專利名稱：：高傳導(dǎo)率鈣-活化k通道開啟劑的制作方法高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑本申請(qǐng)是PCT國(guó)際申請(qǐng)日為2002年4月15日，PCT國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/JP02/03723，中國(guó)國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?2808370.9的發(fā)明名稱為《使用導(dǎo)電陶瓷纖維的電能裝置》的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及一種優(yōu)異的高傳導(dǎo)率鈣-活化K開啟劑，其含有一種作為活性成分的含氮5元雜環(huán)化合物，其可用于治療例如頻尿，尿失禁，腦梗死，蛛網(wǎng)膜下腔失血等紊亂和疾病。
背景技術(shù)：
：鉀是最豐富的細(xì)胞內(nèi)陽(yáng)離子，并且對(duì)于保持生理性自體調(diào)節(jié)很重要。鉀通道幾乎存在于所有脊椎動(dòng)物的細(xì)胞，并且通過(guò)這些通道流入的鉀對(duì)于維持超極化的靜電膜電位是必不可少的。在神經(jīng)元或平滑肌細(xì)胞中特別表現(xiàn)高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道(也BK通道或maxi-K通道)。因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加和細(xì)胞膜的去極化兩者都可以活化maxi-K通道，所以認(rèn)為maxi-K通道對(duì)于調(diào)節(jié)電壓相依性鈣流入起關(guān)鍵作用。提高細(xì)胞內(nèi)鈣濃度傳遞許多過(guò)程，例如神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，平滑肌的收縮，細(xì)胞的生長(zhǎng)與死亡等。實(shí)際上，maxi-K通道的打開引起強(qiáng)烈的細(xì)胞膜超極化，并且因而抑制由鈣誘導(dǎo)的響應(yīng)。因此，通過(guò)抑制各種去極化傳遞的生理響應(yīng)，期望具有打開maxi-K通道能力的物質(zhì)具有治療例如腦梗死，蛛網(wǎng)膜下腔失血，頻尿，尿失禁等疾病的潛力。己有各種關(guān)于高傳導(dǎo)率鈣-活化鉀通道開啟劑的報(bào)道，并且這類通道開啟劑的實(shí)例如下國(guó)際出版物W096/40634所公開的吡咯衍生物，日本臨時(shí)專利出版物2000-351773所公開的呋喃衍生物，和國(guó)際出版物W098/04135所公開的含氮5元雜環(huán)衍生物，其中氮原子被苯基或芐基取代。同樣，也公開了一種具有與本發(fā)明的活性成分類似結(jié)構(gòu)的含氮5元雜環(huán)衍生物。例如日本臨時(shí)專利出版物36614/1984，152382/1984和172488/1984報(bào)道的噁唑衍生物，但它們的用途僅限于降血脂劑。同樣，在日本臨時(shí)專利出版物150591/1983，34951/1985和54369/1988中，報(bào)道了咪唑衍生物，但它們的用途僅限于強(qiáng)心藥，抗血拴藥，發(fā)熱鎮(zhèn)痛藥或消炎藥。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種優(yōu)異的高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑，其含有一種作為活性成分的含氮5元雜環(huán)化合物。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入細(xì)致的研究以解決這些問(wèn)題，并且作為結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)某幾種含氮的5元雜環(huán)化合物具有優(yōu)異的高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟活性，因此他們完成了本發(fā)明。艮P:本發(fā)明涉及一種高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑，其含有一種作為活性成分的用下式(I)表示的含氮5元雜環(huán)化合物r1r2x^^n(i)r3其中x表示n-r4，o或s，W與r2互不相同，并且各自獨(dú)立地表示氫原子，鹵素原子，取代或未取代的氨基，取代或未取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基，取代或未取代的低級(jí)鏈烯基，環(huán)低級(jí)烷基，取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的雜環(huán)基-取代的羰基，r3表示取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)基或取代或未取代的低級(jí)垸基，和R4表示氫原子，或取代或未取代的低級(jí)烷基，或其藥用鹽。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式在為本發(fā)明活性成分的含氮5元雜環(huán)化合物(I)中，芳基是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)的6至14元的芳香烴環(huán)基，并且芳基的具體實(shí)例包括苯基，萘基等。在這些當(dāng)中，優(yōu)選苯基或萘基。雜環(huán)基或被羰基取代的雜環(huán)基的雜環(huán)基部分是可以部分或全部飽和的單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)的6至14元的芳香烴環(huán)基，其含有1至4個(gè)選自氮原子，氧原子和硫原子的雜原子。對(duì)于單環(huán)雜環(huán)基，優(yōu)選可以部分或全部飽和的5至7元的雜環(huán)基，其含有1至4個(gè)選自氮原子，氧原子和硫原子的雜原子，并且單環(huán)雜環(huán)基的具體實(shí)例可以包括呋喃基，噻吩基，噻唑基，噻唑烷基，異噁唑基，吡咯烷基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，四唑基等。對(duì)于雙環(huán)雜環(huán)基，優(yōu)選其中兩個(gè)上面所述單環(huán)雜環(huán)基熔合的雙環(huán)雜環(huán)基或其中單環(huán)雜環(huán)基與苯環(huán)熔合的雙環(huán)雜環(huán)基，并且雙環(huán)雜環(huán)基的具體實(shí)例可以包括吲哚基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并二噁垸基，三氫環(huán)戊噻吩基，苯并噻烷基，苯并噻唑基，咪唑并吡啶基，吲哚基，二氫吲哚基，苯并二氫吡喃基，噻吩并吡啶基，呋喃并吡啶基等。對(duì)于三環(huán)雜環(huán)基，優(yōu)選其中上面所述單環(huán)雜環(huán)基與上面所述雙環(huán)雜環(huán)烙合的三環(huán)雜環(huán)基，或其中上面所述單環(huán)雜環(huán)基與兩個(gè)苯環(huán)熔合的三環(huán)雜環(huán)基，并且三環(huán)雜環(huán)基的具體實(shí)例可以包括咔唑基，咔啉基等。在這些雜環(huán)基中，更特別優(yōu)選的是呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噁唑基，吡咯垸基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，四唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二氫苯并呋喃基，噻吩并吡啶基和苯并二噁烷基。對(duì)于R'或R2氨基的取代基，可以提及的有例如選自下列的基甲酰基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷?；图?jí)烷基磺酰基和低級(jí)烷氧羰基。對(duì)于低級(jí)烷基的取代基，可以提及的有例如選自下列的基鹵素原子，羥基，氰基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氨磺?；?，鹵磺酰基，咪基硫代基，單-或二-低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷?；被?，低級(jí)垸基磺酰氨基，羥氨基，單-或二-低級(jí)垸基氨基甲?；谆?，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基硫代基，低級(jí)垸基亞硫?；图?jí)垸基磺?；图?jí)垸基磺酰氨基，低級(jí)烷氧基氨基甲酰基，低級(jí)烷基磺酰氨基甲?；?，氨磺酰基，單-或二-低級(jí)烷基氨磺酰基，低級(jí)烷氧羰基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-取代的氨基甲?；?，雜環(huán)基-取代的低級(jí)烷基氨基甲?；碗s環(huán)基-取代的磺酰氨基甲酰基。對(duì)于低級(jí)鏈烯基的取代基，可以提及有例如羧基或低級(jí)烷氧羰基。對(duì)于氨基甲?；娜〈?，可以提及有例如選自下列的基:低級(jí)烷基，低級(jí)垸氧基和低級(jí)垸基磺酰基。對(duì)于芳基的取代基，可以提及有例如選自下列的基硝基，氨基，羥基，氨基甲?；?，氰基，羧基，三氟甲基，低級(jí)烷氧羰基，鹵素原子，低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基，單-或二-低級(jí)烷基氨基，單-或二-低級(jí)垸?；被?，低級(jí)烷基硫代基，低級(jí)烷基磺?；图?jí)烷基亞硫?；被酋；瑔?或二-低級(jí)烷基氨磺?；?，低級(jí)烷基磺酰氨基和苯基-低級(jí)烷氧基。對(duì)于雜環(huán)基的取代基，可以提及有例如選自下列的基硝基，氨基，羥基，甲?；?，氨基甲?；?，氰基，羧基，低級(jí)垸氧羰基，鹵素原子，低級(jí)垸基，羥基-低級(jí)垸基，低級(jí)垸氧基，單-或二-低級(jí)烷基氨基，單-或二-低級(jí)垸酰基氨基，低級(jí)烷基硫代基，低級(jí)烷基磺酰基，低級(jí)垸基亞硫?；被酋；蛦?或二-低級(jí)垸基氨磺?；?。作為在雜環(huán)基上取代雜環(huán)基的羰基的取代基，可以提及有例如選自下列的基硝基，羥基，氨基甲?；?，氰基，羧基，低級(jí)垸氧羰基，鹵素原子，低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)垸?；瑔蝊或二-低級(jí)垸基氨基，單-或二-低級(jí)烷?；被?，低級(jí)烷基硫代基，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)烷基亞硫?；?，氨磺酰基和單-或二-低級(jí)烷基氨磺?；?。上面所述的氨基，低級(jí)烷基，氨基甲?；蓟?，雜環(huán)基和取代雜環(huán)基的羰基可以是由1至3個(gè)相同或不同的上面所述取代基所取代。對(duì)于R3芳基的取代基，可以提及有例如選自下列的基氰基，硝基，氨基，鹵素原子，三氟甲基，羧基，羥基，氨基甲?；瑔?或二-低級(jí)烷基氨基，單-或二-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基，單-或二-低級(jí)烷基氨基甲?；?，低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)垸氧基，低級(jí)垸氧羰基，低級(jí)烷?；?，低級(jí)烷酰氧基，低級(jí)垸酰氧-低級(jí)垸基，磺基，低級(jí)烷基硫代基，低級(jí)烷基硫代基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)烷基氨磺?；偷图?jí)垸基亞硫?；?。對(duì)于雜環(huán)基的取代基，可以提及有例如選自下列的基橋氧基，氰基，硝基，氨基，鹵素原子，羧基，羥基，甲?；?，氨基甲?；?，單-或二-低級(jí)垸基氨基，N-低級(jí)烷基-N-環(huán)-低級(jí)烷基氨基，單-或二-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)垸基，單-或二-低級(jí)烷基氨基甲酰基，低級(jí)垸基，羥基-低級(jí)垸基，低級(jí)垸氧基，低級(jí)垸氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)垸酰基，磺基，低級(jí)烷基硫代基，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)烷基氨磺酰基，低級(jí)垸基亞硫?；碗s環(huán)基。對(duì)于烷基的取代基，可以提及有例如選自下列的基羥基，氰基，羧基，氨基甲酰基，氨基，單-或二-低級(jí)垸基氨基，低級(jí)烷酰基氨基，低級(jí)烷基磺酰氨基，羥氨基，單-或二-低級(jí)烷基氨基甲?；谆?，鹵素原子，低級(jí)烷氧基，低級(jí)垸基硫代基，低級(jí)垸基亞硫?；?，低級(jí)垸基磺酰基，氨磺酰基，單-或二-低級(jí)垸基氨磺酰基，低級(jí)烷氧羰基和雜環(huán)基。對(duì)于上面所述的芳基，雜環(huán)基和低級(jí)烷基可以由l至3種相同或不同的上面所述的取代基所取代。對(duì)于RM氏級(jí)烷基的取代基，可以提及的有單-或二-低級(jí)烷基氨基。低級(jí)垸基可以由1至2種相同或不同的上面所述取代基所取代。在這些本發(fā)明活性成分的化合物(I)中，優(yōu)選的化合物可以是這樣的化合物，其中X是N-R4，0或S;R'或R2是獨(dú)立的氫原子，低級(jí)烷基，用雜環(huán)基取代的低級(jí)垸基，二-低級(jí)烷基氨基，羧基-低級(jí)垸基，鹵-低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基亞磺酸基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基磺酸基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基硫代基-低級(jí)烷基，三氟甲基-低級(jí)烷基，環(huán)-低級(jí)垸基，芳基，三氟甲基芳基，氰基芳基，鹵芳基，二鹵芳基，低級(jí)烷基芳基，低級(jí)烷氧基芳基，單-或二-低級(jí)烷基胺基芳基，雜環(huán)基，低級(jí)烷基-雜環(huán)基，鹵-雜環(huán)基，或雜環(huán)基被所取代的鹵素原子和低級(jí)垸基；R3是芳基，鹵芳基，羥基芳基，氰基芳基，硝基芳基，低級(jí)烷基芳基，低級(jí)烷氧基芳基，低級(jí)烷基硫芳基，雜環(huán)基，低級(jí)烷氧羰基-雜環(huán)基，氰基-雜環(huán)基，鹵-雜環(huán)基，低級(jí)垸基-雜環(huán)基，二-低級(jí)垸基-雜環(huán)基，被二-低級(jí)烷基氨基所取代的雜環(huán)基，被鹵素原子和低級(jí)烷基所取代的雜環(huán)基，或被卣素原子和羥基-低級(jí)烷基所取代的雜環(huán)基；和R4是氫原子。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是N-R4，0或S;R'或R2獨(dú)立地是氫原子，低級(jí)烷基，被雜環(huán)基所取代的低級(jí)垸基，低級(jí)烷基氨基，二-低級(jí)垸基氨基，氰基-低級(jí)垸基，羥基-低級(jí)垸基，羧基-低級(jí)烷基，鹵-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)垸基亞磺酸基-低級(jí)垸基，低級(jí)烷基硫代基-低級(jí)烷基，環(huán)-低級(jí)烷基，芳基，三氟甲基芳基，羥基芳基，鹵芳基，二鹵芳基，低級(jí)垸基芳基，二-低級(jí)烷氧基芳基，二-低級(jí)垸基胺基芳基，低級(jí)烷基亞磺酸胺基芳基，被羥基和低級(jí)烷氧基所取代的芳基，被羥基和鹵素原子所取代的芳基，被鹵素原子和低級(jí)垸氧基所取代的芳基，被卣素原子和二-低級(jí)烷氧基所取代的芳基，雜環(huán)基，鹵-雜環(huán)基，低級(jí)烷基-雜環(huán)基，羥基-低級(jí)烷基-雜環(huán)基，被鹵素原子和低級(jí)垸基所取代的雜環(huán)基，被低級(jí)烷基和羥基-低級(jí)垸基所取代的雜環(huán)基，或雜環(huán)基-取代的羰基；R3是鹵芳基，羥基芳基，氰基芳基，低級(jí)烷基芳基，低級(jí)烷氧基芳基，低級(jí)烷基硫芳基，被羥基和低級(jí)烷氧基所取代的芳基，雜環(huán)基，氰基-雜環(huán)基，卣-雜環(huán)基，低級(jí)烷基-雜環(huán)基，二-低級(jí)烷基-雜環(huán)基，羥基-低級(jí)烷基-雜環(huán)基，二-低級(jí)芳烷基氨基-雜環(huán)基，被鹵素原子和磺基所取代的雜環(huán)基，被卣素原子和氨磺?；〈碾s環(huán)基，或被卣素原子和低級(jí)垸基所取代的雜環(huán)基；并且R4是氫原子或低級(jí)垸基。在這些當(dāng)中，特別優(yōu)選的化合物是這些化合物，其中是0或S;R'或R2獨(dú)立地為羧基-低級(jí)烷基，被雜環(huán)基所取代的低級(jí)烷基，芳基，鹵芳基，二-鹵芳基，二-低級(jí)烷氧基芳基，低級(jí)烷基硫芳基，雜環(huán)基，鹵-雜環(huán)基，或低級(jí)烷基-雜環(huán)基；并且R3是鹵芳基，低級(jí)烷基芳基，二-低級(jí)烷基胺基芳基，低級(jí)垸基硫芳基，低級(jí)垸氧基芳基，雜環(huán)基，鹵-雜環(huán)基，低級(jí)垸基-雜環(huán)基，低級(jí)垸氧基-雜環(huán)基，低級(jí)烷基硫代基-雜環(huán)基,或二-低級(jí)垸基氨基-雜環(huán)基。在這些含氮5元雜環(huán)化合物(1)，考慮到醫(yī)藥效果，更優(yōu)選的化合物是這些化合物，其中R'是(1)可以被羧基取代的低級(jí)垸基，低級(jí)垸氧幾基或雜環(huán)基，(2)可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素原子取代的芳基，或(3)可以被鹵素原9子取代的雜環(huán)基，R2是(l)可以被羧基所取代的低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧羰基或雜環(huán)基，(2)可以鹵素原子被所取代的雜環(huán)基，或(3)可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素原子所取代的芳基；R3是(l)可以被一個(gè)或兩個(gè)選自氨基，鹵素原子，低級(jí)烷基，低級(jí)垸氧基，單-或二-低級(jí)烷基氨基和低級(jí)烷基硫代基所取代的雜環(huán)基，或(2)可以被氨基所取代的芳基，鹵素原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基硫代基，低級(jí)烷氧基或單-或二-低級(jí)烷基氨基；和IT是氫原子或低級(jí)烷基。在這些化合物當(dāng)中，更優(yōu)選的化合物是這些化合物，其中R'是(1)羧基-低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，(3)被四唑基所取代的低級(jí)烷基，(4)可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素原子所取代的苯基，或(5)可以被鹵素原子所取代的噻吩基；R2是(l)羧基-低級(jí)垸基，(2)低級(jí)垸氧羰基-低級(jí)烷基，(3)被四唑基所取代的低級(jí)烷基，(4)可以被鹵素原子所取代的噻吩基,或(5)可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素原子所取代的苯基；并且R3是(1)可以被鹵素原子所取代的苯并噻吩基，(2)可以被鹵素原子所取代的苯基，低級(jí)烷基硫代基，低級(jí)烷氧基或二-低級(jí)烷基氨基，(3)可以被低級(jí)烷基所取代的吡啶基，低級(jí)烷氧基或二-低級(jí)烷基氨基，(4)可以被二-低級(jí)垸基氨基或低級(jí)烷基硫代基所取代的嘧啶基，(5)可以被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基所取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，(7)苯并呋喃基，(8)二氫苯并呋喃基，或(9)可以被低級(jí)烷基所取代的吲哚基。在這些當(dāng)中，更優(yōu)選的化合物是這些化合物，其中X是0或S;R'是(l)羧基-低級(jí)烷基，(2)低級(jí)垸氧羰基-低級(jí)烷基，(3)可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素原子所取代的苯基,或(4)可以被鹵素原子所取代的噻吩基；R2是(1)羧基-低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，(3)可以被卣素原子所取代的噻吩基，或(4)可以被一個(gè)或兩個(gè)鹵素原子所取代的苯基；并且R3是(1)可以被鹵素原子所取代的苯并噻吩基，(2)可以被鹵素原子所取代的苯基，低級(jí)烷基硫代基，低級(jí)垸氧基或二-低級(jí)垸基氨基，(3)吡啶基可以被所取代的低級(jí)烷氧基或二-低級(jí)烷基氨基，(4)可以被二-低級(jí)垸基氨基所取代的嘧啶基，(5)可以被兩個(gè)低級(jí)烷基所取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，或(7)可以被低級(jí)烷基所取代的吲哚基。考慮到醫(yī)藥的效果，最優(yōu)選的化合物是選自由下面的化合物組成的組中的化合《4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩)噻唑5-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲胺基吡啶-5-基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4,5-二甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N，N-二甲胺基吡啶-5-基)噻唑5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N,N-二甲胺基吡啶-5-基)噻唑5-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(2-苯并[b]噻吩)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩)噁唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N，N-二甲胺基吡啶-5-基)噁唑-4-基乙酸,4-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲胺基吡啶-5-基)噻唑5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩)噁唑-4-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(6-氫氟苯并[b]噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸，5-(3-噻吩基)-2-(2-苯并[b]噻吩)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-噻吩并[3，2-b]吡啶)噁唑-4-基乙酸，5-(3-氟-4-氯苯基)-2-(2-苯并[b]噻吩)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩)噻唑4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲基噻吩基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氯苯基)噁唑-4-基乙酸，4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4，5-二甲基噻吩-2-基)噻唑5-基乙酸，4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑5-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲胺基吡啶-5-基)噻唑5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-N，N-二甲胺基苯基)噻唑5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(N-甲基吲哚-2-基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4，5-二甲基噻吩-2-基)噻唑4-基乙酸；ii這些化合物的低級(jí)烷基酯；和這些化合物的藥用鹽。在本發(fā)明再另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是0，R'和R2中的一個(gè)是被氯原子所取代的噻吩基，并且另一個(gè)是羧基-低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，或被四唑基所取代的低級(jí)烷基；并且R3是取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基。