專利名稱：新型多螺環(huán)化合物、其在治療瘧疾或弓形體病中的應用以及其制備方法
新型多螺環(huán)化合物、其在治療瘧疾或弓形體病中的應用以
及其制備方法本發(fā)明涉及新型多螺環(huán)化合物、其在治療瘧疾或弓形體病中的應用以及其制備方法。頂復門(phylum des apicomplexes)包括數(shù)千種單細胞寄生蟲物種，這些寄生蟲是主要的感染性疾病的原因，所述感染性疾病包括瘧疾(由瘧原蟲屬(Plasmodium)的寄生 蟲引起)、弓形體病(鼠弓形體(Toxoplasma gondii))、梨漿蟲病(巴貝蟲屬(Babesia)), 新孢子蟲病(新孢子蟲屬(Neospora))，等等。瘧疾是世界上分布最廣泛的寄生蟲病。所有非地方病的歐洲國家都有所謂的“輸 入性瘧疾”。存在有超過一百種的瘧原蟲物種，只有四種寄生于人類三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)、間曰癥原蟲(Plasmodium vivax)、卵形癥原蟲(Plasmodium ovale)禾口至今 最有毒力的惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum) (80 %的致死病例)。感染由按蚊屬 (Anopheles)(岡比亞按蚊(Anopheles gambiae))的雌性蚊子進行傳播。在20世紀50年代至20世紀60年代，殺昆蟲劑(例如，二氯二苯基三氯乙烷 (DDT))的密集使用使得能夠大大減少地方流行區(qū)。然而，該策略在1969年被放棄了 除了環(huán)境的和與公眾健康有關的風險外，殺昆 蟲劑的密集使用還促進了具有抗性的蚊子株系的出現(xiàn)。關于治療和預防(Wiesner J.，Ortmann R.，Jomaa H.，Schlitzer M.，New antimalarial drugs. Angew. Chem. Int. Ed. 2003,42, 5274-5293 ；Biagini G. A. , 0’ Neill P.M. , Bray P. G. , Ward S. A. , Current drugdevelopment portfolio for antimalarial therapies. Curr. Opin. Pharm. 2005，5，473-478)，從 18 世紀開始，在拉丁美洲，將金雞納 (Cinchona)的樹皮用于治療發(fā)熱，但是直到1820年才分離出活性分子奎寧(

圖1)。1891 年，首個合成的分子被用于就該疾病對人進行治療該合成的分子為亞甲藍。隨后的進行 研究的那些年歲導致合成出了眾多的化合物，例如帕馬喹、米帕林和氯喹(1946)。然而， 由于過量使用和也許由于不足的劑量，很快地出現(xiàn)了對于氯喹的首例抗性(Hyde J.E.， Drug-resistant malaria. Trends in parasitology 2005，21，494-498)。第二次世界大占戈 和越南戰(zhàn)爭導致了在原始活性分子的研究中的新的突飛猛進，結果開發(fā)出了尤其是氯胍， 然后是乙胺嘧啶和甲氟喹。最后，在1972年，從一年生蒿屬植物黃花蒿(Artemisia annua) (其是從公元340年起在中國用于治療發(fā)熱的植物)的地上部分中分離出了青蒿素，其是一 種倍半萜內過氧化物_內酯。針對瘧疾的新型藥物的失敗以令人不安的比率出現(xiàn)，例如，對于甲氟喹的抗性在 其作為預防性治療而引入泰國一些地區(qū)后僅5年就出現(xiàn)了，而對于阿托伐醌的抗性還要更 快，在其被推廣的同一年就出現(xiàn)了抗性(Biagini G.A.，0’ Neill P.M.，Bray P. G.，Ward S. A. , Currentdrug development portfolio for antimalarial therapies. Curr. Opin. Pharm. 2005，5，473-478)。青蒿素及其衍生物是目前僅有的未導致任何的在寄生蟲方面的抗性的化合物。
因此，WHO (http //www, who, int/topics/malaria/fr/, 2007 年 4 月 10 日)竭力 推薦將這些分子與其他化合物聯(lián)合使用以避免新的抗性現(xiàn)象的出現(xiàn)。然而，這些分子具有 缺點，尤其是其非常低的溶解度。在寄生蟲中特異或交叉的抗性現(xiàn)象發(fā)展得越來越快(Hyde J. Ε. ,Drug-resistant malaria. Trends in parasitology 2005，21，494-498)，有必要找到同時具有原始結構并 且作用于新的生物學靶標的新型分子。正如瘧疾一樣，弓形體病也是一種寄生蟲病，其病原體是一種弓形的原生動 物，即鼠弓形體。由于在全世界到處存在，弓形體病(Montoya J. G. , Liesenfeld 0.， Toxoplasmosis. Lancet 2004，363，1965-1976)是溫血動物(哺乳動物和鳥類)中最普遍的 寄生蟲感染。弓形體病還是具有三個參與者的疾病寄生蟲(鼠弓形體，迄今已知的唯一物 種)；人(中間宿主)；和最后，通常是家貓或野貓(終宿主)。鼠弓形體的發(fā)育周期可以是 間接的，其中經(jīng)過一個或多個中間宿主；但是，它也可以是直接的，即無中間宿主。弓形體病一般是無癥狀的；盡管如此，鼠弓形體這種寄生蟲基本上保持作為機會 病原體而存在，其可以在免疫抑制的、具有腦炎的或具有其他精神病學并發(fā)癥(定向障礙、 焦慮、抑郁、精神病等)的患者中或者在胎兒中引起嚴重的疾病。傳統(tǒng)地，當弓形體病侵襲具有免疫能力的個體時，不采用任何治療，除非癥狀表現(xiàn) 得強烈或持續(xù)現(xiàn)有的治療事實上僅力求在急性期期間抑制寄生蟲的增殖，直至獲得免疫 性。目前，不存在有針對慢性弓形體病的任何治療，因為沒有任何藥物能夠消除組織包囊。 最后，市場上存在非常少的分子(圖2)_磺胺類。它們對于鼠弓形體是有活性的，其中最常使用的是磺胺嘧啶和磺胺甲嘧 啶。這些化合物的作用方式對于大部分微生物而言是相同的它們與對氨基苯甲酸(PABA， ex-維生素B10)進行競爭，并因此抑制核酸的合成。-乙胺嘧啶。在治療瘧疾中使用時，該抗亞葉酸劑對于鼠弓形體也是有活性的。磺胺嘧啶和乙胺嘧啶協(xié)同起作用，并因此構成了針對人類寄生蟲的所選擇的治 療只有營養(yǎng)體受到該雙重療法的影響。然而，許多副作用(變態(tài)反應，其影響5-15%的患 者)可能是由于該化學療法而引起的。例如血小板減少和白細胞減少就是這種情況為了 補救這些問題，可以同時施用亞葉酸(甲酰四氫葉酸)。還使用了其他備選的療法(乙胺嘧啶與砜類、四環(huán)素類或大環(huán)內酯類(例如螺旋 霉素)相聯(lián)合)，但是它們仍然是功效不佳的。盡管如此，關于現(xiàn)有的療法或化學預防的效 用的爭論(Kravetz J. D.，F(xiàn)ederman D. G. ,Toxoplasmosis in pregnancy. Am. J. Med. 2005， 118，212-216 ；The SYR0C0T(Systematic Review on CongenitalToxoplasmosis)study group， Effectiveness of prenatal treatment forcongenital toxoplasmosis :a meta-analysis of individual patient's data. Lancet 2007，369，115-122)—直在持續(xù)， 尤其是關于新生兒治療。由于目前的治療具有許多缺點并且對于弓形體病的被囊形式是無效的 ，因而看起 來需要找到同時具較低毒性并且對于寄生蟲的慢性階段具有活性的藥物。先驗地，盡管對于人存在有藥物壓力，但至今還未檢測到任何抗性現(xiàn)象(Petersen Ε. ,Toxoplasmosis. Semin. Fetal. Neonatal Med. 2007，12，214-223)。可以在實驗室中誘導出鼠弓形體對于磺胺類的抗性的情況，然而，風險看起來是低的。2000 ^Ξ, Heilman R^MU, (J. Heilmann, S. Mayr, R. Brun, Τ. Rali, 0. Sticher, Antiprotozoal activity and cytotoxicity of novel1,7-dioxadispiro[5. 1.5.2] pentadeca—9,12-dien—ll_one derivatives fromAmomum aculeatum. Helv. Chim. Acta 2000,83,2939-2945 ;J.Heilmann, R. Brun, S. Mayr, T.Rali, 0.Sticher, Minor cytotoxic andantibacterial compounds from the rhizomes of Amomum aculeatum. Phytochemistry 2001，57，1281-1285)分離出了天然的環(huán)氧飛龍掌血內酯類(圖3)這些 是具有復雜的三維結構并且呈現(xiàn)出中等的抗癌和抗原生動物(特別是抗瘧疾)特性的分 子。本發(fā)明的目標之一是提供用于制備藥物的新型多螺環(huán)化合物，所述藥物用于預防 或治療牽涉屬于頂復門的寄生蟲的病理學狀態(tài)。本發(fā)明的另一個目標是提供包含至少一種多螺環(huán)化合物的藥物組合物，其用于預 防或治療諸如瘧疾或弓形體病的病理學狀態(tài)。本發(fā)明的另一個目標是提供制備多螺環(huán)化合物的方法。因此，本發(fā)明涉及至少一種下述式(I)的多螺環(huán)化合物或其生理學上可接受的鹽 在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防或治療牽涉屬于頂復門的寄生蟲的病理學狀態(tài) 其中-R1表示氫，并且R2表示-CH2COX-R'基團，其中X = N、0、C ；當X = 0時，R’表示具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷 基，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基；當X = CH2時，R’表示氫，具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和 的烷基，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基；當X = N時，N可以被R’單取代或者被R’和R”雙取代，所述R’和R”相互獨立地 表示氫，或者具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基，或者具有3至 8個碳原子的環(huán)烷基；R9 表示· OH 基團，· 0-烯丙基基團、0-芐基基團、0-C0-烷基基團、O-COCH2CO-烷基基團、或 0-C0-包含3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，其中所述烷基殘基是具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的，或者，-R1和R2 —起表示G-I基團 R12和R13相互獨立地表示氫，具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽 和的烷基基團，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，0-具有1至6個碳原子的、線性或支化 的、飽和或不飽和的烷基基團，0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，鹵素原子例如氯、氟、 溴和碘；R9 表示· OH 基團，·具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至 8個碳原子的環(huán)烷基基團，· S(0)-R”基團，其中R”為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽
