其中R可以獨立的選自H,一至四個碳原子的烷基基團,芐基,或者取代或未取代的芳香基團。
發(fā)明內(nèi)容5其中R可以獨立的選自H,一至四個碳原子的烷基基團,芐基,或者取代或未取代的芳香基團。其中R可以獨立的選自H,—至四個碳原子的烷基基團,芐基,或者取代或未取代的芳香基團。本發(fā)明的這類化合物的合成方法簡單,適應工業(yè)化生產(chǎn),相對于天然的類似物更加穩(wěn)定,生物活性測試顯示此類化合物具有鎮(zhèn)痛,抗炎,抗凝血活性,是一種抗血小板聚集藥物。具體實施例方式通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明,但并不影響本發(fā)明的內(nèi)容。所訴的化合物經(jīng)過紅外光譜(IR),核磁共振譜。HNMR),質(zhì)譜(MS)確認其結(jié)構(gòu)。實施例1:3-節(jié)基-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪將5mmol7-羥基色滿溶于2mL95%乙醇中,加入1.2mL37%甲醛水溶液,攪拌幾分鐘,在冰洛冷卻下滴加已溶于2-3mL95。/。乙醇中的5mmo1節(jié)胺,室溫攪拌過夜,濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=30:1)得3國節(jié)基-2,3,4,6,7,8畫六氫色烯并[6,7畫e][l,3]噁嗪白色固體,收率31%。MSm/z(M)281.35。iHNMR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H,m),3.62(4H,s),3.94(2H,m),5.01(2H,s),6.11(lH,s),6.70(lH,s),7.10(5H,m)。實施例2:3-苯基-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪按照實施例1方法,由7-羥基色滿與甲醛水溶液、苯胺反應,柱層析分離得到白色固體3-苯基-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪,收率42%。MSm/z(M)267.32。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.11(1H,s),6.60(3H,m),6.70(1H,s),7.08(2H,m)。實施例3:3-(2-甲基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪按照實施例l方法,由7-羥基色滿與甲醛水溶液、2-甲基苯胺反應,柱層析分離得到白色固體3-(2-甲基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪,收率37%。MSm/z(M)281.35?!紿NMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.35(3H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.11(lH,s),6.47(2H,m),6.70(1H,s),6.88(2H,m)。6實施例4:3-(4-甲基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪按照實施例1方法,由7-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲基苯胺反應,柱層析分離得到白色固體3-(4-甲基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪,收率42%。MSm/z(M)281.35。'HNMR(CDC13):S2.04(2H,m),2.35(3H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.11(1H,s),6.47(2H,m),6.70(lH,s),6.88(2H,m)。實施例5:3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪按照實施例l方法,由7-羥基色滿與甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反應,柱層析分離得到白色固體3-(2,6-二甲基苯基)2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪,收率39%。MSm/z(M)295.38。'HNMR(CDC13):S2.04(2H,m),2.35(6H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.11(lH,s),6.36(lH,m),6.69(3H,m)。實施例6:3-(2-氯苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪按照實施例1方法,由7-羥基色滿與甲醛水溶液、2-氯苯胺反應,柱層析分離得到白色固體3-(2-氯苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪,收率45%。MSm/z(M)301.77。i麗MR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.11(lH,s),6.53(2H,m),6.70(lH,s),6.96(lH,m),7.09(1H,m)。實施例7:3-(4-氯苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪按照實施例1方法,由7-羥基色滿與甲醛水溶液、4-氯苯胺反應,柱層析分離得到白色固體3-(4-氯苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪,收率27%。MSm/z(M)301.77。!HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.n(lH,s),6.53(2H,m),6.70(lH,s),7.09(2H,m)。實施例8:3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪按照實施例l方法,由7-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反應,柱層析分離得到白色固體3-(4-氯苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪,收率35%。MSm/z(M)297.35。i麗MR(CDCl3):S2,04(2H,m),2.55(2H,m),3.73(3H,s),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.11(lH,s),6.48(2H,m),6.59(2H,m),6.70(1H,s)。實施例9:9-芐基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪將1.2mL37%甲醛水溶液與已溶于2-3mL95%乙醇的5mmol芐胺混合,加熱回流攪拌幾分鐘后,加入溶于10mL95。/。乙醇的5mmol7-羥基色滿,加熱回流并攪拌過夜。經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=30:1)得9-節(jié)基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪白色固體,收率44%。MSm/z(M)281.35。!HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.62(4H,s),3.94(2H,m),5.01(2H,s),6.16(1H,m),6.71(1H,m),7.09(5H,m)。實施例10:9-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪按照實施例9的方法,由7-羥基色滿與甲醛水溶液、苯胺反應,柱層析分離得到9-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪白色固體。收率758%。MSm/z(M)267.32。'HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H,m)4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.16(1H,m),6.60(3H,m),6.71(1H,m),7.08(2H,m)。