在這此化合物當(dāng)中，更優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R3是a)可以被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基所取代的芳基鹵素原子，二-低級(jí)烷基氨基，低級(jí)垸基硫代基和低級(jí)垸氧基，或(2)可以是被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基所取代的雜環(huán)基鹵素原子，低級(jí)烷基，低級(jí)垸氧基，低級(jí)烷基硫代基和單-或二-低級(jí)烷基氨基。在這此化合物當(dāng)中，特別優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R'和R2中的一個(gè)是被氯原子所取代的噻吩基，并且另一個(gè)是羧基-低級(jí)垸基或低級(jí)垸氧羰基-低級(jí)烷基；芳基是苯基；并且雜環(huán)基是噻吩基，吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，吲哚基或噻吩并[3，2-b]吡啶基。在這此化合物當(dāng)中，進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R3是被鹵素原子或低級(jí)烷基硫代基所取代的的苯基或低級(jí)烷基硫代基；被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)垸基所取代的噻吩基；被二-低級(jí)烷基氨基所取代的嘧啶基；可以被鹵素原子所取代的苯并噻吩基；可以被低級(jí)烷基所取代的吲哚基；或噻吩并[3，2-b]吡啶基。在本發(fā)明再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是S，R'和R2中的一個(gè)是被所氯原子取代的噻吩基，并且另一個(gè)是羧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)垸基，或被四唑基所取代的低級(jí)垸基，并且R3是取代或未取代的雜環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基選自吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基，吲哚基和噻吩并[3，2-b]吡啶基。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3是可以被選自下列中的一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代的雜環(huán)基鹵素原子，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，低級(jí)垸基硫代基和單-或二-低級(jí)烷基氨基，其中所述的雜環(huán)基選自吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基，和噻吩并[3，2-b]吡啶基。12在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R'和R2中的一個(gè)是噻吩基被所取代的氯原子，并且另一個(gè)是羧基-低級(jí)烷基或低級(jí)垸氧羰基-低級(jí)烷基；R3是可以被二-低級(jí)垸基氨基所取代的吡啶基；可以被單-或二-低級(jí)垸基所取代的氨基嘧啶基；或可以被鹵素原子所取代的苯并噻吩基。在化合物(I)，根據(jù)取代基的種類，可以存在基于不對(duì)稱碳的光學(xué)異構(gòu)體?？梢允褂霉鈱W(xué)異構(gòu)體或其混合物作為本發(fā)明的活性成分?？梢砸宰杂蓱B(tài)的形式或藥用鹽的形式使用本發(fā)明的活性成分(I)?；衔?I)的藥用鹽包括無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽或氫溴酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，富馬酸鹽，草酸鹽，檸檬酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽或馬來(lái)酸鹽。此外，對(duì)于帶有羧基等取代基的化合物的情況，可以提及的有堿鹽(例如，堿金屬鹽如鉀鹽或鈉鹽，或堿土金屬鹽如鈣鹽)?；衔?I)或其藥用鹽包括它的內(nèi)鹽，加成產(chǎn)物，溶劑合物和水合物。本發(fā)明活性成分(I)或其藥用鹽可以經(jīng)口或經(jīng)腸道外投藥，并且作為常見的醫(yī)藥制劑如片劑，顆粒，膠囊，注射液和吸入劑等使用。作為藥用的口服制劑的載體，可以提及的有通常所用的材料，例如粘合劑(如糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇，黃蓍膠和聚乙烯基吡咯烷酮)，賦形劑(如乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸鉀，山梨糖醇和甘氨酸)，潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇和二氧化硅)，分裂劑(如馬鈴薯淀粉)和保濕劑(如十二烷基硫酸鈉)。另一方面，當(dāng)本發(fā)明的活性成分不是口服投藥時(shí)，它可以通過(guò)使用注射蒸餾水，生理鹽水，葡萄糖水溶液等調(diào)配成注射劑或點(diǎn)滴劑型，或栓劑。化合物(I)或其藥用鹽的劑量可以根據(jù)投藥方法，病人的年齡，體重，情況或疾病的種類或嚴(yán)重程度而改變，并且通常可以為約0.1至50毫克/公斤/天，更優(yōu)選為約0.3至30毫克/公斤/天?；衔?I)或其藥用鹽具有優(yōu)異的高傳導(dǎo)率鈣-活性K通道開啟活性和超極化細(xì)胞膜電位，所以它可以用于下列疾病的預(yù)防，緩和和/或治療劑，例如高血壓，哮喘，早產(chǎn)，過(guò)敏性腸道綜合癥，慢性心臟衰竭，心絞痛，心肌梗塞，腦梗死，蛛網(wǎng)膜下腔失血，腦血管痙攣，腦缺氧，周邊血管病癥，焦慮，男性禿頂，勃起功能異常，糖尿病，糖尿病周邊神經(jīng)病變，其他糖尿病并發(fā)癥，不孕癥，尿石及其伴隨的疼痛，頻尿，尿失禁，夜尿等。在本說(shuō)明書中，作為低級(jí)垸基，羥基低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)垸基硫代基，低級(jí)烷基亞硫?；?，低級(jí)垸氧基磺?；?，低級(jí)垸基氨磺?；?，低級(jí)烷基氨基甲?；图?jí)烷基氨基，或低級(jí)垸基磺酰氨基，可以提及的是直鏈或支鏈并且含有1至6個(gè)碳原子的那些基，特別是直鏈或支鏈并且含有1至4個(gè)碳原子的那些基。對(duì)于低級(jí)鏈烯基，低級(jí)垸?；?，低級(jí)烷酰氧基，低級(jí)烷?；被虻图?jí)垸氧羰基，可以提及的是直鏈或支鏈并且含有2至7個(gè)碳原子的那些基，特別是直鏈或支鏈并且含有2至5個(gè)碳原子的那些基。對(duì)于環(huán)-低級(jí)烷基，可以提及的是含有3至6個(gè)碳原子的那些基。對(duì)于鹵素原子，可以提及的是氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。可以用下面的方法A，方法B，方法C或方法D制備為本發(fā)明活性成分的含氮5元雜環(huán)化合物(I)，但其制備方法并不限于這些。.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中X工表示NH，O或S，并且其它符號(hào)具有與前面所定義的相同的意思。在含氮5元雜環(huán)化合物(I)中，可以用由式(II)表示的化合物或其鹽與縮合劑反應(yīng)制備化合物(I-a)。對(duì)于縮合劑，可以適宜使用的是，當(dāng)X'為NH時(shí)，例如氨或氨鹽(如乙酸銨，甲酸銨，碳酸銨，苯甲酸銨和吡啶甲酸銨)，當(dāng)X'為0時(shí)，例如磷酰氯，亞硫酰氯，乙酰氯，三苯膦-碘，對(duì)-甲苯磺酸等，并且當(dāng)X'為S時(shí)，例如五硫化二磷，勞森氏(Lawesson's)試劑(2,4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二噻-2,4-二磷烷-2，4-二硫化物)等。可以在有溶劑或無(wú)溶劑存在下進(jìn)行本反應(yīng)。對(duì)于溶劑，沒(méi)有特別的限制，只要不干擾反應(yīng)即可，并且可以使用的是例如乙酸，二甲基甲酰胺，苯，甲苯，四氫呋喃，氯仿，二氯甲垸，乙腈或前面所述溶劑的混合溶劑。本反應(yīng)適宜在15至150°C，特別是在室溫至120°C進(jìn)行。(方法B)(III)(IV)(I-b)其中z工表示反應(yīng)性殘基，并且其它符號(hào)具有與前面所定義的相同的意思。同樣，在這些化合物(I)中，可以在堿的存在下，用由式(III)表示的化合物或其鹽與由式(IV)表示的化合物或其鹽來(lái)制備化合物(I-b)。對(duì)于堿，可以適宜使用的是例如堿金屬碳酸鹽，堿金屬氫化物，堿金屬醇鹽，堿金屬氫氧化物等。可以在有溶劑或無(wú)溶劑存在下進(jìn)行本反應(yīng)。對(duì)于溶劑，沒(méi)有特別的限制，只要不干擾反應(yīng)即可，并且可以使用例如乙腈，甲醇，乙醇，氯仿，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，丙酮，四氫呋喃或前面所述溶劑的混合溶劑。本反應(yīng)適宜在30至150°C，特別是在60至120°C進(jìn)行。(方法C)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中Z2表示反應(yīng)性殘基，W工表示氫原子或低級(jí)烷基，V^表示低級(jí)垸基，并且其它符號(hào)具有與前面所定義的相同的意思。也可以用由式(V)表示的化合物與由式(VI)表示的化合物或由式(VII)表示的化合物在鈀催化劑的存在下來(lái)制備化合物(I)。對(duì)于鈀催化劑，可以適宜使用的是零價(jià)或二價(jià)的鈀催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(o)，二(三苯基膦)氯化鈀(n)，乙酸鈀(n)等。當(dāng)通過(guò)使用化合物(vi)進(jìn)行方法c時(shí)，優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。對(duì)于堿，可以適宜使用的是，例如無(wú)機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽，堿金屬氫氧化物，堿金屬磷酸鹽，堿金屬氟化物等，或有機(jī)堿如三乙胺等?？梢栽谟腥軇┗驘o(wú)溶劑存在下進(jìn)行本反應(yīng)。對(duì)于溶劑，沒(méi)有特別的限制，只要不干擾反應(yīng)即可，并且可以使用的是例如二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，甲苯，苯，氯仿或前面所述溶劑的混合溶劑。本反應(yīng)適宜在60至150。C，特別是在80至120。C進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中符號(hào)具有與前面所定義的相同的意思。同樣，在這些化合物(i)中，可以用由式(vin)表示的化合物或其鹽與由式(IX)表示的化合物或其鹽在氨或銨鹽的存在下來(lái)制備化合物(i-b)。對(duì)于銨鹽，可以適宜使用的是例如乙酸銨，甲酸銨，碳酸銨，苯甲酸銨，吡啶甲酸銨等?？梢栽谟腥軇┗驘o(wú)溶劑存在下進(jìn)行本反應(yīng)。對(duì)于溶劑，沒(méi)有特別的限制，只要不干擾反應(yīng)即可，并且可以使用的是例如乙酸，甲醇，乙醇，二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二甲基甲酰胺或前面所述溶劑的混合溶劑。本反應(yīng)適宜于0至150。C，特別是于30至120。C下進(jìn)行。在上面所述的方法A至D中，可以作為無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽等或無(wú)機(jī)堿鹽如堿金屬鹽，堿土金屬鹽等使用化合物(n)，(III)，(IV)，(V)，(VIII)或(IX)。對(duì)于反應(yīng)性殘基Z'和Z2，適宜使用的是鹵素原子?？梢酝ㄟ^(guò)將上面所述的方法中的一種得到的目標(biāo)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N目標(biāo)化合物，制備含氮5元雜環(huán)化合物(1)?？梢愿鶕?jù)化合物中的取代基適宜使用這種轉(zhuǎn)變反應(yīng)，并且可以例如通過(guò)由下述方法(a)至(v)所述的常規(guī)方法進(jìn)行這種反應(yīng)。方法(a):其中R'或R2是鹵素原子的化合物(I)可以通過(guò)化合物(I)中相應(yīng)的R'或R2是氫原子的化合物與鹵化劑反應(yīng)制備。對(duì)于鹵化劑，可以適宜使用的是溴，氯，碘，[二(三氟乙酰氧)碘]苯，N-溴琥珀酰亞胺等。反應(yīng)適宜在0。C至30。C進(jìn)行。方法(b):其中R'或R2是取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜環(huán)基的化合物(I)可以在催化劑的存在下，通過(guò)化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是鹵素原子的化合物與(三-低級(jí)垸基)(取代或未取代的芳基)錫化合物,或(三-低級(jí)烷基)(取代或未取代的雜環(huán))錫化合物反應(yīng)制備。對(duì)于催化劑，可以適宜使用的是零價(jià)或二價(jià)的鈀催化劑，例如二(三苯基膦)氯化鈀(n)，乙酸鈀(11)，四(三苯基膦)鈀(O)等。此外，此反應(yīng)更適宜在鋅鹽如氯化鋅，溴化鋅，碘化鋅等的存在下進(jìn)行。反應(yīng)適宜在50。C至120。C進(jìn)行。此外，可以在堿的存在下，通過(guò)使用相應(yīng)的硼酸或其酯代替錫化合物可以進(jìn)行此反應(yīng)。對(duì)于鈀催化劑和堿，適宜使用的是在上面所述的方法c中所提到的那些。反應(yīng)適宜在60。C至120。C進(jìn)行。方法(c):其中R'或R2是取代或未取代的雜環(huán)基-取代的羰基的化合物(I)可以通過(guò)化合物(I)中相應(yīng)的R'或R2是取代的氨基甲?；幕衔锱c取代或未取代的雜環(huán)基鋰反應(yīng)制備。反應(yīng)適宜在-78。C至30。C進(jìn)行。取代或未取代的雜環(huán)基鋰可以通過(guò)用正丁基鋰等鋰化相應(yīng)的鹵-雜環(huán)化合物制備。方法(d):其中X為W且R4是取代或未取代的烷基的化合物(I)可以在堿的存在下，通過(guò)化合物a)中相應(yīng)的x為w且ir是氫原子的化合物與取代或未取代的低級(jí)烷基卣化物(如低級(jí)烷基碘化物，低級(jí)烷基氯化物和低級(jí)烷基溴化物)或低級(jí)烷基磺酸酯(如低級(jí)垸基三氟甲垸磺酸酯和低級(jí)垸基甲垸磺酸酯)反應(yīng)制備。對(duì)于堿，可以適宜使用的是堿金屬氫化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬醇鹽，堿金屬氫氧化物等。反應(yīng)適宜在30。C至80。C進(jìn)行。方法(e):其中R'或R2是甲酰氨基或N-低級(jí)垸基-N-甲酰氨基的化合物(I)可以通過(guò)化合物(I)中相應(yīng)的R'或R2是氨基或N-低級(jí)烷基氨基的化合物與甲酸低級(jí)烷基酯(如甲酯和乙酯)反應(yīng)制備。反應(yīng)適宜在60。C至100。C進(jìn)行。方法(f):其中R'或R2是N-甲氨基，N-低級(jí)烷基-N-甲氨基或N-乙氨基的化合物(1)可以通過(guò)化合物(I)中相應(yīng)的R'或R2是甲酰氨基，N-低級(jí)垸基-N-甲酰氨基或N-乙酰氨基的化合物與還原劑反應(yīng)制備。對(duì)于還原劑，可以適宜使用的是硼烷絡(luò)合物(如硼烷.二甲基硫化物絡(luò)合物)，氫化鋁鋰等。反應(yīng)適宜在0。C至60。C進(jìn)行。方法(g):其中R'或R2是低級(jí)垸氧羰基氨基的化合物(I)可以在堿的存在下，通過(guò)化合物(I)中相應(yīng)的R'或R2是氨基的化合物與低級(jí)烷氧羰基鹵化物反應(yīng)制備。對(duì)于堿，可以適宜使用的是吡啶，三乙胺，堿金屬碳酸鹽，堿金屬低級(jí)醇鹽，堿金屬氫化物等。反應(yīng)適宜在0。C至30。C進(jìn)行。方法(h):其中R'或R2是羥基-低級(jí)垸基的化合物(I)可以在堿的存在下，通過(guò)化合物(I)中相應(yīng)的R1或R2是氫原子的化合物與甲醛或低級(jí)垸基醛反應(yīng)制備。對(duì)于堿，可以適宜使用的是堿金屬碳酸鹽，堿金屬低級(jí)醇鹽，三乙胺等。反應(yīng)適宜在60。C至120。C進(jìn)行。方法(i)其中R'或R2是鹵-低級(jí)烷基的化合物(I)可以在堿的存在下，通過(guò)化合物(I)中相應(yīng)的R'或R2是羥基-低級(jí)烷基的化合物與鹵化劑反應(yīng)制備。對(duì)于鹵化劑，可以適宜使用的是亞硫酰氯，亞硫酰溴等。反應(yīng)適宜在0。C至50。C進(jìn)行。方法(j):其中R'或R2是低級(jí)垸氧基-低級(jí)烷基的化合物(I)可以化合物(I)中通過(guò)相應(yīng)的R'或R2是鹵-低級(jí)垸基的化合物與低級(jí)鏈垸醇反應(yīng)制備。對(duì)于低級(jí)鏈垸醇，可以適宜使用的是甲醇，乙醇等。反應(yīng)適宜在30。C至80。C進(jìn)行。方法(k):其中R'或R2是低級(jí)烷基硫代基-低級(jí)烷基的化合物(I)可以通過(guò)化合物(I)中相應(yīng)的R'或R2是鹵-低級(jí)垸基的化合物與低級(jí)垸基硫化物鹽反應(yīng)制備。對(duì)于低級(jí)烷基硫化物鹽，可以適宜使用的是堿金屬低級(jí)烷基硫化物鹽，如甲基硫化鈉等。優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)。對(duì)于堿，可以適宜使用的是三乙胺，吡啶，堿金屬碳酸鹽，堿金屬醇鹽等。反應(yīng)適宜在0。C至60。C下進(jìn)行。方法(l):其中R1或R2是低級(jí)垸基亞磺酸基-低級(jí)烷基或低級(jí)烷基磺酸基-低級(jí)烷基的化合物(I)可以通過(guò)化合物(I)中相應(yīng)的R'或R2是低級(jí)烷基硫代基-低級(jí)烷基的化合物與氧化劑反應(yīng)制備。對(duì)于氧化劑，可以適宜使用的是偏氯過(guò)苯甲酸，過(guò)氧化氫水溶液等。反應(yīng)適宜在-20。C至30。C進(jìn)行。方法(m):其中R'或R2是羧基-低級(jí)烷基或羧基-低級(jí)鏈烯基的化合物(I)可以通過(guò)用堿或酸水解化合物(I)中相應(yīng)的R'或R2是低級(jí)垸氧羰基-低級(jí)垸基或氰基-低級(jí)垸基或低級(jí)垸氧羰基-低級(jí)鏈烯基或氰基-低級(jí)鏈烯基的化合物制備。對(duì)于堿，可以適宜使用的是堿金屬氫氧化物等。對(duì)于酸，可以適宜使用的是鹽酸或三溴化硼等。反應(yīng)適宜在0。C至80°C進(jìn)行。方法(n):可以通過(guò)下面的方法制備其中R3是被磺基所取代的雜環(huán)基的化合物(I):化合物(I)中相應(yīng)的R3是雜環(huán)基(除了磺基鍵接的位置外，可以向雜環(huán)別的位置上取代)的化合物與鹵磺酸(如氯磺酸)反應(yīng)，隨后用堿性水溶液(如氨水)處理。反應(yīng)適宜在0。C至50。C進(jìn)行。方法(o):其中R3被氨磺酰基所取代的雜環(huán)基的化合物(I)可以通過(guò)處理化合物(I)中相應(yīng)的R3被磺酰氯基所取代的雜環(huán)基的化合物與氨制備。反應(yīng)適宜在0。C至60。C進(jìn)行。方法(P):其中R'，W或R3是被羥基-低級(jí)烷基所取代的雜環(huán)基或R'或R2是羧基-低級(jí)烷基的化合物(I)可以通過(guò)化合物(I)中相應(yīng)的R'，R2或R3被低級(jí)垸氧羰基所取代的雜環(huán)基或相應(yīng)的R'或R2是低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基的化合物與還原劑反應(yīng)制備。對(duì)于還原劑，可以適宜使用的是氫化鋁鋰，氫硼化鋰，硼垸絡(luò)合物(如硼烷.二甲基硫化物絡(luò)合物)。反應(yīng)適宜在0。C至60。C進(jìn)行。方法(q):其中R'或R2是取代或未取代的氨基甲?；幕衔?I)可以在縮合劑的存在下，通過(guò)化合物(I)中相應(yīng)的R'或R2是羧基的化合物與相應(yīng)的取代或未取代的胺反應(yīng)制備。對(duì)于縮合劑，可以適宜使用的是3-乙基-1-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，氰基磷酸二乙酯等。反應(yīng)適宜在o。c至50。C進(jìn)行。方法(r):其中R3是用單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的吡啶基或R3是用單-或二-低級(jí)垸基氨基取代的吡嗪基的化合物(I)可以通過(guò)化合物(I)中相應(yīng)的W是鹵吡啶基或鹵吡嗪基的化合物與相應(yīng)的單-或二-低級(jí)烷基胺反應(yīng)制備。反應(yīng)適宜在30。C至120。C進(jìn)行。方法(s):可以通過(guò)下面的方法制備其中R3是用單-或二-低級(jí)垸基氨基取代的嘧啶基的化合物(I):化合物(I)中相應(yīng)的R3是用低級(jí)垸基硫代基取代的嘧啶基的化合物與氧化劑反應(yīng)，接著得到的化合物與相應(yīng)的單-或二-低級(jí)烷基胺反應(yīng)。氧化劑的實(shí)例可以是間-氯過(guò)苯甲酸，過(guò)氧化氫等。反應(yīng)適宜在o。c至30。C進(jìn)行。方法(t):其中R'或R2是取代或未取代的氨基甲?；?低級(jí)垸基的化合物(I)可以在縮合劑的存在下，通過(guò)化合物(I)中相應(yīng)的R'或R2是羧基-低級(jí)烷基的化合物與相應(yīng)的胺反應(yīng)制備?？s合劑的實(shí)例可以是3-乙基-1-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，氰基磷酸二乙酯等。反應(yīng)適宜在0。C至50。C進(jìn)行。方法(u):其中R'或R2是氰基-低級(jí)烷基的化合物(I)可以在縮合劑的存在下，通過(guò)化合物(I)中相應(yīng)的R'或R2是氨基甲?；?低級(jí)烷基的化合物與脫水劑反應(yīng)制備。脫水劑的實(shí)例可以是磷酰氯，乙酸酐，亞硫酰氯等。反應(yīng)適宜在50。C至100。C進(jìn)行。方法(v):其中R或R2是四唑基-低級(jí)垸基的化合物(I)可以在縮合劑的存在下，通過(guò)化合物(I)中相應(yīng)的R'或R2是氰基-低級(jí)烷基的化合物與疊氮化合物反應(yīng)制備。疊氮化合物的實(shí)例可以是疊氮化鈉，三垸基疊氮化錫，三烷基甲硅烷基疊氮化物等。反應(yīng)適宜在80。C至120。C進(jìn)行?？梢栽趯?duì)反應(yīng)隋性的溶劑或沒(méi)有溶劑的存在下進(jìn)行在上面所述方法(a)至(v)中所提及的反應(yīng)，溶劑存在與否并無(wú)特別限制，并且可以提及的溶劑是例如二氯甲垸，氯仿，四氫呋喃，甲醇，乙醇，異丙醇，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，水，乙酸乙酯，二甲氧乙垸，甲苯，苯等或上面所述這些溶劑的混合溶劑。此外，在這些化合物(I)中，概括了已知的化合物并且這些已知的化合物已在下面的文獻(xiàn)中報(bào)道例如日本臨時(shí)專利出版物5832/1972，29771/1973，172488/1984,34951/1985，188371/1985和167676/1986，美國(guó)專利3，470，195，3，476，766，3,546,342，3，574，228和3，905，961，國(guó)際公開W095/04724和W099/01128，Chem.Pharm.Bull.，34(8)，3111-3120(1986)，Chem.Pharm.Bull.,36(11)，4435-4440(1988)，Chem.Pharm.Bull.,40(12)，3206—32131992)，Angew.Chem.，85(13)，584-585(1973)，J.HeterocyclicChem.,22(2)，569-574(1985)，J.Med.Chem.，29(3)，333—341(1986)，J.Med.Chem.，31(6)，1197—1204(1988)等。但是，在這些參考文獻(xiàn)中沒(méi)有關(guān)于這些化合物具有高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟活性的描述。順便提及，可以例如按照在J.Med.Chem.，29，333-341(1986)，Chem.Pharm.Bull.,34(8)，3111-3120(1986)或日本臨時(shí)專利出版物167676/1986所描述的方法制備本發(fā)明的原料化合物(II)或(III)?？梢蕴貏e通過(guò)如下所述的常規(guī)方法制備化合物(n)。(n)其中符號(hào)具有與前面所定義的相同的意思。此外，在這些化合物(V)中，可以特別通過(guò)如下所述的常規(guī)方法制備化合物(V-a)，其中R2是鹵素原子。oo縮合-環(huán)化劑(V-a)其中Z3表示鹵素原子，并且其它符號(hào)具有與前面所定義的相同的意思。可以由下面的制備實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明的活性成分，但它們并不受這些制備實(shí)施例的限制。制備實(shí)施例制備實(shí)施例1在乙酸(5ml)中溶解2-(6-甲基煙堿酰氨基)-I-(3-吡啶基)-1-丁酮(425mg)的粗產(chǎn)品，并且向溶液中加入乙酸銨(2.30g)。