和的烷基基團，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，· 0-烷基基團、0-C0-烷基基團、O-COCH2CO-烷基基團、0-具有3至8個碳原子 的環(huán)烷基基團、O-CH2-CH2-N(CH3)2基團、O-CH2-CCH基團，其中所述烷基殘基是具有1至20 個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的，
基團，其中R”’為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、 飽和或不飽和的烷基，· N(R”)(R”，)基團，其中R”和R”，如上所定義，并且，無論R1和R2是什么-R3、R4、R5、R6相互獨立地表示氫，具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不 飽和的烷基基團，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，0-具有1至6個碳原子的、線性或支 化的、飽和或不飽和的烷基基團，0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，鹵素原子例如氯、 氟、溴和碘；-R7和R8相互獨立地表示氫，具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽 和的烷基基團，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，0-具有1至6個碳原子的、線性或支化 的、飽和或不飽和的烷基基團，0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，NH-具有1至6個碳 原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，NH-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團， NHCO-R基團，其中R可以是具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基 團，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，-R10和R11相互獨立地表示氫、羥基基團、0-烷基基團、0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團、叔胺，其中所述烷基殘基是具有1至8個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽 和的。螺環(huán)化合物是具有兩個通過同一個碳相連接的環(huán)的化合物。因此，術語“多螺環(huán)” 是指其中存在有數(shù)個通過同一個碳兩兩相連接的環(huán)的分子。當R1表示氫并且R2表示-CH2COX-R'基團時，通式(I)的化合物為二螺環(huán)化合 物，其中具有五個原子的雜環(huán)⑶的兩個碳(CjPC8)連接至兩個其他的環(huán)㈧和(C)(式 (II)) 所述二螺環(huán)化合物具有至少三個不對稱中心，其在環(huán)(C)的碳C2、C4和C6的水平
上用星號標明。因此，本發(fā)明還涉及-所有非對映異構體的混合物，-順式非對映異構體對[(2S，4R，6R)和(2R，4S，6S)]化合物邊和[(2S，4R，6S)禾口 (2R，4S，6R)]化合物U的混合物 化合物邊化合物U-反式非對映異構體對[(2S，4S，6R)和(2R，4R，6S)]化合物和[(2S，4S，6S)禾口 (2R，4R，6R)]化合物公的混合物 化合物U化合物旦-順式外消旋混合物，[(2S，4R，6R)和(2R，4S，6S)]化合物邊，-順式外消旋混合物，[(2S，4R，6S)和(2R，4S，6R)]化合物U，-反式外消旋混合物，[(2S，4S，6R)和(2R，4R，6S)]化合物叢，或-反式外消旋混合物，[(2S，4S，6S)和(2R，4R，6R)]化合物Π。當R1和R2 —起表示G-I基團時，通式(I)的化合物為四螺環(huán)化合物，其中具有六 個原子的雜環(huán)(C)的兩個碳(C8和Cltl)連接至兩個其他的環(huán)⑶和(D)，其本身各自具有分 別連接至環(huán)(A)和(E)的碳原子C6(B)和C12(D)(式(III)) 類似地，所述四螺環(huán)化合物具有至少三個不對稱中心，其在碳C8、C10和C21的水平 上用星號標明。如對于二螺環(huán)化合物一樣，本發(fā)明因此還涉及-所有非對映異構體的混合物，-順式非對映異構體對[(8R，10S，21S)和(8S，10R，21R)]和[(8S，10S，21S)禾口 (8R，10R，21R)]的混合物，或-內消旋化合物(8R，10R,21S)和(8S，10R, 21S)的混合物，-順式外消旋混合物，[(8R，10S,21S)和(8S，10R, 21R)]，-順式外消旋混合物，[(8S，10S,21S)和(8R，10R, 21R)]，-內消旋化合物(8R，10R,21S)，或
-內消旋化合物(8S，10S,21R)。當RdnR8、R1Q和R11表示氫時，式(III)的化合物(在所述化合物為內消旋的(即， 8R，10R，21S)的情況下)在攜帶殘基R9的環(huán)的水平上具有對稱面，因此在該類型的結構中 僅存在有下列的本發(fā)明所涉及的化合物-順式非對映異構體對[(8R，10S，21S)和(8S，10R，21R)]化合物邊和內消旋化合 物[(8R，10R, 21S)]化合物邊的混合物 -順式外消旋混合物，[(8R，10S，21S)和(8S，10R，21R)]，-內消旋化合物[(8R，10R,21S)]。表述“生理學上可接受的鹽”是指，上文所定義的式I的化合物，當它們具有表示 胺的基團R7和/或R8和/或R9時，可以通過無機酸、有機酸或鹵代烷在所述胺上的反應而 以季銨的形式存在。允許獲得藥學上可接受的鹽的無機酸的例子包括但不限于，鹽酸、氫溴酸、硝酸、 碳酸、甲酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、高氯酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸。允許獲得藥學上可接受的鹽的有機酸的例子包括但不限于，乙酸、乳酸、丙酸、丁 酸、異丁酸、棕櫚酸、馬來酸、谷氨酸、羥基馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、乙醇酸、辛二酸、 富馬酸、扁桃酸、苯二甲酸、水楊酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、羥基萘甲 酸。還包括氨基酸的鹽例如精氨酸鹽及其等價物，以及有機酸例如葡糖醛酸或半乳糖 醛酸的鹽及其等價物(參見例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts"，Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。允許獲得藥學上可接受的鹽的鹵代烷的例子包括但不限于，烷基(其中所述烷基 殘基是具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的)或者0-具有3至8個碳 原子的環(huán)烷基基團的溴化物、碘化物、氟化物或氯化物。術語“頂復門寄生蟲”是指具有細胞器的特征性組合(稱為頂端復合體)的寄生 蟲。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及至少一種下述通式(II)的多螺環(huán)化合物的用 途 其中，R3至R8、R1Q至Rn、X和R’如上所定義，并且R9表示OH基團、0-烯丙基基團、0-芐基基團、0-C0-烷基基團、O-COCH2-CO-烷 基基團、或0-C0-包含3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，其中所述烷基殘基是具有1至20個 碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及至少一種下述通式(III)的多螺環(huán)化合物 的用途 其中，R3至RjPRltl至R13如上所定義，R9 表示· OH 基團，·具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至 8個碳原子的環(huán)烷基基團，· S(0)-R”基團，其中R”為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽
和的烷基基團，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，· 0-烷基基團、0-C0-烷基基團、O-COCH2CO-烷基基團、0-具有3至8個碳原子 的環(huán)烷基基團、O-CH2-CH2-N(CH3)2基團、O-CH2-CCH基團，其中所述烷基殘基是具有1至20 個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的， R|||基團，其中R”’為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、 飽和或不飽和的烷基，
· N(R”) (R”’ )基團，其中R”和R”’如上所定義。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，上面所定義的所述寄生蟲屬于瘧原蟲屬的物種，尤其 是三日瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲和惡性瘧原蟲，特別是惡性瘧原蟲。瘧原蟲屬是寄生性原生動物的屬，其由數(shù)個物種組成。惡性瘧原蟲是引起瘧疾的這些寄生蟲中最危險的，因為它導致最高的死亡率。此 外，它占所有人瘧疾感染的80 %和死亡的90 %。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，所述寄生蟲屬于弓形體屬(Toxoplasma)，尤其是屬 于鼠弓形體這一物種。弓形體屬是寄生性原生動物的屬，其中鼠弓形體是所屬物種之一。鼠弓形體這一 物種的寄生蟲的終宿主是貓，雖然該寄生蟲可以被各種溫血動物(包括人)所攜帶。根據(jù)另外一個優(yōu)選的實施方案，所述病癥為瘧疾或弓形體病。瘧原蟲屬的不同物種在人中引起瘧疾。該寄生蟲通過按蚊(炎熱和沼澤地區(qū)的蚊 子)叮咬而傳播給人，并且在寄生周期期間感染紅細胞和肝臟細胞。鼠弓形體這一物種在人中引起弓形體病，這是一種這樣的疾病，所述疾病通常是 良性的但可以在其母親在懷孕期間首次染上該病的胎兒中引起嚴重甚至致死的疾患。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及下述式(I)的多螺環(huán)化合物 其中-R1表示氫，并且R2表示-CH2COX-R'基團，其中X = N、0、C ；當X = 0時，R’表示具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷 基，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基；當X = CH2時，R’表示氫，具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和 的烷基，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基；當X = N時，N可以被R’單取代或者被R’和R”雙取代，所述R’和R”相互獨立地 表示氫，或者具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基，或者具有3至 8個碳原子的環(huán)烷基；R9 表示· OH 基團，· 0-烯丙基基團、0-芐基基團、0-C0-烷基基團、O-COCH2CO-烷基基團、或0-C0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，其中所述烷基殘基是具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的，或者，-R1和R2 —起表示G-I基團 R12和R13相互獨立地表示氫，具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽 和的烷基基團，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，O-具有1至6個碳原子的、線性或支化 的、飽和或不飽和的烷基基團，O-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，鹵素原子例如氯、氟、 溴和碘；R9 表示· OH 基團，·具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至 8個碳原子的環(huán)烷基基團，· S(0)-R”基團，其中R”為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽
和的烷基基團，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，· 0-烷基基團、0-C0-烷基基團、O-COCH2CO-烷基基團、0-具有3至8個碳原子 的環(huán)烷基基團、O-CH2-CH2-N(CH3)2基團、O-CH2-CCH基團，其中所述烷基殘基是具有1至20 個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的，
N=N
基團，其中R”’為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、 飽和或不飽和的烷基，· N(R”) (R”’)基團，其中R”和R”’如上所定義，并且，無論R1和R2是什么-R3、R4、R5、R6相互獨立地表示氫，具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不 飽和的烷基基團，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，0-具有1至6個碳原子的、線性或支 化的、飽和或不飽和的烷基基團，0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，鹵素原子例如氯、 氟、溴和碘；-R7和R8相互獨立地表示氫，具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽 和的烷基基團，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，0-具有1至6個碳原子的、線性或支化 的、飽和或不飽和的烷基基團，0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，NH-具有1至6個碳 原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，NH-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團， NHCO-R基團，其中R可以是具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基 團，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，-R10和R11相互獨立地表示氫、羥基基團、0-烷基基團、0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團、叔胺，其中所述烷基殘基是具有1至8個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽 和的。在一個優(yōu)選的實施方案中，上文所定義的多螺環(huán)化合物具有下述通式(II) 其中，R3至&、Rltl至Rn、X和R，如上所定義；并且R9表示OH基團、0_烯丙基基 團、0-芐基基團、0-C0-烷基基團、或0-C0-包含3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，其中所述烷 基是具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的。根據(jù)一個實施方案，上文所定義的多螺環(huán)化合物具有下述通式(III) 其中，R3至R8和Rltl至R13如上所定義，而R1和R2 —起形成G_1基團，并且R9 表示· OH 基團，·具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至 8個碳原子的環(huán)烷基基團，· S(0)-R”基團，其中R”為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽
和的烷基基團，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，· 0-烷基基團、0-C0-烷基基團、O-COCH2CO-烷基基團、0-具有3至8個碳原子 的環(huán)烷基基團、O-CH2-CH2-N(CH3)2基團、O-CH2-CCH基團，其中所述烷基殘基是具有1至20個碳原 子的、線性或支化的、飽和或不飽和的，

基團，其中R”’為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、
飽和或不飽和的烷基，· N(R”) (R”’ )基團，其中R”和R”’如上所定義。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，上文所定義的通式(II)的多螺環(huán)化合物的取代基R3 至R8和Rltl至R11表示氫，取代基R9表示0H，X = O,并且取代基R’為具有3個碳原子、10個 碳原子或18個碳原子的、線性的、飽和的烷基。-具有3個碳原子的化合物可以相應于非對映異構體(2S，4R，6R)和(2R，4S， 6S)_和(2S，4R，6S)和(2R,4S,6R) Ila的混合物，或者相應于IOa或Ila的外消旋混合 物，或者相應于對映異構體(2S，4R，6R)或(2R，4S，6S)或(2S，4R，6S)或(2R，4S，6R)中之
ο化合物1和&具有下式 IOaIla-具有10個碳原子的化合物相應于非對映異構體(2S，4R，6R)和(2R，4S，6S)_ 和(2S，4R，6S)和(2R，4S，6R)Ub的混合物，或者相應于_或Uh的外消旋混合物，或者 相應于對映異構體(2S，4R，6R)或(2R，4S，6S)或(2S，4R，6S)或(2R，4S，6R)中之一?；衔颻和Ilh具有下式 -具有18個碳原子的化合物相應于非對映異構體(2S，4R，6R)和(2R，4S，6S)1^ 和(2S，4R，6S)和(2R，4S，6R)Uc的混合物，或者相應于1或的外消旋混合物，或者 相應于對映異構體(2S，4R，6R)或(2R，4S，6S)或(2S，4R，6S)或(2R，4S，6R)中之一?；衔颕Oc和Ilc具有下式 根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，上文所定義的通式(III)的多螺環(huán)化合物的取代基R3 至R8和Rltl至R13表示氫，并且取代基R9為OH基團、0-C0-烷基基團(其中所述烷基是線性 的并且具有7個碳原子、14個碳原子或16個碳原子)、或烷基基團(其中所述烷基為線性 的2-氧代烷基并且具有15個碳原子)。-其中R9為OH基團的化合物相應于非對映異構體魚和迆的混合物 4a4b-其中R9為0-C0-具有7個碳原子的烷基基團的化合物相應于非對映異構體■ 和#的混合物 16a16b-其中R9為0-C0-具有14個碳原子的烷基基團的化合物相應于非對映異構體1
和IM的混合物
-其中R9為O-CO-具有16個碳原子的烷基基團的化合物相應于外消旋混合物 16e 16e-其中R9為具有15個碳原子的烷基基團的化合物相應于非對映異構體⑩和 的混合物 根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，上文所定義的通式(III)的多螺環(huán)化合物由對映異 構體(8R，10S，21S)和(8S，10R，21R)的混合物構成。對映異構體(8R，10S, 21S)和(8S，10R, 21R)的混合物相應于上文所呈現(xiàn)的化合物 4a>gK 16a>gK 16c>gK 16e 或 23c。在另一個更優(yōu)選的實施方案中，上文所定義的通式(III)的多螺環(huán)化合物由與對 映異構體(8R，10S，21S)或(8S，10R，21R)之一相混合的內消旋化合物(8R，10R，21S)構成。在另一個更加優(yōu)選的實施方案中，上文所定義的通式(III)的多螺環(huán)化合物由內 消旋化合物(8R，10R，21S)構成，或者由對映異構體(8R，10S，21S)構成，或者由對映異構體(8S, 10R，21R)構成。內消旋化合物(8R，10R，21S)相應于上文所呈現(xiàn)的化合物迆、或_、或IM或 23d。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含至少一種通式(I)的多螺環(huán)化 合物作為活性物質，以及與之相聯(lián)合的藥學上可接受的載體。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物組合物以通過口服途徑可施用的形式存在， 按照0. lmg/kg/天至100mg/kg/天的活性物質，優(yōu)選地0. 5mg/kg/天至10mg/kg/天，和更 優(yōu)選地lmg/kg/天至5mg/kg/天來進行施用。根據(jù)另外一個方面，本發(fā)明涉及制備式(I)的化合物的方法 所述方法包括用氧化劑例如PIFA或PIDA，尤其是PIFA，對下述式(I-Z)的化合物
進行酚氧化的步驟 其中_要么，W表示下述式(II-W)的基團 且X = O 或 N，Y表示氫，并且Z表示· OH 基團，其中R3至R8, R10, R11, X、R，和R”，如上所定義，以便獲得通式(II)的化合物，其中X = O或N，并且R9表示OH基團，并且隨后任選地包括?；蛲榛牟襟E，以便獲得通式(II)的化合物，其中R9 為0-C0-烷基基團、0-烯丙基基團、0-芐基基團、O-COCH2CO-烷基基團、或0-C0-包含3至 8個碳原子的環(huán)烷基基團，其中所述烷基殘基是具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽 和或不飽和的，-要么，W表示下述式(II’-W)的基團 其中所述烷基是具有1至17個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的，或者具 有3至8個碳原子的環(huán)烷基，且X = C ；Y 表示(Pr3) Si-基團，并且Z表示(Pr3) Si-O-基團，以便獲得通式(II)的化合物，其中X = C，并且R9表示OH基團，并且隨后任選地包括?；蛲榛牟襟E，以便獲得通式(II)的化合物，其中R9 為0-C0-烷基基團、0-烯丙基基團、0-芐基基團、O-COCH2CO-烷基基團、或0-C0-包含3至 8個碳原子的環(huán)烷基基團，其中所述烷基殘基是具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽 和或不飽和的，-要么，W表示III-W基團 并且Z表示· OH 基團，·具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至 8個碳原子的環(huán)烷基基團，· S-R”基團，其中R”為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和