實施例11:9-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪按照實施例9的方法,由7-羥基色滿與甲醛水溶液、2-甲基苯胺反應,柱層析分離得到9-(2-甲基苯基)陽2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪白色固體。收率43%。MSm/z(M)281.35。HNMR(CDCl3):82.04(2H,m),2.35(3H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6,00(2H,s),6.16(lH,m),6.47(2H,m),6.71(m,m),6.89(2H,m)。實施例12:9-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪按照實施例9的方法,由7-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲基苯胺反應,柱層析分離得到9-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪白色固體。收率45%。MSm/z(M)281.35。'麗MR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.35(3H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.16(lH,m),6.47(2H,m),6.71(lH,m),6.88(2H,m)。實施例13:9-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪按照實施例9的方法,由7-羥基色滿與甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反應,柱層析分離得到9-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪白色固體。收率38%。MSm/z(M)295.38。1HNMR(CDC13):S2.04(2H,m),2.35(6H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.16(lH,m),6.36(lH,m),6.71(3H,m)。實施例14:9-(2-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪按照實施例9的方法,由7-羥基色滿與甲醛水溶液、2-氯苯胺反應,柱層析分離得到9-(2-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪白色固體。收率33%。MSm/z(M)301.77。i腿MR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.16(lH,m),6.54(2H,m),6.71(lH,m),6.96(lH,m),7.09(lH,m)。實施例15:9-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪按照實施例9的方法,由7-羥基色滿與甲醛水溶液、4-氯苯胺反應,柱層析分離得到9-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪白色固體。收率44%。MSm/z(M)301.77。i麗MR(CDCl3):32.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.16(lH,m),6.54(2H,m),6.71(lH,m),7.09(2H,m)。實施例16:9-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪按照實施例9的方法,由7-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反應,柱層析分離得到9-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪白色固體。收率37%。MSm/z(M)297.35。i麗MR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.73(3H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.16(lH,m),6.48(2H,m),6.59(2H,m),6.71(1H,m)。實施例17:3-芐基-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪將1.2mL37。/。甲醛水溶液與已溶于2-3mL95。/。乙醇的5mmol芐胺混8合,加熱回流攪拌幾分鐘后,加入溶于10mL95。/。乙醇的5mmol6-羥基色滿,加熱回流并攪拌過夜。經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=30:1)得3-芐基-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪白色固體,收率51%。MSm/z(M)281.35。'HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(4H,s),6.00(2H,s),6.20(lH,s),6.41(lH,s),6.59(3H,m),7.08(2H,m)。實施例18:3-苯基-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e〗[l,3]噁嗪按照實施例17的方法,由6-羥基色滿與甲醛水溶液、苯胺反應,柱層析分離得到3-苯基-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率60%。MSm/z(M)267.32。'顯MR(CDCb):52.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(lH,s),6.41(lH,s),6.59(3H,m),7.08(2H,m)。實施例19:3-(2-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪按照實施例n的方法,由6-羥基色滿與甲醛水溶液、2-甲基苯胺反應,柱層析分離得到3-(2-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率32%。MSm/z(M)281.35。)HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.35(3H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(lH,s),6.41(lH,s),6.47(2H,m),6.88(2H,m)。實施例20:3-(4-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪按照實施例n的方法,由6-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲基苯胺反應,柱層析分離得到3-(4-曱基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率59%。MSm/z(M)281.35。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.35(3H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(1H,s),6.41(1H,s),6.47(2H,m),6.88(2H,m)。實施例21:3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪按照實施例17的方法,由6-羥基色滿與甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反應,柱層析分離得到3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪白色固體。收率53%。MSm/z(M)295.38。iHNMR(CDCl3):32.04(2H,m),2.35(6H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(lH,s),6.36(lH,m),6,41(1H,s),6.69(2H,m)。