在回流下將得到的混合物攪拌l小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物加入28%的氨水并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。向剩余物中加入氯化氫-甲醇溶液，并且再次在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與丙酮一起磨碎，得到為灰黃色晶體粉末的5-乙基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-4-(3-吡啶基)咪唑三鹽酸鹽(369mg)。熔點(diǎn)270至273。C(分解)MS.APCI(m/z):265(MH+)制備實(shí)施例2至42'通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例1的方法，制備表1所示的下列化合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表1(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表l(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表l(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表1(續(xù))制備實(shí)施例序號(hào)化學(xué)結(jié)構(gòu)i卜rm.物理常數(shù)等222HC1晶體熔點(diǎn)192-1950CE工-MS(m/z):239(M+)23HN\^NCN2HC1晶體熔點(diǎn)325-328QCMSAPC工(m/z):247(M+H)+24CI2HC1粉末MSAPC工(m/z):262(M+H)+25\CI2HC1粉末MS.APC工(m/z):262/264(M+H)+30表1(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表l(續(xù))制備實(shí)施例序號(hào)化學(xué)結(jié)構(gòu);t卜物理常數(shù)等38,。IHCI晶體熔點(diǎn)185-1880CMSAPCI(m/z):303(M+H)+39IHCI晶體熔點(diǎn)233-2360CMSAPC工(m/z):308(M+H)+40CIIHCI晶體熔點(diǎn)188-190oCMS.APC工(m/z):303(M+H)+41^^^^^^IHCI晶體熔點(diǎn)250-255oCMS.APCI(m/z):239(M+H)+34表1(續(xù))制備實(shí)施例序號(hào)化學(xué)結(jié)構(gòu)鹽物理常數(shù)等42CN1HC1晶體熔點(diǎn)MSAPC工(m/z):246(M+H)+制備實(shí)施例43在乙酸(3ml)中溶解4-氰基-2-(4-氟苯甲酰氨基)-1-(3-吡啶基)-卜丁酮(500mg)，并且向溶液中加入乙酸銨(2.99g)并且將得到的混合物回流1整夜。冷卻后，向反應(yīng)混合物加入28%的氨水并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠快速柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=1:2)純化得到的剩余物并且用氯化氫-乙醇處理，得到為無(wú)色粉末的5-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(172mg)。MS.APCI(m/z):293(MH+)制備實(shí)施例44至62通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例43的方法，制備表2所示的下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表2(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表2(續(xù))制備實(shí)施例序號(hào)化學(xué)結(jié)構(gòu)±卜im.物理常數(shù)等56產(chǎn)NHNX^NCI2HC1粉末MS.APCI(m/z):284(M+H)+572HC1粉末MSAPCI(m/z):275(M+H)+58嚴(yán)\CH3CI2HC1粉末MS.APC工(m/z):348(M+H)+59CI自由態(tài)的物質(zhì)晶體熔點(diǎn)174-1760CE工-MS(m/z):282/284(M+)39表2(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>溫將得到的混合物攪拌1整夜并且再于60。C攪拌1整夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，通過(guò)飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿乙酸乙酯二2:1)純化得到的剩余物并且用氯化氫-乙醇溶液處理，得到為灰黃色粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-4-乙基-5-(3-吡啶基)噁唑鹽酸鹽(466mg)。熔點(diǎn)201至204。CMS.APCI(m/z):291/293(MH+)制備實(shí)施例64至65通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例63的方法，制備表3所示的下列化合物。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>制備實(shí)施例66將在乙腈(5ml)中的2-溴-2'-甲氧基-苯乙酮(514mg)，4-氟苯甲脒鹽酸鹽(392mg)和碳酸鉀(930mg)混合物回流2小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物加入氯仿和水，收集有機(jī)層并且用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物從甲醇中重結(jié)晶，得到為灰黃色晶體的2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧苯基)咪唑(1.54g)。用氯化氫-乙醇溶液處理此化合物，以將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽的形式。熔點(diǎn)165至至167。C(自由態(tài)的物質(zhì))熔點(diǎn)245至248。C(鹽酸鹽)MS.APCI(m/z):269(MH+)(鹽酸鹽)制備實(shí)施例67在氬氣氣氛下，于100。C將在2M碳酸鈉水溶液(1ml)和二甲氧基乙烷(3ml)中的5-乙基-2-碘-4-(3-吡啶基)-咪唑(150mg)，3-羥甲基噻吩_2-硼酸(105mg)和四(三苯基膦)鈀(O)(58mg)的混合物攪拌2.5小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物加入水和乙酸乙酯。收集有機(jī)層，并且用鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉將其干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)NH硅膠快速柱層析法(溶劑乙酸乙酯)純化得到的剩余物并且氯化氫-二噁垸溶液處理，得到為無(wú)色粉末的5-乙基-2-(3-羥甲基噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(IIOmg)(172mg)。MS.APCI(m/z):286(MH+)制備實(shí)施例68通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例67的方法，制備表4所示的下列化合物。42<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>制備實(shí)施例69在氬氣氣氛下，于70至80°C將在乙酸(120ml)中的2，3-二酮基戊酸乙酯(8.00g)，4-氟-苯甲醛(11.30g)和乙酸銨(35.00g)混合物攪拌40分鐘。冷卻后，向反應(yīng)混合物加入水并且用乙酸乙酯-乙醚的混合溶液萃取反應(yīng)混合物。相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠快速柱層析法(溶劑己垸乙酸乙酯=3:1)純化得到的剩余物，并且從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶，得到為無(wú)色粉末的5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸乙酯(5.16g)。熔點(diǎn)197至198。CMS.APCI(m/z):263(MH+)制備實(shí)施例70于室溫將5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸乙酯(2.81g)，4N氫氧化鈉水溶液(14ml)，乙醇(35ml)和四氫呋喃的混合物(15ml)攪拌l整夜，接著回流3小時(shí)。向混合物中加入4N氫氧化鈉水溶液(28ml)并且將混合物回流1整夜。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物并且用10%的鹽酸中和，并且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體。在四氫呋喃中溶解固體，用無(wú)水硫酸鈉將其干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙醚一起磨碎，得到為苯基)咪唑-4-羧酸(1.06g)的第一收獲物。此外，通過(guò)HP-20樹脂(商品名，可從NipponRensuiK.K.商購(gòu))(溶劑水^甲醇)純化濾出液，得到5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸(1.60g)的第二收獲物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>制備實(shí)施例71于室溫將在N，N-二甲基甲酰胺(9ml)中5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸(600mg)，N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽(325mg)，3-乙基-1-(3_二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(540mg)，1-羥基苯并三唑(381mg)和三乙胺(O.54ml)的混合物攪拌l整夜。向反應(yīng)混合物加入水，并且用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層并且用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠快速柱層析法(溶劑己垸乙酸乙酯=2:1)純化得到的剩余物，得到為無(wú)色粉末的5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(N-甲氧基-N-甲氨基甲?；?咪唑(656mg)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>制備實(shí)施例72在氬氣氣氛下，于-78°C向在四氫呋喃(16ml)中的2-溴吡啶(855mg)溶液滴加1.6M正丁基鋰(3.38ml，己烷溶液)，并且于相同溫度將混合物攪拌30分鐘后，向混合物中滴加在四氫呋喃(4ml)中的5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(N-甲氧基-N-甲氨基甲?；?咪唑(300mg)溶液。在冰丙酮冷卻下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘后，向反應(yīng)混合物加入飽和的氯化銨水溶液并且乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙醚-己垸一起磨碎，得到5-乙基-2-(4-氟苯基)-咪唑-4-基-(2-吡啶)酮(324mg)。用氯化氫-二噁烷溶液處理132mg的產(chǎn)品，得到為無(wú)色固體的二鹽酸鹽(73mg)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>制備實(shí)施例73通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例72的方法，制備表5所示的下列化合物。表5制備實(shí)施例序號(hào)化學(xué)結(jié)構(gòu)i卜物理常數(shù)等73"飛//。2HC1固體MSAPC工(m/z):296(M+H)+制備實(shí)施例74在乙腈(80ml)中溶解2，2-二氯丁醛(16.2g)和4_氯苯甲醛(14.9g)。在冰-冷卻下，向溶液中滴加28y。氨水(135ml)，并且于室溫將得到的混合物攪拌4天。向反應(yīng)混合物加入水并且用氯仿萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物從甲醇-乙醚中結(jié)晶，得到4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(9.36g)。MS.APCI(m/z):191(腿+)制備實(shí)施例75和76通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例74的方法，制備表6所示的下列化合物。45表6<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>制備實(shí)施例77向在氯仿(100ml)中的4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(4.90g)懸浮液加入溴(4.53g)，并且于室溫將混合物攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并且收集有機(jī)層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物從氯仿中結(jié)晶，得到為無(wú)色晶體的5-溴_4-乙基-2-(4-氟苯基)-咪唑(5.16g)。用4N氯化氫-二噁烷溶液處理53mg的產(chǎn)品，得到為無(wú)色晶體的5-溴-4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(60mg)。熔點(diǎn)192至193。C(自由態(tài)的物質(zhì))MS'APCI(m/z):269/271(腿+)(自由態(tài)的物質(zhì))熔點(diǎn)219至221。C(分解)(鹽酸鹽)MS.APCI(m/z):269/271(MH+)(鹽酸鹽)制備實(shí)施例78和79通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例77的方法，制備表7所示的下列化合物。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>制備實(shí)施例80在氬氣氣氛下，將在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的5-溴-4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(100mg)，三丁基(3-吡啶基)錫(206mg)，氯化鋅(53mg)和二(三苯基膦)二氯化鈀(11)(26mg)混合物回流5小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入10%的氟化鉀水溶液并且乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=1:4)純化得到的剩余物，并且從乙酸乙酯-己垸中重結(jié)晶并且用氯化氫-甲醇溶液處理，得到為無(wú)色粉末的5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(48mg)。MS-APCI(m/z):268(MH+)制備實(shí)施例81至101通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例80的方法，制備表8所示的下列化合物。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表8(續(xù))制備實(shí)施例序號(hào)化學(xué)結(jié)構(gòu)±卜物理常數(shù)等85產(chǎn)N、1HC1晶體熔點(diǎn)287-28"CMS.APCI(m/z):269(M+H)+861HC1晶體熔點(diǎn)254-256GCMSAPC工(m/z):274(M+H)+87HN/N1HC1晶體熔點(diǎn)233-235QCMS.APC工(m/z):299(M+H)+88HN1HC1晶體熔點(diǎn)224-226QCMSAPCI(m/z):281(M+H)+49表8(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表8(續(xù))制備實(shí)施例序號(hào)化學(xué)結(jié)構(gòu)±卜JUL物理常數(shù)等932HC1粉末MSAPCI(m/z):282(M+H)+94HN々N2HC1粉末MS-APCI(m/z):282(M+H)+95NC自由態(tài)的物質(zhì)晶體烙點(diǎn)240-242QCMS-APC工(m/z):306(M+H)+960—CH31HC1晶體熔點(diǎn)120-122GCMS-APCI(m/z):311(M+H)+51表8(續(xù))制備實(shí)施例序號(hào)化學(xué)結(jié)構(gòu)土卜物理常數(shù)等972HC1粉末MS.APC工(m/z):282(M+H)+980V""CH3N,CH32HC1粉末MS.APC工(m/z):339(M+H)+991HC1晶體烙點(diǎn)228-230oCMS.APC工(m/z):299(M+H)+1000、N\嚴(yán)32HC1粉末MSAPC工(m/z):340(M+H)+52表8(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>熔點(diǎn)186-189。CMS-APC工(m/z):324(M+H)+制備實(shí)施例102在冰-丙酮冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡錠基)咪唑(481mg)溶液加入氫化鈉(79mg，60%礦物油)，并且將混合物攪拌15分鐘。向混合物中加入甲基碘(307mg)并且于室溫將混合物攪拌l小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠快速柱層析法(溶劑氯仿甲醇=95:5)純化得到的剩余物，并且用氯化氫-甲醇溶液處理，得到5-乙基-2-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(285mg)。MS.APCI(m/z):282(MH+)制備實(shí)施例103和104通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例102的方法，制備表9所示的下列化合物。表9制備實(shí)施例序號(hào)化學(xué)結(jié)構(gòu)±卜物理常數(shù)等103jj^j、2HC1粉末MSAPC工(m/z):338(M+H)+104貝2HC1粉末MS.APCI(m/z):296(M+H)+制備實(shí)施例105將5-氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(l.OOg)和甲酸乙酯(10ml)的混合物回流15小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并且從乙醚中結(jié)晶，得到為無(wú)色晶體的5-甲酰氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(l.17g)。熔點(diǎn)245至247。CMS.APCI(m/z):282(麗+)制備實(shí)施例106將在甲酸乙酯(20ml)中的5-甲氨基-2-(4-氟苯基)-4_苯基咪唑(560mg)的混合物回流l整夜。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物并且從乙醚-己垸中結(jié)晶，得到為無(wú)色晶體的5-甲酰甲氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑54(480mg)。熔點(diǎn)256至258。CMS'APCI(m/z):296(MH+)制備實(shí)施例107向在四氫呋喃(15ml)中的5-甲酰基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(1.06g)的溶液滴加10M硼垸.二甲基硫化物絡(luò)合物(1.90ml)，并且在氬氣氣氛下，于室溫將混合物攪拌2.5小時(shí)。向混合物中慢慢地加入10%的鹽酸，并且將混合物回流l小時(shí)。冷卻后，通過(guò)加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠快速柱層析法(溶劑己垸乙酸乙酯=5:1)純化得到的剩余物，得到為無(wú)色粉末的5-甲氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪哇(702mg)。用氯化氫-甲醇溶液處理將88mg的產(chǎn)品，得到為無(wú)色粉末的鹽酸鹽(84mg)。熔點(diǎn)253至255。CMS.APCI(m/z):268(腿+)制備實(shí)施例108向在四氫呋喃(5ml)中5-甲?；装被?2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(200mg)的溶液中滴加10M硼烷.二甲基硫化物絡(luò)合物(0.34ml)，并且在冰-冷卻下，于室溫將混合物攪拌1整夜。向混合物中慢慢地加入10%的鹽酸，并且將混合物回流1小時(shí)。冷卻后，通過(guò)加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和混合物，并且乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠快速柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯二5:1)純化得到的剩余物，然后用氯化氫-甲醇溶液處理，得到為無(wú)色粉末的5-二甲胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑鹽酸鹽(174mg)。MS.APCI(m/z):282(MH+)制備實(shí)施例109在冰-冷卻下，向在二氯甲垸(5ml)中的5-氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(63mg)和吡啶(40mg)溶液加入氯碳酸甲酯(28mg)，并且于室溫將混合物攪拌1整夜。向反應(yīng)混合物中加入乙醚，并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙醚一起磨碎并且通過(guò)過(guò)濾收集粉末。用氯化氫-甲醇溶液處理粉末，得到為無(wú)色粉末的5-甲氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑鹽酸鹽(67mg)。MS.APCI(m/z):312(MH+)制備實(shí)施例110向在四氫呋喃(7ml)中5-乙酰氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(142mg)的溶液加入10M硼烷.四氫呋喃絡(luò)合物(12ml，四氫呋喃溶液)，并且在氬氣氣氛下，于室溫將混合物攪拌2天。向混合物中慢慢地加入10%的鹽酸，并且于60。C將混合物攪拌10分鐘。冷卻后，通過(guò)加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和混合物，并且乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠快速柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=1:2)純化得到的剩余物，然后用氯化氫-甲醇溶液處理，得到為無(wú)色粉末的5-乙氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑鹽酸鹽(89mg)。MS.APCI(m/z):282(MH+)制備實(shí)施例111將在甲酸乙酯(8ml)中的5-乙氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(145mg)混合物回流8小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，并且從乙醚中結(jié)晶，得到為無(wú)色晶體的5-甲酰基乙氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(136mg)。熔點(diǎn)201至202。CMS.APCI(m/z):310(MH+)制備實(shí)施例112于90。C將2-(5-氯噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑(1.07g)，35%福爾馬林水溶液(35ml)，碳酸鉀(1.70g)，異丙醇(30ml)和N，N-二甲基甲酰胺(IOml)的混合物攪拌2小時(shí)。