的烷基基團，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，· 0-烷基基團、0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團、O-CH2-CH2-N(CH3)2基團、 O-CH2-CCH基團，其中所述烷基是具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的，· N(R”) (R”’)基團，其中R”和R”’如上所定義，其中R3至RjPRltl至R13如上所定義，以便獲得通式(III)的化合物，其中R9表示· OH 基團，·具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至 8個碳原子的環(huán)烷基基團，· S(0)-R”基團，其中R”為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽
和的烷基基團，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，· 0-烷基基團、0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團、O-CH2-CH2-N(CH3)2基團、 O-CH2-CCH基團，其中所述烷基是具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的，
· N(R”)(R”，)基團，其中R”和R”，如上所定義，并且，當Z為OH基團(化合物(III-I))時，任選地包括酰化或烷基化的步驟， 以便獲得通式(III)的化合物，其中R9為0_烷基基團、0-環(huán)烷基基團、0-C0-烷基基團、 O-COCH2CO-燒基基團、O-CH2-CH2-N (CH3) 2 基團、O-CH2-CCH 基團，和/或，當Z表示O-CH2-CCH基團時，任選地包括與N3_R”’進行的加成反應，以便
獲得通式(III)的化合物，其中R9為Ov^^/Im、Rl 基團，其中R”’如上所定義。PIFA (雙(三氟乙酸)苯基碘鐺)和PIDA (二乙酸苯基碘鐺)都是商業(yè)試劑。所述反應在環(huán)境溫度下在溶劑混合物例如丙酮和水中進行。圖4概括了獲得化合物(II)(其中X = 0、N，或者X = C)或化合物(III)的各種 可能性。因此，根據(jù)Z和W，中間體(I-Z)使得能夠獲得本發(fā)明的所有化合物。當式(II)的化合物的殘基R9SOH基團時，可以在弱堿性的條件(例如二甲基氨 基吡啶(DMAP))下，通過在溶劑(尤其是二氯甲烷)中與酸酐、酰氯(在?；那闆r下)或 者與烯丙基商或芐基商(在烷基化的情況下)反應來使所述化合物烷基化或?；?，以便獲 得式(II)的化合物，其中R9為0_烯丙基基團、0-芐基基團、0-C0-烷基基團、O-COCH2CO-烷 基基團、或0-C0-環(huán)烷基基團。因此，通過式I-Z(其中Z = 0H)的化合物的酚氧化，以及隨后的所獲得的式(II) 的化合物(其中R9為OH基團)的烷基化或?；?，而以兩個步驟獲得這些所述化合物。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，上文所定義的制備式(II)(其中Χ = 0、Ν)的化合物的 方法包括下列步驟· 使下述式(IV)的醛 其中R3至R8如上所定義，與下述式(VII)的化合物 進行反應，以便獲得下述式(V)的化合物
其中R3至RjPRltl至R11如上所定義，· 使所獲得的化合物(V)與化合物R，-X-H(X = 0)或(R，) (R”)-X_H(X = N) 進行反應，其中R’和R”如上所定義，然后用還原劑，尤其是NaBH4或NaBH4和Et3B,或者 Me4NBH(OAc)3進行還原，以便獲得式(I-Z)的化合物，其中W表示基團(II-W)；·用氧化劑例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，對所獲得的化合物(I_Z)進行酚氧 化，以便獲得其中R9為OH的化合物II ；· 任選地，對所述其中R9為OH的化合物II進行?；蛲榛磻?，以便獲得 通式II的化合物，其中R9表示O-烯丙基基團、0-芐基基團、0-C0-烷基基團、或0-C0-環(huán) 烷基基團，它們如上所定義。圖5顯示了詳細敘述的上述方法。式(IV)的醛與式(VII)的化合物的反應于_78°C的溫度下，在極性溶劑例如THF 中，借助于堿(例如，通過正丁基鋰與二異丙胺反應而制備的LDA(二異丙基氨基化鋰))在 傳統(tǒng)堿性條件下來進行。通過醇或胺來施行的1，3-二氧雜環(huán)己烯-4-酮這一環(huán)的打開在傳統(tǒng)條件下通過 溶劑例如甲苯的加熱回流來進行。立體化學的控制可以根據(jù)所使用的還原劑在還原步驟處進行-采用諸如NaBH4和Et3B的還原劑導致產生化合物(I_Z)，其中所獲得的二醇是順 式構型的外消旋混合物，-采用諸如Me4NBH(OAc)3的還原劑導致產生化合物(I_Z)，其中所獲得的二醇是反 式構型的外消旋混合物。根據(jù)另一個實施方案，上文所定義的制備式(II)(其中X = C)的化合物的方法包 括下列步驟·使下述式(VIII)的酯 其中R3至R8如上所定義，與式
的乙酸叔丁酯在堿例如LDA存在下進行反應，以便獲得下述式(IX)的化合物 其中R3至R8如上所定義，· 將所獲得的化合物(IX)還原，隨后與三丙基甲硅烷基氯進行反應，以便產生 下述式(X)的化合物 · 用還原劑例如DIBAL-H對所獲得的化合物(X)進行還原，以便產生下述式 (XI)的化合物 ·在所獲得的化合物(XI)上進行Wittig反應，以便獲得式(I-Z)的化合物，其 中W表示基團(II’ -W)并且Y = (Pr)3Si-;·用氧化劑例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，對所獲得的化合物(I_Z)進行酚氧 化，以便獲得其中R9為OH并且X = C的化合物(II)；
·任選地，對所述其中R9SOH并且X = C的化合物(II)進行酰化或烷基化反 應，以便獲得通式(II)的化合物，其中X = C，并且R9表示0-烯丙基基團、0-芐基基團、 0-C0-烷基基團、或0-C0-環(huán)烷基基團，它們如上所定義。圖6顯示了詳細描述的制備式(II)(其中X = C)的化合物的方法。式(VIII)的酯與乙酸叔丁酯的反應于_78°C的溫度下，在極性溶劑例如THF中，借 助于堿(例如，通過正丁基鋰與二異丙胺反應而制備的LDA(二異丙基氨基化鋰))在傳統(tǒng) 堿性條件下來進行。所獲得的化合物(IX)的還原于0°C，在極性質子溶劑例如甲醇中，借助于還原劑 例如NaBH4來進行。隨后，將所獲得的化合物(X)的醇官能團以及酚用醇和酚官能團的保 護基團進行保護，尤其是通過在溶劑例如二甲基甲酰胺中三正丙基硅烷氯化物的反應。化合物⑴的酯官能團的還原于_78°C在溶劑例如甲苯中通過還原劑例如 DIBAL-H(二異丁基鋁氫化物)來進行。通過在化合物(XI)上進行的Wittig反應來獲得所希望的式(I-Z)的化合物，其 中W表示基團(II，-W)并且Y= (Pr)3Si-OWittig試劑(三苯膦的鹽)是商業(yè)的，或者通過本領域技術人員已知的技術可容 易地獲得。Wittig反應在環(huán)境溫度下在溶劑例如二氯甲烷中進行。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，上文所定義的制備式(III)的化合物的方法中的化合 物(I-Z)通過經(jīng)由邁克爾型加成將親核體加至式(III-3)的化合物上來獲得 其中，W表示基團III-W，并且Z表示·具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至 8個碳原子的環(huán)烷基基團，· S-R”基團，其中R”為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和
的烷基基團，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，· 0-如上所定義的烷基基團、0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團、 O-CH2-CH2-N (CH3) 2 基團、O-CH2-CCH 基團，· N(R”)(R”’)基團，其中R”和R”’如上所定義，其中，所述化合物(III-3)通過使下述式(III-I)的其中Z = OH的化合物(I_Z)
脫水來獲得 其中R11表示氫，其中，民至‘禮。至R13、R”和R”’如上所定義。圖7(黑線框)顯示了詳細描述的制備式(I-Z)(其中Z不同于0H)的化合物的方法。因此，其中Z = OH的化合物(I-Z)是關鍵的中間體，其使得能夠達到化合物 (III-3)以及直接達到其中R9表示OH的式III的化合物。式(III-I)的化合物的脫水反應在酸(尤其是對甲苯磺酸)存在下，在溶劑例如 乙腈中，通過加熱回流來進行。通過邁克爾型加成來進行的親核體的各種加成根據(jù)本領域技術人員熟知的技術 來進行-經(jīng)由有機銅酸鹽來進行的烷基基團的加成(CluzeauJ.，Lubellff. D. Conformationally constrained dipeptide surrogates witharomatic side-chains synthesis of 4~aryl indolizidin-9-one amino acidsby conjugate addition to a common a, g-diaminoazelate enoneintermediate J. Org. Chem. 2004,69,1504-1512),-硫醇類的加成(FehrC.，Galindo J. Aldols by Michael addition application of the retro-Michael addition to the slow release of enonesHelv. Chim-Acta 2005，88，2005)，_ 醇類的力口成(Stewart I. C.，Bergman R. G.，Toste F. D. Phosphine-catalyzed hydration and hydroalkoxylation of activatedolefins :use of a strong nucleophile to generate a strong base J. Am. Chem. Soc. 2003,125,8696-8697),_ 胺類的力口成(BartoIi G. ， Bartolacci Μ. ， Giuliani Α. ，MarcantoniE.， Massaccesi Μ. , Torregiani Ε. Improved heteroatom nucleophi1icaddition of electron-poor alkenes promoted by CeCl3. 7xH20/NaIsystem supported on Alumina in solvent-free conditions J. Org. Chem. 2004,70,169-174)。