實施例22:3-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪按照實施例17的方法,由6-羥基色滿與甲醛水溶液、2-氯苯胺反應,柱層析分離得到3-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率48%。MSm/z(M)301.77。i麗MR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(lH,s),6.41(lH,s),6.53(2H,m),6.96(lH,m),7,09(1H,m)。實施例23:3-(4-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪按照實施例17的方法,由6-羥基色滿與甲醛水溶液、4-氯苯胺反應,柱層析分離得到3-(4-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率61%。MSm/z(M)301.77。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(lH,s義6.41(lH,s),6.53(2H,m),7.09(2H,s)。實施例24:3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪按照實施例17的方法,由6-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反應,柱層析分離得到3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率65%。MSm/z(M)297.35。'HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.73(3H,s),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(lH,s),6.41(lH,s),6.48(2H,d),6.59(2H,d)。實施例25:2-節(jié)基-1,2,3,8,9,10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪將5mmol6-羥基色滿溶于2mL95%乙醇中,加入1.2mL37%甲醛水溶液,攪拌幾分鐘,在冰洛冷卻下滴加已溶于2-3mL95。/o乙醇中的5mmo1節(jié)胺,室溫攪拌過夜,濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=30:1)得3-芐基-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪白色固體,收率66%。MSm/z(M)281.35。i腿MR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),3,94(2H,m),3.62(4H,s),5.01(2H,s),6.36(1H,d),6.42(1H,d),7.10(5H,m)。實施例26:2-苯基-1,2,3,8,9,10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪按照實施例25的方法,由6-羥基色滿與甲醛水溶液、苯胺反應,柱層析分離得到3-苯基-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁P秦白色固體。收率70%。MSm/z(M)267.32。!HNMR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.36(lH,d),6.42(lH,d),6.60(3H,m),7.08(2H,m)。實施例27:2-(2-甲基苯基)-l,2,3,8,9,10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪按照實施例25的方法,由6-羥基色滿與甲醛水溶液、2-甲基苯胺反應,柱層析分離得到3-(2-甲基苯基)-l,2,3,8,9,10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率35%。MSm/z(M)281.35。1HNMR(CDC13):52.04(2H,m),2.35(3H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.36(lH,d),6.42(lH,d),6.48(2H,m),6.88(2H,m)。實施例28:2-(4-甲基苯基)-l,2,3,8,9,10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪按照實施例25的方法,由6-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲基苯胺反應,柱層析分離得到3-(4-甲基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率68%。MSm/z(M)281.35。HNMR(CDC13):52.04(2H,m),2.35(3H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.36(lH,d),6.42(lH,d),6.47(2H,d),6.88(2H,d)。實施例29:2-(2,6-二甲基苯基)-l,2,3,8,9,10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪按照實施例25的方法,由6-羥基色滿與甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反應,柱層析分離得到3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪白色固體。收率53%。MSm/z(M)295.38。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.35(6H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.36(lH,d),6.42(lH,d),6.52(1H,m),6.69(2H,m)。實施例30:2-(2-氯苯基)-l,2,3,8,9,10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪按照實施例25的方法,由6-羥基色滿與甲醛水溶液、2-氯苯胺反應,柱層析分離得到3-(2-氯苯基)-l,2,3,8,9,10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪白色固體。&率39%。MSm/z(M)301.77。'麗MR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.5510(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.36(lH,d),6.42(lH,d),6.53(2H,m),6.96(1H,m),7.09(lH,m)。實施例31:2-(4-氯苯基)-1,2,3,8,9,10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪按照實施例25的方法,由6-羥基色滿與甲醛水溶液、4-氯苯胺反應,柱層析分離得到3-(4-氯苯基)-l,2,3,8,9,10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率67%。MSm/z(M)301.77。'HNMR(CDC13):52.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.36(lH,d),6.42(lH,d),6.53(2H,m),7.09(2H,m)。實施例32:2-(4-甲氧基苯基)-l,2,3,8,9,10-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪按照實施例25的方法,由6-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反應,柱層析分離得到3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪白色固體。收率77%。MSm/z(M)297.35。!HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.73(3H,s),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.36(lH,d),6.42(lH,d),6.48(2H,m),6.59(2H,m)。