冷卻后，向混合物中加入水并且通過(guò)56過(guò)濾收集沉淀的固體。在甲醇溶液中溶解固體，通過(guò)過(guò)濾除去不溶性物質(zhì)后，在減壓下除去溶劑。將得到的殘余物與乙酸乙酯一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(519mg)。MSAPCI(m/z):292/294(MH+)制備實(shí)施例113和118通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例112的方法，制備表IO所示的下列化合物。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>表10(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表10(續(xù))制備實(shí)施例序號(hào)化學(xué)結(jié)構(gòu)jm物理常數(shù)等118o々CN自由態(tài)的物質(zhì)粉末MS.APC工(m/z):276(M+H)+制備實(shí)施例119向在二氯甲烷(5ml)中的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(200mg)溶液加入亞硫酰氯(5ml)，并且將混合物回流1小時(shí)。冷卻后，在減壓下將混合物濃縮，得到為微黃粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽的粗產(chǎn)品(260mg)。制備實(shí)施例120在甲醇(10ml)中溶解2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽的粗產(chǎn)品(260mg)并且將混合物回流2小時(shí)。冷卻后，向混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并且用乙酸乙酯-四氫呋喃的混合溶劑萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇二40:1)純化得到的剩余物，然后用氯化氫-二噁烷溶液處理，得到為灰黃色粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-甲氧基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(63mg)。熔點(diǎn)245至248。C(分解)MS.APCI(m/z):306/308(MH+)59制備實(shí)施例121至128通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例112或120的方法，制備表ll所示的下列化合物。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>表ll(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>制備實(shí)施例129向在二氯甲烷(10ml)中的2-(3-氟苯基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(389mg)溶液加入亞硫酰氯(10ml)，并且將混合物回流1小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，得到為無(wú)色粉末的2-(3-氟苯基)-5-氯甲基-4-(3-批啶基)咪唑二鹽酸鹽的粗產(chǎn)品(508mg)。制備實(shí)施例130向在四氫呋喃(10ml)中的2-(3-氟苯基)-5-氯甲基-4_(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽的粗產(chǎn)品(268mg)的懸浮液加入15。/。的甲基硫化鈉水溶液(0.95ml)和三乙胺(206mg)，并且于室溫將混合物攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，并且用乙酸乙酯取反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層并且用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑:氯仿甲醇=19:1)純化得到的剩余物，得到為無(wú)色粉末的2-(3-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(198mg)。MS.APCI(m/z):300(MH+)制備實(shí)施例131至134通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例130的方法，制備表12所示的下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>制備實(shí)施例135在冰-冷卻下，向在四氫呋喃(IOml)中2-(3-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(152mg)的溶液加入偏氯過(guò)苯甲酸(97mg，70%純度)，并且于室溫將混合物攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并且用乙酸乙酯取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層并且用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇二19:1)純化得到的剩余物，得到為無(wú)色粉末的2-(3-氟苯基)-5-甲基亞硫酰基甲基-4-(3-吡卩定基)咪唑鹽酸鹽(140mg)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>制備實(shí)施例136至140通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例135的方法，制備表13所示的下列化合物。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表13(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>制備實(shí)施例141于室溫將2-(5-氯噻吩-2-基)-5-(3-吡啶基)噁唑-4-基乙酸乙酯(68mg)，氫氧化鋰(9mg)，乙醇(4ml)和水(4ml)的混合物攪拌2.5小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，用10。/。的鹽酸酸化至pH4，并且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體。用氯化氫-二噁烷溶液處理此固體，得到為灰黃色粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-(3-吡啶基)噁唑-4-基乙酸鹽酸鹽(50mg)。熔點(diǎn)234至238。C(分解)MS.APCI(m/z):321/323(MH+)制備實(shí)施例142通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例141的方法，制備表14所示的下列化合物。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>制備實(shí)施例143和144于室溫將在氯磺酸(15ml)中的2-(5-氯噻吩-3-基)-5_乙基-4-(3_吡啶基)咪唑(2.00g)的混合物攪拌1星期。將混合物慢慢地滴加到28%的氨水(500ml)中，并且將得到的混合物攪拌30分鐘，然后在減壓下濃縮。在甲醇-四氫呋喃(5:1)中溶解得到的剩余物，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠快速柱層析法(溶劑氯仿甲醇=10:1+2.5:1)純化得到的剩余物，然后，通過(guò)NH硅膠快速柱層析法(溶劑氯仿甲醇=10:1^4:1)純化，得到2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑和2-(5-氯-2-胺基磺?；绶?3-基)-5_乙基-4-(3-吡啶基)咪唑。用氯化氫-二噁垸溶液處理每種產(chǎn)品，得到每種都為無(wú)色粉末的2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶)咪唑二鹽酸鹽(741mg)和2-(5-氯-2-胺基磺?；绶?3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(105mg)。2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基_4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(制備實(shí)施例143)ESI.MS(m/z):368(M-H)2-(5-氯-2-胺基磺?；绶?3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(制備實(shí)施例144)MSAPCI(m/z):369(MH+)制備實(shí)施例145在冰-冷卻下，向在四氫呋喃(20ml)中的2-(2-乙氧羰基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(879mg)的溶液加入氫化鋁鋰(204mg)，并且在氬氣氣氛下，于相同的溫度將混合物攪拌1.5小時(shí)。在冰-冷卻下，向混合物中加入酒石酸鉀鈉水溶液和乙酸乙酯并且收集有機(jī)層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇=19:1)純化得到的剩余物，然后，用氯化氫-乙醇溶液處理，得到為無(wú)色粉末的2-(2-羥甲基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(788mg)。MS'APCI(m/z):286(腿+)制備實(shí)施例146在冰-冷卻下，向在四氫呋喃(3.5ml)中的2-(5-氯噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑-5-基乙酸乙酯(122mg)溶液加入氫化鋁鋰(15mg)，并且在冰-冷卻下將混合物攪拌2.5小時(shí)。在冰-冷卻下，向混合物中加入氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯，并且收集有機(jī)層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。用預(yù)備性的薄層層析法(TLC)(硅膠；溶劑氯仿甲醇=20:1)純化得到的剩余物，得到為無(wú)色晶體粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(109mg)。將27mg的產(chǎn)品用氯化氫-二噁烷溶液處理，得到為無(wú)色粉末的二鹽酸鹽(26mg)。熔點(diǎn)179至180。C(自由態(tài)的物質(zhì))MS.APCI(m/z):306(腿+)(鹽酸鹽)制備實(shí)施例147于室溫將在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的4-(4-氟苯甲氨基)-4-(2-噻吩基)-3-酮基丁酸乙酯(349mg)，和磷酰氯(O.12ml)混合物攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠快速柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=20:1)純化得到的剩余物，得到為灰黃色粉末的2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)噁唑-5-基乙酸乙酯(95mg)。制備實(shí)施例148向在四氫呋喃(3ml)和乙醇(3ml)中的2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)噁唑-5-基乙酸乙酯(94mg)溶液加入1N氫氧化鈉水溶液(1ml)，并且于室溫將混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入10%的鹽酸，并且用乙酸乙酯取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。在甲醇(5ml)中溶解得到的剩余物，并且向溶液中加入0.5M的甲醇鈉(556ti1，甲醇溶液)并且在減壓下除去溶劑，得到為灰褐色粉末的2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)噁唑-5-基乙酸鈉(90mg)。ESI'MS(m/z):302(M-H)制備實(shí)施例149于室溫向在氯仿(IIOml)中的2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(11.10g)溶液加入溴(2.47ml)并且于室溫將混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的硫代硫酸鈉水溶液，并且收集有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層并且用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物從己烷-乙醚中結(jié)晶，得到為無(wú)色晶體的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(7.47g)。此外，通過(guò)硅膠快速柱層析法(溶劑正己烷乙酸乙酯=10:1)純化濾出液，得到為灰黃色晶體的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(3.57g)。熔點(diǎn)84至85。CMS.APCI(m/z):323/330(鹿+)制備實(shí)施例150于室溫將在氯仿(3ml)的2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(249mg)，碘(127mg)和[二(三氟乙酰氧)]碘]苯(244mg)混合物攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的硫代硫酸鈉水溶液，并且收集有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層并且用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠快速柱層析法(溶劑正己烷乙酸乙酯=8:1)純化得到的剩余物，得到為無(wú)色晶體的2-(4-氟苯基)-5-碘噁唑-4-基乙酸乙酯(300mg)。熔點(diǎn)120至122。CMS.APCI(m/z):376(MH+)制備實(shí)施例151將在2M碳酸鈉水溶液(1.5ml)和二甲氧基乙垸(5ml)中的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(328mg)，5-氯噻吩-2-硼酸(244mg)，二(三苯基膦)二氯化鈀(n)(35mg)的混合物回流l小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠快速柱層析法(溶劑正己烷乙酸乙酯二6:1)純化得到的剩余物，得到為灰黃色晶體的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(181mg)。熔點(diǎn)129至130。CMSAPCI(m/z):366/368(MH+)制備實(shí)施例152向在甲醇(5ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(115mg)溶液加入4N氫氧化鈉水溶液(1ml)，并且將混合物回流30分鐘。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和10%的鹽酸，并且收集有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。在甲醇(5ml)中溶解得到的剩余物，向溶液中加入O.5M甲醇鈉(605pil，甲醇溶液)并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與丙酮一起磨碎，得到為灰黃色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸鈉鹽(100mg)。制備實(shí)施例153至166通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用制備實(shí)施例63，151或152類似的方法，制備表15所示的下列化合物。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>表15(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>表15(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>制備實(shí)施例167至202用上面提到的制備實(shí)施例的方法，或如在日本臨時(shí)專利出版物5832/1972，29771/1973中所述的常規(guī)已知的制備方法，制備表16所示的下列化合物。表16<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>表16(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>表16(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>表16(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>表16(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>表16(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>表16(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>表16(續(xù)〉<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>熔點(diǎn)123-125^CMS.APCI(m/z):327(M+H)+制備實(shí)施例203于室溫將在二氯甲烷(4.5ml)中的3-氨基-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯鹽酸鹽(300mg)，苯并[b]呋喃-5-羧酸(245mg)，3-乙基-1-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(289mg)，1-羥基苯并三唑(204mg)和三乙胺(O.35ml)混合物攪拌l整夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并且用氯仿萃取混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己垸乙酸乙酯=4:1)純化得到的剩余物，得到為無(wú)色粉末的3-[(5-苯并[b]呋喃甲酰)氨基-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯(352mg)。在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(4.08ml)中得到的3-[(5-苯并[b]呋喃甲酰)氨基_4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯(331mg)溶液加入磷酰氯(0.23ml)，并且于60。C將混合物攪拌1整夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，用酸乙酯萃取混合物，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿乙酸乙酯=20:1)純化得到的剩余物，然后與異丙醚一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的3-[(5-苯并[b]呋喃基)-5-(5-氯噻吩-2-基)-4-丁酸乙酯(257mg)。MS.APCI(m/z):388/390(MH+)制備實(shí)施例204至226通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例203的方法，制備表17所示的下列化合物。表17<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>表17(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>表17(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>表17(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>制備實(shí)施例227在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(IOml)中的4-[(5-苯并[b]基呋喃甲酰)氨基乙?；鵠-2-氯噻吩(543mg)的溶液加入氫化鈉(71.3mg，600/。礦物油)，并且于室溫將混合物攪拌20分鐘。冰-冷卻后，向混合物中滴加溴乙酸乙酯(0.21rnl)，并且于室溫將混合物攪拌40分鐘。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入5%的擰檬酸水溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并且在減壓下除去溶劑，得到3-[(5-苯并[b]呋喃甲酰)氨基]-4-(5-氯噻吩-3-基)-4-氧基丁酸乙酯的粗產(chǎn)品(896mg)。于室溫向在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中得到的3-[(5-苯并[b]呋喃甲酰)氨基]-4_(5-氯噻吩-3-基)-4-氧基丁酸乙酯的粗產(chǎn)品(896mg)的溶液中加入磷酰氯(0.48ml)，并且于相同溫度將混合物攪拌l整夜。向反應(yīng)混合物中加入水，用酸乙酯萃取混合物，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己垸乙酸乙酯=7:1)純化得到的剩余物，然后與乙醚一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的2-(5-苯并[b]呋喃基)-5-(5-氯噻吩-3-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(349mg)。制備實(shí)施例228至232通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例227的方法，制備表18所示的下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>表18(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>制備實(shí)施例233至293通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例148或152的方法，制備表19所示的下列化合物。表19<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>表19(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>表19(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>表19(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>表19(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>表19(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>表19(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>表19(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>表19(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>表19(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>表19(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>制備實(shí)施例294和295通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例149的方法，制備表20所示的下列化合物。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>制備實(shí)施例296在氬氣氣氛下，于100。C將在2M碳酸鈉水溶液(0.75ml)和二甲氧基乙烷(3ml)中的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(164mg)，苯基硼酸(91mg)和二(三苯基膦)氯化鈀(II)(18mg)的混合物攪拌1小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有機(jī)層，用鹽水洗滌并且用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑，通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=6:1)純化得到的剩余物，得到為無(wú)色粉末的2-(4-氟苯基)-5-苯基噁唑-4-基乙酸乙酯(144mg)。