離子通道調(diào)節(jié)劑的固體形式的制作方法【專利摘要】本申請(qǐng)以固態(tài)制備和表征了選擇性晚鈉電流抑制劑4?(嘧啶?2?基甲基)?7?(4?(三氟甲氧基)苯基)?3,4?二氫苯并[f][1,4]氧氮雜?5(2H)?酮(化合物I)的結(jié)晶固體形式。還提供了制備方法和使用該晶形的方法?！緦＠f明】離子通道調(diào)節(jié)劑的固體形式【
背景技術(shù)：
】[0001]本發(fā)明總體涉及化合物4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮的結(jié)晶固體形式，制備該形式的方法，以及使用其的治療方法。[0002]晚鈉電流（INaL)為心肌細(xì)胞和神經(jīng)元的快速Na+電流的持續(xù)成分。許多常見的神經(jīng)和心臟病癥都與異常INaL增強(qiáng)有關(guān)，其導(dǎo)致哺乳動(dòng)物的電和收縮功能障礙二者的發(fā)病。例如參見PathophysiologyandPharmacologyoftheCardiac"LateSodiumCurrent"，PharmacologyandTherapeutics119(2008)326-339。因此，在哺乳動(dòng)物中選擇性抑制INaL的化合物在治療這樣的疾病中是有用的。這些疾病包括，但不限于，心房顫動(dòng)、糖尿病、長QT綜合征和肥厚型心肌病。[0003]化合物4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革.-5(2H)-酮，本文稱為化合物I，已知為選擇性晚鈉電流抑制劑，例如在W02013/006485中所述?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0004]本發(fā)明提供了4_(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][1，4]氧氮雜革-5(2H)_酮（以下的化合物I)的晶形，包括其水合物和溶劑合物。本發(fā)明還提供了制備晶形的方法和使用它們治療與異常INaL增強(qiáng)相關(guān)的神經(jīng)和心臟疾病的方法。[0006]因此，一個(gè)實(shí)施方案為結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基）苯基)_3，4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜.笨-5(2H)_酮(化合物I形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：12.3、23.8和27.2°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Κα輻射在1.5406A的波長測定。[0007]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜孽-5(2H)_酮(化合物I形式II)，其特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：15.7、17.5和20.3°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在1.540:6A的波長測定。[0008]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜.革-5(2H)_酮(化合物I形式III)，其特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：13.6、20.6和24.1°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在丨.5406A的波長測定。[0009]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)_3，4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜苯-5(2H)_酮甲磺酸(化合物I形式IV或化合物IMSA形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：16.5、18.9和20.6°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Κα輻射在丨.5406A的波長測定。[0010]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4-(啼啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮苯磺酸(化合物I形式V或化合物IBSA形式I)，其特征在于包含以下峰的乂-射線粉末衍射圖：8.〇、8.6和13.9°20±〇.2°20，其通過衍射儀使用(：11-1(€[輻射在L5406A的波長測定。[0011]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4-(啼啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮苯磺酸(化合物I形式VI或化合物IBSA形式II)，其特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：4.0、14.7和17.9°2θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在|.5406Α的波長測定。[0012]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4-(啼啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮對(duì)甲苯磺酸(化合物I形式VII或化合物Ip-TSA形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：5.4、18.2和18.8°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在丨.5406A的波長測定。[0013]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4-(啼啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮對(duì)甲苯磺酸(化合物I形式VIII或化合物Ip-TSA形式Π)，其特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：6.2、15.3和18.4°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在1.5406A的波長測定。[0014]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮對(duì)甲苯磺酸（化合物I形式IX或化合物Ip-TSA形式ΠI)，其特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：5.9、8.9和17.7°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在1.5406A的波長測定。[0015]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4-(啼啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮對(duì)甲苯磺酸(化合物I形式X或化合物Ip-TSA形式IV)，其特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：5.2、15.5和18.1°2θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在丨.5406Α的波長測定。[0016]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮HC1(化合物I形式XI或化合物IHC1形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：14.1、16.7和19.0°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在1.5406!的波長測定。[0017]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4-(啼啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮HC1(化合物I形式XII或化合物IHC1形式II)，其特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：16.5、18.4和20.7°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在1.5406A的波長測定。[0018]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3，4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜.苯-5(2H)_酮HC1(化合物I形式XIII或化合物IHC1形式III)，其特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：18.8、20.9和22.6°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Κα輻射在丨.5406A的波長測定。[0019]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4-(啼啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮單硫酸鹽(化合物I形式XIV或化合物I硫酸鹽形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：3.7、16.2、18.9、20.0、20.3和23.8°±0.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在1.5406:A的波長測定。[0020]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮單硫酸鹽(化合物I形式XV或化合物I硫酸鹽形式II)，其特征在于包含以下峰的乂-射線粉末衍射圖：4.3、19.1、19.3、20.4、21.4、21.7、22.1和22.6°±0.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在丨,5406A的波長測定。[0021]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮乙磺酸鹽(化合物I形式XVI或化合物I乙磺酸鹽形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：14.9、16.4、18.9和27.0°±0.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在1.5406A的波長測定。[0022]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮乙二磺酸鹽(化合物I形式XVII或化合物I乙二磺酸鹽形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：4.3、10.2、19.0、22.2和22.7°±0.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在丨.5406A的波長測定。[0023]另一實(shí)施方案為結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮草酸鹽(化合物I形式XVIII或化合物I草酸鹽形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：15.5、19.5和25.7°±0.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在1,5406A的波長測定。[0024]在另一方面，本發(fā)明為包含化合物I形式I至XVIII任一種的組合物。[0025]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含化合物形式I、形式II或形式III。[0026]在另一實(shí)施方案中，所述組合物為本文定義的制劑。[0027]此外，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療患有與異常INaL增強(qiáng)相關(guān)的神經(jīng)和/或心臟疾病的受試者的方法。所述疾病包括，但不限于，心房顫動(dòng)、糖尿病、長QT綜合征和肥厚型心肌病。該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的如上所述的化合物I形式I至XVIII的任一種。[0028]另一實(shí)施方案為化合物I形式I至XVIII的任一種在治療與異常INaL增強(qiáng)相關(guān)的神經(jīng)和/或心臟疾病中的用途。[0029]另一實(shí)施方案化合物I形式I至XVIII的任一種在制備用于治療與異常INaL增強(qiáng)相關(guān)的神經(jīng)和/或心臟疾病(包括，但不限于，心房顫動(dòng)、糖尿病、長QT綜合征和肥厚型心肌病）的藥物中的用途。【附圖說明】[0030]圖1顯示化合物I形式IV的X-射線粉末衍射(XRPD)。[0031]圖2顯示化合物I形式IV的差示掃描量熱法(DSC)曲線。[0032]圖3顯示化合物I形式IV的熱重量分析(TGA)。[0033]圖4顯示化合物I形式IV的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附(DVS)曲線。[0034]圖5顯示化合物I形式V的X-射線粉末衍射(XRPD)。[0035]圖6顯示化合物I形式V的差示掃描量熱法(DSC)曲線。[0036]圖7顯示化合物I形式V的熱重量分析(TGA)。[0037]圖8顯示化合物I形式VI的X-射線粉末衍射(XRPD)。[0038]圖9顯示化合物I形式VI的差示掃描量熱法(DSC)曲線。