根據(jù)另一個實施方案，上文所定義的制備式(III)的化合物的方法中的化合物 (I-Z)(在Z為OH基團的情況下)通過使下述式(IV)的醛 其中R3至R8如上所定義，與下述式(VI)的化合物 其中Rltl至R13如上所定義，進行反應來獲得。圖7(粗灰線框)顯示了詳細描述的制備式(I-Z)(其中Z表示OH基團)的化合 物的方法。式(VI)的化合物通過常規(guī)的化學技術來制備，尤其是通過下列過程于_78°C在 THF中LDA的反應，然后添加硅烷例如三甲基硅烷氯化物。所希望的化合物(I-Z)通過使式(IV)的化合物與式(VI)的化合物于_78°C在 BF3. OEt2存在下在非質子溶劑例如二氯甲烷中進行反應來獲得。在分離出如此獲得的中間 產物后，通過在非質子溶劑例如二氯甲烷中氟化四丁基銨(TBAF)的反應來進行三甲基甲 硅烷的去保護。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，上文所定義的制備其中R9表示· OH 基團，· 0-烷基基團、0-C0-烷基基團、O-COCH2CO-烷基基團、0-C0-具有3至8個碳 原子的環(huán)烷基基團，其中所述烷基為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和 的，的式(III)的化合物的方法包括下列步驟· 使下述式(IV)的醛 其中R3至R8如上所定義，與下述式(VI)的化合物 其中Rltl至R13如上所定義，進行反應，以便在用TBAF處理后獲得下述式(III-I)的其中Z = OH的化合物 (I-Z) ·用氧化劑例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，對所獲得的化合物(III-I)進行酚 氧化，以便獲得其中R9為OH的化合物(III)，· 任選地，對所獲得的其中R9SOH基團的化合物(III)進行?；蛲榛?反應，以便獲得所希望的通式(III)的化合物，其中R9為O-烯丙基基團、0-芐基基團、 0-C0-烷基基團，O-COCH2CO-烷基基團或0-C0-環(huán)烷基基團。圖8顯示了詳細描述的制備式(III)(其中R9為OH基團，或者R9為0_烯丙基基 團、ο-芐基基團、0-C0-烷基基團，O-COCH2CO-烷基基團或0-C0-環(huán)烷基基團)的化合物的 方法。根據(jù)一個更加優(yōu)選的實施方案，上文所定義的制備式(III)(其中R9為如上所定 義的烷基基團)的化合物的方法包括下列步驟· 經(jīng)由邁克爾型加成將親核體CuXRa加至上面所獲得的化合物(ΙΙΙ-3)上， 其中Ra表示如上所定義的烷基基團，以便產生下述式(ΙΙΙ-4)的其中Z = Ra的化合物(I-Z) 其中，R3至R8、R10, R12和R13如上所定義，并且Ra表示如上所定義的烷基基團，·用氧化劑例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，對所獲得的化合物(III_4)進行酚 氧化，以便獲得化合物(III)，其中R9為如上所定義的烷基基團。根據(jù)一個更加優(yōu)選的實施方案，上文所定義的制備式(III)(其中R9*N(R”) (R”’ )基團，其中R”和R”’如上所定義)的化合物的方法包括下列步驟· 經(jīng)由雜邁克爾型加成將親核體HN(R”)(R”’ )加至上面所獲得的化合物 (III-3)上，以便產生下述式(III-5)的其中Z = N(R”)(R”’ )的化合物(I-Z) 其中R3至R8、R10, R12和R13如上所定義，·用氧化劑例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，對所獲得的化合物(III-5)進行酚 氧化，以便獲得化合物(III)，其中R9為如上所定義的N(R，，) (R，，，)基團。根據(jù)另一個實施方案，上文所定義的制備式(III)(其中R9*S(0)-R”基團，其中 R”如上所定義)的化合物的方法包括下列步驟·經(jīng)由雜邁克爾型加成將親核體R”SH加至上面所獲得的化合物(III-3)上，其 中R”如上所定義，以便產生下述式(III-6)的其中Z = SR”的化合物(I-Z) 其中R3至R8、R10> R12> R13和R”如上所定義，·用氧化劑例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，對所獲得的化合物(III_6)進行酚 氧化，以便獲得化合物(III)，其中R9為-S(0)R”基團，其中R”如上所定義。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，上文所定義的制備式(III)(其中R9為0-如上所定義
的烷基基團、O-CH2-CH2-N(CH3)2基團、O-CH2-CCH基團、O / ^ 基團，其中R”’
如上所定義)的化合物的方法包括下列步驟· 經(jīng)由雜邁克爾型加成將親核體ROH加至上面所獲得的化合物(III-3)上，其 中R為如上所定義的烷基、-CH2-CH2-N(CH3)2基團、-CH2-CCH基團，以便產生下述式(III-2) 的其中Z = OR的化合物(I-Z) 其中R3至R8和R1(1、R12和R13如上所定義，并且R11表示氫，·用氧化劑例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，對所獲得的化合物(III-2)進行酚 氧化，以便獲得化合物(III)，其中R9為0_如上所定義的烷基基團，O-CH2-CH2-N(CH3)2基 團、O-CH2-CCH 基團，· 任選地，使上面所獲得的其中R9為O-CH2-CCH基團的化合物(III)與N3_R”’
進行加成反應，以便獲得所希望的式(III)的化合物，其中R9為。^^^!、R|"基團， 其中R”’如上所定義。圖9顯示了詳細描述的制備式(III)(其中R9為烷基基團、NR”R”’基團、S(O)R"
基團、0-烷基基團、O-CH2-CH2-N (CH3) 2基團、O-CH2-CCH基團或O / NM 基團
;
其中R”’如上所定義)的化合物的方法。通式(III)(其中&為0\ 1 \N基團)的化合物通過在硫酸
銅和抗壞血酸鈉存在下疊氮化物(N3-R”，)的加成來獲得(KolbH.C.，F(xiàn)irm Μ. G.， Sharpless K. B. Click ::: mistry :diverse chemical function from a few good
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van Maarseveen J. H. Cul-catalysed alkyne-azide “Click，，cycl· ( dition from a
mechanisticand synthetic perspective Eur. J. Org. C/l·:" ’ 2006，51-68)。
附圖描述圖IA至II顯示了以前所使用的抗fK., >子IA 奎寧IB 亞甲藍 IC 帕馬喹ID 米帕林1E:氯喹IF 氯胍IG 乙胺嘧啶IH 甲氟喹II 青蒿素圖2A至2M顯示了為了治療弓形心而使用的或者正在研究中的分子2A =R = H，磺胺嘧啶；R = Me，磺先.啼啶2B =PABA2C 亞葉酸2D =R = H,螺旋霉素I ;R = COMe，螺旋霉素II ;R = H，螺旋霉素III2E:甲氧芐胺嘧啶2F:磺胺甲噁唑2G:克拉霉素2H:阿奇霉素21 :22，26-阿扎膽醇(22，26-azasterol) (AZA)2J :24，25 (R，S)-橋亞胺羊毛固醇(EIL)2K :PHNQ-62L :R = H, COPh，COPh (2_Br)， 2M 莫能菌素圖3顯示了環(huán)氧飛龍掌血內酯A、B、C和D的結構。圖4顯示了獲得本發(fā)明的化合物的各種可能性A 通過酚氧化獲得其中X = 0、N的化合物(II)，B 通過酚氧化獲得其中X = C的化合物(II)，C:通過酚氧化獲得化合物(III)。圖5顯示式(II)(其中X = 0或N)的化合物的合成方法A 于_78°C在THF中通過用LDA進行處理來將化合物(VII)加成到化合物(IV) 上，B和C 在甲苯中通過加熱回流來將胺或醇加成到化合物(V)上，然后通過NaBH4, NaBH4和Et3B,或者Me4NBH(OAc) 3使所獲得的化合物的酮官能團還原，D 在環(huán)境溫度下，在溶劑混合物例如丙酮和水中，通過氧化劑例如PIFA或PIDA進 行酚氧化，E 任選地，在二氯甲烷中通過與酸酐、酰氯反應來進行?；磻?，或者在溶劑(尤其是二氯甲烷)中用烯丙基氯或芐基氯進行烷基化反應。圖6顯示了式(II)(其中X = C)的化合物的合成方法A 于_78°C在THF中通過用LDA進行處理來將乙酸叔丁酯加成到化合物(VIII) 上，B 于0°C在甲醇中通過NaBH4使化合物(IX)的酮官能團還原，然后通過保護基團 (尤其是三丙基硅烷氯化物)來保護醇和酚官能團，C 于_78°C在甲苯中通過DIBAL-H來使酯官能團還原，D 在環(huán)境溫度下在二氯甲烷中用三苯膦的鹽進行化合物(XI)的Wittig反應，E 在環(huán)境溫度下，在溶劑混合物例如丙酮和水中，通過氧化劑例如PIFA或PIDA進 行酚氧化。圖7顯示了 -黑線框由關鍵的中間體(I-Z)(其中Z= OH)來制備式(I-Z)(其中Z不同于 0H)的化合物的方法A 在酸(尤其是對甲苯磺酸)存在下，在溶劑例如乙腈中，通過加熱回流來進行化 合物(I-Z) (Ζ = 0H)的脫水，B 通過邁克爾型加成將親核體(CuX-烷基、HS-R”、HO-烷基或HN (R”)(R”，))力口 成到式(III-3)的化合物上的反應；-粗灰線框制備式(I-Z)(其中Z表示OH基團)的化合物的方法C 于_78°C在BF3. OEt2存在下在非質子溶劑例如二氯甲烷中將式(VI)的化合物 加成到式(IV)的化合物上的反應。在分離出如此獲得的中間產物后，通過在非質子溶劑例 如二氯甲烷中氟化四丁基銨(TBAF)的反應來進行三甲基甲硅烷的去保護。圖8顯示了制備式(III)(其中R9為OH基團，或者R9為0-烯丙基基團、0_芐基 基團、0-C0-烷基基團，O-COCH2CO-烷基基團，或者R9為0-C0-環(huán)烷基基團)的化合物的方 法A 于-78°C，在THF中，將化合物(VI)加成到醛(IV)上，B 在環(huán)境溫度下，在溶劑混合物例如丙酮和水中，通過氧化劑例如PIFA或PIDA進 行酚氧化，C:任選地，在二氯甲烷中通過與酸酐、酰氯反應來進行?；磻?，或者在溶劑(尤 其是二氯甲烷)中用烯丙基氯或芐基氯進行烷基化反應。圖9顯示了制備式(III)(其中R9為烷基基團、NR”R”，基團、S (0) R”基團、0_烷
N二N
基基團、O-CH2-CH2-N (CH3) 2基團、O-CH2-CCH基團或
基團)的化合物的
R"·