熔點(diǎn)118至120。CMS.APCI(m/z):326(MH+)制備實(shí)施例297至320通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例296的方法，制備表21所示的下列化合物。表21<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>表21(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>表21(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>制備實(shí)施例321向在氯仿(1.5ml)和乙酸(1.5ml)中的2-(4-氟苯基)5-(2-噻吩基)噁唑-4-基乙酸乙酯(166mg)的懸浮液中加入N-溴琥珀酰亞胺(94mg)，并且于室溫將混合物攪拌1整夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并且收集有機(jī)層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物從乙醚-己垸中結(jié)晶，得到2-(4-氟苯基)-5-(5-溴噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(147mg)。MS-APCI(m/z):410/412(MH+)制備實(shí)施例322通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例321的方法，制備表22所示的下列化合物。表22<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>制備實(shí)施例323于室溫將2-(4-氟苯基)-5-[3-(2-甲基丙氧)-4-甲氧甲氧苯基]噁唑-4-基乙酸乙酯(300mg)，4N氯化氫-二噁烷溶液(5ml)和乙醇(5ml)的混合溶液攪拌l整夜。在減壓下除去溶劑后，將剩余物與乙醚一起磨碎，并且用正己烷洗滌，得到2-(4-氟苯基)-5-[3-(2-甲基丙氧)-4-羥苯基]噁唑-4-基乙酸乙酯(269mg)。MS'APCI(m/z):414(MH+)制備實(shí)施例324通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例323的方法，制備表23所示的下列化合物。表23<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>制備實(shí)施例325向在乙醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-甲?；?4-甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(175mg)混合溶液加入硼氫化鈉(54mg)，并且于室溫將混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有機(jī)層，用鹽水洗滌并且用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯二2:1)純化得到的剩余物，得到為灰黃色粉末的2-(4-氟苯基)-5-(5-羥甲基-4-甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(125mg)。MS.APCI(m/z):376(MH+)制備實(shí)施例326通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例325的方法，制備表24所示的下列化合物。表24<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>制備實(shí)施例327向在甲醇(20ml)中的5-(3-芐氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑_4-基乙酸乙酯(349mg)的溶液中加入l(m鈀-碳(350mg)，并且在氫氣氣氛下，于室溫將混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，通過(guò)過(guò)濾除去鈀-碳。用甲醇洗滌剩余物，于減壓下濃縮濾出液。將得到的剩余物從二異丙醚結(jié)晶，得到為無(wú)色晶體的2-(4-氟苯基)-5-(3-羥苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(195mg)。熔點(diǎn)175至177。CMS.APCI(m/z):342(MH+)制備實(shí)施例328在冰-冷卻下，向在二氯甲烷(3ml)中的2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]-2-甲基丙酸乙酯(54mg)溶液中加入三溴化硼(0.45ml，l.OM二氯甲烷溶液)，并且允許混合物暖和至室溫。向混合物中，加入另一部分的三溴化硼(1.05ml，l.OM二氯甲烷溶液)至混合物中，并且于室溫將得到的混合物攪拌18小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有機(jī)層，用鹽水洗滌并且用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇=15:1)純化得到的剩余物，得到2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]-2-甲基丙酸(32mg)。在甲醇中溶解產(chǎn)品，向溶液中加入甲醇鈉(O.19ml，0.5M甲醇溶液)并且將混合物攪拌10分鐘之后，在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與丙酮一起磨碎，得到為灰褐色粉末的2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]-2-甲基丙酸鈉(30mg)。MS-ESI(m/z):330(M-Na)制備實(shí)施例329在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(3_噻吩基)-噁唑-4-基乙酸乙酯(130mg)溶液中加入氫化鈉(47mg，60%礦物油)，并且在氬氣氣氛下，于室溫將混合物攪拌20分鐘。在冰浴中，向混合物中加入甲基碘(O.06ml)，并且于室溫將得到的混合物攪拌14小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液和乙酸乙酯，收集有機(jī)層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑正己烷:二異丙醚=5:1)純化得到的剩余物，得到為無(wú)色油的2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]-2-甲基丙酸乙酯(62mg)。MS-APCI(m/z):360(MH+)制備實(shí)施例330將在50%的二甲胺(656mg)和乙醇(3ml)水溶液中的2-(6_氯吡啶_3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(150mg)溶液回流16小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，并且收集有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿乙酸乙酯=7:1)純化得到的剩余物，得到為灰黃色固體的2-(6-二甲胺基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(54mg)。MS.APCI(m/z):392/394(MH+)制備實(shí)施例331和332通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例330的方法，制備表25所示的下列化合物。表25<table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>制備實(shí)施例333于室溫將在N，N-二甲基甲酰胺(4.8ml)中的3-(5-苯并[b]呋喃甲酰氨基)-4-(3-噻吩基)-4-氧基丁酸甲酯(240mg)和磷酰氯(O.19ml)混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=20:1)純化得到的剩余物，得到為無(wú)色粉末的2-(5-苯并[門呋喃基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸甲酯(121mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>制備實(shí)施例337在冰-冷卻下，向在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中2-[(4-氟苯甲酰氨基)乙?；鵠噻吩(527mg)的溶液中加入氫化鈉(88mg，60%礦物油)，并且在氬氣氣氛下，于室溫將混合物攪拌l小時(shí)。在冰-冷卻后，向混合物中加入丙烯腈(127ml)，并且于室溫將混合物攪拌3小時(shí)。加入冰-水之后，用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。在N，N-二甲基甲酰胺(IOml)中溶解得到的剩余物，并且在冰-冷卻下，向溶液中加入磷酰氯(240Pl)。在氬氣氣氛下，于室溫將混合物攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物并且用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=9:1今7:1)純化得到的剩余物，并且與己垸和乙酸乙酯一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的4-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)噁唑(132mg)。MS.APCI(m/z):299(MH+)制備實(shí)施例338于60。C將4-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩)噁唑(95mg)，濃鹽酸(3ml)和甲酸(4ml)的混合物攪拌l整夜。在加入濃鹽酸(lml)后，于70。C將混合物攪拌6小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇=19:1)純化得到的剩余物。在甲醇(5ml)中溶解得到的無(wú)色粉末，向溶液中加入0.5M甲醇鈉(600pl，甲醇溶液)并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與丙酮一起磨碎，得到為灰褐色粉末的2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)噁唑-4-基丙酸鈉鹽(103mg)。MS.ESI(m/z):316(M-Na)制備實(shí)施例339(1)向在乙醇(3ml)中的碲粉末(153mg)懸浮液加入硼氫化鈉(108mg)，并且在氬氣氣氛下將混合物攪拌15分鐘。在冰-冷卻下，向混合物中加入乙酸(160pl)和在四氫呋喃(4ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基丙烯酸乙酯(302mg)溶液，并且于室溫將得到的混合物攪拌1小時(shí)。經(jīng)過(guò)希萊特(希萊特)過(guò)濾反應(yīng)混合物并且用乙酸乙酯洗滌剩余物。用水和鹽水洗滌濾出液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯二30:1)純化得到的剩余物，與己烷一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基丙酸乙酯的粗產(chǎn)品(263mg)。(2)向在四氫呋喃(lml)和乙醇(2ml)中的上面所述(l)得到的產(chǎn)品(63mg)的溶液中加入1N的氫氧化鈉水溶液(170pl)并且將得到的混合物回流1.5小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。將得到的剩余物與丙酮一起碎，得到為無(wú)色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基丙酸鈉鹽(60mg)。MS,ESI(m/z):350/352(M-Na)制備實(shí)施例340(1)將在四氫呋喃(20ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基噁唑a.44g)和二氧化錳(4.76g)混合物回流3小時(shí)。經(jīng)過(guò)希萊特過(guò)濾反應(yīng)混合物并且在減壓下濃縮濾出液。將得到的剩余物與乙醚一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲酰基噁唑(943mg)。MS.APCI(m/z):308(MH+)(2)在冰-丙酮浴中，向在四氫呋喃(12ml)中的二乙基膦基乙酸乙酯溶液加入氫化鈉(153mg，60%礦物油)，并且于相同溫度將得到的混合物攪拌15分鐘。向混合物中加入5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲?；鶉f唑(400mg)，并且允許混合物暖和至室溫l小時(shí)。冷卻后，由飽和的氯化銨水溶液中和反應(yīng)混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=30:1)純化得到的剩余物，然后，與乙酸乙酯和己烷一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基丙烯酸乙酸404mg。MS.APCI(m/z):378(MH+)制備實(shí)施例341于室溫將在四氫呋喃(40ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4_氟苯基)-4-甲氧羰基噁唑(1.8g)和硼氫化鋰(580mg)混合物攪拌l小時(shí)，然后，回流1.5小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物加入水和10%的鹽酸，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙酸乙酯一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基噁唑(1.48g)。MSAPCI(m/z):310/312(MH+)制備實(shí)施例342通過(guò)使用相應(yīng)的原料，以類似于制備實(shí)施例341的方法，得到5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基噁唑。MS.APCI(m/z):322/324(MH+)制備實(shí)施例343于室溫向在氯仿(IOOml)中的2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(7.44g)溶液滴加溴(8.1ml)，并且于室溫將得到的混合物攪拌30分鐘，然后回流8小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻后，向混合物中加入10%的硫代硫酸鈉水溶液并且用氯仿萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑乙酸乙酯正己垸二1:9)純化得到的剩余物，得到為灰黃色粉末的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(9.21g)。MS.APCI(m/z):314/316(MH+)制備實(shí)施例344在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯苯甲酰氨基)-3-氧基丙酸甲酯(7.25g)溶液滴加磷酰氯(5.7ml)，然后于室溫將混合物攪拌3天。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯二100:1)純化得到的剩余物，然后與乙酸乙酯和己烷一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的5-(5-氯-噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸甲酯(2.8g)。MS,APCI(m/z):338/340(MH+)制備實(shí)施例345通過(guò)使用相應(yīng)的原料，以類似于制備實(shí)施例344的方法，得到5-(3-噻吩基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸甲酯。制備實(shí)施例346在氬氣氣氛下，于室溫將在四氫呋喃(5ml)中5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(600mg)，0.05M(4-氯-3-氟苯基)溴化鋅(6ml，四氫呋喃溶液)，和四(三苯基膦)鈀(231mg)的混合物攪拌2小時(shí)，接著回流40分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并且在減壓下濃縮，并且向剩余物中加入水并且用乙酸乙酯萃取混合物。相繼用10%的鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑乙酸乙酯正乙烷二1:8)純化剩余物，得到為灰紅色固體的5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(580mg)。MS-APCI(m/z):364/366(MH+)制備實(shí)施例347將在四氫呋喃(150ml)中的對(duì)-氟苯甲酰胺(5g)，溴丙酮酸乙酯(9.92ml)，和碳酸氫鈉(15g)的混合物回流20小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻之后，通過(guò)用希萊特過(guò)濾除去不溶性物質(zhì)并且在減壓下濃縮濾出液。在四氫呋喃(30ml)中溶解剩余物并且在冰浴中向混合物中加入三氟乙酸酐(30ml)。于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)后，在冰浴中向混合物加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在'減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑乙酸乙酯正己烷=1:9)純化得到的剩余物，得到為無(wú)色固體的2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(7.44g)。MS.APCI(m/z):236(MH+)制備實(shí)施例348(1)在冰-冷卻下，將氯氣鼓泡經(jīng)過(guò)在水(15ml)中的2-[5-(4-氯-3_氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基]甲基硫脲(200mg)的懸浮液5分鐘。于相同的溫度將混合物攪拌30分鐘，接著于室溫?cái)嚢?0分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，并且用氯仿萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑，得到5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲烷磺酰氯的粗產(chǎn)品。(2)在四氫呋喃(3ml)中溶解在(l)中得到的產(chǎn)品，向溶液中加入28%的氨水(2ml)，并且于室溫將混合物攪拌3小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并且通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇=20:1)純化剩余物，得到為無(wú)灰黃色固體的5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲垸磺胺(164mg)。MS-APCI(m/z):385/387(MH+)(3)向在甲醇中的于(2)得到的5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲垸磺胺(125mg)溶液中加入0.5M甲醇鈉(0.64ml，甲醇溶液)。在減壓下除去溶液劑，并且將得到的剩余物與丙酮一起磨碎，得到5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲垸磺胺鈉鹽(80mg)。MS.APCI(m/z):383/385(MH+)制備實(shí)施例349(1)于0。C將在四氫呋喃(30ml)中的5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基噁唑(965mg)和亞硫酰氯(l.1ml)溶液攪拌30分鐘，接著于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向混合物加入另外的亞硫酰氯(l.1ml)并且將混合物回流1小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。通過(guò)與甲苯一起蒸發(fā)將余下的揮發(fā)性物質(zhì)除去，并且進(jìn)一步在減壓下干燥，得到5-(4-氯-3-氟苯基)-4-氯甲基-2-(4-氟苯基)噁唑的粗產(chǎn)品(925mg)。127(2)將在四氫呋喃(50ml)中的于(l)得到的5-(4-氯-3-氟苯基)-4-氯甲基-2-(4-氟苯基)噁唑的粗產(chǎn)品(925mg)和硫脲(269mg)溶液回流15小時(shí)。于減壓下將反應(yīng)混合物濃縮至三分之一的體積，并且剩余物與加入的乙醚一起磨碎，得到2-[5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-噁唑-4-基]甲基硫脲鹽酸鹽(954mg)。MSAPCI(m/z):380/382(MH+)制備實(shí)施例350在冰-冷卻下，向在二氯甲垸(IOml)中的5-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧苯基)咪唑(40mg)溶液滴加三溴化硼(94mg)，并且于室溫將混合物攪拌l整夜。在冰-冷卻下，向反應(yīng)混合物滴加飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃取混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)預(yù)備性的TLC(溶劑己垸乙酸乙酯=1:1)純化剩余物，并且通過(guò)NH硅膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=1:1)進(jìn)一步純化。向產(chǎn)品中加入氯化氫-乙醇溶液，并且濃縮混合物，得到為無(wú)色固體的5-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥苯基)咪唑鹽酸鹽(6mg)MS-APCI(m/z):308(腿+)制備實(shí)施例351至355通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例43和制備實(shí)施例152的方法，制備表27所示的下列化合物。表27<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>表27(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>制備實(shí)施例356將在乙醇(2.1ml)中的2-(6-氨基吡啶-3-基)-5-(5-氯-噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(70mg)和40%氯乙醛水溶液(47pl)混合物回流3小時(shí)，并且向混合物中加入40。/。氯乙醛水溶液(16iil)并且將得到的混合物回流1小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇二49:l+97:3)純化得到的剩余物，得到為灰紅色固體的2-(咪唑并[a，1]吡啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(65mg)。MSAPCI(m/z):388/390(MH+)制備實(shí)施例357(1)向在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(5_氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(1g)溶液加入疊氮化鈉(1.7g)，并且將混合物回流l整夜。冷卻后，向反應(yīng)混合物加入水并且用乙酸乙酯萃取混合物，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿乙酸乙酯=8:1)純化得到的剩余物，得到為淡黃色粉末的2-(6-疊氮基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(401mg)。(2)將在水(2ml)和乙酸(8ml)中的2-(6-疊氮基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(401mg)和540mg的三苯基膦(540mg)混合物回流2小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿乙酸乙酯=5:1^2:3^1:2)純化得到的剩余物，得到為淡黃色粉末的2-(6-氨基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(177mg)。