實施例33:3-芐基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪將5mmol5-羥基色滿溶于2mL95%乙醇中,加入1.2mL37%甲醛水溶液,攪拌幾分鐘,在冰洛冷卻下滴加已溶于2-3mL95。/o乙醇中的5mmo1節(jié)胺,室溫攪拌過夜,濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=30:1)得3-芐基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪白色固體,收率55%。MSm/z(M)281.35。i麗MR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H,m),3.62(4H,s),3.94(2H,m),5.01(2H,s),6.16(lH,d),6.66(lH,d),7.10(5H,m)。實施例34:3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪按照實施例33的方法,由5-羥基色滿與甲醛水溶液、苯胺反應,柱層析分離得到3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪白色固體。收率43%。MSm/z(M)267.32。i;HNMR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.16(lH,d),6.66(lH,d),6.59(3H,m),7.08(2H,m)。實施例35:3-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪按照實施例33的方法,由5-羥基色滿與甲醛水溶液、2-甲基苯胺反應,柱層析分離得到3-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪白色固體。收率48%。MSm/z(M)281.35。丄HN證(CDCl3):52.04(2H,m),2.35(3H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.16(lH,d),6.66(lH,d),6.48(2H,m),6.88(2H,m)。實施例36:3-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪按照實施例33的方法,由5-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲基苯胺反應,柱層析分離得到3-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪白色固體。收率57%MSm/z(M)281.35。1HNMR(CDC13):S2.04(2H,m),2.35(3H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.16(lH,d),6,66(lH,d),6.47(2H,m),6.89(2H,m)。實施例37:3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪按照實施例33的方法,由5-羥基色滿與甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺ii反應,柱層析分離得到3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪白色固體。收率50%。MSm/z(M)295.38。'HNMR(CDC13):S2.04(2H,m),2.35(6H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.16(lH,d),6.66(lH,d),6.36(1H,m),6.69(2H,m)。實施例38:3-(2-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪按照實施例33的方法,由5-羥基色滿與甲醛水溶液、2-氯苯胺反應,柱層析分離得到3-(2-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪白色固體。收率55%。MSm/z(M)301.77。'HNMR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.16(1H,d),6.66(1H,d),6.54(2H,m),6.98(2H,m)。實施例39:3-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪按照實施例33的方法,由5-羥基色滿與甲醛水溶液、4-氯苯胺反應,柱層析分離得到3-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪白色固體。收率49%。MSm/z(M)301.77。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.16(lH,d),6.66(lH,d),6.54(2H,d),7.09(2H,d)。實施例40:3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪按照實施例33的方法,由5-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反應,柱層析分離得到3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪白色固體。&率52%。MSm/z(M)297.35。!HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),3.73(3H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.16(lH,d),6.66(lH,d),6.48(2H,d),6.59(2H,d)。實施例41:3-節(jié)基-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪將5mmol8-羥基色滿溶于2mL95%乙醇中,加入1.2mL37%甲醛水溶液,攪拌幾分鐘,在冰浴冷卻下滴加已溶于2-3mL95。/。乙醇中的5mmo1芐胺,室溫攪拌過夜,濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=30:1)得3-節(jié)基-2,3,4,7,8,9畫六氫色烯并[7,8畫e][l,3]噁P秦白色固體,收率48%。MSm/z(M)281.35。'HNMR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H,m),3.62(4H,s),3.94(2H,m),.01(2H,s),6.46(2H,d),7.10(5H,m)。實施例42:3-苯基-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪按照實施例41方法,由8-羥基色滿與甲醛水溶液、苯胺反應,柱層析分離得到3-苯基-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪白色固體,收率45%。MSm/z(M)267.32。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.46(2H,d),6.60(3H,m),7.10(2H,m)。實施例43:3-(2-曱基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8《][1,3]噁嗪按照實施例41方法,由8-羥基色滿與甲醛水溶液、2-甲基苯胺反應,柱層析分離得到3-(2-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-6|[1,3]噁卩秦白色固體,收率39%。MSm/z(M)281.35。'麗MR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.35(3H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.46(2H,d),6.60(2H,m),6.89(2H,m)。