方法Α:親核體(親核體(CuX-烷基、HS-R，，、HO-烷基或HN (R，，)(R，，，))的加成，B 在環(huán)境溫度下，在溶劑混合物例如丙酮和水中，通過氧化劑例如PIFA或PIDA進 行酚氧化，C 任選地，在硫酸銅和抗壞血酸鈉存在下進行疊氮化物(N3_R”’ )的加成。圖10顯示了瘧原蟲屬物種的各種不同的生物學周期。圖11顯示了對于寄生蟲發(fā)育的各個不同血液階段(環(huán)形體(armeaux)、營養(yǎng)體和裂殖體)，使用本發(fā)明的化合物而獲得的結果A 化合物 16cB 化合物 16d實驗部分I)化合物的合成3- (4-芐氧基苯基)丙酸⑵在環(huán)境溫度下，向IN氫氧化鈉水溶液(301mL)中添加3_(4_羥基苯基)丙酸 (20. Og, 0. 12mol)和芐基溴(21. 5mL，0. 18mol)在155mL THF中所形成的溶液。最后，添加 相轉移催化劑Bu4NHSO4 (155mg，0. 45mmol)。將反應介質攪拌過夜，然后于80°C加熱1小時。 在冷卻之后，緩慢添加150mL的IN HCl水溶液。在用CH2Cl2進行萃取后，將有機相通過 MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。在硅膠上進行純化(CH2Cl2直至CH2Cl2/MeOH 95 5)，從而得到白色固體形式的化合物2(30.4g，0. 12mol，99% )。 C16H16O3M = 256. 3g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 2. 63 (t, J = 7. 7Ηζ，2Η) ；2. 88 (t, J = 7. 7Ηζ，2Η)； 5. 02(s，2H) ；6. 90 (d, J = 8. 6Hz，2H) ；7. 11 (d, J = 8. 6Hz，2H) ；7. 28-7. 44(m，5H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 29. 9 ；36. 1 ；70. 2 ；115. 1 ；127. 7 ；128. 1 ；128. 8 ； 129. 4 ；132. 7 ；137. 2 ；157. 5 ；179. 6。HRMS (ESI+) =C16H16O3Na m/z 計算值為 279. 0997 ；測定值為 279. 0999。5-(4-芐氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯(①在氬氣下和于_78°C，向酸2(30. 41g，0. 12mol)在300mL無水CH2Cl2中所形成的溶 液之中逐滴添加草酰氯(20. 4mL, 0. 24mol)。在反應沒有自動開始的情況下，添加2滴DMF。 在環(huán)境溫度下攪拌3小時后，將反應介質在真空下進行濃縮，從而給出黃色油。同時，在氬 氣下和于0°C，向Meldrum酸(17. 10g，0.12mol)在115mL無水CH2Cl2中所形成的溶液之中 逐滴添加無水吡啶(19. 2mL，0. 24mol)。在0°C下攪拌1小時后，緩慢添加以在55mL無水 CH2Cl2中的溶液形式的先前獲得的酰氯。添加反應介質(在0°C下16小時，隨后在環(huán)境溫 度下2小時)，然后通過添加IN HCl水溶液來進行猝滅。在用CH2Cl2進行萃取后，將有機相 通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。使如此獲得的橘黃色油(以在ISOmL無 水乙醇中的溶液形式)回流2. 5小時。然后，將反應介質在真空下進行濃縮。在硅膠上進 行純化(環(huán)己烷/AcOEt 9 1)，從而得到無色油形式的化合物2(23.748，0.0711101，61%)。 C20H22O4M = 326. 4g. mo Γ1匪R1HgoomHzADCI3) δ = 1. 26(t, J = 7. 2Hz,3H) ；2· 79-2. 92 (m，4H) ；3. 41 (s, 2H) ；4. 17 (q, J = 7. 2Hz,2H) ；5. 03 (s, 2H) ；6. 89 (d, J = 8. 4Hz,2H) ；7. 09 (d, J = 8. 4Hz, 2H) ；7. 28-7. 45 (m, 5H)。匪R13C(100MHz,CDCl3) δ = 14. 2 ；28. 7 ；44. 8 ；49. 6 ；61. 5 ；70. 1 ；115. 0 ；127. 6 ； 128. 0 ；128. 7 ；129. 4 ；133. 0 ；137. 2 ；157. 4 ；167. 2 ；202. 1。元素分析=C20H22O4 計算值C 73. 60，H 6. 79 ；測定值:C 73. 88，H 6. 99。5-(4-羥基苯基)-3-氧代戊酸乙酯⑷在環(huán)境溫度下，向經(jīng)保護的酚2(23. 74g，0. 07mol)在320mLAc0Et中所形成的溶液 之中添加2. Og 10% Pd/c。將反應介質在H2氣氛下攪拌過夜，隨后將其在Gelite 上進行 過濾，用AcOEt進行洗滌。然后，將濾液在真空下進行濃縮，從而給出無色油形式的所期望 的產物4(17. 02g，0. 07mol,99% )。將該粗產物用于后續(xù)步驟而無需其他純化。 C13H16O4M = 236. 3g. mo Γ1NMR 1H(^oMHzjCDCI3) δ = 1· 26 (t，J = 7· 1Hz，3Η) ；2· 80-2. 86 (m，4Η) ；3. 43 (s, 2H) ；4. 18 (q, J = 7. 1Hz，2H) ；6. 75 (d, J = 8. 4Hz,2H) ；7. 01 (d, J = 8. 4Hz,2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 2 ；28. 8 ；45. 0 ；49. 6 ；61. 8 ；115. 6 ；129. 6 ； 132. 4 ；154. 4 ；167. 6 ；202. 8。質量(IE):m/z(% ) 236 [M] +(94)，190(42)，164(66)，147(92)，108(100)。HRMS(IE) =C13H16O4 m/z 計算值為 236. 1049 ；測定值為 236. 1070。{2-[2-(4-羥基苯基)_乙基]-[1，3]-二噻烷-2-基}_乙酸乙酯(H)在氬氣下和在環(huán)境溫度下，向β-酮酸酯i(17.02g，0.07mol)和1，3_丙二硫醇 (7. 30mL,0. 07mol)在90mL無水CH2Cl2中所形成的溶液之中逐滴添加10. ImL BF3. 0Et2。在 攪拌過夜后，通過添加90mL的IN NaOH水溶液來猝滅反應介質。在用CH2Cl2進行萃取后， 將有機相通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/ AcOEt 85 15)，從而得到無色油形式的化合物11(18. 64g，0. 06mol，79% )。
C16H22O3S2M = 326. 5g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 1. 29 (t, J = 7·2Ηζ，3Η) ； 1· 84-1. 96 (m，1H)； 2. 05-2. 14 (m, 1H) ；2. 30-2. 36 (m, 2H) ；2. 73-2. 84 (m, 4H) ；3. 04 (ddd, J = 14. 0，10. 8,4. 8Hz, 2H) ；3. 12 (s，2H) ；4. 18 (q, J = 7. 2Hz,2H) ；6. 76 (d, J = 8. 8Hz,2H) ；7. 07 (d, J = 8. 8Hz, 2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14.4 ；25. 1 ；26. 6 ；27. 1 ；41. 9 ；43. O ；50. 2 ；61. 1 ； 115. 5 ；129. 8 ；133. 6 ； 154. 2 ； 169. 4。質量(IE):m/z ( % ) 326 [M] + (37), 251 (10), 239 (20), 219 (85), 205 (42), 145 (52), 107(100)。HRMS(IE) =C16H22O3S2 m/z 計算值為 326. 1010，；測定值為 326. 1034。化合物4’的備詵合成路線3- (4-羥基苯基)-丙酸乙酯(4，-1)在攪拌下，向商業(yè)的3-(4-羥基苯基)-丙酸(13. 08g ；78. 79mmol)在IOOmL乙醇中 所形成的溶液之中添加4滴濃HCl。將反應介質在145°C浴中加熱回流過夜。蒸發(fā)掉乙醇， 并添加乙酸乙酯。有機相用飽和NaHCO3溶液以及用NaCl溶液進行洗滌。在通過MgSO4進行 干燥并蒸發(fā)之后，獲得一種油。后者通過Kugelrohr進行蒸餾(150_175°C;1. 2mmbar)。獲得 結晶的透明油，從而得到白色固體形式的所期望的化合物1^1(13. Sg ；71. Immol ；90%)o C11H14O3M = 194g. mo Γ1Rf = 0.31(1 4乙酸乙酯/環(huán)己烷)UV :278，224，199nm。IR vmax (膜，cnf1) :3391，2983，1709，1615，1517，1447，1374，1225，1036。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 1. 22 (t, J = 7·2Ηζ，3Η，-OCH2CH3), 2. 59 (t, J = 7. 9Ηζ，2Η，2χΗ3)，2· 86 (t, J = 7. 9Hz，2H，2xH2)，4· 12 (q, J = 7. 2Hz，2H，-OCH2CH3)，6· 75 (d, J = 8. 5Hz,2H, 2xH2，) ,7. 01 (d, J = 8. 5Hz,2H, 2xH3，)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 14. 2 (-OCH2CH3) , 30. 21 (C3) , 36. 5 (C2),60. 9 (-OCH2CH3), 115. 5(2xC2' )，129. 4 (2xC3，), 132. 1(C1，)，154.5(C4，)，174.2(C1)。
LRMS (ESI+) :m/z ) 217 (26) [M+Na]+，107 (100)。
5- (4-羥基苯基)-3-氧代戊酸叔丁酯(il^)在氮氣氣氛下，在IOOmL燒瓶中放入處于無水THF(25mL)中的二異丙胺(4. 65mL ； 33. Ommol ；5當量)。使溶液冷卻至_20°C，并逐滴添加處于己烷(13. 5mL ；33. Ommol ；5當量) 中的2. 5 M n-BuLi.然后，將溶液在0°C下攪拌15分鐘，隨后冷卻至-78°C。逐滴注入乙 酸叔丁酯(2. 74mL ；33. Ommol ；5當量)。30分鐘后，用注射器逐滴注入處于無水THF(15mL) 中的酯11^1(1. 29g ；6. 6mmol)。將反應混合物在_78°C下攪拌30分鐘，隨后在0°C下再攪 拌30分鐘。通過添加15mL乙酸來終止反應。溶液用50mL飽和K2CO3溶液進行洗滌。產 物用3X100mL乙酸乙酯進行萃取，用MgSO4進行干燥，并隨后蒸發(fā)掉溶劑。在經(jīng)過色譜柱 (AcOEt/環(huán)己烷1 3)之后，分離出黃餼油形式的產物4’ -2(1.36r:78% )0 C15H20O4M = 264g. mo Γ1Rf = 0. 23(1 3乙酸乙酯/環(huán)己烷)IR Vmax (膜，cnT1) :3457，3403，3331，2978，2932，1738，1713，1614，1597，1516， 1454，1368，1323，1263，1161，1080，951，831，768CHT1。UV :286，280，224，205nm。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 1· 47 (s，9Η，-OC (CH3) 3)，2· 78-2. 82 (m，4Η，2χΗ4， 2xH5)，3· 34(s，2H，2xH2)，6· 75 (d, J = 8. 3Hz，2H，2xH3，)，6· 99 (d, J = 8. 3Hz，2H，2xH2，)。13C 匪R (75MHz，CDCl3) δ = 27. 8 (-0C (CH3) 3)，28. 5 (C5)，44. 7 (C4)，50. 6 (C2)， 81. 6 (-0C (CH3) 3)，115. 3(2xC3，)，129. 2(2xC2，)，131. 9(C4，)，154. 3 (Cl' )，166. 7 (Cl)。LRMS (DCI，NH3+ 異 丁 燒)m/z ( % ) 282 (6) [M+NH4]265 (5) [M+H]226 (39), 209(43)，107(100)。{2-[2-(4-羥基苯基)_乙基]-[1，3]-二噻烷-2-基}_乙酸乙酯(H)在氬氣下和在環(huán)境溫度下，在IOOml燒瓶中添加處于無水CH2Cl2 (IlmL)中的酯 4，-2(1· 118g，4. 23mmol)、1. 3-丙二硫醇(456mg，4. 23mmol)和 0. 82mL BF30Et2。在攪拌 2 小 時(不應超過的最大持續(xù)時間，以便不會獲得不希望的產物)后，通過添加8mL的IN NaOH 來終止反應。用8mL的IN HCl來使介質再酸化。在用CH2Cl2隨后用AcOEt進行萃取后，將 有機相通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。將產物直接用于后續(xù)步驟。將上面所獲得的酸引入到具有40mL乙醇以及10滴濃HCl的燒瓶中。將反應混合 物在145°C浴中攪拌和加熱回流2夜。在蒸發(fā)和經(jīng)過色譜柱(AcOEt/環(huán)己烷1. 5 8. 5)之 后，分離出無色油形式的酯11(0. 709g)，從分子開始計的產率為51.3%。{2-[2-(4-羥基苯基)_乙基]-[1，3]-二噻烷-2-基}_乙醛⑴