MS■APCI(m/z):364/366(MH+)制備實(shí)施例358于60。C將在甲醇(4ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)_2-(l-甲?；鵱引哚啉-5-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(160mg)和6N鹽酸(2ml)混合物攪拌4天。向反應(yīng)混合物中加入水并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)預(yù)備性的TLC(溶劑氯仿甲醇=20:1)純化剩余物，得到為無(wú)色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(5-B引哚啉)噁唑-4-基乙酯乙酯(53mg)。MS.APCI(m/z):389/391(MH+)制備實(shí)施例359在冰-冷卻下，向在四氫呋喃(3.12ml中的2-(2-甲基硫噴啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(156mg)懸浮液加入偏氯過(guò)苯甲酸(88mg，70%純度)，并且于室溫將混合物攪拌1小時(shí)。再次冰-冷卻后，向混合物中加入7(n偏氯過(guò)苯甲酸(40mg)，并且于室溫將得到的混合物攪拌1小時(shí)。向混合物中加入50%的二甲胺水溶液(1ml)并且于室溫將混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，并且用氯仿萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿乙酸乙酯=8:1)純化得到的剩余物，得到為無(wú)色粉末的2-(2-二甲胺基嘧啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑_4-基乙酸乙酯(139mg)。131MS-APCI(m/z):393/395(MH+)制備實(shí)施例360和361通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例329的方法，制備表28所示的下列化合物。表28<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>制備實(shí)施例362至364根據(jù)常規(guī)的方法，將制備實(shí)施例359至361得到的化合物進(jìn)行水解，得到表29所示的化合物。表29<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>制備實(shí)施例365向在甲醇(3ml)中的2-(6氯吡啶-3-基)-5-(3_噻吩基)噁唑-4-基乙酸乙酯(150mg)懸浮液加入15。/。的甲基硫化鈉水溶液(2ml)，并且將混合物回流3天。冷卻后，由10%的鹽酸中和反應(yīng)混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物用乙酸乙酯洗滌并且在甲醇(5ml)中溶解，向溶液中加入O.5M甲醇鈉(495pl，甲醇溶液)，并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與丙酮一起磨碎，得到為灰黃色粉末的2-(6-甲硫基吡啶-3-基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸鈉鹽(74mg)。MS.ESI(m/z):331(M-Na)制備實(shí)施例366以類似于制備實(shí)施例365的方法，并且使用相應(yīng)的原料，得到2-(6-甲硫基吡啶-3-基)-5-(2-噻吩基)噁唑-4-基乙酸鈉鹽。MS-ESI(m/z):331(M-Na)制備實(shí)施例367向在乙醇(5ml)中的2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑_4_基乙酸乙酯(192mg)懸浮液加入氫化鈉(100mg，60%礦物油)，并且將混合物回流6小時(shí)，然后向混合物加入水(lml)并且將混合物再回流30分鐘。冷卻后，由10%的鹽酸中和反應(yīng)混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物用己烷洗滌并且在甲醇(5ml)中溶解，并且向溶液中加入0.5M甲醇鈉(867pl，甲醇溶液)并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與丙酮一起磨碎，得到為灰黃色粉末的2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸鈉鹽(169mg)。MS.ESI(m/z):363/365(M-Na)制備實(shí)施例368和369通過(guò)使用相應(yīng)的原料，以類似于制備實(shí)施例367的方法，制備表30所示的下列化合物。表30<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>制備實(shí)施例370向在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸(130mg)混合物加入N，N-羰基二咪唑(347mg)，并且于室溫將混合物攪拌2小時(shí)。向混合物中加入甲烷磺酰胺(204mg)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.O]十一碳烯(O.32ml)，并且于100。C將得到的混合物攪拌1整夜。將反應(yīng)混合物倒入10%的鹽酸中，并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并且用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=1:1)純化得到的剩余物，然后，在甲醇(10ml)中溶解得到的產(chǎn)品，向溶液中加入0.5M甲醇鈉(68pi1，甲醇溶液)并且在減壓下除去溶劑，得到為無(wú)色粉末的N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酰基]甲垸磺酰胺鈉鹽(42mg)。MS.ESI(m/z):379(M-Na)制備實(shí)施例371以類似于制備實(shí)施例370的方法處理相應(yīng)的原料，得到表31所示的化合物。表31<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table>ES工-MS(m/z):442(M-H)制備實(shí)施例372在氬氣氣氛下，向在乙醇(5ml)，乙醚(5ml)和四氫呋喃(6ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(1.01g)混合物加入氫化鈉(110mg，60%礦物油)，并且于冰-冷卻下將混合物攪拌10分鐘。加入亞硝酸異戊酯(647mg)之后，于室溫將混合物攪拌1.5小時(shí)。向混合物加入10%的鹽酸，并且用乙酸乙酯萃取得到的混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的粗產(chǎn)品(395mg)取出放入甲酸(4ml)和乙醇(3ml)中。于室溫向混合物中加入鋅粉(291mg)，并且將混合物攪拌10分鐘，接著于70。C攪拌20分鐘。冷卻后，用玻璃過(guò)濾器過(guò)濾反應(yīng)混合物，用乙醇洗滌剩余物并且在減壓下濃縮濾出液。向得到的剩余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取得到的混合物并且用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙醚-己垸一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的2-氨基-2-[5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基]乙酸乙酯(307mg)。MS.APCI(m/z):381/383(MH+)制備實(shí)施例373將在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸(100mg)，甲氧胺鹽酸鹽(37.6mg)，3_乙基-1-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(95mg)，1-羥基苯并三唑(67mg)和三乙胺(O.14ml)混合物于室溫?cái)嚢鑜整夜。向反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇=20:1)純化得到的剩余物，并且與乙醚-己垸一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的N-甲氧基-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]乙酰胺(75mg)。MS.APCI(m/z):333(腿+)制備實(shí)施例374至377以類似于制備實(shí)施例373的方法處理相應(yīng)的原料，得到表32所示的化合物。表32<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>制備實(shí)施例378(1)在氬氣氣氛下，向在二氯甲烷(IOml)中的2-(4-氟苯基)-4-(2-羥乙基)-5-(3-噻吩基)噁唑(300mg)溶液在冰-冷卻下相繼加入甲烷磺酰氯(96!il)和三乙胺(188pi),并且于室溫將混合物攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中并且用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑，得到2-(4-氟苯基)-4-(2-甲烷磺酰氧乙基)-5-(3-噻吩基)噁唑的粗產(chǎn)品。(2)在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(IOnil)中的甲烷磺酰胺(136mg)溶液加入氫化鈉(57mg，60%礦物油)，并且于室溫將混合物攪拌l小時(shí)。在將混合物再次冰-冷卻后，向混合物中加入在(l)中得到的粗產(chǎn)品的N，N-二甲基甲酰胺溶液，并且于室溫將得到的混合物攪拌1小時(shí)并且然后于60。C攪拌1整夜。將反應(yīng)混合物冰-冷卻，然后將其倒入氯化銨水溶液中并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。在通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=4:1)純化得到的剩余物后，在甲醇(5ml)中溶解得到的產(chǎn)品，并且向溶液中加入0.5M甲醇鈉(562pl，甲醇溶液)并且在減壓下除去溶劑，得到為無(wú)色粉末的2-(4-氟苯基)-4-甲垸磺酰氨基乙基-5-(3-噻吩基)噁唑鈉鹽(143mg)。MS.ESI(m/z):365(M-Na)制備實(shí)施例379(1)將在叔-丁醇(30ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸(1.5g)，二苯基磷酰疊氮(1.28ml)和三乙胺(0.83ml)混合物回流1天。反應(yīng)混合物冷卻之后，在減壓下除去溶劑。向剩余物中加入水并且用氯仿萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。向剩余物中加入氯仿，將混合物加熱并且通過(guò)過(guò)濾除去不溶性物質(zhì)，并且在減壓下濃縮濾出液。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑乙酸乙酯正乙烷=1:9今1:7)純化剩余物，得到4-(叔-丁氧羰基氨基)甲基-2-(4-氟苯基-5-(3-噻吩基)噁唑(501mg)。MS'APCI(m/z):375(MH+)139(2)于室溫將在4N氯化氫-二噁垸溶液中的4-(叔-丁氧羰基氨基)甲基-2-(4-氟苯基-5-(3-噻吩基)噁唑(455mg)的溶液攪拌13小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并且通過(guò)與甲苯一起蒸發(fā)除去余下的揮發(fā)性物質(zhì)，將得到的剩余物與乙醚一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的4-氨基甲基-2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑鹽酸鹽(288mg)。MS'APCI(m/z):275(MH+)制備實(shí)施例380(1)在丙酮-冰冷卻下，向在二氯甲烷(5ml)中的4-氨基甲基-2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑(110mg)懸浮液中相繼滴加甲垸磺酰氯(0.036ml)和三乙胺(O.15ml)。于0。C將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，并且再于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液并且用氯仿萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇=100:0今95:5)純化剩余物，得到N_[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]甲垸磺酰胺的粗產(chǎn)品(140mg)。(2)在甲醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)中溶解粗的N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]甲烷磺酰胺(133mg)，并且向溶液中加入0.5M甲醇鈉(0.72ml，甲醇溶液)，并且于室溫?cái)嚢?0分鐘。將得到的剩余物與丙酮一起磨碎，得到N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]甲烷磺酰胺鈉鹽(U2mg)。制備實(shí)施例381至429通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例63的方法，制備表33所示的下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>表33(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table>表33(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>表33(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>表33(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>表33(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>表33(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>表33(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>表33(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>表33(續(xù))制備實(shí)施例序號(hào)化學(xué)結(jié)構(gòu)土卜物理常數(shù)等425Cl自由態(tài)的物質(zhì)粉末MS.APC工(m/z):384/386(M+H)+426)=(0飛0自由態(tài)的物質(zhì)晶體熔點(diǎn)112-113DCMS.APC工(m/z):420(M+H)+427自由態(tài)的物質(zhì)晶體烙點(diǎn)80-81oCMSAPC工(m/z):328(M+H)+4280\^NCH3自由態(tài)的物質(zhì)晶體熔點(diǎn)168.5-169.5。CMS.APC工(m/z):365(M+H)+152<table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table>制備實(shí)施例430至479通過(guò)使用相應(yīng)的原料，用類似于制備實(shí)施例148或152的方法，制備表34所示的下列化合物。表34<table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>表34(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table>表34(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table>表34(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table>表34(續(xù))制備實(shí)施例序號(hào)化學(xué)結(jié)構(gòu)±卜rrrr物理常數(shù)等450粉末ES工.MS(m/z):388/390(M-Na)-451。.Na粉末ESI-MS(m/z):392/394(M-Na)-452^"-^CH3Na粉末ES工.MS(m/z):333/335(M-Na)-453C'^f^/。o一，~/粉末ESI-MS(m/z):373/375(M-Na)-159表34(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>表34(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table>表34(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table>表34(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table>制備實(shí)施例480將在乙酸(150ml)中的3-(4-氯苯甲酰氨基)-4-苯基-4-氧基丁酸乙酯(25g)混合物加熱至130。C，并且向混合物中加入大量過(guò)量的乙酸銨。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻。向混合物中加入冰-水并且用乙酸乙酯萃取混合物。用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，并且用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。將剩余物從二異丙醚中結(jié)晶，得到2-(4-氯苯基)-4-苯基嘛唑-5-基乙酰胺(IO.42g)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage166</formula>制備實(shí)施例481在20。C以下，向在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的2-(4-氯苯基)-4-苯基咪唑-5-基乙酰胺(10.00g)溶液滴加8.9ml的磷酰氯(8.9ml)，并且于室溫將混合物攪拌1小時(shí)。向混合物中加入冰-水和乙酸乙酯，并且通過(guò)碳酸氫鈉中和混合物。收集有機(jī)層，用鹽水洗滌，并且用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。將剩余物從二異丙醚中結(jié)晶，得到2-(4-氯苯基)-5-氰基甲基-4-苯基咪唑(6.85g)。MS.EI(m/z):293(M+)制備實(shí)施例482以類似于制備實(shí)施例112的方法處理相應(yīng)的原料，得到2-(5-氯噻吩-3-基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑。MS'APCI(m/z):292(MH+)制備實(shí)施例483以類似于制備實(shí)施例130的方法處理相應(yīng)的原料，得到2-(4-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-苯基鹽酸鹽。MS.APCI(m/z):298(M+)制備實(shí)施例484以類似于制備實(shí)施例141的方法處理相應(yīng)的原料，得到2-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)噁唑-4-基乙酸鹽酸鹽。MS.APCI(m/z):299(M+)制備實(shí)施例485將在四氫呋喃(15ml)中的2-(2-羥甲基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(212mg)和氧化錳(2g)混合物回流l小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并且用四氫呋喃洗滌，并且在減壓下濃縮濾出液。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑..氯仿甲醇=30:1+20:1)純化剩余物，得到為橙色晶體的2-(2-甲酰基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(93mg)。MS.APCI(m/z):284(MH+)制備實(shí)施例486在氬氣氣氛于，于冰浴中向在四氫呋喃(5ml)中的2-(2-甲?；绶?3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(68mg)溶液滴加3M甲基溴化鎂(O.24ml，乙醚溶液)，并且于相同溫度將混合物攪拌30分鐘。向混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑-氯仿甲醇=20:1)純化剩余物，得到為橙褐色粉末的2-[2-(1-羥乙基)噻吩-3-基]-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(60mg)。MS.APCI(m/z):300(MH+)制備實(shí)施例487(1)于室溫將在四氯化碳(7ml)中的4-(2-噻吩基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸乙酯(140mg)，N-氯琥珀酰亞胺(62mg)和催化劑量的70%高氯酸水溶液的混合物攪拌l整夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層并且用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=95:5)純化得到的剩余物，得到為無(wú)色粉末的4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸乙酯(39.6mg)。MS.APCI(m/z):366/368(腿+)(2)按照常規(guī)的方法，水解在上面(l)中得到的化合物，得到4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸鈉鹽。ESI,MS(rn/z):336/338(M-Na)-制備實(shí)施例488至502以類似于制備實(shí)施例147的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表35所示的化合物。表35<table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table>表35(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table>制備實(shí)施例503至517以類似于制備實(shí)施例148的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表36所示的化合物。表36<table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table>表36(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table>表37<table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table>制備實(shí)施例522至525以類似于制備實(shí)施例152的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表38所示的化合物。表38<table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>制備實(shí)施例526至528以類似于制備實(shí)施例330的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表39所示的化合物。表39<table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table>制備實(shí)施例532至536以類似于制備實(shí)施例227的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表41所示的化合物。表41<table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table>表41(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table>制備實(shí)施例537于70。