[0039]圖10顯示化合物I形式VI的熱重量分析(TGA)。[0040]圖11顯示化合物I形式VI的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附(DVS)曲線。[00411圖12顯示化合物I形式VII的X-射線粉末衍射(XRPD)。[0042]圖13顯示化合物I形式VII的差示掃描量熱法(DSC)曲線。[0043]圖14顯示化合物I形式VII的熱重量分析(TGA)。[0044]圖15顯示化合物I形式VII的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附(DVS)曲線。[0045]圖16顯示化合物I形式VIII的X-射線粉末衍射(XRPD)。[0046]圖17顯示化合物I形式VIII的差示掃描量熱法(DSC)曲線。[0047]圖18顯示化合物I形式IX的X-射線粉末衍射(XRPD)。[0048]圖19顯示化合物I形式IX的差示掃描量熱法(DSC)曲線。[0049]圖20顯示化合物I形式IX的熱重量分析(TGA)。[0050]圖21顯示化合物I形式X的X-射線粉末衍射(XRPD)。[0051]圖22顯示化合物I形式X的差示掃描量熱法(DSC)曲線。[0052]圖23顯示化合物I形式X的熱重量分析(TGA)。[0053]圖24顯示化合物I形式XI的X-射線粉末衍射(XRPD)。[0054]圖25顯示化合物I形式XI的差示掃描量熱法(DSC)曲線。[0055]圖26顯示化合物I形式XI的熱重量分析(TGA)。[0056]圖27顯示化合物I形式XII的X-射線粉末衍射(XRPD)。[0057]圖28顯示化合物I形式XII的差示掃描量熱法(DSC)曲線。[0058]圖29顯示化合物I形式XII的熱重量分析(TGA)。[0059]圖30顯示化合物I形式XIII的X-射線粉末衍射(XRPD)。[0060]圖31顯示化合物I形式XIII的差示掃描量熱法(DSC)曲線。[00611圖32顯示化合物I形式XIII的熱重量分析(TGA)。[0062]圖33顯示化合物I形式I的X-射線粉末衍射(XRPD)。[0063]圖34顯示化合物I形式I的差示掃描量熱法(DSC)曲線。[0064]圖35顯示化合物I形式I的熱重量分析(TGA)。[0065]圖36顯示化合物I形式II的X-射線粉末衍射(XRPD)。[0066]圖37顯示化合物I形式II的差示掃描量熱法(DSC)曲線。[0067]圖38顯示化合物I形式II的熱重量分析(TGA)。[0068]圖39顯示化合物I形式III的X-射線粉末衍射(XRPD)。[0069]圖40顯示化合物I形式III的差示掃描量熱法(DSC)曲線。[0070]圖41顯示化合物I形式III的熱重量分析(TGA)。[0071]圖42顯示化合物I形式I的顯微鏡照片（200X放大倍數(shù)）：a)研磨之前和b)研磨之后。[0072]圖43顯示化合物I延長的穩(wěn)定形式篩選(extendedstableFormscreen)(4天）的x-射線粉末衍射(XRPD)。[0073]圖44顯示化合物I延長的穩(wěn)定形式篩選(11天)的X-射線粉末衍射(XRPD)。[0074]圖45顯示化合物I形式1(頂部曲線）、形式11(中部曲線)和形式I和II的混合物(底部曲線）的X-射線粉末衍射(XRPD)。[0075]圖46顯示化合物I形式1(頂部曲線）、化合物I形式VII(從頂部數(shù)第二條曲線）、化合物I形式VIII(中部曲線），化合物I形式IX(從底部數(shù)第二條曲線)和化合物I形式x(底部曲線）的XRPD圖譜。[0076]圖47顯示化合物I形式XI(頂部曲線）、化合物I形式XII(中部曲線)和化合物I形式XIII(三批，底部曲線）的XRPD圖譜。[0077]圖48顯示結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基）-7-(4-(三氟甲氧基）苯基）-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮單硫酸鹽(化合物I形式XIV)的XRPD圖譜。[0078]圖49顯示結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基）-7-(4-(三氟甲氧基）苯基）-3,4_二氫苯并[f][1，4]氧氮雜革-5(2H)-酮單硫酸鹽(化合物I形式XIV)的TGA和DSC數(shù)據(jù)。[0079]圖50顯示結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基）-7-(4-(三氟甲氧基）苯基）-3,4_二氫苯并[f][1，4]氧氮雜軍-5(2H)-酮單硫酸鹽(化合物I形式XV)的XRH)圖譜。[0080]圖51顯示結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基）-7-(4-(三氟甲氧基）苯基）-3,4_二氫苯并[幻[1，4]氧氮雜革-5(2!〇-酮單硫酸鹽(化合物1形式乂￥)的了64和05(：數(shù)據(jù)。[0081]圖52顯示結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基）-7-(4-(三氟甲氧基）苯基）-3,4_二氫苯并[捫[1，4]氧氮雜革-5(2!〇-酮乙磺酸鹽(化合物1形式乂￥1)的乂1^)圖譜。[0082]圖53顯示結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基）-7-(4-(三氟甲氧基）苯基）-3,4_二氫苯并[f][1，4]氧氮雜革-5(2H)-酮乙磺酸鹽(化合物I形式XVI)的TGA和DSC數(shù)據(jù)。[0083]圖54顯示結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基）-7-(4-(三氟甲氧基）苯基）-3,4_二氫苯并[f][1，4]氧氮雜革-5(2H)-酮乙二磺酸鹽(化合物I形式XVII)的XRH)圖譜。[0084]圖55顯示在21°C真空干燥3小時(shí)的結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基）-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮乙二磺酸鹽(化合物I形式XVII)的TGA和DSC數(shù)據(jù)。[0085]圖56顯示在21°C真空干燥3小時(shí)的結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基）-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮乙二磺酸鹽(化合物I形式XVII)的等溫吸附線。[0086]圖57顯示結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基）-7-(4-(三氟甲氧基）苯基）-3,4_二氫苯并[f][1，4]氧氮雜輩-5(2H)-酮草酸鹽(化合物I形式XVIII)的XRro圖譜。[0087]圖58顯示在21°C真空干燥3小時(shí)的結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基）-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革.-5(2H)_酮草酸鹽(化合物I形式XVIII)的TGA和DSC數(shù)據(jù)。[0088]圖59顯示在21°C真空干燥3小時(shí)的結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基）-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮草酸鹽(化合物I形式XVIII)的等溫吸附線。[0089]發(fā)明詳述[0090]化合物4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮(化合物I)為選擇性的且有效的晚鈉電流抑制劑。[0092]本發(fā)明出人意料地發(fā)現(xiàn)，本文所述的化合物I的晶形和歸因于該晶形的優(yōu)點(diǎn)（如物理和化學(xué)性質(zhì)）可促成開發(fā)穩(wěn)健且可擴(kuò)大規(guī)模的方法，以及制備該晶形的方法。[0093]定義[0094]如在本說明書中所用，以下詞語和短語通常既定具有下文所述的含義，除非其所使用的上下文另有所述。[0095]術(shù)語"溶劑合物"是指化合物I和溶劑組合形成的復(fù)合物。[0096]術(shù)語"共晶"是指式I或本文公開的任何通式的化合物和一種或多種共晶形成劑(即，分子、離子或原子)組合形成的晶體材料。在一些情況下，共晶相比母體形式（即，游離分子、兩性離子等)或母體化合物的鹽可具有改善的性質(zhì)。改善的性質(zhì)可為增加的溶解度、增加的溶出、增加的生物利用度、增加的劑量響應(yīng)、降低的吸濕性、通常為無定形的化合物形成晶形、難以成鹽或不可成鹽的化合物形成晶形、減少的形式多樣性、更期望的形態(tài)等。制備和表征共晶的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。[0097]術(shù)語水合物是指在晶格中包括特定全部或部分摩爾當(dāng)量的水的晶體材料。相反地，如本文所使用的術(shù)語無水的是指如本文所描述的晶體材料，其中在晶格中沒有或基本上沒有水(即小于5%)。[0098]術(shù)語"治療有效量"是指當(dāng)給予需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)如下述定義的治療的量。治療有效量將取決于被治療的受試者、受試者的體重和年齡、疾病狀況的嚴(yán)重性、給藥的方式等，其可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。[0099]此外，本文使用的縮寫具有以下各自含義：[0103]化合物I的固體形式[0104]如上所概述，本發(fā)明提供了化合物I和化合物I的鹽/共晶的固體晶形，它們稱為形式I至XVIII。[0105]結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮甲磺酸(化合物I形式IV)的特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：16.5、18.9和20.6°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Κα輻射在丨.5406A的波長測定。該衍射圖包含位于以下的額外峰:4.8、14.2和19.7°2Θ±〇.2°2Θ?；衔颕形式IV的特征還在于其基本如圖1所示的完整的X-射線粉末衍射圖。[0106]在一些實(shí)施方案中，化合物I形式IV的特征為其差示掃描量熱法(DSC)曲線，其包含在約185°C的吸熱?；衔颕形式IV的特征還在于其基本如圖2所示的完整的DSC曲線。[0107]在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I形式IV為甲磺酸鹽。在另一實(shí)施方案中，化合物I形式IV為甲磺酸共晶。[0108]結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮苯磺酸（化合物I形式V)的特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：8.0、8.6和13.9°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在1.5406A的波長測定。該衍射圖包含位于以下的額外峰：17.1、18.9和20.1°2Θ±〇.2°2Θ?；衔颕形式V的特征還在于其基本如圖5所示的完整的X-射線粉末衍射圖。[0109]在一些實(shí)施方案中，化合物I形式V的特征為其差示掃描量熱法(DSC)曲線，其包含在約80°C的吸熱和在約165°C的吸熱?；衔颕形式V的特征還在于其基本如圖6所示的完整的DSC曲線。[0110]在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I形式V為苯磺酸鹽。在另一實(shí)施方案中，化合物I形式V為苯磺酸共晶。[0111]結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮苯磺酸(化合物I形式VI)的特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：4.0、14.7和17.9°2Θ±0.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在1.54()6A的波長測定。該衍射圖包含位于以下的額外峰:7.9、9.3和9.9°2Θ±〇.2°2Θ?；衔颕形式VI的特征還在于其基本如圖8所示的完整的X-射線粉末衍射圖。[0112]在一些實(shí)施方案中，化合物I形式VI的特征為其差示掃描量熱法(DSC)曲線，其包含在約164°C的吸熱?；衔颕形式VI的特征還在于其基本如圖9所示的完整的DSC曲線。[0113]在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I形式VI為苯磺酸鹽。在另一實(shí)施方案中，化合物I形式VI為苯磺酸共晶。[0114]結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮對(duì)甲苯磺酸(化合物I形式VII)的特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：5.4、18.2和18.8°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在丨,5406A的波長測定。該衍射圖包含位于以下的額外峰:8.1和15.5°2Θ±〇.2°2Θ?；衔颕形式VII的特征還在于其基本如圖12所示的完整的X-射線粉末衍射圖。[0115]在一些實(shí)施方案中，化合物I形式VII的特征為其差示掃描量熱法(DSC)曲線，其包含在約106°C的吸熱和約133°C的吸熱?；衔颕形式VII的特征還在于其基本如圖13所示的完整的DSC曲線。[0116]在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I形式VII為對(duì)甲苯磺酸鹽。在另一實(shí)施方案中，化合物I形式VII為對(duì)甲苯磺酸共晶。[0117]結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮對(duì)甲苯磺酸(化合物I形式VIII)的特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：6.2、15.3和18.4°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Κα輻射在1,5406A的波長測定。