在氬氣下于_78°C，向酯11(3. 32g，10. 2mmol)在80mL無水甲苯中所形成的溶液之 中逐滴添加1.5M DIBAL-H在甲苯(14. 2mL，21. 3mmol)中的商業(yè)溶液。在該溫度下攪拌20 分鐘后，通過添加17mL MeOH來猝滅反應介質。在回到環(huán)境溫度(1小時)后，添加INNaOH水 溶液。在用AcOEt進行萃取后，將有機相通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。 在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEtS 2)，從而得到白色固體形式的醛丄(2.098，7.4讓01， 73% )。 C14H18O2S2M = 282. 4g. mo Γ1匪R1HgoomHzADCI3) δ = 1. 92-2. 18(m，2H) ；2. 22-2. 30 (m, 2H) ；2. 72-2. 80 (m, 2H) ；2. 85-2. 93(m，4H) ；2.94 (d，J = 2. 6Hz，2H) ；6.77 (d，J = 8. 4Hz，2H) ；7.04 (d，J = 8. 4Hz,2H) ；9. 82 (t, J = 2. 6Hz, 1H)。匪R13C (100MHz，CDCl3) δ = 24. 7 ；26. 3 ；30. 0 ；42. 7 ；49. 3 ；50. 5 ；115. 6 ；129. 7 ； 133. 2 ； 154. 2 ；200. 5。質量(IE):m/z(% ) 282 [M] +(8), 264 [M-H2Oj +(8), 207 (5), 175(21), 107(100) 元素分析=C14H18O2S2計算值=C 59. 54，H 6. 42 ；測定值=C 59. 32，H6. 51。實施例1 6- (2-羥基-3- {2- [2~ (4-羥基苯基)_乙基]_ [ 1，3] - 二噻烷_2_基}-丙 基)-2，2_ 二甲基_[1，3]_ 二氧雜環(huán)己烯-4-酮⑤的制備在該制備中所使用的醛丄具有下述結構 在氬氣下和于0°C，向二異丙胺(0. 25mL, 1. 77mmol)在5mL無水THF中所形成的溶 液之中逐滴添加0. 7mL的IM n-BuLi在己烷中的溶液。在0°C下攪拌20分鐘后，于_78°C向 反應介質中緩慢添加2，2，6-三甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烯-4-酮(210mg，1.49mmOl)。在該 溫度下攪拌45分鐘后，向介質中添加醛1 (200mg，0. 71mmol)。在_78°C下攪拌40分鐘后，讓 反應介質回到環(huán)境溫度，隨后通過添加飽和NH4Cl水溶液(直至大約pH 7)來猝滅反應。在 用醚進行萃取后，將有機相通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。在硅膠上進行 純化(環(huán)己烷/AcOEt 6 4)，從而得到白色漆形式的所期望的化合物(240mg，0.57mmol， 80% )。 C21H28O5S2M = 424. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 1. 69 (s, 3H,-CH3) ； 1. 70 (s, 3H,-CH3) ； 1· 90-2. 06 (m， 3H) ； 2. 11-2. 20 (m, 1H) ；2· 25-2. 46 (m，4H) ；2. 65-2. 82 (m，6H) ；4. 28-4. 33 (m, 1H) ；5.35 (s， 1H) ；6. 79 (d, J = 8. 4Hz,2H) ；7. 05 (d, J = 8. 4Hz,2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 24. 7 (2C) ；25. 4 ；26. 1 ；26. 3 ；29. 7 ；41. 8 ；42. 1 ； 44. 6 ；51. 7 ；65. 8 ；95. 3 ； 106. 8 ；115. 5 ；129. 5 ；133. 1 ； 154. 2 ；161. 4 ； 168. 8。質量(ESI+):m/z(% ) 463 [M+K] +(6)，447 [M+Na] +(56)，389 [M-C3H60+Na]+ (100)。HRMS (ESI+) =C21H28O5NaS2 m/z 計算值為 447. 1276 ；測定值為 447. 1270。實施例2 :(5R)_ 和(5S)-5_ 羥基-6-{2-[2-(4_ 羥基苯基)_ 乙基]_[1，3] 二噻 烷-2-基}-3-氧代己酸丙酯(紐)的制備向酚衍生物旦(500mg，l. 18mmol)在15mL無水甲苯中所形成的溶液之中添加商業(yè) 的1-丙醇(142mg，2. 36mmol)。使反應介質達到110°C 9小時，然后在真空下進行濃縮。在 硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 6 4)，從而得到無色油形式的所期望的β-酮酸酯的外 消旋混合物(233mg，0. 55mmol，46% )。該產物實際上是處于平衡的兩種化合物(β-酮酸 酯和其相應的烯醇形式)以91 9的比例的混合物。 C21H30O5S2M = 426. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 94 (t, J = 7·4Ηζ，3Η) ； 1· 61-1. 72 (m，2Η)； 1. 86-2. 05 (m, 3Η) ；2. 13-2. 30 (m, 2H) ；2. 34 (dd, J = 15. 2,8. 8Hz, 1H) ；2. 65 (dd, J = 16. 8,4. 8Hz, 1H) ；2. 69-2. 98 (m，7H) ；3.51 (d，J = 1·6Ηζ，2Η) ；4.10 (t，J = 6. 8Hz，2H)； 4. 46-4. 54 (m, 1H) ；6. 75 (d, J = 8. 4Hz，2H) ；7. 04 (d, J = 8. 4Hz，2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 10.4 ；21. 9 ；25. 0 ；26. 1 ；26. 4 ；29. 6 ；41. 9 ；43. 9 ； 50. 0 ；50. 3 ；51. 9 ；65. 2 ；67. 3 ；115. 5 ；129. 6 ；133. 3 ； 154. 3 ；167. 5 ；202. 4。質量(ESI+):m/z( % )449[M+Na] + (25)，409[Μ+Η_Η20] + (8)。HRMS(IE) =C21H3OO5S2 m/z 計算值為426. 1535 ；測定值為426. 1574。實施例3:(3R,5S)_ 和(3S，5R) _3，5-二羥基 _6_ {2_[2_ (4_ 羥基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-己酸丙酯(8a)的制備
在環(huán)境溫度下和在氬氣下，向酮紐(200mg，0. 47mmol)在2. 6mL無水THF中所形成 的溶液之中添加1. OmL的IM BEt3在己烷中的商業(yè)溶液，隨后添加1. OmL無水MeOH。在環(huán)境 溫度下攪拌1小時后，使反應介質冷卻至_78°C，隨后一次性添加NaBH4(37mg，0. 98mmol)。 在攪拌2小時后，于_78°C通過添加甲醇性緩沖液(tamponm6thanolique) (pH = 7，AcONa/ AcOH)來猝滅反應介質。在環(huán)境溫度下攪拌過夜后，將反應介質進行濃縮，接納在飽和K2CO3 水溶液中，隨后用AcOEt進行萃取。然后，合并有機相，通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真 空下進行濃縮。然后，將殘留物接納在MeOH中，并在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在蒸發(fā)掉MeOH 后，在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 8 2)，從而得到無色油形式的具有順式構型的二 醇的外消旋混合物(135mg，0. 31mmol,67% )。 C21H32O5S2M = 428. 6g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 93 (t, J = 7·4Ηζ，3Η) ； 1. 47-1. 54 (m，1H)；
1.60-1. 77(m,3H) ； 1. 87-2. 06 (m, 3H) ；2. 10-2. 20 (m, 1H) ；2. 21-2. 30 (m, 1H) ；2. 35 (dd, J = 15. 4,9. 0Hz, 1H) ；2. 48 (dd, J = 16. 0，4. 8Hz，1H) ；2. 55 (dd, J = 16. 0，7. 6Hz，1H)；
2.61-2. 70 (m, 1H) ；2. 73-3. 00 (m, 5H) ；4. 06 (t, J = 6. 8Hz,2H) ；4. 24-4. 36 (m, 2H) ；6. 76 (d, J = 8. 4Hz,2H) ；7. 03 (d, J = 8. 4Hz,2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 10. 5 ；22. 0 ；24. 9 ；26. 1 ；26. 4 ；29. 8 ；41. 9 ；42. 0 ； 43. 1 ；45. 0 ；51. 9 ；66. 6 ；68. 4 ；69. 1 ；115. 6 ；129. 6 ；133. 1 ；154. 5 ；172. 6。質量(ESI+):m/z(% )451[M+Na] + (100)，429[Μ+Η] + (1)，197(20)。HRMS(IE) =C21H32O5S2 m/z 計算值為 428. 1691 ；測定值為 428. 1713。實施例4 :(2S,4R,6R)_ 和(2R，4S，6S) -(4_ 羥基-11-氧代-1，7_ 二氧雜二螺 [5. 1.5.2]十五碳-9，12-二烯-2-基)-乙酸丙酯(IOa)以及(2S，4R，6S)_ 和(2R，4S， 6R)-(4-羥基-11-氧代-1，7-二氧雜二螺[5. 1.5. 2]十五碳_9，12-二烯-2-基)-乙酸丙 酯aiw的制備在黑暗中，向順式二醇墜(120mg，0. 28mmol)在IOmL丙酮/水(9 1)混合物中 所形成的溶液之中一次性添加PIFA(385mg，0. 90mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘后，通 過添加飽和NaHCO3溶液來猝滅反應介質，然后用AcOEt進行萃取。