12實施例44:3-(4-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪按照實施例41方法,由8-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲基苯胺反應,柱層析分離得到3-(4-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-6|[1,3]噁口秦白色固體,收率41%。MSm/z(M)281.35。!HNMR(CDCl3):52.04(2H,m),2.35(3H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.46(2H,d),6.47(2H,d),6.89(2H,d)。實施例45:3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪按照實施例41方法,由8-羥基色滿與甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反應,柱層析分離得到3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,7,8,9畫六氫色烯并[7,8《][1,3]噁嗪白色固體,收率40%。MSm/z(M)295.38。'HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.35(6H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.46(2H,d),6.36(2H,m),6.69(2H,m)。實施例46:3-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪按照實施例41方法,由8-羥基色滿與甲醛水溶液、2-氯苯胺反應,柱層析分離得到3-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8《][1,3]噁卩秦白色固體,收率47%。MSm/z(M)301.77。!HNMR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.46(2H,d),6.54(2H,m),6.99(2H,m)。實施例47:3-(4-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪按照實施例41方法,由8-羥基色滿與甲醛水溶液、4-氯苯胺反應,柱層析分離得到3-(4-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪白色固體,收率35%。MSm/z(M)301.77。'HNMR(CDC13):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.46(2H,d),6.53(2H,d),7.09(2H,d)。實施例48:3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪按照實施例41方法,由8-羥基色滿與甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反應,柱層析分離得到3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-6|[1,3]噁嗪白色固體,收率37%。MSm/z(M)297.35。)HNMR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H,m),3.73(3H,s),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.46(2H,d),6.48(2H,d),6.59(2H,d)。、_、、、的配方中,化合物^用量一般為0.001-0.2%w/w),優(yōu)選0.01—0.1%w/w)。實施例49:軟膏配方微粉化活性化合物0.025g,液體石蠟10g,加軟白蠟至100g。實施例50:軟膏酉£方、活性&合物0.025g,丙二醇5g,脫水山梨醇倍半油酸酯5g,液體石蠟10g,加軟白蠟至100g。實施例51:水包油霜劑配方活性化合物0.025g,十六醇5g,單硬脂酸甘油酯5g,液體石蠟10g,Cetomacrogol10002g,杼檬酸O.lg,檸檬酸鈉0.2g,丙二醇35g,加水13至100g。實施例52:水包油霜劑配方微粉化活性化合物0.025g,軟白蠟15g,液體石蠟5g,十六醇5g,Sorbimacrogolstearate2g,脫水山梨醇單硬脂酸酯0.5g,山梨酸0.2g,檸檬酸O.lg,檸檬酸鈉0.2g,加水至100g。實施例53:油包水霜劑配方活性化合物0.025g,軟白蠟35g,液體石蠟5g,脫水山梨醉倍半油酸酯5g,山梨酸0.2g,檸檬酸O.lg,檸檬酸鈉0.2g,加水至100g。實施例54:洗劑配方活性化合物0.25g,異丙醇0.5mL,羧基乙烯基聚合物3mg,NaOH適量,加水至lg。實施例55:注射用懸浮液配方活性化合物0.05-10mg,羧甲基纖維素鈉7mg,NaCl7mg,聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯0.5mg,苯甲醇8mg,加無菌水至lml。實施例56:用于口腔和鼻吸入的氣霧劑配方活性化合物0.1%w/w,脫水山梨醇三油酸酯0.7%w/w,三氯氟甲烷24.8%w/w,二氯四氟乙烷24.8%w/w,二氯二氟甲烷49.6%w/w。實施例57:霧化溶液配方活性化合物7mg,丙二醇5mg,加水至10g。實施例58:用于吸入的粉劑配方用下述成份的混合物填充明質(zhì)膠囊,微粉化活性化合物O.lmg,乳糖20mg,借助于吸入裝置吸入該粉末。實施例59:用于吸入的粉劑配方球化的粉劑裝入多劑粉末吸入器,每劑含有微粉化活性化合物O.lmg。實施例60:用于吸入的粉劑配方將球化的粉劑裝入多劑粉末吸入器,每劑含有微粉化活性化合物O.lmg,微粉化乳糖lmg。實施例61:膠囊劑配方活性化合物1.0mg,小糖球321mg,AquacoatECD306.6mg,乙酰檸檬酸三丁酯0.5mg,吐溫-800.1mg,EudragitL100-5517.5mg,檸檬酸三乙酯1.8mg,滑石粉8.8mg,消泡劑MMSO.lmg。實施例62:膠囊劑苗體配方活性化合物2.0mg,小糖球305mg,AquocoatECD305.0mg,乙酰檸檬三丁酯0.4mg,吐溫國訓.14mg,EudragitNE30D12.6mg,EudragitS10012.6mg,滑石粉0.16mg。實施例63:灌腸劑配方活性化合物00.2mg,羧甲基纖維素鈉25mg,乙二胺四乙酸二鈉0.5mg,對羥基苯甲酸甲酯0.8mg,對羥基苯甲酸丙酯0.2mg,氯化鈉7mg,檸檬酸1.8mg,吐溫-800.01mg,加純水至lmL。實施例64:含有脂質(zhì)體的配方A.滴注配方的制備在一玻璃管中混合合成的二棕櫚酰基卵磷脂(45mg),二肉豆蔻?;蚜字?7mg),二棕櫚?;字8视?lmg)和(活性化合物(5mg),將所有組份溶解在氯仿中,用N2蒸發(fā)掉大部分溶劑,然后減壓,由此,在玻璃管表面形成脂質(zhì)薄膜.在該脂質(zhì)中加入水溶液(0.9%NaCl),在高于脂質(zhì)的轉(zhuǎn)相溫度下形成脂質(zhì)體,所得懸液含有大小范圍為極小囊泡至2,的脂質(zhì)體。B.吸入用配方的制備按實施例A制備脂質(zhì)體,其中的水溶液含有10%乳糖,乳糖與脂質(zhì)之比為7:3。將該脂質(zhì)體懸液用干冰冷凍,并且進行冷凍干燥,將干燥產(chǎn)物微粉化,所得顆粒的質(zhì)均空氣動力學直徑(MMAD)約為2pm。實施例64:對二磷酸腺苷(ADP)誘導血小板聚集的抑制作用動物家兔,3-5kg,雌雄兼用。儀器SHANDAPA-196型血小板聚集儀。藥品配置方法取40mL甲醇,60M10.9y。生理鹽水混合配成標準溶液,精確秤取lmg樣品(精確至O.Olmg),用標準溶液稀釋至濃度為lmg/mL左右的溶液備用。ADP溶解在生理鹽水(250uM)。陽性對照阿司匹林也用標準溶液配成如上濃度。實驗方法在50mL塑料試管中加入4mL3.8。/。枸櫞酸鈉水溶液,用酒精仔細擦洗兔耳,再用二甲苯擦洗兔耳,待血管膨脹后在耳緣處涂抹凡士林,割開血管,用預備試管收集36mL血,使血混合均勻,以900轉(zhuǎn)/min離心8-10min,分離出上清血漿PRP(富含血小板血漿),繼而以3500轉(zhuǎn)/min離心8-10min,分離出上清血漿PPP(貧含血小板血漿)。精密吸取250uLPRP加入聚集管中,向聚集管中加入含有藥品的40。/。甲醇水溶液20uL,將分別注有250uL的PPP和PRP血漿的聚集管在37±0.01。