該衍射圖包含位于以下的額外峰:3.1、5.3和9.2°2Θ±0.2°2Θ?；衔颕形式VIII的特征還在于其基本如圖16所示的完整的X-射線粉末衍射圖。[0118]在一些實(shí)施方案中，化合物I形式VIII的特征為其差示掃描量熱法(DSC)曲線，其包含在約109°C的吸熱和約132°C的吸熱。化合物I形式VIII的特征還在于其基本如圖17所示的完整的DSC曲線。[0119]在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I形式VIII為對(duì)甲苯磺酸鹽。在另一實(shí)施方案中，化合物I形式VIII為對(duì)甲苯磺酸共晶。[0120]結(jié)晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮對(duì)甲苯磺酸(化合物I形式IX)的特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：5.9、8.9和17.7°2Θ±0.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在丨.5406A的波長測定。該衍射圖包含位于以下的額外峰:3.0、11.8和14.8°2Θ±〇.2°2Θ?；衔颕形式IX的特征還在于其基本如圖18所示的完整的X-射線粉末衍射圖。[0121]在一些實(shí)施方案中，化合物I形式IX的特征為其差示掃描量熱法(DSC)曲線，其包含在約105°C的吸熱和約134°C的吸熱?；衔颕形式IX的特征還在于其基本如圖19所示的完整的DSC曲線。[0122]在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I形式IX為對(duì)甲苯磺酸鹽。在另一實(shí)施方案中，化合物I形式IX為對(duì)甲苯磺酸共晶。[0123]結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜笨-5(2H)_酮對(duì)甲苯磺酸(化合物I形式X)的特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：5.2、15.5和18.1°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在L5406A的波長測定。該衍射圖包含位于以下的額外峰:7.8和10.5°2Θ±〇.2°2Θ?；衔颕形式X的特征還在于其基本如圖21所示的完整的X-射線粉末衍射圖。[0124]在一些實(shí)施方案中，化合物I形式X的特征為其差示掃描量熱法(DSC)曲線，其包含在約58°C的吸熱和約134°C的吸熱?；衔颕形式X的特征還在于其基本如圖22所示的完整的DSC曲線。[0125]在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I形式X為對(duì)甲苯磺酸鹽。在另一實(shí)施方案中，化合物I形式X為對(duì)甲苯磺酸共晶。[0126]結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮HC1(化合物I形式XI)的特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：14.1、16.7和19.0°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在1,5406A的波長測定。該衍射圖包含位于以下的額外峰:8.2、18.3和20.2°2Θ±0.2°2Θ?；衔颕形式XI的特征還在于其基本如圖24所示的完整的X-射線粉末衍射圖。[0127]在一些實(shí)施方案中，化合物I形式XI的特征為其差示掃描量熱法(DSC)曲線，其包含在約119°C的吸熱。化合物I形式XI的特征還在于其基本如圖25所示的完整的DSC曲線。[0128]在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I形式XI為HC1鹽。在另一實(shí)施方案中，化合物I形式XI為HC1共晶。[0129]結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-_5(2H)_酮HC1(化合物I形式XII)的特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：16.5、18.4和20.7°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Κα輻射在丨,5406/\的波長測定。該衍射圖包含位于以下的額外峰:8.2、13.7和15.0°2Θ±0.2°2Θ?；衔颕形式XII的特征還在于其基本如圖27所示的完整的X-射線粉末衍射圖。[0130]在一些實(shí)施方案中，化合物I形式XII的特征為其差示掃描量熱法(DSC)曲線，其包含在約29°C的吸熱和在約126°C的吸熱。化合物I形式XII的特征還在于其基本如圖28所示的完整的DSC曲線。[0131]在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I形式XII為HC1鹽。在另一實(shí)施方案中，化合物I形式XII為HC1共晶。[0132]結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜.革-5(2H)_酮HC1(化合物I形式XIII)的特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：18.8、20.9和22.6°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在1.5406A的波長測定。該衍射圖包含位于以下的額外峰：12.5和16.7°2Θ±〇.2°2Θ?；衔颕形式XIII的特征還在于其基本如圖30所示的完整的X-射線粉末衍射圖。[0133]在一些實(shí)施方案中，化合物I形式XIII的特征為其差示掃描量熱法(DSC)曲線，其包含在約123至126°C的吸熱?；衔颕形式XIII的特征還在于其基本如圖31所示的完整的DSC曲線。[0134]在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I形式XIII為HC1鹽。在另一實(shí)施方案中，化合物I形式XIII為HC1共晶。[0135]結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜.草-5(2H)_酮（化合物I形式I)的特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：12.3、23.8和27.2°2Θ±0.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在1.5406Λ的波長測定。在一些實(shí)施方案中，該衍射圖包含位于以下的額外峰:20.5°2Θ±〇.2°2Θ。在其它實(shí)施方案中，該衍射圖包含位于以下的額外峰:20.5和20.7°2Θ±〇.2°2Θ?；衔颕形式I的特征還在于其基本如圖33所示的完整的X-射線粉末衍射圖。[0136]在一些實(shí)施方案中，化合物I形式I的特征為其差示掃描量熱法(DSC)曲線，其包含在約74至79°C的吸熱?；衔颕形式I的特征還在于其基本如圖34所示的完整的DSC曲線。[0137]結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮(化合物I形式II)的特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：15.7、17.5和20.3°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在丨,5406A的波長測定。該衍射圖包含位于以下的額外峰：11.7、19.7和23.2°2Θ±ο.2°2Θ?；衔颕形式II的特征還在于其基本如圖36所示的完整的X-射線粉末衍射圖。[0138]在一些實(shí)施方案中，化合物I形式II的特征為其差示掃描量熱法(DSC)曲線，該曲線包含在約77°C的吸熱?；衔颕形式II的特征還在于其基本如圖37所示的完整的DSC曲線。[0139]結(jié)晶的4_(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4_二氫苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)_酮(化合物I形式III)的特征在于包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：13.6、20.6和24.1°2Θ±〇.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Κα輻射在丨.5406A的波長測定。該衍射圖包含位于以下的額外峰：17.2、19.1和21.7°2Θ±〇.2°2Θ。化合物I形式III的特征還在于其基本如圖39所示的完整的X-射線粉末衍射圖。[0140]在一些實(shí)施方案中，化合物I形式III的特征為其差示掃描量熱法(DSC)曲線，該曲線包含在約45°C的吸熱和約78°C的吸熱。化合物I形式III的特征還在于其基本如圖40所示的完整的DSC曲線。[0141]在一些實(shí)施方案中，化合物I形式XIV的特征為包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：3.7、16.2、18.9、2〇.〇、2〇.3和23.8°±〇.2°20，其通過衍射儀使用〇1-1(€[輻射在1,5406_4的波長測定。[0142]在另一實(shí)施方案中，化合物I形式XIV的特征為在約179°C發(fā)生的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。[0143]在另一實(shí)施方案中，晶體化合物I形式XIV的特征為顯示在約70%RH潮解的DVS分析。在另一實(shí)施方案中，結(jié)晶的化合物I形式XIV的TGA分析顯示在25至179°C約0.26%的不顯著的重量損失。[0144]在一個(gè)實(shí)施方案中，晶體化合物I形式XV的特征為包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：4.3、19.3、20.4、22.1和22.6°±0.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在1540(>λ的波長測定。[0145]在另一實(shí)施方案中，晶體化合物I形式XV的TGA的特征為在25至150°C時(shí)0.2%的不顯著的重量損失。在另一實(shí)施方案中，晶體化合物I形式XV的DSC的特征在于在約110°C發(fā)生吸熱，然后在約122°C放熱，且在約175°C發(fā)生第二熔化吸熱。[0146]在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I形式XVI的特征為包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：14.9、16.4、18.9和27.0°±0.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在丨.5406A的波長測定。在另一實(shí)施方案中，該材料的1HNMR譜中積分值和峰位置與以約1:1化學(xué)計(jì)量包含乙磺酸的化合物I形式XVI的化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。在另一實(shí)施方案中，化合物I形式XVI的TGA熱分析圖顯示在25至130.5°C有約0.16%的不顯著的重量損失。在另一實(shí)施方案中，化合物I形式XVI的DSC熱分析圖顯示在約130.5°C發(fā)生潛在熔化。在另一實(shí)施方案中，化合物I形式XVI的DVS分析顯示其在約90%RH潮解。[0147]在一個(gè)實(shí)施方案中，晶體化合物I形式XVII的特征為包含位于以下的峰的X-射線粉末衍射圖：4.3、10.2、18.6、19.0、19.3、20.4、21.6、22.2和22.7°±0.2°29，其通過衍射儀使用Cu-Ka輻射在0406A的波長測定。在另一實(shí)施方案中，1Η匪R譜中的積分值和峰位置與化合物I形式XVII的化學(xué)結(jié)構(gòu)一致，其中在約2.73ppm的單峰指示1，2-乙烷二磺酸以2:1化學(xué)計(jì)量存在。在另一實(shí)施方案中，包括DSC和TGA熱分析圖的化合物I形式XVII的熱數(shù)據(jù)與無水/非溶劑化形式一致，其中熔化在約213°C發(fā)生。在另一實(shí)施方案中，化合物I形式XVII的DVS分析顯示其為輕微吸濕的，在90%RH有約1%水分吸收。[0148]在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)晶的化合物I形式XVIII的特征為包含以下峰的X-射線粉末衍射圖：15.5、19.5和25.7°±0.2°2Θ，其通過衍射儀使用Cu-Κα輻射在1.5406人的波長測定。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含DSC和TGA熱分析圖的熱數(shù)據(jù)與化合物I形式XVIII的無水/非溶劑化形式一致，其中熔化在約132°C發(fā)生。在另一實(shí)施方案中，化合物I形式XVIII的DVS分析顯示其為非吸濕的，在90%RH具有約0.075%水分吸收。[0149]本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到通?？捎^察到DSC曲線的變化，這取決于溶劑(例如，水）含量、樣品大小、加熱速率等。[0150]藥物制劑[0151]本發(fā)明的化合物I形式可與常規(guī)可接受的載體和賦形劑配制，其將根據(jù)常規(guī)實(shí)踐來選擇。所使用的"可接受的"是指載體或賦形劑與制劑的其它成分相容且生理無害。[0152]片劑包含賦形劑、助流劑、填充劑、粘合劑等。水性制劑以無菌形式制備，當(dāng)預(yù)定以口服給藥以外的方式遞送時(shí)，通常該水性制劑是等滲的。所述制劑可任選地包括賦形劑，例如那些在"HandbookofPharmaceuticalExcipients"（1986)中所敘述的。賦形劑可包括抗壞血酸及其它抗氧化劑，鰲合劑例如EDTA，碳水化合物例如糊精、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸等。