專利名稱：治療維生素B₁₂缺乏的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及治療維生素B12缺乏的方法和用于此類治療的藥物組合物。
背景技術(shù)：
維生素B12對腦和神經(jīng)系統(tǒng)的正常機能和血的生成而言是重要的。它參與身體每 個細胞的新陳代謝，尤其是影響DNA合成和調(diào)節(jié)脂肪酸合成及能量產(chǎn)生。它的作用仍未被 人們所完全了解。氰鈷胺是維生素B12的最穩(wěn)定和廣泛使用的形式。其與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合并貯存于 肝臟中。維生素B12經(jīng)膽汁排泄并進行某種肝腸循環(huán)。吸收的維生素B12經(jīng)特定的B12結(jié)合 蛋白、運鈷胺素蛋白I和II轉(zhuǎn)運到各個組織中。肝臟是儲存維生素B12的主要器官。維生素B12缺乏有可能導(dǎo)致各種嚴(yán)重的和不可逆性損傷，特別是對腦和神經(jīng)系統(tǒng)。 已開發(fā)出治療維生素B12缺乏的含維生素B12的口服片劑。然而，許多患有維生素B12缺乏的 患者對口服維生素B12的治療沒有響應(yīng)。因此需要開發(fā)一種用于這些患者的治療。本發(fā)明的簡單概要本發(fā)明一方面涉及一種用于治療受試者維生素B12缺乏的方法，其包含以下步驟 (a)制備一種口服給藥的藥物組合物，該組合物含有⑴維生素B12和⑵至少一種選自 N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸及其可藥用鹽的物質(zhì)；和(b)向受試者施用該藥物組 合物以有效治療上述的維生素B12缺乏。本發(fā)明另一方面涉及一種用于治療受試者維生素B12缺乏的藥物組合物，其包含 (1)維生素B12和(2)至少一種選自N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸及其可藥用鹽的 物質(zhì)；其中所述受試者對現(xiàn)有的口服維生素B12治療沒有響應(yīng)。在允許的范圍內(nèi)將本文所引用的專利和出版物的內(nèi)容以及這些專利和出版物中 所引用文獻的內(nèi)容收入本文作為參考。附圖的簡要說明

圖1為一個以時間為函數(shù)的血清維生素B12濃度曲線圖。詳細說明本文所用術(shù)語“SNAC”意思是鈉-N-水楊酰-8-氨基辛酸鹽、一鈉8_(N_水楊酰氨 基)辛酸鹽、N-(水楊酰)-8_氨基辛酸一鈉鹽、一鈉N-{8-(2-苯氧基苯甲?；?氨基}辛 酸鹽、E414—鈉鹽或鈉8-[(2_羥基苯甲?；?氨基]辛酸鹽。其具有結(jié)構(gòu)括氰鈷胺、羥鈷胺素、甲基鈷胺素、和5-脫氧腺苷鈷胺素(deoxyadenosylcoba lamin)。術(shù)語“治療(ment) ”或“治療(ing) ”意思是對哺乳動物的疾病或病癥的任何治療， 其包括預(yù)防或防護疾病或病癥，即使臨床癥狀不再發(fā)展；抑制疾病或病癥，即阻止或抑制 臨床癥狀的發(fā)展；和/或緩解疾病或病癥，即使臨床癥狀消退。術(shù)語“哺乳動物”包括人類 受試者。術(shù)語“載體、賦形劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、調(diào)味劑、稀釋劑、著色劑、增溶劑” 如 Raymond C. Rowe，Paul J. Sheskey 和 Paul J. Weller《藥用賦形劑手冊》(Handbook of PharmaceuticalExcipients)(第四版)所定義，將其內(nèi)容引入本文作為參考。術(shù)語“內(nèi)因子蛋白”意思是由胃壁細胞產(chǎn)生的一種糖蛋白。其對回腸末端上維生 素B12的后吸收是必要的。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的治療是針對現(xiàn)有口服維生素B12治療沒有響應(yīng) 的受試者的。優(yōu)選地是，使用片劑用于該治療。此類片劑在每片中含有各自約0. Olmg至約 25mg的維生素B12和約Img至約600mg的SNAC，優(yōu)選約0. 02mg至約25mg維生素B12并且更 優(yōu)選約0. Img至約20mg維生素B12，和最優(yōu)選約0. 5mg至IOmg的維生素B12和約IOmg至約 200mg 的 SNAC。維生素B12與SNAC在每片中優(yōu)選的重量比為約2 1至約1 700，更優(yōu)選約1 2 至約1 600或約1 3至約1 20，和最優(yōu)選約1 4至約1 10。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的藥物組合物是片劑的形式。優(yōu)選地是，每片含有 約0. Olmg至約25mg維生素B12和約50mg至約600mg SNAC。更優(yōu)選地是，每片含約0. 02mg 至約20mg維生素B12。更優(yōu)選地是，每片含約0. Img至約IOmg維生素B12。最優(yōu)選地是，每 片含約15至20mg維生素B12和約50至IOOmg SNAC,或約0. 1至1. 5mg維生素B12和約25 至 150mg SNAC0在另一優(yōu)選的實施方案中，所述片劑還進一步含有載體、賦形劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、 甜味劑、調(diào)味劑、稀釋劑、著色劑、增溶劑或其組合中的至少一種。在另一優(yōu)選的實施方案中，該片劑任選地含有約1至25mg的Capmul PG-8和任選 地含有約0. 5至IOmg的聚維酮。優(yōu)選地是，CapmulPG-8為約2至20mg和聚維酮為約1至 8mg的量。優(yōu)選地是，CapmulPG-8為約5至15mg和聚維酮為約1. 5至5mg的量。更優(yōu)選地 是，Capmul PG-8為約5至IOmg和聚維酮為約1. 5至5mg的量。不受任何特殊操作原理的約束，人們認為維生素B12的胃腸吸收依賴于存在充足 的由胃壁細胞分泌的內(nèi)因子蛋白。平均飲食可供給約IOmcg/天蛋白結(jié)合型的維生素B12， 其為正常消化后可以吸收的。在通過胃部轉(zhuǎn)運時，維生素B12與內(nèi)因子結(jié)合；分離發(fā)生在回 腸末端，且通過受體引導(dǎo)過程維生素B12進入到粘膜細胞以供吸收。然后通過運鈷胺素結(jié)合 蛋白將其傳送。通過簡單擴散可吸收少量(總攝入量的約)，但該機制只有在非常大劑 量的條件下才能滿足。還認為SNAC可使B12繞開其通常的受體引導(dǎo)過程。以本發(fā)明具體實例的形式給出了下面的實施例。然而，應(yīng)當(dāng)可以理解本發(fā)明并不 限于實施例中所述的具體細節(jié)。除非另作規(guī)定，實施例以及說明書其余部分中的所有份數(shù) 和百分數(shù)是以重量計的。