C預熱5min,以PPP250uL調(diào)零,再向比色杯中加入10uL二磷酸腺苷(ADP)誘導血小板聚集,于37°C攪拌條件下,繪制曲線,測定血小板最大聚集率,并以空白溶劑做對照,以阿司匹林為陽性對照,計算血小板聚集抑制率。聚集抑制率=(空白對照聚集抑制率一樣品聚集抑制率)/空白對照聚集抑制率><100%。部分樣品抑制率列表如下__<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>3-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪46.1<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][U]噁嗪35.6<0.053-芐基-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪53.1<0.053-(4-甲基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-eJLI,3]噁噪39.43-(4-氯苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪44.4<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪72.3<0.053-節(jié)基-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][U]噁嗪35.9<0.053-(2,6-二甲基苯基)2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪47.7<0.053-(4-氯苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪28.5<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪80.1<0.059-芐基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e]H,3]噁嗪35.8<0.059-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪54.7<0.059-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪42.3<0.059-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪34.4<0.053-,基-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪36.6<0.053-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9陽六氫色烯并[7,8《][1,3]噁嗪73.1<0.053-(4-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪67.5<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4'7,8,9-六氣色烯并[7,8《][1,3]噁嗪62.2<0.05Aspirin83.2<0.05結(jié)果表明,本發(fā)明的化合物有抑制ADP誘導血小板聚集的作用。實施例65:對膠原誘導血小板聚集的抑制作用動物家兔,3-5kg,雌雄兼用。藥品配置方法取90mL甲醇、10mLDMSO混合配成標準溶液I。取80mL甲醇、20mLDMSO混合配成標準溶液。精確秤取樣品(精確至O.OOlg),用標準溶液I溶解,分別配成濃度為30umol/mL、10umol/mL、3umol/mL、lumol/mL的溶液備用,對于在標準溶液I中難溶的樣品用標準溶液II溶解,配成濃度為10umol/mL、3umol/mL、lumol/mL的溶液備用。陽性對照阿司匹林也用標準溶液I和標準溶液n分別配成如上濃度。實驗方法在10mL塑料試管中加入lmL3.8。/。枸櫞酸鈉水溶液,用酒精仔細擦洗兔耳,再用二甲苯擦洗兔耳,待血管膨脹后在耳緣處涂抹凡士林,割開血管,用預備試管收集9mL血,使血混合均勻,以900轉(zhuǎn)/min離心8-10min,分離^上清血漿PRP(富含血小板血漿),繼而以3500轉(zhuǎn)/min離心8-10min,分離出上清血漿PPP(貧含血小板血漿)。以PPP調(diào)零,精密吸取200uLPRP加入比色杯中,向比色杯中加入樣品溶液20uL,在37士0.01。C16孵育2min后,再向比色杯中加入20uL膠原誘導血小板聚集,于37。C攪拌條件下,繪制曲線,測定血小板最大聚集率,并以空白溶劑做對照,以阿司匹林為陽性對照,計算樣血小板聚集抑制率。部分樣品抑制率列表如下:化合物抑制率(%)p3-芐基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪396<0.053-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e;i[l,3]噁嗪264<0.053-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪572<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3I卩忠嗪664<0.053-節(jié)基曙2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][U]噁嗪34.1<0.053-(4-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪442<0.053-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪356<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪541<0.053-節(jié)基國2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]卩惡嗪292O.053-(4-甲基苯基)-2,3,4,5,6,7隱六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪403<0.053-(4-氯苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]U忠嗪703<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪359<0.053-節(jié)基-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪477<0.053-(2,6-一甲基苯基)2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪295<0.053-(4-氯苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪6a4<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪368<0.059-芐基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪527<0.059-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪412<0.059-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪354O.059-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪346<0.053-節(jié)基-2,3,4,7,8,9隱六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪71」<0.053-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪69.5<0.053-(4-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪642<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪728<0.05Aspirin714<0.05結(jié)果表明,本發(fā)明的化合物有抑制膠原誘導血小板聚集的作用?!獙嵤├?6:對乙酸誘導小鼠扭體的抑制作用昆明種小鼠,雌雄各半,體重18-22克,隨機分組,每組8只動物。