制劑的pH范圍為約3至11，但通常為約7至10。通常，本文公開的化合物I形式將以0.01毫克至2克的劑量給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量為約10毫克至450毫克。本文公開的化合物I形式可每天給藥一次、兩次或三次。[0153]盡管可單獨(dú)給藥活性成分，但其優(yōu)選作為藥物制劑提供。本發(fā)明的制劑(包括獸用和人用二者)包含如上定義的至少一種活性成分，以及其一種或多種可接受的載體和任選地其它治療成分。所述載體必須為"可接受的"，意思是與制劑的其它成分相容且對(duì)受試者為生理無害的。[0154]所述制劑包括適于上述給藥途經(jīng)的那些。所述制劑可以方便地以單元?jiǎng)┬痛嬖?，并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任一方法制備。技術(shù)和制劑通?？稍赗emington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.，Easton，PA)中找到。這樣的方法包括使活性成分與構(gòu)成一種或多種助劑的載體混合的步驟。制劑可以如下制備:通過使活性成分與液體載體或充分粉碎的固體載體或二者均勻地且緊密地混合，然后，如有必要，形成產(chǎn)物。[0155]適用于口服給藥的本發(fā)明的制劑可作為獨(dú)立的單位，例如膠囊、扁囊劑或片劑，其中每一個(gè)單位含有預(yù)定量的活性成分;作為粉末或顆粒;作為在水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液;或作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑存在。所述活性成分也可作為丸劑、藥糖劑或糊劑給藥。[0156]片劑通過任選地與一種或多種助劑一起壓制或模壓制備。壓制的片劑可通過在適合的設(shè)備中將以自由流動(dòng)形式(例如粉末或顆粒)的活性成分，并任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑或防腐劑壓制制備而成。模壓的片劑可通過在適合的設(shè)備中模壓經(jīng)惰性稀釋劑潤濕的粉末狀活性成分制備而成。所述片劑可任選地涂覆包衣或帶壓痕，并任選配制成使其中的活性成分緩釋或控釋。[0157]對(duì)于給藥于眼或其它外部組織（例如，口和皮膚），所述制劑優(yōu)選地作為局部軟膏劑或霜?jiǎng)┦┯茫撥浉鄤┗蛩獎(jiǎng)┌欢康幕钚猿煞?，例如?〇75-20%w/w(包括0.1%至20%范圍，增量為0.15/^/'\￥，例如，0.6%￥/\￥，0.7%￥/'\￥等），優(yōu)選為0.2-155/^/\￥，并且最優(yōu)選為0.5-10%w/w。當(dāng)以軟膏劑配制時(shí)，所述活性成分可與石蠟基質(zhì)或水可混溶性軟膏劑基質(zhì)一起使用。任選地，所述活性成分可與水包油霜?jiǎng)┗|(zhì)一起配制成霜?jiǎng)?。[0158]如果需要，所述霜?jiǎng)┗|(zhì)的水相可包括，例如至少30%w/w的多元醇，即具有兩個(gè)或更多個(gè)羥基的醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制劑可優(yōu)選包含提高活性成分經(jīng)皮膚或其他感染區(qū)域的吸收或滲透的化合物I形式。這類皮膚滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括二甲基亞砜和相關(guān)類似物。[0159]本發(fā)明的乳劑的油相可由公知的成分以公知的方式構(gòu)成。雖然所述相可僅包含乳化劑(另外稱作利泄劑(emulgent))，但是優(yōu)選其包含至少一種乳化劑與脂肪、或油、或脂肪和油二者的混合物。優(yōu)選地，包含了親水乳化劑以及作為穩(wěn)定劑的親脂乳化劑。還優(yōu)選包含油和脂肪?？傊谢虿缓€(wěn)定劑的乳化劑組成了所謂的乳化蠟，并且該乳化蠟以及油和脂肪組成了所謂的乳化軟膏基質(zhì)，該基質(zhì)形成霜?jiǎng)┑挠蜖罘稚⑾?。[0160]適合用于本發(fā)明的制劑的乳化劑和乳劑穩(wěn)定劑包括Tween?60、Span?80、鯨蠟硬脂醇、芐醇、肉豆蔻醇、甘油基單硬脂酸酯和月桂基硫酸鈉。[0161]用于制劑的合適的油或脂肪的選擇基于能達(dá)到所需的化妝品性質(zhì)。霜?jiǎng)﹥?yōu)選地是非油膩的、非染色的且可洗滌的產(chǎn)品，該產(chǎn)品具有避免其從試管或容器中滲漏的合適稠度?？梢允褂弥辨溁蛑ф湣⒁辉蚨榛?，例如二異己二酸酯、硬脂酸異十六烷酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙脂、油酸癸酯、棕櫚酸異丙脂、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己基酯或已知如CrodamolCAP的支鏈酯的混合物，最后三種酯是優(yōu)選的酯。這些酯可以單獨(dú)或組合使用，這取決于所需要的性質(zhì)。任選地，使用高熔點(diǎn)脂，例如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。[0162]根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑包含本發(fā)明的一種或多種化合物I形式以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑和任選地其它治療劑。含有活性成分的藥物制劑可以是適于預(yù)期給藥方法的任何形式。當(dāng)用于口服使用時(shí)，可制備例如，片劑、糖錠、錠劑、水或油懸浮液、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。預(yù)期口服使用的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的藥物組合物的任何制造方法來制備，且這類組合物可含有一種或多種試劑，包括甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑，以提供適口的制劑。含有活性成分且混合有適合用于制造片劑的無毒藥學(xué)上可接受的賦形劑的片劑是可接受的。這些賦形劑可為，例如，惰性稀釋劑，例如，碳酸鈣或碳酸鈉，乳糖，乳糖一水合物，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯酮，磷酸鈣或磷酸鈉;成粒劑和崩解劑，例如，玉米淀粉，或海藻酸;粘合劑，例如，纖維素，微晶纖維素，淀粉，明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可為未包衣的或可通過已知技術(shù)(包括微囊化)包衣，以延遲在腸胃道中的崩解和吸收，且從而提供較長期間的持續(xù)作用。例如，可使用時(shí)間延遲材料，例如，甘油基單硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，單獨(dú)或與蠟一起。[0163]口服使用的制劑還可呈現(xiàn)為硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如磷酸鈣或高嶺土)混合，或者呈現(xiàn)為軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質(zhì)（例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。[0164]本發(fā)明的水性懸浮液含有活性物質(zhì)，且混合有適于制備水性懸浮液的賦形劑。這樣的賦形劑包括懸浮劑，例如，羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠、和分散劑或濕潤劑，例如，天然存在的磷脂(例如，卵磷脂），環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯），環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如，十七亞乙基氧基鯨錯(cuò)醇(1^。丨3(16〇361：11716116(?5^6丨311〇1))，環(huán)氧乙燒與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯(partialester)的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯）。水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑(例如，對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯），一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑(例如，鹿糖或糖精)。[0165]油性懸浮液可通過將活性成分懸浮于植物油或礦物油中而配制，所述植物油例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，所述礦物油例如，液體石蠟?？诜腋∫嚎砂龀韯?，例如，蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(例如，上述那些)和調(diào)味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑(例如，抗壞血酸)來保存。[0166]適合通過添加水而制備水性懸浮液的本發(fā)明的顆粒提供了活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑、和一或多種防腐劑的混合。合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑通過上文公開所舉例說明。也可存在額外的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。[0167]本發(fā)明的藥物組合物也可以水包油乳劑形式。油相可為植物油(例如，橄欖油或花生油），礦物油(例如，液體石蠟），或這些的混合物。合適的乳化劑包括天然存在的膠，例如，阿拉伯膠和黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如，大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如，脫水山梨醇單油酸酯，和這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳劑還可包含甜味劑和調(diào)味劑。糖漿和酏劑可使用甜味劑(例如，甘油、山梨醇或蔗糖)配制。這些制劑還可包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。[0168]本發(fā)明的藥物組合物可為無菌可注射制劑的形式，例如，無菌可注射的水性或油性懸浮液。這種懸浮液可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)使用上述合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來制備。無菌可注射制劑也可為在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如，在1，3_丁烷二醇中的溶液或制備成凍干粉末。可使用的可接受載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)油可常規(guī)地用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，任何溫和的不揮發(fā)油都可使用，其包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(例如，油酸)同樣可使用于注射劑的制備中。[0169]可與載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將取決于所治療的宿主和特定的給藥方式而變化。例如，旨在用于口服給藥至人類的延時(shí)釋放制劑可含有約1至1〇〇〇mg活性材料，并混合適當(dāng)和方便的量的載體材料（其可為總組合物的約5至95%(重量：重量））?？芍苽渌幬锝M合物以提供容易測量的給藥量。例如，旨在用于靜脈內(nèi)輸注的水性溶液可含有每毫升溶液約3至500yg的活性成分，以實(shí)現(xiàn)約30mL/hr速率的合適體積的輸注。[0170]適用于向眼睛給藥的制劑包括滴眼劑，其中活性成分在合適的載體(特別是用于活性成分的水性溶劑）中溶解或懸浮。所述活性成分優(yōu)選地以這種制劑以0.5-20%，優(yōu)選地0.5-10%，特別是約1.5%w/w的濃度存在。[0171]適用于在口腔中局部給藥的制劑包括在調(diào)味基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠）中包含活性成分的錠劑;在惰性基質(zhì)(例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠）中包含活性成分的軟錠劑(pastille);以及在合適的液體載體中包含活性成分的漱口劑。[0172]適用于直腸給藥的制劑可作為含有合適基質(zhì)的栓劑存在，該基質(zhì)包含例如可可脂或水楊酸酯。[0173]適合肺內(nèi)或鼻部給藥的制劑具有的顆粒尺寸為例如0.1至500微米(包括0.1至500微米范圍內(nèi)的顆粒尺寸，以微米為增量，例如，0.5、1、30微米、35微米等），其通過經(jīng)鼻道快速吸入或通過經(jīng)口吸入給藥，以達(dá)到肺泡囊。合適的制劑包括活性成分的水性或油性溶液。適合噴霧或干粉給藥的制劑可根據(jù)常規(guī)方法制備且可與其它治療劑一起遞送，所述其它治療劑例如，之前用于治療或預(yù)防與HCV活性相關(guān)的疾病的化合物。[0174]適用于陰道給藥的制劑可作為包含除活性成分外還含有本領(lǐng)域公知的合適載體的陰道栓劑、棉塞、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑的形式存在。[0175]適用于非腸道給藥的制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，該溶液可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑以及使得所述制劑與既定接受者的血液等滲的溶質(zhì);和水性和非水性無菌懸浮劑，其可包括懸浮劑和增稠劑。