C將在N,N-二甲基甲酰胺(IOml)中的3-溴-4_(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯(651mg)和4-氟硫苯甲酰胺(310mg)混合物攪拌2小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物物加入水，并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)NH硅膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯二10:1)純化得到的剩余物，得到4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噻唑5-基乙酸乙酯(471mg)。MS.APCI(m/z):382/284(MH+)制備實(shí)施例538至567以類似于制備實(shí)施例537的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表42所示的化合物。表42<table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table>表42(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table>表42(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table>表42(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table>表42(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table>表42(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table>表42(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table>制備實(shí)施例568至597以常規(guī)的方法水解相應(yīng)的原料，得到下表43所示的化合物。表43<table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table>表43(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table>表43(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table>表43(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table>表43(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table>表43(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table>制備實(shí)施例598至599以類似于制備實(shí)施例359的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表44所示的化合物。表44<table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table>制備實(shí)施例600至601以常規(guī)的方法水解相應(yīng)的原料，得到下表45所示的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table>通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己垸乙酸乙酯二20:1)純化，并且與乙烷一起磨碎，得到為淡黃色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噻唑4-基乙酸乙酯(667mg)。MS.APCI(m/z):382/284(MH+)制備實(shí)施例603至607以類似于制備實(shí)施例602的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表46所示的化合物。表46<table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table>表46(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table>制備實(shí)施例608至612以常規(guī)的方法水解相應(yīng)的原料，得到下表47所示的化合物。表47<table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table>表48<table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table>表48(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table>表49(續(xù)〉<table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table>表49(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table>制備實(shí)施例632(1)在甲醇(50ml)中溶解2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙酸乙酯(4.5g)，并且于0。C在溶液中將氨飽和，并且允許混合物在室溫下放置3天。除去溶劑后，向剩余物中加入甲醇。收集得到的沉淀物，并且干燥，得到2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙酰胺(4.2g)。熔點(diǎn)202-203。CMS-EI(m/z):328(M+)(2)向在氯仿(50ml)中的2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙酰胺(3.4g)和磷酰氯(3ml)溶液加入一滴吡啶，并且將混合物回流8小時(shí)。將冷的稀氨水倒入混合物中并且收集有機(jī)層。在減壓下除去溶劑后，向剩余物中加入乙醇并且通過(guò)過(guò)濾收集晶體，得到2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙腈(3.1g)。熔點(diǎn)118-120。CMS.EI(m/z):310(M+)(3)向在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙腈(2.33g)溶液加入疊氮化鈉(1.40g)和氯化銨(1.3g)，并且于90。C攪拌混合物12小時(shí)。在減壓下除去溶劑后，向剩余物中加入乙酸乙酯和水。收集有機(jī)層，千燥，并且在減壓下除去溶劑。從氯仿和甲醇中重結(jié)晶剩余物，得到5-[2-(4-氯苯基)-5-苯基-噻唑-4-基甲基]四唑(l.75g)。熔點(diǎn)213-214°CMS.EI(m/z):353(M+)制備實(shí)施例633至641以類似于制備實(shí)施例43，135，608的方法或常規(guī)己知的方法處理相應(yīng)的原料，得到下表50所示的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table>表50(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table>參考實(shí)施例642至644以類似于實(shí)施例608或632的方法，或類似于日本臨時(shí)專利出版物167685/1986所述的方法，制備表50a所列的下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table>參考實(shí)施例1(1)于室溫將在乙醇(40ml)中的2-乙酰嘧啶(2.90g)，羥基胺鹽酸鹽(2.48g)和三乙胺(5.3ml)混合物攪拌1整夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并且用二氯甲垸萃取。用飽和硫酸銨水溶液和鹽水洗漆有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑，得到為無(wú)色粉末的2-乙?；奏る?4.44g)。MS'APCI(m/z):138(MH+)(2)于室溫將在嘧啶(40ml)中的2-乙?；奏す?4.40g)和對(duì)-甲苯磺酰氯(6.79g)攪拌l整夜。將反應(yīng)混合物倒入冰-水中并且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的粗產(chǎn)品。通過(guò)10%的鹽酸中和濾出液，并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。得到的剩余物和先前得到的粗產(chǎn)品合并，并且與乙醚一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的0-對(duì)-甲苯磺?；?2-乙?；奏る?4.53g)。(3)向冰-冷卻的乙醇(19ml)中加入氫化鈉(681mg，60%礦物油)，并且于室溫將混合物攪拌30分鐘。于冰-冷卻下，向溶液中滴加在乙醇(16ml)中的0-對(duì)-甲苯磺?；?2-乙酰基嘧啶肟(4.51g)溶液和四氫呋喃(10ml)溶液，并且于室溫將得到的混合物攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙醚(150ml)并且通過(guò)過(guò)濾除去不溶性物質(zhì)。用2N的鹽酸萃取濾出液，并且在減壓濃縮水層。將得到的剩余物與丙酮-乙醇一起磨碎，得到為灰褐色粉末的2-(2-氨基乙酰)嘧啶鹽酸鹽(2.87g)。MS,APCI(m/z):138(MH+)參考實(shí)施例2至4用類似于參考實(shí)施例1的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表51所示的化合物。表51<table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table>參考實(shí)施例5(1)向在47%氫溴酸水溶液(40ml)和乙酸(40ml)中的l-(3_吡啶基)-1-丁酮(20.0g)溶液加入溴(15.2ml)，并且于60。C將混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰-水中，并且在加入飽和的硫代硫酸鈉水溶液后，向混合物中加入碳酸鉀以調(diào)節(jié)pH至4。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。相繼用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并且用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，得到為褐色油的溴-1_(3-吡啶基)-1-丁酮的粗產(chǎn)品(30.15g)。(2)在N，N-二甲基甲酰胺(IOOml)中溶解在(l)中得到的粗產(chǎn)品，并且在冰-冷卻下向溶液中加入疊氮化鈉(9.50g)，并且于室溫將得到的混合物攪拌l小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取三次，用鹽水洗漆合并的有機(jī)層，并且用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，并且通過(guò)硅膠快速柱層析法(溶劑正己垸乙酸乙酯二2:1)純化剩余物，得到為淡黃色油的2-疊氮基-1-(3-吡啶基)-l-丁酮(18.65g)。MS.APCI(m/z):191(MH+)(3)在氫氣氣氛下，于室溫將在甲醇(200ml)中的2-疊氮基-l-(3-吡啶基)-l-丁酮(18.60g)，二碳酸二叔丁酯(23.50g)和l(Fo鈀-碳(2.70g)混合物攪拌l小時(shí)。在通過(guò)過(guò)濾除去鈀-碳后，在減壓下除去溶劑并且通過(guò)硅膠快速柱層析法(溶劑正己烷乙酸乙酯二2:l今l:1)純化剩余物，得到為淡黃紅色油的2-(叔丁氧羰基氨基)-1-(3-吡啶基)-l-丁酮(20.53g)。(4)將在乙醇(100ml)中的2-(叔丁氧羰基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(20.50g)和6N鹽酸(38.8ml)混合物回l小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并且將得到的剩余物與乙醇-乙酸乙酯(l:l)一起磨碎，得到為灰紅紫色晶體粉末的2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮二鹽酸鹽(13.40g)。熔點(diǎn)199至201。C(分解)參考實(shí)施例6至8用類似于參考實(shí)施例5的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表52所示的化合物。表52<table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table>參考實(shí)施例9向在氯仿(IOml)中的由6-甲基煙酸(245mg)制備的?；热芤褐屑尤?-氨基-1-(3-吡啶基)-l-丁酮二鹽酸鹽(356mg)和三乙胺(1.05ml)，并且將混合物攪拌30分鐘。將混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)層，用鹽水洗滌并且用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，得到2-(6-甲基煙堿基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮的粗產(chǎn)品(425mg)。參考實(shí)施例10(1)于室溫將在乙酸乙酯(l升)和水(0.6升)中的3-(2-氨基乙?；?吡啶二鹽酸鹽(50.00g)，4-氟苯甲酰氯(41.71g)和碳酸氫鈉(100.44g)混合物攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入四氫呋喃(O.5升)和水(l升)，并且收集有機(jī)層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥并且在減壓下除去溶劑。得到的剩余物和乙酸乙酯一起磨碎，得到為灰黃粉末的3-[2-(4-氟苯甲?；?氨基乙?；鵠吡啶(40.87g)。熔點(diǎn)164.5至165.5。CMS.APCI(m/z):259(MH+)(2)在冰-丙酮冷卻下，向在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的3-[2-(4-氟苯甲?；?氨基乙酰基]吡啶(500mg)溶液加入氫化鈉(8L3mg，60%礦物油)和丙烯腈(113mg)，并且在氬氣氣氛下，于相同溫度將混合物攪拌IO分鐘。將混合物慢慢地暖和至0。C并且于相同的溫度攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。得到的4-氰基-2_(4-氟苯甲酰氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮的粗產(chǎn)品(500mg)。參考實(shí)施例11(1)在冰-冷卻下，向乙酸酐(2.39ml)滴加甲酸(0.97ml)，并且于50。C將混合物攪拌30分鐘。再次冰-冷卻混合物，并且用四氫呋喃(9ml)稀釋。向混合物中加入2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮二鹽酸鹽(600mg)和三乙胺(1.41ml)，并且于冰-冷卻下攪拌混合物1.5小時(shí)，向反應(yīng)混合物加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙酸乙酯-乙醚一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的2-甲?；被?l-(3-吡啶基)-1-丁酮(440mg)。MS.APCI(m/z):193(MH+)(2)于100。C將在乙酸(5ml)中的2-甲?；被?1-(3-吡啶基)-1-丁酮(640mg)和乙酸銨(5.13g)混合物攪拌1.5小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入28%的氨水，并且用氯仿萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙酸乙酯-乙醚一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(520mg)。MS.APCI(m/z):174(MH+)(3)向在甲醇(40ml)中的5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(1.50g)和乙酸鉀(2.55g)溶液加入碘(2.86g)，并且于室溫?cái)嚢杌旌衔飈整夜。向混合物中加入水和乙酸乙酯，并且收集有機(jī)層，用飽和硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌并且用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)NH硅膠快速柱層析法(溶劑乙酸乙酯)純化得到的剩余物，得到5-乙基-2-碘-4-(3-吡啶基)咪唑(1.75g)。MS.APCI(m/z):300(MH+)參考實(shí)施例12(1)于室溫將在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中的a-氨基-2-噻吩乙酸甲酯(1.48g)，4-氟苯甲酰氯(1.64g)和碳酸氫鈉(2.89g)混合物攪拌l整夜。收集有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙酸乙酯-己烷一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的a_(4-氟苯甲酰基氨基)-2-噻吩乙酸甲酯(2.40g)。MS.APCI(m/z):294(MH+)(2)在氬氣氣氛下，于-78。C向在四氫呋喃(45ml)中的二異丙基胺(2.48g)溶液滴加1.6M正丁基鋰(15.71ml，正己垸溶液)，并且在攪拌30分鐘之后，向混合物中滴加在四氫呋喃(5ml)中的乙酸乙酯(2.16g)溶液。向混合物中慢慢地滴加在四氫呋喃(15ml)中的a-(4-氟苯甲酰基氨基)-2-噻吩乙酸甲酯(2.40g)溶液，并且將混合物攪拌l小時(shí)。向混合物中加入飽和的氯化銨水溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠快速柱層析法(溶劑氯仿乙醇=100:1)純化得到的剩余物，得到為淡黃色油的4-(4-氟苯甲?；被?-4-(2-噻吩基)乙酰乙酸乙酯(2.53g)。MS.APCI(m/z):350(腿+)參考實(shí)施例13(1)于室溫向在N，N-二甲基甲酰胺(IOml)中的苯并[b]呋喃-5-羧酸(1.30g)和異氰基乙酸甲酯(834mg)溶液加入氰基磷酸二乙酯(1.33ml)和三乙胺(3.6ml)，并且攪拌混合物l整夜。在減壓下除去溶劑后，向剩余物中加入檸檬酸水溶液和乙酸乙酯，收集有機(jī)層，相繼用擰檬酸水溶液，水，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠快速柱層析法(溶劑正己烷乙酸乙酯=1:1)純化得到的剩余物，得到5-(5-苯并[b]呋喃基)噁唑-4-羧酸甲酯的粗產(chǎn)品(1.14g)。(2)向在甲醇(20ml)和四氫呋喃(5ml)中的5-(5-苯并[b]呋喃基)噁唑-4-羧酸甲酯的粗產(chǎn)品(1.14g)溶液加入濃鹽酸(8ml)，并且攪拌混合物1整夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并且將得到的混合物與甲醇-乙醚-丙酮一起磨碎，得到5-(氨基乙酰基)苯并[b]呋喃鹽酸鹽(600mg)。MS'APClWz):176(MH+)參考實(shí)施例14用類似于參考實(shí)施例13(1)和(2)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表53所示的化合物。表53<table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table>參考實(shí)施例15至19用類似于參考實(shí)施例IO(I)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表54所示的化合物。表54<table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table>參考實(shí)施例20(1)向在乙腈(150ml)中的2-氯-5-(溴乙?；?噻吩(28.04g)溶液加入二甲酰亞胺鈉(13.35g)，并且于室溫將混合物攪拌45分鐘，接著于50。C攪拌2.5小時(shí)。用希來(lái)特(Celite)過(guò)濾反應(yīng)混合物，用四氫呋喃洗滌不溶性物質(zhì)，將濾出液和洗漆后的溶液合并并且在減壓下除去溶劑。將剩余物從二異丙醚中結(jié)晶，得到2-氯-5-(二甲?；被阴；?噻吩的粗晶體(20.63g)。(2)向2-氯-5-(二甲酰基氨基乙?；?噻吩的粗晶體中加入氫氧化鉀(0.60g)，乙醇(70ml)和四氫呋喃(40ml)，并且丁室溫將混合物攪拌1小時(shí)。在減壓下除去溶劑后，向剩余物中加入四氫呋喃(150ml)和無(wú)水硫酸鎂，并且通過(guò)過(guò)濾除去不溶性物質(zhì)并且用四氫呋喃洗滌。將濾出液和洗滌后的溶液合并并且在減壓下除去溶劑。將剩余物從二異丙醚-乙酸乙酯中結(jié)晶，得到灰褐色晶體的2-氯-5-(二甲?；被阴；?噻吩2-氯-5-(二甲?；被阴；?噻吩(14.81g)。熔點(diǎn)111至113。CMS.APCI(m/z):204(MH+)(3)在冰-冷卻下，向在N,N-二甲基甲酰胺(400ml)中的2-氯-5-(二甲?；被阴；?噻吩(20.1g)溶液加入氫化鈉(4.44g，60%礦物油)，并且在氬氣氣氛下，于室溫將混合物攪拌l小時(shí)。在冰-冷卻之后，向混合物中滴加溴乙酸乙酯(20.8g)，并且于室溫將混合物攪拌2小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入冰。然后同樣將水和乙酸乙酯加入到混合物中。收集有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑正己烷乙酸乙酯=6:1)純化得到的剩余物，得到為淡黃色油的4-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲酰基氨基-4-氧基丁酸乙酯(17.8g)。MSAPCI(m/z):290/292(MH+)(4)在冰-冷卻下，向在乙醇(178ml)中的4-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲?；被?4-氧基丁酸乙酯(17.8g)溶液加入4N氯化氫-二噁烷溶液(178ml)，并且于室溫將混合物攪拌18小時(shí)。反應(yīng)完成后，在減壓下除去溶劑，并且將得到的剩余物與乙酸乙酯一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的4-(5-氯噻吩-2-基)-3-氨基-4-氧基丁酸乙酯鹽酸鹽(14.2g)。MS.APCI(m/z):262/264(MH+)參考實(shí)施例21用類似于參考實(shí)施例20(1)至(4)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表55所示的化合物。表55<table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table>參考實(shí)施例22(1)于85。C將N-(5-苯并[b]呋喃甲?；?天冬酸3-甲酯(l.Og)和乙酸酐(IOml)的混合溶液攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物從正己烷-乙醚中結(jié)晶，得到為無(wú)色粉末的2-(5-苯并[b]呋喃基)-4-甲氧羰基甲基-5-氧基-2-噁唑啉(751mg)。(2)在冰-冷卻下，向在乙酸乙酯(8ml)中的2-(5-苯并[b]呋喃基)-4-甲氧羰基甲基-5-氧基-2-噁唑啉(410rag)和3-噻吩甲酰氯(242mg)混合物加入三乙胺(0.23ml)，并且于室溫將混合物攪拌O.5小時(shí)。向混合物中加入乙酸乙酯，過(guò)濾混合物，并且在減壓下濃縮得到的濾出液。于室溫將得到的剩余物與吡啶(3.6ml)的混合物攪拌10分鐘，接著于60。C攪拌2小時(shí)。然后，向混合物中加入乙酸(1.35ml)并且于80。C將得到的混合物攪拌1.5小時(shí)。冷卻后，向剩余物中加入水和乙酸乙酯，收集有機(jī)層，相繼用10%的鹽酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=5:1)純化得到的剩余物，得到為無(wú)色粉末的3-(5-苯并[b]呋喃甲酰氨基)-4-(3-噻吩基)-4-氧基丁酸甲酯(253mg)。MS.APCI(m/z):358(MH+)參考實(shí)施例23用類似于參考實(shí)施例IO(I)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到2-[2-(4-氟苯甲酰氨基)乙酰基]噻吩。參考實(shí)施例24(1)在氬氣氣氛下，向在甲醇(150ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-羧酸甲酯(12.6g)溶液加入4N氯化氫-二噁垸溶液(100ml)，并且于70。C攪拌1整夜。冷卻反應(yīng)混合物并且在減壓下除去溶劑，并且將得到的剩余物與丙酮一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的2-氨基-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-氧基丙酸甲酯鹽酸鹽(13.9g)。