設17空白對照組、陽性對照組和新化合物組??瞻讓φ战M為0.2%羧甲基纖維素鈉生理鹽水溶液,所有藥物用0.2%羧甲基纖維素鈉生理鹽水溶液分散,濃度為0.1mg/ml。采用給麻醉性鎮(zhèn)痛藥常用的乙酸致小鼠扭體模型評論化合物的鎮(zhèn)痛活性,分別給各組小鼠腹腔注射空白或藥物0.2ml,Ih后再分別注射0.6。/。乙酸生理鹽水溶液0.2ml,5分鐘后開始計數(shù)IO分鐘內(nèi)小鼠扭體的次數(shù),扭體次數(shù)小于等于5次的小鼠記為痛覺被抑制,大于5次則記為痛覺未被抑制,以此計算痛覺抑制率。部分樣品抑制率列表如下化合物試驗小鼠數(shù)(只)小鼠痛覺抑制率空白對照825%Aspirin868.5%3-芐基-2,3,4,8,9,0-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪870.1%3-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪866.5%3-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]H惡嗪867.8%3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪854.7%3-節(jié)基-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪829.6%3-(4-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪867.1%3-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪872.8%3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪839.9%3-芐基-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪855.5%3-(4-甲基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪837.4%3-(4-氯苯基)-2,3,4,5,6,7陽六氫色烯并[5,6陽e][1'3]噪嗪869.8%3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3〗噁嗪872.8%3-芐基-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪871.3%3-(2,6-二甲基苯基)2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪869.5%3-(4-氯苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗉852.5%3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪878.1%9-節(jié)基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3歸861.7%9-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪851.8%9-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪849.3%9-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪871.5%3-節(jié)基-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪875.4°/。3-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9國六氫色烯并[7,8《][1,3]噁嗪868.2%3-(4-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8《〗[1,3]噁嗪852.5%3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-6][1,3]噁嗪867.1%試驗結(jié)果表明本發(fā)明化合物均有鎮(zhèn)痛活性。實施例67:對二甲苯誘導小鼠耳腫脹的抑制作用昆明種雄性小鼠體重18-22克,隨機分組,每組8只動物。設空白組(0.2%CMCNa生理鹽水溶液)、陽性對照組和給藥試驗組。致炎前60min腹腔注射給藥。分別稱取0.5mg藥品置于5ml容量瓶中,用0.2%CMCNa生理鹽水溶液配成溶液。每只小鼠分別注射0.3ml空白或藥物。將二甲苯50微升滴于小鼠右耳,左耳為對照。30min后處死小鼠,沿耳廓基線剪下兩耳,用直徑6mm打孔器分別于兩耳同一部位打下圓耳片,稱重,求左右兩耳片重量之差,作為腫脹度,并比較組間差異的顯著性與否。部分樣品抑制率列表如下化合物抑制率(%)3-芐基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪35.8<0.053-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-A氫色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪51.7<0.053-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁唼42.2<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪33.4O.053-節(jié)基陽2,3,4,7,8,9-六-氫色烯并[7,6-e][l,3]卩惡嗪37.6<0.053-(4-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪72.1O.053-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪68.5<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗦67.2<0.053-芐基-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪72.9<0.053-(4-甲基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][U]噁嗪39.7<0.053-(4陽氯苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪25.4O.053懇(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪58.2O.053-節(jié)基陽2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6'7-e][],3]噁嗪69.4O.053-(2,6-二甲基苯基)2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪34.7O.053-(4-氯苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪45.1O.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪38.6<0.059-芐基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][U]噁嗪52.1<0,059-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪29.4<0.059-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪44.3O.059-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪73.3<0.053-節(jié)基-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪36.9O.053-(2-氯苯基)-2,3,4>7,8,9-六氫色烯并[7,8《][1,3]噁嗪49.7O.053-(4-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8<|[1,3]噁嗪28.5<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-6][1,3]噁嗪80.3<0.05吲哚美辛79.5<0.05試驗結(jié)果表明本發(fā)明化合物均有抗炎活性。