[0176]所述制劑以單位劑量或多劑量容器(例如密封的安瓿和小瓶)存在，并且可在冷凍干燥(凍干)條件下儲(chǔ)存，使得在即將使用之前僅需要添加無菌液體載體，例如注射用水。即時(shí)的（extemporaneous)注射溶液和懸浮液由先前描述類型的無菌粉末、顆粒以及片劑制備。優(yōu)選的單位劑量制劑是那些含有每日劑量或每日亞劑量單位，如上文所述，或其適當(dāng)部分的活性成分。[0177]應(yīng)理解除了上述具體提到的成分之外，本發(fā)明的制劑可包含其他關(guān)于所討論制劑的類型的本領(lǐng)域常規(guī)的試劑，例如，適合用于口服給藥的試劑可包括調(diào)味劑。[0178]本發(fā)明進(jìn)一步提供獸醫(yī)學(xué)組合物，其包含至少一種如上所述的活性成分與其獸醫(yī)學(xué)載體。[0179]獸醫(yī)學(xué)的載體是適合于施用該組合物的目的的材料，且可為固體、液體、或氣體的材料，其在獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中是惰性的或可接受的，并且可與活性成分相容。這些獸醫(yī)學(xué)組合物可口服、腸胃外給藥或通過任何其他期望路徑來給藥。[0180]可配制本發(fā)明的化合物I形式以提供活性成分的控釋，以允許不太頻繁的給藥或改善活性成分的藥代動(dòng)力學(xué)或毒性性質(zhì)。因此，本發(fā)明還提供了包含配制用于持續(xù)釋放或控釋的一種或多種本發(fā)明的化合物I形式的組合物。[0181]活性成分的有效劑量至少取決于該被治療的病癥的性質(zhì)、毒性、該化合物是否正在被預(yù)防性地使用(較低劑量）、遞送的方法、以及藥物制劑，并且將通過臨床醫(yī)生使用常規(guī)劑量遞增的研究來確定。[0182]使用方法[0183]本文所述的化合物I的固體形式給藥于患有與異常INaL增強(qiáng)相關(guān)的神經(jīng)和/或心臟疾病的受試者。給藥途徑包括，例如，本文并入作為參考的任何專利和專利申請(qǐng)中所述的那些，如直腸、含服、鼻內(nèi)和經(jīng)皮途徑、動(dòng)脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、腸胃外、肌內(nèi)、皮下、口月艮、局部、作為吸入劑，或通過浸漬或涂布的裝置(例如支架），或插入動(dòng)脈的圓柱形聚合物。[0184]口服給藥可通過膠囊或腸溶包衣片劑等通過遞送本文公開的化合物I形式的任一個(gè)來進(jìn)行。[0185]化合物I形式也可經(jīng)由經(jīng)皮遞送裝置(貼片）來給藥?？墒褂眠@樣的經(jīng)皮貼片來提供控制量的本發(fā)明的化合物的連續(xù)或不連續(xù)的輸注。針對(duì)藥劑的遞送的透皮貼片的構(gòu)造和用途是所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中所眾所周知的。參見，例如，美國專利號(hào)5，023，252，4，992，445和5，001，139。這樣的貼片可構(gòu)造用于藥劑的連續(xù)、脈沖、或按需遞送。[0186]化合物優(yōu)選以單位劑型來配制。術(shù)語"單位劑型"是指適合作為單元?jiǎng)┝坑糜谌祟愂茉囌呒捌渌溉閯?dòng)物的物理離散單位，每個(gè)單位含有經(jīng)計(jì)算以產(chǎn)生所需治療效果的活性材料的預(yù)定量。該化合物一般以藥學(xué)上有效量來給藥。[0187]針對(duì)口服給藥，每個(gè)劑量單位典型地含有從O.lmglmg至2g的本文所述的化合物。然而，將被理解的是，該化合物實(shí)際被給藥的量通常將由醫(yī)生考慮到相關(guān)情況來確定，包括被治療的病癥、選擇的給藥途徑、實(shí)際給藥的化合物以及其相對(duì)活性、個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者的癥狀的嚴(yán)重程度等。實(shí)施例[0188]實(shí)施例1.化合物I形式I[0189]將通過PCT國際公開W02013/006485公開的步驟制備的化合物I游離堿從MTBE/己烷中分離為結(jié)晶固體?；衔颕在多種條件下結(jié)晶也已導(dǎo)致分離出形式I。形式I的典型PXRD圖示于圖33。形式I是高度結(jié)晶的且可作為大的桿狀晶體存在，得到強(qiáng)的優(yōu)選的取向（通過PXRD)。然而，已觀察到小的桿狀和未定義的形狀。用研缽及研杵輕研磨指示所述晶體是脆的且顯著減少優(yōu)選的取向（通過PXRD和偏振光顯微鏡檢查(PLM)圖）（圖42a對(duì)比圖42b)。形式I的差示掃描量熱法(DSC)顯示在約78.6°C發(fā)生急劇的吸熱，而在吸熱之前或之后沒有熱事件（圖34)。熱重分析(TGA)數(shù)據(jù)顯示在低于150°C有0.4%重量損失，表明形式I為化合物I的無水晶形（圖35)。10°C/min的加熱速率用于DSC和TGA實(shí)驗(yàn)。[0190]實(shí)施例2.化合物I形式篩選[0191]為確定是否存在化合物I的其他多晶型，進(jìn)行了穩(wěn)定形式篩選。化合物I在多種有機(jī)溶劑中高度可溶。因此，漿液通常在非極性溶劑中產(chǎn)生。（表1)。漿液也在具有正庚烷(表2)和環(huán)己烷(表3)的溶劑組合中產(chǎn)生。在形成漿液的情況下，形式I在攪拌1天和3周后分離。[0192]表1.在單一溶劑中的穩(wěn)定形式篩選[0194]*溶解度通過HPLC基于外標(biāo)測量[0195]表2.在具有庚烷的二元溶劑中的穩(wěn)定形式篩選[0197]*溶解度通過HPLC基于外標(biāo)測量[0198]表3.在具有環(huán)己烷的二元溶劑中的穩(wěn)定形式篩選[0200]實(shí)施例3.化合物I形式II[0201]在粗品化合物I的實(shí)驗(yàn)室結(jié)晶過程中發(fā)現(xiàn)了化合物I形式II。確定了分離的初始固體實(shí)際為形式I和II的混合物（圖45)。在考察得到形式I和II的混合物的結(jié)晶條件時(shí)，注意到在iPrOAc/正庚烷中的結(jié)晶過程中夾套溫度設(shè)置為稍微高于正常（35°C對(duì)比30°C)。預(yù)期形式I和II為互變形式。[0202]表6描述了實(shí)驗(yàn)的設(shè)定，其得出形式I和II是互變形式并且確定了轉(zhuǎn)變溫度。含有和不含形式II晶種的形式I的漿液在35°C和38°C攪拌，且樣品被定期地取出用于pXRD分析。針對(duì)在35°C熟化(aged)的形式I的漿液，形式I占主導(dǎo)，不論形式II晶種是否存在(盡管當(dāng)形式II晶種存在時(shí)，全部轉(zhuǎn)變成形式I耗時(shí)約5天）（表4)。相比之下，在形式II晶種的存在下，形式I的漿液在38°C快速地在1天內(nèi)轉(zhuǎn)變成形式II并且維持形式II，即使在該漿液被冷卻到20°C用于分離之后。當(dāng)不存在形式II晶種時(shí)，即便在38°C下熟化，形式I漿液仍維持不變。從這些結(jié)果可作出下列結(jié)論：[0203]?在低于35°C時(shí)形式I是更穩(wěn)定的形式，然而在38°C或高于38°C時(shí)形式II是更穩(wěn)定的形式。[0204]?形式I和II之間的轉(zhuǎn)變溫度是約35到38°C之間。[0205]?形式I至II轉(zhuǎn)變通過加入晶種加速，雖然該轉(zhuǎn)變速率可取決于溶劑組成。[0206]?在iPrOAc/正庚烷中在38°C時(shí)，形式I至II轉(zhuǎn)變?cè)谛问絀I晶種的存在下是快速的。[0207]表4.測定形式I和II之間的轉(zhuǎn)變溫度[0209]形式II的pXRD、DSC和TGA曲線分別示于圖36、圖37和圖38?；衔颕形式II可通過在高于約38°C的溫度轉(zhuǎn)化形式I的多晶型制備。典型操作如下。[0210]將化合物I形式I(0.5g)加入至乙酸異丙酯/正庚烷混合物（5ml，l:3v/v)中。將漿液加熱至約38至40°C且添加形式II晶種(50mg)。將漿液熟化約12小時(shí)。過濾漿液，用正庚烷沖洗，且真空干燥以得到形式II，其為結(jié)晶固體。[0211]或者，將化合物I(5g)在甲基叔丁基醚(MTBE，30mL)中的混合物加熱至約25°C且攪拌直到所有固體溶解(約1Omin)。將溶液冷卻至約20°C且經(jīng)約10分鐘添加正庚烷(5mL)。一旦完成正庚烷的添加，形成漿液混合物。將漿液在約20°C攪拌1小時(shí)且經(jīng)2小時(shí)添加另外的正庚烷（55mL)。經(jīng)2小時(shí)將漿液冷卻至約0°C，過濾，且在約20至約25°C真空干燥。通過PXRD分析分離的化合物I顯示為形式II。[0212]進(jìn)行了在其它溶劑組合中的額外形式篩選且數(shù)據(jù)示于表5。這些實(shí)驗(yàn)在約21°C進(jìn)行，從形式II起始。在約3至6天的懸浮之后，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生了從形式II到形式I的完全轉(zhuǎn)變；一個(gè)變成兩相的；且剩余的維持形式Π(圖43)。在可通過TGA測量溶解度之前，三個(gè)從樣品分離固體相獲得的濾液變成兩相的。[0213]約8至11天的懸浮之后，形式的分布維持不變（圖44)。在溶解度可被TGA測量之前，除了一個(gè)之外的所有濾液都變成兩相的。[0214]表5.化合物I延長的穩(wěn)定形式篩選(4mL瓶，各2mL溶劑）[0216]*na=數(shù)據(jù)不可得[0217]實(shí)施例4.化合物I水合物篩選(形式III)[0218]也進(jìn)行了從形式I起始的水合物篩選，以評(píng)估是否存在化合物I的水合物。水合物篩選在乙醇/水(表6)和異丙醇/水(表7)混合物中進(jìn)行，且在兩種情況下，發(fā)現(xiàn)了化合物I的新的多晶型(表示為形式III)。[0219]表6.乙醇/7j〇K合物篩選(5天）[0221]*NA=數(shù)據(jù)不可得[0222]表7.異丙醇/水水合物篩選(5天）[0224]*NA=數(shù)據(jù)不可得[0225]形式III的pXRD、DSC和TGA曲線分別示于圖39、圖40和圖41?；谠摂?shù)據(jù)和卡爾費(fèi)歇爾滴定法分析，確定形式III為化合物I的水合物。形式III為可變水合物。根據(jù)干燥方法，觀察到可變水含量(通過卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量）。也通過TGA觀察到可變重量損失(對(duì)應(yīng)于水的損失）。對(duì)DSC和TGA實(shí)驗(yàn)實(shí)施10°C/min的加熱速率。[0226]根據(jù)提供于表6和表7的初步水合物篩選，沒有觀察到明顯趨勢。從形式I起始重復(fù)了穩(wěn)定水合物篩選且數(shù)據(jù)示于表10和表11。在該情況下，EtOH/水或IPA/水混合物中的形式I的所有漿液在2周后保持不變(表8和表9)。因?yàn)橄惹耙呀?jīng)在相同的條件下觀察到形式III，懷疑形式不轉(zhuǎn)變主要因?yàn)槁齽?dòng)力學(xué)。后續(xù)競爭漿液實(shí)驗(yàn)顯示在形式III晶種(50wt%)的存在下，發(fā)生了形式I到III的轉(zhuǎn)變（1天之后）。在其中存在漿液的水活性的范圍中，在所有的條件下觀察到形式I至III轉(zhuǎn)變。該信息支持了在水活性大于0.8時(shí)，形式III是化合物I的最穩(wěn)定的多晶型。在較低的水活性測定形式I和III之間的相對(duì)穩(wěn)定性的嘗試是失敗的，因?yàn)樾问絀在0.8或低于0.8的水活性中不是太易溶就是析出油。[0227]表8.EtOH/水中的穩(wěn)定水合物篩選[0228][0229]1在此溶劑混合物中使形式I過飽和的嘗試導(dǎo)致形式I析出油。[0230]2形式III用于此實(shí)驗(yàn)中，其初始地形成形式III的漿液但最后析出油。[0231]表9.IPA/水中的穩(wěn)定水合物篩選[0232][0233]1用形式I使該溶劑混合物過飽和的嘗試并不成功(形式I溶解，即使在非常高濃度下也無漿液形成）。[0234]2嘗試在此溶劑混合物中使形式III過飽和也導(dǎo)致形式III溶解。[0235]由于來自乙醇和異丙醇的水性混合物的水合物篩選在水活性相當(dāng)窄范圍中進(jìn)行(Aw>0.8)，需要測定水活性的較寬范圍的結(jié)果。使用甲醇和水的系統(tǒng)對(duì)其進(jìn)行了探索嘗試(表10)。形式I用作為起始材料。在Aw低于0.6時(shí)，溶解度異常地高并且只有溶液存在。在此Aw以上，僅發(fā)現(xiàn)形式I。注意到，在Aw0.6時(shí)，形式I在3天后出現(xiàn)，但到14天時(shí)被油取代。[0236]表10.甲醇/水中的穩(wěn)定水合物篩選[0237][0238]*NA=數(shù)據(jù)不可得[0239]簡略地檢測其他溶劑，但產(chǎn)生油性殘余物或混濁的溶液，因而不進(jìn)一步探索（表11)〇[0240]表11.用其它水可混溶的溶劑的水合物篩選[0242]實(shí)施例5.化合物I鹽/共晶篩選[0243]進(jìn)行了化合物I鹽/共晶篩選以嘗試獲得具有比化合物I形式I(m.p.=78°C)熔點(diǎn)更高的化合物I的穩(wěn)定的結(jié)晶鹽/共晶。通過使用19種共形成劑結(jié)晶來進(jìn)行鹽/共晶篩選，并得到了四種具有鹽酸(化合物IHC1)、甲磺酸(化合物IMSA)、苯磺酸(化合物IBSA)和對(duì)甲苯磺酸(化合物IP-TSA)的結(jié)晶鹽/共晶。通過干燥研磨進(jìn)行的共晶篩選未得到任何的新形式。所有結(jié)晶鹽/共晶通過XRPD、DSC、TGA、NMR、及DVS來分析，并且相較于化合物I形式I或形式II顯示較高的熔點(diǎn)(>100°C)。[0244]對(duì)選擇的共晶/鹽進(jìn)行簡略的多晶型/穩(wěn)定形式篩選:化合物IHC1顯示三種形式(形式XI、形式XII、及形式XIII);化合物IMSA只顯示一種形式(形式IV)、化合物IBSA顯示兩種形式（形式V以及形式VI);以及化合物Ip-TSA顯示幾種有著獨(dú)特的XRPD圖譜的形式(形式VII、形式VIII、形式IX、以及形式X)。相較于化合物I形式I，結(jié)晶的共晶/鹽形式的每一個(gè)提供了更高熔點(diǎn)，總結(jié)在下表12。[0245]表12.共晶/鹽形式的總結(jié)[0247]*此形式具有1.5當(dāng)量的酸。所有其他形式具有1當(dāng)量的酸。[0248]實(shí)驗(yàn)、結(jié)果和討論[0249]1.通過結(jié)晶作用的共晶/鹽篩選[0250]使用19種共形成劑進(jìn)行了初始共晶/鹽篩選(表13)。