此外，說明書或下文所述段落或本發(fā)明各方面的權(quán)利要求中所述數(shù)字的范圍，如 其表示一組特定的性質(zhì)、計量單位、條件、身體狀況、或百分數(shù)，意指逐字地以引用的方式清楚地引入本文中，另外，任何在該范圍內(nèi)的數(shù)字，包括含在所列舉的任何范圍內(nèi)的任何數(shù)字 或范圍的子集也同樣描述。當(dāng)被用作變量的修飾語，或與變量相連時，術(shù)語“約”是指本文所 公開的數(shù)字或范圍是可變通的且本領(lǐng)域技術(shù)人員使用范圍以外或不同于單個值的濃度、數(shù) 量、含量、碳原子數(shù)、以及性質(zhì)來實踐本發(fā)明，將能達到預(yù)期的結(jié)果，即對患有維生素B12缺 乏的、對現(xiàn)有口服維生素B12片劑以及用于該治療的藥物組合物沒有響應(yīng)的受試者的有效 治療。實施例1. N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸和SNAC的制備N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸和SNAC的制備方法包含以下步驟起始原 料為水楊酰胺，將其轉(zhuǎn)化成Carsalam形式。第二步包含Carsalam的烷基化。倒數(shù)第二步 是水解作用，以裂解烷基鏈末端的乙基保護基和開啟形成游離酸SNAC的雜環(huán)。最后一步， 通過與化學(xué)當(dāng)量過量1 %的氫氧化鈉堿反應(yīng)，形成SNAC游離酸的鈉鹽。冷卻后，通過離心分 離沉淀的產(chǎn)物并在包裝前真空干燥。該合成方案的過程質(zhì)量控制如表I所示。表I. SNAC生產(chǎn)過程的過程質(zhì)量控制.
權(quán)利要求
一種用于治療受試者維生素B12缺乏的方法，其包含以下步驟(a)制備一種口服給藥的藥物組合物，該組合物包含(1)維生素B12和(2)至少一種選自N [8 (2 羥基苯甲?；?氨基]辛酸及其可藥用鹽的物質(zhì)；和(b)向所述受試者施用所述藥物組合物以有效地治療所述的維生素B12缺乏。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者對現(xiàn)有的口服維生素B12治療沒有響應(yīng)。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物包括片劑。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的片劑包含約0.Olmg至約25mg的維生素B12和 約 Img 至約 600mg 的 SNAC。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述片劑包含約0.02mg至約25mg的維生素B12。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述片劑包含約0.Img至約20mg的維生素B12。
7.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的片劑包含約0.5mg維生素B12和約17. 5mg SNAC。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物中的維生素B12與SNAC的重量之比 為約2 1至約1 700。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述的重量之比為約1 2至約1 600。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述的重量之比為約1 3至約1 20。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述的重量之比為約1 4。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述的重量之比為約1 500至約1 700。
13.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的藥物組合物進一步包含載體、賦形劑、乳化 劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、調(diào)味劑、稀釋劑、著色劑、增溶劑或其組合中的至少一種。
14.一種用于治療受試者維生素B12缺乏的藥物組合物，其包含(1)維生素B12和(2) 至少一種選自N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸及其可藥用鹽的物質(zhì)；其中所述受試者 對口服維生素B12治療沒有響應(yīng)。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物包括一種片劑。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述的片劑包含約0.Olmg至約25mg維生 素 B12 和約 50mg 至約 600mg SNAC0
17.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述的片劑包含約0.02mg至約20mg維生 B12 ο
18.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述的片劑包含約0.Img至約IOmg維生素B12 ο
19.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述的片劑包含約1至15mg維生素B12和 約 50 至 200mg SNAC。
20.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其進一步包含載體、賦形劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、甜 味劑、調(diào)味劑、稀釋劑、著色劑、增溶劑或其組合中的至少一種。
全文摘要
一種用于治療對口服維生素B12治療沒有響應(yīng)的哺乳動物維生素B12缺乏的方法和組合物，其包括制備一種用于口服給藥的，含有維生素B12和至少一種選自N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸及其可藥用鹽的物質(zhì)的藥物組合物，然后向受試者施用該藥物組合物以有效治療所述的維生素B12缺乏。
文檔編號C07B43/00GK101952241SQ200880119724
公開日2011年1月19日 申請日期2008年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月2日
發(fā)明者C·卡斯特里, L·克拉吉 申請人:艾米斯菲爾技術(shù)公司