19權(quán)利要求1.一種如下式I-VI所示的噁嗪類化合物其中R可以獨立的選自H,一至四個碳原子的烷基基團,芐基,或者取代或未取代的芳香基團。2.—種權(quán)利要求1的化合物,它選自3-節(jié)基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪,3-苯基-2,3,4,8,9,10國六氫色烯并[6,5國e][l,3]n惡p秦,3-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯無[6,5-e][l,3]噁嗪,3-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪,3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪,3-(2-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪,3-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪,3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪;3-節(jié)基畫2,3,4,7,8,9畫六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪,3-苯基-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁p秦,3-(2-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪,3-(4-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪,3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪,3-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪,3-(4-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪,3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪;3-節(jié)基國2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁p秦,3國苯基-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][1,3]噁p秦,3陽(2-甲基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪,3-(4-甲基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6國e][1,3]嚼p秦,3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]卩惡噪,3-(2畫氯苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪,3-(4-氯苯基)-2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪,3畫(4_甲氧基苯基)一2,3,4,5,6,7-六氫色烯并[5,6-e〗[l,3]噁嗪;3-節(jié)基-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪,3隱苯基曙2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7畫e][l,3]噁P秦,3-(2-甲基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪,3-(4-甲基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪,3-(2,6-二甲基苯基)2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪,3-(2-氯苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪,3-(4-氯苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪,3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氫色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪。9-節(jié)基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪,9-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪,9-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪,9-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪,9-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪,9-(2-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪,9-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪,9-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氫色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪。3-節(jié)基-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪,3-苯基-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪,3-(2-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8-6][1,3]噁嗪,3-(4畫甲基苯基)國2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8畫e][l,3]噁嗪,3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8《][1,3]噁嗪,3-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8《][1,3]噁嗪,3-(4-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8《][1,3]噁嗪,3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氫色烯并[7,8《][1,3]噁嗪。3.—種藥用組合物,其特征在于:該組合物含有效量權(quán)利要求1的的化合物或其藥學上可接受的鹽,及其藥學上可接受的載體。4.權(quán)利要求1所述的化合物在制備抗血小板聚集藥物中的應用。5.權(quán)利要求3所述的藥用組合物在制備抗血小板聚集藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領域:
,涉及噁嗪類化合物及其醫(yī)藥用途。噁嗪類化合物及其藥學上適用的酸加成的鹽作為血小板聚集抑制劑,其結(jié)構(gòu)通式如右所示。在結(jié)構(gòu)式I-VI中,其中R可以獨立的選自H,一至四個碳原子的烷基基團,芐基,或者取代或未取代的芳香基團。本發(fā)明的這類化合物的合成方法簡單,適應工業(yè)化生產(chǎn),相對于天然的類似物更加穩(wěn)定,生物活性測試顯示此類化合物具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝血活性,是一種抗血小板聚集藥物。文檔編號C07D498/04GK101486714SQ20091001032公開日2009年7月22日申請日期2009年2月9日優(yōu)先權(quán)日2009年2月9日發(fā)明者蘭惠瑜,劉曉平,宋愛華,穎王,春胡,黃二芳申請人:沈陽藥科大學