進(jìn)行了以下結(jié)晶步驟:在70°C將化合物I形式K約50mg)溶于lmL溶劑(表13所示的MeCN或其它溶劑），然后添加1.05當(dāng)量的共形成劑(作為〇.5M或1M溶液）。在約70°C平衡約5-10分鐘后，將所有混合物冷卻至室溫且使之在室溫?cái)嚢柽^夜。包含固體的那些樣品通過過濾收集，在室溫(RT)真空干燥且通過XRPD分析（表13)。使用p-TSA、MSA，BSA和HC1(使用二噁烷中的4MHC1溶液）得到了結(jié)晶固體。所述樣品進(jìn)一步通過本文所述的DSC、TGA等表征。[0251]向保留為油狀物的樣品中加入0.5mL正庚烷且攪拌過夜。它們都不形成固體。在輕微氮?dú)饬飨抡舭l(fā)溶劑，然后添加〇.5mLEtOAc且在室溫?cái)嚢柽^夜。所有混合物均得到澄清溶液，且沒有觀察到共晶形成。[0252]表13.通過結(jié)晶的共晶/鹽篩選[0254]2.通過研磨的共晶篩選[0255]使用14種共形成劑進(jìn)行了干磨以嘗試得到結(jié)晶的共晶。將化合物I形式1(約50mg)與1摩爾當(dāng)量的共形成劑混合，然后使用Wig-L-Bug球磨5min。將所有得到的固體通過XRPD分析。沒有觀察到共晶形成(表14)。[0256]表14.通過研磨的共晶篩選[0258]3.穩(wěn)定形式篩選[0259]對(duì)于鹽/共晶篩選中發(fā)現(xiàn)的鹽/共晶（包括MSA和BSA鹽/共晶）進(jìn)行簡略的穩(wěn)定形式篩選，以確定所述晶形的穩(wěn)定性。這些鹽/共晶分別稱為化合物IMSA和化合物IBSA。將所有分離的固體通過XRPD分析以確定形式轉(zhuǎn)化。具有獨(dú)特XRPD圖譜的固體進(jìn)一步通過DSC、TGA、咕NMR、KF和DVS分析(如果適用的話），如本文所討論。[0260]未對(duì)化合物IHC1和化合物Ip-TSA進(jìn)行穩(wěn)定形式篩選，因?yàn)樵诓煌袡C(jī)溶劑中形成鹽/共晶的過程中獲得了多種形式的每種鹽/共晶，如下文所討論。[0261]i.3.1化合物I形式IV的穩(wěn)定形式篩選[0262]使用17種溶劑進(jìn)行了化合物I形式IV的穩(wěn)定形式篩選，以嘗試確定最穩(wěn)定的形式(表15)。將化合物I形式IV(約50mg)在0.5-lmL溶劑中漿化且使之在室溫下攪拌2周。攪拌24h之后取第一等分(約0.3mL)用于XRH)分析和溶解度測試。XRH)顯示在所有溶劑中無形式變化(除了水之外），水提供了濕材料的化合物I形式III，和在風(fēng)干過夜之后形式III和形式II的混合物。平衡2周之后觀察到相似的結(jié)果(表15)。[0263]表15.化合物I形式IV的穩(wěn)定形式篩選[0265]起始材料:化合物I形式IV[0266]n/a=未分析。[0267]*EtOH/水0.8水活性（480yLH20和520yLEtOH)[0268]**所有固體溶解-溶解度>150mg/mL[0269]ii.3.2化合物I形式V的簡略的穩(wěn)定形式篩選[0270]通過在IPA、IPAc和MTBE(l-2mL)中漿液化形式1(約100mg)進(jìn)行了化合物I形式V的簡略的穩(wěn)定形式篩選，以嘗試獲得無水形式，如在表16中總結(jié)。在室溫平衡3天之后，取出第一等分（約〇.5mL)用于XRPD分析和溶解度評(píng)定。在45°C過夜干燥之前和之后分析了固體。XRH)圖譜顯示所有固體轉(zhuǎn)換成無水化合物I形式VI。在室溫平衡兩周之后，沒有觀察到形式變化。所有樣品的xRro圖譜與化合物I形式vi-致。[0271]表16.化合物I形式V的簡略的穩(wěn)定形式篩選*[0273]*起始材料:化合物I形式V[0274]4.結(jié)晶鹽/共晶的表征[0275]將具有獨(dú)特XRro圖譜的固體通過DSC、TGA、咕NMR、KF和DVS表征。所有XRH)圖譜在如下的實(shí)驗(yàn)設(shè)定中獲得:451^，4011^，1<(1丨=丨,5406人，掃描范圍2至40°，步距0.0167°，計(jì)數(shù)時(shí)間：15.2如。05(：和了64分析使用10°(：/1^11的加熱速率歷經(jīng)20至350°(：的溫度范圍來進(jìn)行。[0276]4.1化合物IMSA[0277]在鹽/共晶篩選和穩(wěn)定形式篩選期間，只發(fā)現(xiàn)化合物IMSA的一種晶形。此形式被指定為化合物I形式IV。[0278]4.1.1化合物I形式IV[0279]化合物I形式IV從甲苯(約10體積)獲得，具約1當(dāng)量MSA，并且通過XRH)發(fā)現(xiàn)是晶體(圖1)。濕和干燥材料的XRPD圖譜彼此一致?；衔颕形式IV的特征峰包括:4.8、14.2、16.5、NMR譜與具有1當(dāng)量MSA的化合物I結(jié)構(gòu)一致。DSC顯示具有在185°C發(fā)生的單一吸熱（圖2)。TGA顯示在低于150°C有0.86%的重量損失（圖3)AVS分析顯示化合物I形式IV是輕微吸濕的，在90%RH有著1.Owt%的水分吸收。KF分析顯示水含量為0.56%。[0280](i)4.1.2化合物I形式IV于45Γ的熱穩(wěn)定性[0281]也在45°C真空下進(jìn)行了化合物I形式IV的干燥研究，嘗試通過HPLC確定此材料的化學(xué)穩(wěn)定性，以及通過XRPD確定形式穩(wěn)定性。干燥2天和7天之后通過XRH)和HPLC來分析樣品，如總結(jié)于表17中。XRPD分析顯示在干燥期間沒有任何形式變化。HPLC分析顯示100%(AUC)純度和80至85%強(qiáng)度，相較于理論強(qiáng)度(81.21%)。[0282]表17.化合物IMSA共晶在45°C的穩(wěn)定性[0284]結(jié)晶操作（lg規(guī)模）：將1.05當(dāng)量MSA(245mg在2mL1:1甲苯/MeCN溶劑混合物中）在室溫添加至lg化合物I形式I于8mL甲苯中的溶液中。在添加酸后開始形成固體。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。固體通過過濾來收集，用lmL甲苯洗滌并于室溫真空干燥2-3天以得到化合物I形式IV。[0285]^14.2化合物185八[0286]在鹽/共晶篩選期間發(fā)現(xiàn)化合物IBSA的兩種晶形:形式V-甲苯溶劑合物以及形式VI-無水形式。[0287](1)4.2.1化合物I形式V(甲苯溶劑合物）[0288]化合物I形式V從甲苯中獲得，具有1當(dāng)量BSA，并且通過XRPD發(fā)現(xiàn)為晶體（圖5)?；衔颕形式V的特征峰包括:8.0、8.6、13.9、17.1、18.9、20.1°29。固體也通過05(：、了64和1!1匪R來分析。DSC顯示在約80和165°C發(fā)生的兩個(gè)吸熱事件，分別相應(yīng)于溶劑損失和熔化（圖6)JGA顯示在約50至90°C有6.7%的重量損失（圖7)，其相應(yīng)于溶劑損失。4匪R證實(shí)固體含有0.44當(dāng)量的甲苯(約6.6wt%)。這些數(shù)據(jù)表明化合物I形式V是甲苯溶劑合物。[0289]結(jié)晶操作（lg規(guī)模）：化合物I形式V通過以下獲得:將化合物I形式I(lg)溶解在9mL甲苯中，然后添加1.05當(dāng)量BSA(400mg溶于lmLMeCN中）。在添加酸之后5分內(nèi)形成厚的沉淀物。加入甲苯(5mL)以促進(jìn)攪拌。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。固體通過過濾收集，用甲苯(lmL)洗滌并于約45°C真空干燥過夜以提供化合物I形式V。[0290](2)4.2.2化合物I形式VI(無水形式）[0291]化合物I形式VI從化合物I形式V于IPA、IPAc以及MTBE中的漿液獲得。其也從在IPAc/MeCN中的鹽形成獲得，具有1當(dāng)量BSA。化合物I形式VI的XRH)分析顯示獨(dú)特的圖譜，具有下列特征峰值:4.〇、7.9、9.3、9.9、14.7、17.9°20(圖8)?；衔?形式￥1的代表性樣品也通過03(^64、0￥3、狀、1!1匪1?和冊(cè)^：進(jìn)行了分析。03(：顯示在164°(：發(fā)生的單一吸熱（圖9)。TGA顯示在低于約155°C有0.3%的重量損失（圖10)</ΗNMR與具有1當(dāng)量BSA且無殘余溶劑的化合物I結(jié)構(gòu)一致。KF分析顯示O.Owt%的水分含量。DVS分析確認(rèn)化合物I形式VI是非吸濕的，其在90%RH吸收約0.1%的水分（圖11)JPLC顯示98.9%AN純度。[0292]在IPA中化合物I形式V到形式VI的轉(zhuǎn)換操作：將化合物I形式V(850mg)在IPA(17mL，20體積）中在室溫?cái)嚢柽^夜。在攪拌10分內(nèi)形成厚的沉淀物。獲得的固體通過過濾來收集并且于45°C真空干燥過夜。[0293]化合物I形式VI從IPAc/MeCN的結(jié)晶操作:為了避免化合物I形式V(BSA甲苯溶劑合物)形成，使用IPAc作為主要溶劑(9體積）以在室溫溶解化合物I形式1(0.5g)。向該溶液添加1.05當(dāng)量BSA(在MeCN中的溶液，1體積，基于化合物I)。在室溫?cái)嚢鑜h之后未觀察到沉淀。添加少量化合物I形式VI晶種。在晶種添加之后沉淀物立即開始形成。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。固體通過過濾來收集，用IPAc洗滌(3體積)并且于約45°C真空干燥過夜以得到化合物I形式VI，其通過XRH)來確認(rèn)。[0294]iv.4.3化合物Ip-TSA[0295]在鹽/共晶篩選過程中化合物Ip-TSA得到了多種結(jié)晶多晶型（圖46):化合物I形式VII，化合物I形式VIII，化合物I形式IX和化合物I形式X。[0296](1)4·3·1化合物I形式VII(EtOAc溶劑合物）[0297]晶體化合物I形式VII在EtOAc中獲得，且1當(dāng)量p-TSA單水合物作為共形成劑，并且得到的固體具有獨(dú)特的XRPD圖譜?；衔颕形式VII的特征峰包括:5.4、8.1、15.5、18.2、18.8°20(圖12)。固體以〇3(^6六、1!1匪1?和〇￥3來分析。〇3(：在約74°(：顯示寬的吸熱，隨后是106°C發(fā)生的熔化，重結(jié)晶以及在約以133°C發(fā)生的另一個(gè)熔化事件（圖UhTGA顯示在低于約100°C有4.8%的結(jié)合的重量損失（圖14)。咕匪R譜與化合物I結(jié)構(gòu)一致，具有約1摩爾當(dāng)量p-TSA和0.2摩爾當(dāng)量EtOAc(約4.lwt%)，表明此形式是EtOAc溶劑合物?；贒VS分析（圖15)，該形式為中度吸濕的，在90%RH吸收約2.75wt%水(約0.9摩爾當(dāng)量）。[0298]進(jìn)行了化合物I形式VII(約8mg)和0.5mLDI水的溶解測試。一開始固體幾乎完全溶解，接著更多固體析出。允許漿液在室溫?cái)嚢柽^夜，然后進(jìn)行XRPD和1HNMR分析，其確認(rèn)化合物I游離堿(形式I)。此實(shí)驗(yàn)顯示化合物I形式VII在水中不穩(wěn)定且在水中解離。[0299]結(jié)晶操作:將25mgp-TSA單-水合物（約.05eq.)于70°C溶解在lmLEtOAc中，隨后添加化合物I形式I(50mg)。溶解之后沉淀物立即形成。反應(yīng)混合物允許在約70°C攪拌lh。固體通過真空過濾來分離，用EtOAc洗滌并且于室溫真空干燥。[0300](2)4.3.2化合物I形式VIII(無水形式）[0301]將化合物I形式VII的樣品用于DVS分析并且之后在約60°C于0%RH下干燥約2h以測定干重。此樣品的XRro圖譜不同于起始材料的圖譜(在DVS分析之前），且最有可能是由于去溶劑化。此材料被指定為化合物I形式VIII(無水形式）?；衔颕形式VIII的特征峰包括：3.1、5.3、6.2、9.2、15.3、18.4°29(圖16)。05(：顯示在約109°(：有小的吸熱事件以及在約130和133°C有兩個(gè)吸熱事件（圖17)</Η匪R譜與具約1當(dāng)量p-TSA且無殘余的EtOAc的化合物I結(jié)構(gòu)一致。[0302](3)4.3.3化合物I形式IX[0303]化合物I形式IX是從MeCN獲得，其通過混合在10體積MeCN中的化合物I形式I的溶液和p-TSA溶液（1當(dāng)量，在10體積MeCN中）。未觀察到沉淀。接著將該反應(yīng)混合物濃縮至干。殘余固體于約40°C下真空干燥并且以XRPD、DSC、TGA以及1HNMR來分析。XRH)得到一獨(dú)特的圖譜?；衔?形式^的特征峰包括:3.〇、5.9、8.9、11.8、14.8、17.7°20(圖18)。1!1匪1?譜與具有1當(dāng)量P-TSA的化合物I結(jié)構(gòu)一致。DSC顯示在46°C發(fā)生的小而寬的吸熱事件，跟隨著在約105和134°C發(fā)生的兩個(gè)吸熱事件（圖19)JGA顯示在低于約140°C有1.91%的重量損失，很可能是由于殘余溶劑的損失（圖20)。[0304](4)4.3.4化合物I形式X[0305]使用以下操作從甲苯/MeCN中獲得一種新的形式(化合物I形式X):將1.05當(dāng)量化合物I形式VII在MeCN中的溶液（25mg在250yL中）添加至化合物I形式I在甲苯中的溶液(50mg在0.5mL中）得到澄清溶液。添加少量化合物I形式IX晶種(〈lmg)。沉淀立即開始形成。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。固體通過過濾收集，用lmL甲苯洗滌且在室溫真空干燥2-3天。[0306]烘干的固體通過乂1^)、03(^64、狀和1!1匪1?分析(^調(diào))顯示具有以下化合物1形式特征峰的獨(dú)特的圖譜:5.2、7.8、1〇.5、15.5、18.1°20(圖21)。〇3(：顯示在約58°(：發(fā)生的寬的吸熱，然后是在134°C發(fā)生的熔化（圖22KTGA顯示在低于約100°C有1.28%重量損失（圖23)，其與1.16wt%水(約0.4摩爾當(dāng)量）的KF數(shù)據(jù)相關(guān)。1HNMR譜與結(jié)構(gòu)一致且顯示約1.5當(dāng)量p-TSA且無殘余溶劑。該材料很可能為化合物I·1.5p-TSA的半水合物。該形式稱為化合物I形式X。[0307]V.4.4化合物I形式XI[0308]最初，HC1水溶液用于鹽/共晶篩選，其得到無定形材料。然而，對(duì)于在不同有機(jī)溶劑中的鹽形成，使用于二噁烷中的4ΜHC1溶液，得到化合物IHC1的三種晶體多晶型：兩個(gè)最有可能是無水形式-形式XI和形式XIII;以及形式XII，其為水合的形式。[0309]結(jié)晶操作:在二噁烷中的4Μ的HC1溶液用于這些實(shí)驗(yàn)。