MS.APCI(m/z):234(MH+)(2)于室溫將在乙酸乙酯(IOOral)和水(10ml)中的2-氨基-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-氧基丙酸甲酯鹽酸鹽(6.0g)，4-氟苯甲酰氯(4.23g)和碳酸氫鈉(11.2g)混合物攪拌2小時(shí)。收集有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并且在減壓下除去溶劑。將得到的剩余物與乙醚一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯甲酰氨基)-3-氧基丙酯甲酯(7.3g)。MS.APCIWz):356/358(MH+)參考實(shí)施例25在氫氣氣氛下，于室溫將在N，N-二甲基甲酰胺(IOml)中的l，2,3，4-四氫喹啉-6-羧酸(2g)，32%福爾馬林水溶液(2ml)和10%鈀-碳(400mg)混合物攪拌l小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去鈀-碳后，在減壓下除去溶劑，并且將得到的剩余物與乙醚一起磨碎，得到淡黃色粉末的1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-羧酸(1.98g)。ESI.MS(m/z):190(M-H)-參考實(shí)施例26用類似于參考實(shí)施例25的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到1-甲基a引哚啉-5-羧酸。ESI.MS(m/z):176(M-H)-參考實(shí)施例27將在2N氫氧化鈉水溶液(2ml)和甲醇(15ml)中的6-甲氧基甲基煙堿酸甲酯(737mg)混合物回流l整夜。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并且將得到的剩余物與乙醚一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的6-甲氧基甲基煙堿酸鈉鹽(754mg)。ESI.MS(m/z):166(M-Na)參考實(shí)施例28(1)向在四氫呋喃(5ml)中的6-溴甲基煙堿酸甲酯(350rag)溶液加入50%二甲胺水溶液(3ml)，并且于室溫強(qiáng)力攪拌混合物IO分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水并且用乙酸乙酸萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇=100:1)純化得到的剩余物，得到為淡褐色粉末的6-(二甲胺基)甲基煙堿酸甲酯(276mg)。MS.APCI(m/z):195(,)(2)將6-(二甲胺基)甲基煙堿酸甲酯(256mg)和ION鹽酸的混合物回流1整夜。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，得到無(wú)色粉末的6-(二甲胺基)甲基煙堿酸鹽酸鹽(329mg)。MS.APCI(m/z):181(MH+)參考實(shí)施例29向在氯仿(50ml)中的3-(2-氨基乙?；?吡啶二鹽酸鹽(5.23g)懸浮液加入二碳酸二叔丁酯(5.73g)和三乙胺(10.5ml)，并且將混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，并且用氯仿萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且向其中加入活性炭并且通過(guò)過(guò)濾除去不溶性物質(zhì)。在減壓下濃縮濾出液，并且通過(guò)中壓柱層析法(溶劑氯仿甲醇二30:1^20:1)純化剩余物，并且與二異丙醚一起磨碎，得到3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙酰基)吡啶(3.20g)。熔點(diǎn)98至99。CMS-APCI(m/z):237(MH+)參考實(shí)施例30(1)于室溫將在乙腈(2.5ml)中的(2-甲氧基)苯甲酰溴化物(550mg)和二甲酰亞胺鈉(274mg)混合物攪拌30分鐘，然后于70。C攪拌24小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去不溶性物質(zhì)，用乙腈洗滌并且在減壓下濃縮濾出液。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑..己烷乙酸乙酯=2:1)純化剩余物，并且與己垸-乙酸乙酯一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的2-(二甲?；被?-2'-甲氧苯乙酮(4.40g)。(2)于室溫將2-(二甲?；被?-2'-甲氧苯乙酮(3.28g)和5。/。鹽酸-乙醇溶液(37ml)混合物攪拌17小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并且與乙醚一起磨碎。再向粉末中加入5%氯化氫-乙醇溶液并且于室溫將混合物攪拌1天，并且在減壓下濃縮混合物。用乙醚和乙酸乙酯洗滌剩余物，得到為無(wú)色固體的2-氨基-2'-甲氧苯乙酮鹽酸鹽(2.91g)。MS,APCI(m/z):166(MH+)參考實(shí)施例31于室溫將外消旋a-氨基-2-噻吩乙酸甲酯(5.59g)，N-氯琥珀亞胺229(4.67g)和乙酸(60ml)的混合物攪拌1整夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向得到的剩余物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。向得到的剩余物中加入甲醇(40ml)和4N氯化氫-二噁烷溶液(30ml)，在減壓下除去溶劑，并且通過(guò)使用乙醚和甲醇磨碎剩余物，得到灰褐色粉末的外消旋a-氨基-2-(5-氯噻吩)乙酸甲酯鹽酸鹽(4.24g)。MSAPCI(m/z):206/208(MH+)參考實(shí)施例32至46用類似于參考實(shí)施例12(1)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表56所示的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table>表56(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage232</column></row><table>表56(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table>參考實(shí)施例47至61用類似于參考實(shí)施例12(2)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表57所示的化合物。表57參考實(shí)施例序號(hào)化學(xué)結(jié)構(gòu)土卜JUL物理常數(shù)等47?！禫0CH3自由態(tài)的物質(zhì)粉末MSAPC工(m/z)390/392(M+H)+48自由態(tài)的物質(zhì)粉末MS.APC工(m/z)396/398(M+H)+49C、自由態(tài)的物質(zhì)粉末MS.APC工(m/z):377(M+H)+50自由態(tài)的物質(zhì)粉末MSAPC工(m/z):388(M+H)+51CH3。o一0CH3自由態(tài)的物質(zhì)粉末MS.APC工(m/z):377(M+H)+表57(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table>表57(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table>參考實(shí)施例62至66用類似于參考實(shí)施例io(i)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表58所示的化合物。表58<table>tableseeoriginaldocumentpage237</column></row><table>參考實(shí)施例67在氬氣氣氛下，于室溫向在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的4-氯-3-氟苯甲醛(IOg)溶液加入氰化鈉(620mg)，并且在相同的溫度將混合物攪拌3小時(shí)。然后，向溶液中滴加在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的丙烯酸乙酯(5.2ml)溶液，于室溫將得到的混合物攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中并且用乙醚萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己垸乙酸乙酯=20:1)純化得到的剩余物，得到為灰黃色粉末的4-(4-氯-3-氟苯基)-4-氧基丁酸乙酯(9.4g)。MS.APCI(m/z):259/261(腿+)參考實(shí)施例68在氬氣氣氛下，將在二噁垸(40ml)中的琥珀酸單乙酯單鹽酸鹽(2.0g)，三丁基(3-噻吩基)錫(5.44g)和二(三苯基膦)氯化鈀(853mg)混合物回流3小時(shí)。冷卻后，向剩余物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并且用乙酯乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析法(溶劑己垸乙酸乙酯=6:1)純化得到的剩余物，并且從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到為灰黃色粉末的4-(3-噻吩基)-4-氧基丁酸乙酯(L4g)。MS'APCI(m/z):213(MH+)參考實(shí)施例69在冰-冷卻下，向在二氯甲烷(9ml)中的4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯(900mg)溶液加入溴(200Pl)，并且于相同溫度攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物暖和至室溫，并且攪拌混合物l小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰-水中，并且向其中加入乙酸乙酯和乙醚。收集有機(jī)層，用水和鹽水洗漆，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑，得到為灰褐色液體的3-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯(1.22g)。MS.APCI(m/z):326/328(MH+)238參考實(shí)施例70和71用類似于參考實(shí)施例69的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表59所示的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table>參考實(shí)施例72在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的2-(甲硫基)吡啶-5-羧酸鈉鹽(1.50g)，氯化銨(2.09g)和卜羥基苯并三唑(1.27g)混合物相繼加入3-乙基-l-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.80g)和三乙胺(6.5ml),并且于室溫將混合物攪拌1整夜。向反應(yīng)混合物加入氯化銨水溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑。用乙醚-乙酸乙酯消化得到的剩余物。然后，冷卻懸浮液并且過(guò)濾沉淀物，并且用乙醚-正己垸洗滌，得到(2-甲硫基)吡啶-5-羧酰胺(927mg)。MS.APCI(m/z):170(MH+)參考實(shí)施例73用類似于參考實(shí)施例72的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到4,5_二甲基噻吩-2-羧酰胺。MS.APCI(m/z):156(MH+)參考實(shí)施例74向在甲醇(30ml)中的6-氯煙堿酰胺(l.50g)加入氫化鈉(l.88g，60%礦物油)，并且于室溫將混合物攪拌24小時(shí)。向混合物中加入另一部分的氫化鈉(940mg，60%礦物油)，并且將得到的混合物于室溫下攪拌24小時(shí)，接著回流4.5小時(shí)。然后，冷卻反應(yīng)混合物，向其中加入飽和的氯化銨水溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗漆有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且在減壓下除去溶劑。將剩余物與乙醚一起磨碎，得到為無(wú)色粉末的6-乙氧煙堿酰胺(1.05g)。MS.APCI(m/z):167(MH+)參考實(shí)施例75將在氯仿(20ml)中的(2-甲硫基)吡啶-5-羧酰胺(569mg)和勞森氏試劑(2.72g)混合物回流l整夜。反應(yīng)混合物冷卻后，通過(guò)NH硅膠柱層析法(溶劑乙酸乙酯)純化它。剩余物與乙醚一起磨碎并且用正己烷洗滌，得到為淡黃色粉末的(2-甲硫基)吡啶-5-碳硫酰胺(247mg)。MS.APCI(m/z):186(麗+)參考實(shí)施例76至80用類似于參考實(shí)施例75的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表60所示的化合物。表60<table>tableseeoriginaldocumentpage241</column></row><table>參考實(shí)施例81用類似于參考實(shí)施例13(1)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到5-(3-氯-4-氟苯基)噁唑-4-基羧酸甲酯。MS.APCI(m/z):256/258(MH+)參考實(shí)施例82和83用類似于參考實(shí)施例13(2)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表61所示的化合物。表61<table>tableseeoriginaldocumentpage242</column></row><table>參考實(shí)施例84至87用類似于參考實(shí)施例10(1)或參考實(shí)施例20(4)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表62所示的化合物。表62<table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table>參考實(shí)施例88至90用類似于參考實(shí)施例20(3)的方法處理相應(yīng)的原料化合物，得到下表63所示的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage244</column></row><table>實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1分離兔膀胱的鉀誘發(fā)收縮的松施效果由雄NZW兔(2.0-3.5kg)分離膀胱，并且將其浸泡在冰-冷的克雷布斯-碳酸氫鹽溶液(以mM表示118NaCl，4.7KC1，1.2，2.5CaCl2，MgS04，1.2K跳，11葡萄糖，25NaHC03)中。在除去粘膜層后，將膀胱切成縱長(zhǎng)條(長(zhǎng)5mm，寬3-4mm)。制品架于器官浴槽內(nèi)，浴槽內(nèi)含有10ml的維持于37。C的克雷布斯溶液，并且用95%02/5%C02充氣。因而，以初始張力2.0士1.0g拉伸制品，通過(guò)力-位移變換器測(cè)量等量張力下的變化。通過(guò)改變器官-浴液為高K+(30mM)克雷布斯溶液(以mM表示92.7NaCl，30KC1,1.2，2.5CaCl2，MgSO"1.2KH2P04，11葡萄糖，25Na線)，預(yù)先收縮制品。獲得穩(wěn)定張力后，向器官浴槽中以累進(jìn)方式加入化合物(10—8M-l(TM)。化合物的效果用0.lmM罌粟堿產(chǎn)生的最大松弛百分比表示。計(jì)算出50%的松弛濃度(ECs。)，本發(fā)明的化合物的EC5。值的范圍(iiM)在下表64以A，B或C的等級(jí)表示。這些范圍如下所述。3》C〉1》B〉0.5>A表64<table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table>表64(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage247</column></row><table>表64(續(xù)<table>tableseeoriginaldocumentpage248</column></row><table>實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2在麻醉老鼠中通過(guò)物質(zhì)P誘導(dǎo)的規(guī)律性膀胱收縮的抑制效果為了實(shí)驗(yàn)，使用體重在200至300g的史普拉格-道利(Sprague-Dawley)雌性老鼠(9至12周齡)。在氨基甲酸乙酯麻醉(皮下投藥劑量1.2g/kg)后，在右和左大腿靜脈中設(shè)置導(dǎo)管。一根靜脈導(dǎo)管用于投予化合物，并且另一根用于注射物質(zhì)P(0.33pg/kg/miri)。發(fā)明人也插管至輸尿管導(dǎo)尿。將聚乙烯導(dǎo)管插入頸動(dòng)脈，用于連續(xù)地監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓及心跳速率。為了連續(xù)輸注，通過(guò)尿道，膀胱導(dǎo)尿管插入膀胱里面，用繃帶打結(jié)圍繞尿道口入口處。為了測(cè)量膀胱內(nèi)壓，導(dǎo)管的一端接至壓力傳感器。導(dǎo)管的另一端用于輸注鹽水入膀胱中。在血壓和心跳速率穩(wěn)定后以及膀胱排空后，通過(guò)緩慢地用約0.6ml的鹽水裝填入膀胱進(jìn)行膀胱體積壓力檢測(cè)法。約10分鐘后，靜脈注射物質(zhì)P(O.33i!g/kg/min)開始穩(wěn)定排尿反射。在得到穩(wěn)定規(guī)律性的膀胱收約定收縮后，以15分鐘時(shí)間投予化合物。全部的化合物都溶解或懸浮在用于靜脈投藥的含有0.5。/。的吐溫(Tween)80鹽水中。在投藥試驗(yàn)化合物之后，觀察35分鐘規(guī)律收縮頻率和膀胱內(nèi)壓。作為結(jié)果，本發(fā)明的化合物降低膀胱規(guī)律性收縮的頻率，而不改變收縮的幅度。此外，發(fā)明人判定規(guī)律性收縮完全由投予0.25mg/kg的化合物抑制的時(shí)間(分鐘)。本發(fā)明所選擇的化合物的100%抑制時(shí)間(分鐘)以等級(jí)A，B或C示于下表65中。A》20>B210>C(分鐘)表65<table>tableseeoriginaldocumentpage250</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage251</column></row><table>表65(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage252</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage253</column></row><table>表65(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage254</column></row><table>實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3在分離兔膀胱中的高傳導(dǎo)率鈣-活性K通道開啟作用如在實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1中所述的一樣準(zhǔn)備膀胱長(zhǎng)條。簡(jiǎn)而言之，在冰-冷的克雷布斯-碳酸氫鹽溶液中，將分離膀胱切割成為縱向長(zhǎng)條，并且架設(shè)于器官浴槽中。初始張力為2.0+/-1.0g。通過(guò)高-K+(20mM或60mM)克雷布斯溶液收縮制品。本發(fā)明的活性成分顯示在20mMK+-收縮制品上的松弛效果，并且該效果由伊伯利歐毒素(iberiotoxin)阻斷，伊伯利歐毒素為一種選擇性高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道阻斷劑。另外在活體動(dòng)物試驗(yàn)中，預(yù)先投予伊伯利歐毒素(O.15mg/kg，靜脈投藥)降低本發(fā)明活性成分對(duì)規(guī)律性膀胱收縮的抑制效果。結(jié)果建議本發(fā)明的活性成分經(jīng)由高傳導(dǎo)率的鈣-活化K通道而具有迫尿肌松弛活性。因此，表明本發(fā)明活性成分的化合物經(jīng)由高傳導(dǎo)率的鈣-活化K通道開啟活性，有效地用于預(yù)防和治療疾病，如頻尿，尿失禁等。本發(fā)明活性成分含氮5元雜環(huán)化合物(I)或其藥用鹽具有優(yōu)異的高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟活性，并且使細(xì)胞膜電位超極化，因此可以作為下列疾病的預(yù)防，緩和和/或治療的試劑，例如高血壓，哮喘，早產(chǎn)，過(guò)敏性腸道綜合癥，慢性心臟衰竭，心絞痛，心肌梗塞，腦梗死，蛛網(wǎng)膜下腔失血，腦血管痙攣，腦缺氧，周邊血管病癥，焦慮，雄性禿，勃起功能異常，糖尿病，糖尿病性周邊神經(jīng)病變，其他糖尿病性并發(fā)癥，不孕癥，尿石及其伴隨的疼痛，頻尿，尿失禁，夜尿等。此外，含氮5元雜環(huán)化合物U)或其藥用鹽具有低毒性，所以其作為藥物高度安全。權(quán)利要求1.由下式(I)表示的化合物其中X是S，R1是羧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷基，R2是被兩個(gè)鹵素原子取代的苯基，并且R3是被C1-C6烷氧基取代的苯基，或其藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1是羧基-甲基或Cl-C6烷氧羰基-甲基，W是4-氯-3-氟苯基，并且R是4-垸氧基苯基。3.由下式(I)表示的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中X是S;R'是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)的6至14元雜環(huán)，其被選自下列中的1至3個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代硝基，羥基，甲?；?，氨基甲酰基，氰基，氨基，羧基，Cl-C6烷氧羰基，鹵素原子，Cl-C6垸基，羥基-Cl-C6院基，Cl-C6烷氧基，單-或二-C1-C6烷基氨基，單-或二-C2-C7烷?；被?，C1-C6烷基硫代基，C1-C6烷基磺?；?，Cl-C6烷基亞硫酰基，氨磺?；蛦?或二-C卜C6烷基氨磺?；?；R2是C1-C6烷基，其被選自羧基和C1-C6院氧基羰基的l至3個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代；禾nR3是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)的6至14元芳基，其被選自下列中的1至3個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代氰基，硝基，氨基，鹵素原子，三氟甲基，羧基，羥基，氨基甲?；?，單-或二-C1-C6垸基氨基，單-或二-Cl-C6垸基氨基-Cl-C6烷基，單-或二-Cl-C6烷基氨基甲?；?，Cl-C6烷基，羥基-C1-C6烷基，CI-C6烷氧基，Cl-C6垸氧基羰基，C2-C7垸?；珻2-C7烷酰氧基，02-07垸酰氧基-C1-C6烷基，磺基，Cl-C6烷基硫代基，Cl-C6烷基硫代基-Cl-C6烷基，Cl-C6烷基磺?；?，Cl-C6烷基氨磺?；虲l-C6烷基亞硫酰基，或其藥用鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X是S;R'是噻吩基，其被選自鹵素和CI-C6烷氧基的1至3個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代；R2是羧甲基；禾口R3是苯基，其被選自鹵素原子和CI-C6烷氧基的1至3個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代，或其藥用鹽。5.4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，或其C1-C6垸基酯；或其藥用鹽。6.—種醫(yī)藥組合物，其包含與治療上可接受的載體或稀釋劑相混合的有效醫(yī)療劑量的如權(quán)利要求1至5任何一項(xiàng)所述的化合物。全文摘要一種高傳導(dǎo)率鈣-活化K通道開啟劑，其包括一種作為活性成分的由下式(I)表示的含氮5元雜環(huán)化合物其中X表示N-R⁴，O或S，R¹與R²各自獨(dú)立地表示氫，鹵素，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)鏈烯基，環(huán)低級(jí)烷基，氨基甲?；?，芳基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-取代的羰基，R³表示芳基，雜環(huán)基或低級(jí)烷基，和R⁴表示氫原子或低級(jí)烷基。文檔編號(hào)C07D277/00GK101519386SQ20091000465公開日2009年9月2日申請(qǐng)日期2002年4月15日優(yōu)先權(quán)日2001年4月16日發(fā)明者保坂俊弘,小林弘幸,本宮光彌,柏木俊彥,河野理夏子申請(qǐng)人:田邊三菱制藥株式會(huì)社