每一瓶裝入約1OOmg化合物I形式I和0.5mL挑選的溶劑，以在室溫得到澄清溶液，然后添加1.05當(dāng)量HCl(65yL4MHC1溶液，在二噁烷中）。在酸添加后形成厚的沉淀物。添加更多溶劑（〇.5mL)以增進(jìn)攪拌（除了IPAc)。允許所有混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。獲得的固體以過濾來收集并且于室溫真空干燥過夜，隨后以XRPD、DSC和TGA來表征。獲得三個(gè)獨(dú)特的XRPD圖譜(圖47)。[0310](1)4.4.1化合物I形式XI[0311]來自IPA的固體被指定為化合物I形式XI?；衔颕形式XI的特征XRH)峰包括:8.2、14.1、16.7、18.3、19.0、20.2°29(圖24)。05(：顯示在約119°(：發(fā)生的寬吸熱（圖25);了6厶顯示在約60至150°C的8.19%的重量損失，最可能是對(duì)應(yīng)于HCI的損失（圖26)。狀顯示0.79%的水。[0312](2)4.4.2化合物I形式XII[0313]獲自IPAc的固體被指定為化合物I形式XII。化合物I形式XII的特征XRPD峰包括：8.2、13.7、15.0、16.5、18.4、20.7°29(圖27)。05(：顯示在約29和126°(：發(fā)生的兩個(gè)寬的吸熱，分別對(duì)應(yīng)于溶劑損失和熔化（圖28)dGA顯示1.3、4.8和3.2%重量損失，最可能是對(duì)應(yīng)于溶劑損失和逐步HC1損失（圖29)。該形式似乎為水合形式，因?yàn)镵F顯示2.73wt%水。[0314](3)4.4.3化合物I形式XIII[0315]獲自二噁烷、甲苯和MeCN的固體得到的XRPD圖譜彼此一致且被指定為化合物I形式XIII。化合物I形式XIII的特征XRTO峰包括：12.5，16.7，18.8,20.9,22.6°2Θ(圖30)。所有批次顯示在約123至126°C發(fā)生的寬的吸熱(通過DSC)(圖31)，和8.0至8.6%重量損失(通過TGA)(圖32)，其也最可能對(duì)應(yīng)于HC1損失。[0316]vi.4.5所有結(jié)晶鹽/共晶形成的總結(jié)[0317]使用22種共形成劑的化合物I的共晶/鹽篩選得到了四種與MSA、BSA、p-TSA和HC1結(jié)晶的共晶/鹽：[0318]-化合物IMSA具有在約185°C的最高熔點(diǎn)且僅具有一個(gè)穩(wěn)定的多晶型。[0319]-化合物IBSA具有在約164°C的熔點(diǎn)且具有兩個(gè)來自簡略的穩(wěn)定形式篩選的多晶型。[0320]-化合物Ip-TSA具有四個(gè)多晶型，各自具有稍微不同的DSC曲線。（m.p.=約106，133°〇〇[0321]-化合物IHC1具有三個(gè)多晶型。這些多晶型在熔化前失去HCl(m.p.=約119至126°〇〇[0322]表18總結(jié)了所有獲得的晶體鹽/共晶形式的分析數(shù)據(jù)。由于非常低的pKa(〈2)以及單一晶體數(shù)據(jù)的缺乏，難以得出一些新的結(jié)晶固體是否為鹽或共晶。實(shí)際上這些晶形的每一種可為鹽、共晶或二者的混合物。[0323]這兩種形式為晶體，分別地在約185°C和164°C吸熱，并展現(xiàn)相對(duì)低的吸濕性。[0324]表18.晶體化合物I的鹽/共晶的表征[0326]n/a=未分析[0327]5.化合物I形式IV和化合物I形式VI的放大[0328]￥^.5.1化合物1形式1乂[0329]在室溫將化合物I形式I(5g)溶于45mL甲苯，然后滴加1.05當(dāng)量MSA(5mLMeCN中1.215g)。添加酸后沉淀開始形成。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。固體通過過濾收集，用甲苯(2x5mL)洗滌且在約50°C真空干燥過夜以得到5.9g化合物I形式IV。固體通過XRH)、DSC、TGA和NMR分析。所有數(shù)據(jù)與小規(guī)模一致。[0330]対^.5.2化合物1形式乂1[0331]在室溫將化合物I形式I(5g)溶于45mLIPAc，然后滴加1.05當(dāng)量BSA(5mLMeCN中2.0g)。得到澄清溶液。添加化合物I形式VI的晶種(約lmg);且沉淀立即開始形成。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。所得固體通過過濾收集，用IPAC(lx5mL)洗滌且在約50°C真空干燥過夜以得到化合物I形式VI。固體通過XRPD，DSC，TGA和NMR分析。所有數(shù)據(jù)與小規(guī)模一致。[0332]實(shí)施例6化合物I硫酸鹽形式1(化合物I形式XIV)[0333]將化合物I(72.4mg，0.174mmo1e)溶于1.0ml叔丁基甲基醚。將測量量的硫酸（10μL，~0.174mmole)在100yL四氫呋喃中稀釋。滴加酸溶液至化合物I溶液中且攪拌以產(chǎn)生乳狀溶液，其圍繞磁力攪拌棒形成一個(gè)球。添加等分的異丙醚(2x0.5mL)且該系統(tǒng)加熱至40°C，同時(shí)攪拌產(chǎn)生灰白色懸浮液。在40°C攪拌約0.5小時(shí)后，通過關(guān)閉加熱器將懸浮液緩慢冷卻至室溫。通過真空過濾分離固體。[0334]通過緩慢冷卻實(shí)驗(yàn)在約40°C至21°C在甲基叔丁基醚、二異丙基醚和四氫呋喃（10:10:1體積比）的混合物中制備化合物I形式XIV。[0335]化合物I形式XIV的XRH)圖譜與具有以下特征峰的結(jié)晶材料一致:3.7、16.2、18.9、20.0和23.8°±0.2°2Θ。其XRPD圖譜的成功指標(biāo)化方案（indexingsolution)指示該材料主要地或僅僅地由單一晶體相組成。[0336]通過離子色譜法測定的分子中存在的硫酸根陰離子百分比與化合物I單硫酸鹽一致。[0337]化合物I形式XIV的DSC熱分析圖證實(shí)在約179°C的急劇吸熱，最可能與熔化相關(guān)。[0338]化合物I形式XIV的TGA熱分析圖顯示在25至179°C約0.26%的不顯著的重量損失?；赥GA數(shù)據(jù)，其似乎為無水/非溶劑化形式。[0339]化合物I形式XIV的DVS分析顯示其在約70%RH潮解。[0340]表19·化合物I形式XIV的XRPD峰列表[0342]實(shí)施例7化合物I硫酸鹽形式II(化合物I形式XV)[0343]在40°C將化合物I(59.4mg，0.143mmole)溶于1.0ml叔丁基甲基醚：異丙醚1:1中。將于四氫呋喃：異丙醚1:3中的硫酸溶液(0.544mL0.263毫摩爾溶液;0.143mm〇le)添加至澄清的化合物I溶液中，產(chǎn)生白色乳狀溶液。將該系統(tǒng)緩慢冷卻過夜至室溫，冷卻速率為0.1°C/min，得到白色稠的懸浮液。進(jìn)行嘗試以真空過濾固體，然而其似乎開始潮解。將固體(53mg)立即轉(zhuǎn)移至秤定瓶中，其開放置于充滿五氧化二磷的室中。在暴露在強(qiáng)干燥劑約29小時(shí)之后，樣品呈現(xiàn)自由流動(dòng)的干燥大聚集物。提交固體用于分析。[0344]通常，（化合物I形式XV)通過以下制備，將化合物I溶液和硫酸在升高的溫度(約40°C)在甲基叔丁基醚、二異丙基醚和四氫呋喃的混合物(4:7:1體積比）中混合，然后從約40°(：緩慢冷卻所得白色乳狀溶液至21°C。分離的固體用五氧化二磷干燥，然后進(jìn)行XRH)分析?；衔颕形式XV的特征峰包括:4.3、10.2、19.3、20.3和22.6°±0.2°2Θ。[0345]化合物I形式XV的TGA熱分析圖顯示在25至150°C約0.2%的不顯著的重量損失。該結(jié)果表明其為無水/非溶劑化形式。[0346]化合物I形式XV的DSC熱分析圖顯示在約110°C發(fā)生的吸熱，然后是在約122°C的小的放熱，表明熔化和重結(jié)晶為與化合物I形式XIV-致的材料(其基于隨后的在約175°C發(fā)生的熔化吸熱）。[0347]使用種晶進(jìn)行嘗試以再生成化合物I形式XIV和XV(使用各自的晶種晶體），得到混合物，其中形式XV為次要成分。[0348]在另一實(shí)驗(yàn)中，化合物I形式XV在約130°C加熱約10分鐘且冷卻至約21°C，然后進(jìn)行XRro分析。所得材料顯示的XRro圖譜與化合物I形式xiv-致，具有較少化合物I形式xv峰和小的額外峰。這些結(jié)果表明化合物I形式xiv相比化合物I形式XV為更穩(wěn)定相。[0349]表20·化合物I形式XV的XRPD峰列表[0351]實(shí)施例8化合物I乙磺酸鹽形式I(化合物I形式XVI)[0352]在40°C在攪拌下將化合物I(56.9mg，0.137mmole)溶于1.0ml叔丁基甲基醚：異丙醚1:1中。將測量量的乙磺酸（11.5以1^，0.137111111〇16)在5(^1^四氫呋喃：異丙醚1:3中稀釋。在40°C將酸溶液添加至化合物I溶液，得到析出油的乳狀溶液。此外，在40°C添加等分的四氫呋喃：異丙醚1:3混合物（2x0.5mL)和異丙醚(2x0.5mL)，而不對(duì)系統(tǒng)有任何作用。將該樣品置于冰箱中急劇冷卻。在約0.5小時(shí)內(nèi)生成灰白色沉淀。真空過濾分離固體。[0353]化合物I形式XVI迄今僅具有一種晶形，其被稱為形式I。其首次從約40°C急劇冷卻至-20°C在甲基叔丁基醚、四氫呋喃和二異丙基醚的混合物中制備。種晶后所述鹽在乙腈、四氫呋喃和異丙醚的溶劑混合物中再生。[0354]化合物I形式XVI的XRPD圖譜與具有以下特征峰的結(jié)晶材料一致：14.9、16.4、18.9和27.0°±0.2°2ΘdRPD圖譜的成功指標(biāo)化方案指示該材料主要地或僅僅地由單一晶體相組成。[0355]該材料的1HNMR譜中的積分值和峰位置與以約1:1化學(xué)計(jì)量包含乙磺酸的化合物I的化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。[0356]化合物I形式XVI的TGA熱分析圖顯示在25至130.5°C約0.16%不顯著的重量損失。該結(jié)果指示其為無水/非溶劑化形式。[0357]化合物I形式XVI的DSC熱分析圖顯示在約130.5°C的潛在熔化發(fā)生。[0358]化合物I乙磺酸鹽形式XVI的DVS分析顯示其在約90%RH潮解。[0359]表21化合物I乙磺酸鹽形式I(化合物I形式XVI)的XRPD峰列表[0361]實(shí)施例9.0化合物I乙二磺酸鹽形式1(化合物I形式XVII)[0362]將化合物I(85.2mg，0.205mmo1e)在室溫溶于1.0ml乙腈。乙烷二磺酸（27.6mg，0.llOmmole)作為固體添加，然后立即形成白色沉淀。此外，添加乙腈(0.5mL)且將懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將固體真空過濾，用3x0.3mL乙腈洗滌，且在減壓下短暫風(fēng)干。[0363]化合物I乙二磺酸鹽迄今僅具有一種晶形，其被稱為形式XVIKXRPD圖譜具有以下特征峰:4.3、10.2、19.0、22.2和22.7°±0.2°2Θ。該XRTO圖譜的指標(biāo)化方案指示該材料主要地或僅僅地由單一晶體相組成。[0364]咕NMR譜中的積分值和峰位置與化合物I的化學(xué)結(jié)構(gòu)一致且指示1,2-乙烷二磺酸(以約2:1化學(xué)計(jì)量的API:酸）的存在。[0365]包含DSC和TGA熱分析圖的熱數(shù)據(jù)與在約213°C發(fā)生熔化的無水/非溶劑化形式一致。[0366](化合物I形式XVII)的DVS分析顯示其為輕微吸濕的，在90%RH具有約1%水分吸收。[0367]表22化合物I乙二磺酸鹽形式I(化合物I形式XVII)的XRH)峰列表[0369]實(shí)施例10.0化合物I草酸鹽形式I(化合物I形式XVIII)[0370]通過在包含乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二異丙基醚和四氫呋喃的多組分溶劑體系中緩慢蒸發(fā)制備化合物I草酸鹽。[0371]例如，在室溫將化合物1(88.411^，0.2131]11]1〇16)溶于0.51111乙腈。添加草酸在乙腈：乙酸異丙酯：乙酸乙酯：四氫呋喃：異丙醚10:5:3:12:20的多組分混合物中的溶液(0.89mL的0.24毫摩爾濃度溶液;0.214mmole)，得到輕微混濁的黃色溶液。將溶液從被穿孔的鋁箱覆蓋的瓶中緩慢蒸發(fā)以產(chǎn)生黃色不透明粘稠樣品。添加等分的二噁烷(lOOyL)和異丙醚(2x100此），得到在黃色溶液中的白色不透明固體。該固體真空過濾，用2x0.5mL異丙醚洗滌，且在減壓下短暫風(fēng)干。[0372]化合物I草酸鹽迄今僅具有一種晶形，其被稱為形式XVIII。[0373]化合物I形式XVIII的XRPD圖譜與具有以下特征峰的晶體材料一致：15.5、19.5和25.7°±0.2°2Θ。其XRPD圖譜的成功指標(biāo)化方案指示該材料主要地或僅僅地由單一晶體相組成。[0374]該材料的1HNMR譜中的積分值和峰位置與化合物I的化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。[0375]包含DSC和TGA熱分析圖的熱數(shù)據(jù)與無水/非溶劑化形式一致，其中熔化在約132°C發(fā)生。[0376]化合物I形式XVIII的DVS分析顯示其為非吸濕的，在90%RH具有約0.075%水分吸收。[0377]表23化合物I草酸鹽形式1(化合物I形式XVIII)的XRH)峰列表[0379]本發(fā)明不限于實(shí)施例中公開的特定實(shí)施方案的范圍，其旨在用來說明本發(fā)明的一些實(shí)施方案，本發(fā)明也不限于本發(fā)明范圍內(nèi)功能等價(jià)的任何實(shí)施方案。實(shí)際上，除了本文中顯示和描述的那些，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚本發(fā)明的各種改變并且這些改變落入所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。為此，應(yīng)當(dāng)注意到可以從所繪結(jié)構(gòu)省略一個(gè)或多個(gè)氫原子或甲基基團(tuán)，與這樣的有機(jī)化合物的公認(rèn)簡化表示相一致，并且有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)容易地知曉它們的存在?！局鳈?quán)項(xiàng)】1.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基)苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜華-5(2H)-酬(化合物I形式I)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：12.3、23.8和27.2°2目±0.2°2目，其通過衍射儀使用化-Κα福射在1.5406Λ的波長測定。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物I形式I，其中該衍射圖還包含位于W下的峰:20.5和20.7°20±〇.2。2白。3.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基)苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜華-5(2H)-酬(化合物I形式II)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：15.7、17.5和20.3°2目±0.2°2目，其通過衍射儀使用化-K曰福射巧.5406Λ的波長測定。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物I形式II，其中該衍射圖還包含位于W下的峰：11.7、19.7和23.2。2白±0.2。2白。5.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基)苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜萃-5(2H)-酬(化合物I形式III)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：13.6、20.6和24.1°2目±0.2°2目，其通過衍射儀使用Cu-Ka福射在1.5406A的波長測定。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物I形式III，其中該衍射圖還包含位于W下的峰：17.2、19.1和21.7°2目±0.2°2白。7.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基)苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)-酬甲橫酸（化合物I形式IV)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：16.5、18.9和20.6°2目±0.2°2目，其通過衍射儀使用化-Κα福射在1.5406A的波長測定。8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物I形式IV，其中該衍射圖還包含位于W下的峰:4.8、14.2和19.7。2白±0.2。2白。9.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基)苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)-酬苯橫酸(化合物I形式V)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：8.0、8.6和13.9°2目±0.2°2目，其通過衍射儀使用化-Κα福射在1.5:406A的波長測定。10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物I形式V，其中該衍射圖還包含位于W下的峰：17.1、18.9和20.1。2白±0.2。2白。11.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基）苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)-酬苯橫酸(化合物I形式VI)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：4.0、14.7和17.9°2目±0.2°2目，其通過衍射儀使用化-Κα福射在1.5406Λ的波長測定。12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物I形式VI，其中該衍射圖還包含位于W下的峰:7.9,9.3，9.9。2白±0.2。2白。13.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基）苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜華-5(2H)-酬對(duì)甲苯橫酸(化合物I形式VII)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：5.4、18.2和18.8°2目±0.2°2目，其通過衍射儀使用Cu-Ka福射在1.5406A的波長測定。14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物I形式VII，其中該衍射圖還包含位于W下的峰：8.1和15.5。2白±0.2。2白。15.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基）苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)-酬對(duì)甲苯橫酸(化合物I形式VIII)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：6.2、15.3和18.4°22目±0.2°2目，其通過衍射儀使用化-Κα福射在1.5406Λ的波長測定。16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物I形式VIII，其中該衍射圖還包含位于W下的峰:3.1、5.3和9.2。2白±0.2。2白。17.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基）苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)-酬對(duì)甲苯橫酸(化合物I形式IX)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：5.9、8.9和17.7°2目±0.2°2目，其通過衍射儀使用化-Κα福射在1.5406A的波長測定。18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物I形式IX，其中該衍射圖還包含位于W下的峰:3.0、11.8和14.8°2目±0.2°2白。19.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基）苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜革_-5(2Η)-酬對(duì)甲苯橫酸(化合物I形式X)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：5.2、15.5、7.8、10.5和18.1°2目±0.2°2目，其通過衍射儀使用Cu-Ka福射在1.5406A的波長測定。20.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基）苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜第-5(2H)-酬HCU化合物I形式XI)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：14.1、16.7和19.0°2目±0.2°2目，其通過衍射儀使用化-Κα福射在L5406A的波長測定。21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物I形式XI，其中該衍射圖還包含位于W下的峰:8.2、18.3和20.2。2白±0.2。2白。22.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基）苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜.萃.-5(2H)-酬HC1(化合物I形式XII)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：16.5、18.4和20.7°2目±0.2°2目，其通過衍射儀使用化-Κα福射在j.5406A的波長測定。23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物I形式XII，其中該衍射圖還包含位于W下的峰:8.2、13.7和15.0°2目±0.2°2白。24.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基）苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)-酬HC1(化合物I形式XIII)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：18.8、20.9和22.6°2目±0.2°2目，其通過衍射儀使用化-Κα福射在1.5406A的波長測定。25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物I形式XIII，其中該衍射圖還包含位于W下的峰：12.5和16.7。2白±0.2。2白。26.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基）苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)-酬單硫酸鹽(化合物I形式XIV)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：3.7、16.2、18.9、20.0、20.3和23.8°2目±0.2°2目，其通過衍射儀使用Cu-Ka福射在1.54(始1的波長測定。27.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基）苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜華-5(2H)-酬單硫酸鹽(化合物I形式XV或化合物I硫酸鹽形式II)，其特征在于包含W下峰的乂-射線粉末衍射圖：4.3、19.1、19.3、20.4、21.4、21.7、22.1和22.6°2目±0.2°2目，其通過衍射儀使用化-Κα福射在1.5406A的波長測定。28.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基）苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)-酬乙橫酸鹽(化合物I形式XVI或化合物I乙橫酸鹽形式I)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：14.9、16.4、18.9和27.0°±0.2°2目，其通過衍射儀使用Cu-K曰福射化1.5406A的波長測定。29.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基）苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜聾-5(2H)-酬乙二橫酸鹽(化合物I形式XVII或化合物I乙二橫酸鹽形式I)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：4.3、10.2、19.0、22.2和22.7°±0.2°2Θ，其通過衍射儀使用化-Κα福射在].5406A的波長測定。30.結(jié)晶的4-(喀晚-2-基甲基)-7-(4-(Ξ氣甲氧基）苯基)-3,4-二氨苯并[f][l，4]氧氮雜革-5(2H)-酬草酸鹽(化合物I形式XVIII或化合物I草酸鹽形式I)，其特征在于包含W下峰的X-射線粉末衍射圖：15.5、19.5和25.7°2目±0.2°2目，其通過衍射儀使用Cu-Ka福射在1.5406A的波長測定。31.藥物組合物，其包含治療有效量的化合物I形式I至化合物I形式XVIII的任一種和藥學(xué)上可接受的賦形劑。32.藥物組合物，其包含治療有效量的化合物I形式I、根據(jù)權(quán)利要求3的化合物I形式II或根據(jù)權(quán)利要求的化合物I形式ΠΙ的任一種，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。33.-種在可通過用能減少晚鋼電流的藥劑處理而緩解的人中治療疾病的方法，包括向受試者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至31任一項(xiàng)的化合物。34.-種在可通過用能減少晚鋼電流的藥劑處理而緩解的人中治療疾病的方法，包括向受試者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物I形式I，根據(jù)權(quán)利要求3的化合物I形式II，或根據(jù)權(quán)利要求5的化合物I形式III。35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述疾病選自房性屯、律失常、屯、房顫動(dòng)、室性屯、律失常、屯、力衰竭、舒張性屯、力衰竭、收縮性屯、力衰竭、長QT綜合征、肥厚型屯、肌病、急性屯、力衰竭、穩(wěn)定型屯、絞痛、不穩(wěn)定型屯、絞痛、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的屯、絞痛、充血性屯、臟病、局部缺血、復(fù)發(fā)性局部缺血、再灌注損傷、屯、肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、周圍動(dòng)脈疾病、肺動(dòng)脈高壓和間歇性販行。36.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述疾病為糖尿病或糖尿病性周圍神經(jīng)病。37.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述疾病為長QT綜合征。38.化合物I形式I至XVIII的任一種在制備用于治療與異常I化L增強(qiáng)相關(guān)的神經(jīng)和/或屯、臟疾病的藥物中的用途。39.化合物I形式I至XVIII的任一種在制備用于治療屯、房顫動(dòng)、糖尿病、長QT綜合征或肥厚型屯、肌病的藥物中的用途?！疚臋n編號(hào)】A61P9/00GK105980380SQ201580008148【公開日】2016年9月28日【申請(qǐng)日】2015年2月12日【發(fā)明人】A.趙,O.V.拉皮娜,P.I.弗拉霍瓦【申請(qǐng)人】吉利德科學(xué)公司