合并有機相，通過MgSO4 進行干燥，并在真空下進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/Ac0Et5 5)，從而得到無色 油形式的所期望的產物 IOa (16mg, 48 μ mo 1,17 % )和 Ila (20mg, 59 μ mol, 21 % )。 C18H24O6M = 336. 4g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 96 (t, J = 7·4Ηζ，3Η) ； 1. 47-1. 56 (m，1H)； 1. 63-1. 73(m,2H) ；1. 80-1. 87 (m, 1H) ； 1. 91-2. 06 (m，4H) ；2· 17-2. 25 (m，1H) ；2. 30-2. 39 (m, 1H) ；2. 44-2. 55(m，2H) ；4. 01—4. 08 (m，1H) ；4. 10—4. 20 (m，2H) ；4. 60—4. 68 (m，1H) ；6. 10 (dd, J = 10. 1,2. 0Hz, 1H) ；6. 19 (dd, J = 10. 1,2. OHz, 1H) ；6. 76 (dd, J = 10. 1,3. OHz, 1H)； 7. 16 (dd, J = 10. 1,3. OHz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 10.6 ；22. 2 ；34. 2 ；37. 7 ；38. 8 ；39. 1 ；41. O ；62. 7 ； 64. 7 ；66. 4 ；80. 3 ； 109. 1 ；127. 3 ；127. 6 ；148. 7 ；151. 6 ；171. 4 ；185. 6。質量(ESI+):m/z(% ) 359 [M+Na] +(100), 319 [M+H-H20]+ (3), 107(41) HRMS(IE) =C18H24O6 m/z 計算值為 336. 1573 ；測定值為 336. 1565。 C18H24O6M = 336. 4g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 96 (t, J = 7·4Ηζ，3Η) ； 1· 58-1. 72 (m，4Η)； 1. 87-2. ll(m，4H) ；2. 26-2. 36 (m, 1H) ；2. 48 (dd, J = 15. 5,4. 2Hz, 1H) ；2. 64 (dd, J = 15. 5，
9.2Ηζ，1Η) ；2. 72-2. 79 (m, 1H) ；4. 01-4. 13 (m，2H) ；4. 37—4. 48 (m，2H) ；6. 11 (dd, J = 10.2， 3. 6Hz, 1H) ；6. 11 (dd, J = 10. 2,3. 6Hz, 1H) ；6. 77 (dd, J = 10. 2,3. OHz, 1H) ；6. 91 (dd, J =
10.2,3. OHz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 10.6 ；22. 2 ；35. 3 ；35. 7 ；37. 3 ；40. 4 ；41. 1 ；64. 9 ； 66. 5 ；66. 9 ；78. 1 ； 108. 9 ；127. 2 ；127. 4 ；149. 3 ；152. 2 ；171. 6 ；185. 9。質量(ESI+):m/z(% )359[M+Na] + (100)，319[Μ+Η-Η20] + (3)，107(39)。HRMS(IE) =C18H24O6 m/z 計算值為 336. 1573 ；測定值為 336. 1567。實施例5 :(5R)_ 和(5S)-5-羥基-6-{2-[2-(4-羥基苯基)_ 乙基]-[1，3]-二噻 烷-2-基} -3-氧代己酸癸酯(迎)的制備向酚衍生物旦(500mg，l. 18mmol)在17mL無水甲苯中所形成的溶液之中添加商業(yè) 的1-癸醇(373mg，2. 36mmol)。使反應介質達到110°C 6小時，然后在真空下進行濃縮。在 硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 8 2至7 3)，從而得到無色油形式的β-酮酸酯的外消旋混合物(387mg，0. 74mmol，63% )。該產物實際上是處于平衡的兩種化合物(β _酮酸 酯和其相應的烯醇形式)以93 7的比例的混合物。 C28H44O5S2M = 524. 8g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·6Ηζ，3Η) ； 1· 20-1. 38 (m，14H)；
1.59-1. 68(m，2H) ； 1. 87-2. 06 (m，3H) ；2. 13-2. 28 (m，2H) ；2.34 (dd，J = 15. 2，8. 8Hz，1H)；
2.62 (dd, J = 17. 2,4. 6Hz, 1H) ；2. 67-2. 98 (m, 7H) ；3. 50 (d, J=L 6Hz，2H) ；4. 13 (t，J = 6. 8Hz,2H) ；4. 45-4. 52 (m, 1H) ；6. 75 (d, J = 8. 0Hz，2H) ；7. 05 (d, J = 8. 0Hz，2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 1 ；22. 6 ；24. 9 ；25. 8 ；26. O ；26. 3 ；28. 4 ；29, 2-29. 5 ；31. 8 ；41. 7 ；43. 8 ；49. 9 ；50. 2 ；51. 8 ；65. 1 ；65. 8 ；115. 4 ；129. 6 ；133. 3 ；154. 1 ； 167. 4 ；202. 3。質量(FAB+，NBA):m/z ) 547 [M+Na] + (25)，524 [M] +(63)，507 (82)，239 (100)。HRMS (ESI+) =C28H44O5NaS2 m/z 計算值為 547. 2528 ；測定值為 547. 2522。實施例6:(3S,5R)_ 和(3R，5S) _3，5_ 二羥基 _6_ {2_[2_ (4_ 羥基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-己酸癸酯(8b)的制備在環(huán)境溫度下和在氬氣下，向酮迎(360mg，0. 69mmol)在4. OmL無水THF中所形成 的溶液之中添加1. 44mL的IM BEt3在己烷中的商業(yè)溶液，隨后添加1. 7mL無水MeOH。在環(huán)境 溫度下攪拌1小時后，使反應介質冷卻至_78°C，隨后一次性添加NaBH4(54mg，1. 44mmol)。 在攪拌2小時后，于_78°C通過添加甲醇性緩沖液(pH = 7,Ac0Na/Ac0H)來猝滅反應介質。 在環(huán)境溫度下攪拌過夜后，將反應介質進行濃縮，接納在飽和K2CO3水溶液中，隨后用AcOEt 進行萃取。然后，合并有機相，通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。然后，將 殘留物接納在MeOH中，并在環(huán)境溫度下攪拌3小時。在蒸發(fā)掉MeOH后，在硅膠上進行純化 (環(huán)己烷/AcOEt 8 2至7 3)，從而得到無色油形式的具有順式構型的二醇的外消旋混 合物(311mg，0. 59mmol,86% )。 C28H46O5S2M = 526. 8g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 23—1. 35 (m，14H)；1. 49(ddd, J = 14. 4,3. 4,2. 8Hz, 1H) ； 1. 57—1. 66 (m，2H) ；1. 71(ddd, J = 14. 4，9. 6，9. 6Hz， 1H) ； 1. 89-2. 06(m，3H) ；2. 11—2. 31 (m，2H) ；2. 36 (dd, J = 15. 2，9. 2Hz，1H) ；2. 46 (dd, J = 16. 0,4. 8Hz, 1H) ；2. 53 (dd, J = 16. 0,8. 0Hz, 1H) ；2. 62-2. 71 (m，1H) ；2. 73-3. OO (m,5H)； 4. 09 (t, J = 6. 6Hz，2H) ；4. 24-4. 34 (m, 2H) ；6. 76 (d, J = 8. 4Hz，2H) ；7. 04 (d, J = 8. 4Hz, 2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 1 ；22. 6 ；24. 8 ；25. 8 ；26. O ；26. 3 ；28. 5 ；29， 2-29. 7 ；31. 8 ；41. 8 ；41. 9 ；43. O ；44. 9 ；51. 8 ；65. O ；68. 2 ；68. 9 ；115. 5 ；129. 5 ；133. 1 ； 154. 3 ；172. 5。質量(FAB+，NBA):m/z ) 549 [M+Na] + (46)，526 [M] +(50)，255 (100)，239 (94)。HRMS (ESI+) =C28H46O5S2K m/z 計算值為 565. 2424 ；測定值為 565. 2421。實施例7 :(2S,4R,6R)_ 和(2R，4S，6S) -(4_ 羥基-11-氧代-1，7_ 二氧雜二螺 [5. 1.5.2]十五碳-9，12-二烯-2-基)-乙酸癸酯(IOb)以及(2S，4R，6S)_ 和(2R，4S， 6R)-(4-羥基-11-氧代-1，7-二氧雜二螺[5. 1.5. 2]十五碳_9，12-二烯-2-基)-乙酸癸 酯(Uh)的制備在黑暗中，向順式二醇迎(265mg，0. 50mmol)在27. 8mL丙酮/水(9 1)混合物 中所形成的溶液之中一次性添加PIFA (630mg，1. 46mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘后，通 過添加飽和NaHCO3溶液來猝滅反應介質，然后用AcOEt進行萃取。合并有機相，通過MgSO4 進行干燥，并在真空下進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 6 4)，從而得到無 盧,油形式的所期望的產物 10b(38mg,87ymol,17% ) ^P lib (32mg, 74 μ mol, 15% )。 C25H38O6M = 434. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 7·0Ηζ，3Η) ； 1· 20-1. 38 (m，14H)； 1. 47-1. 56 (m, 1H) ； 1. 60-1. 70 (m，2H) ； 1. 79-1. 87 (m，1H) ； 1· 91-2. 06 (m，4H) ；2. 16-2. 24 (m, 1H) ；2. 29-2. 39 (m, 1H) ；2. 43-2. 55 (m, 2H) ；4. 03-4. 11 (m, 1H) ；4. 12-4. 20 (m, 2H)； 4. 58-4. 68 (m, 1H) ；6. 10 (dd, J = 10. 0，2. OHz, 1H) ；6. 19 (dd, J = 10. 0,2. OHz, 1H)； 6. 76 (dd, J = 10. 0，3. 2Hz, 1H) ；7. 16 (dd, J = 10. 0，3. 2Hz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 1 ；22. 6 ；25. 9 ；28. 6 ；29, 3-29. 5 ；31. 8 ；34. 0 ； 37. 4 ；38. 6 ；38. 8 ；40. 8 ；62. 5 ；64. 5 ；64. 8 ；80. 0 ；108. 9 ；127. 0 ；127. 4 ；148. 4 ；151. 4 ； 171. 2 ；185. 4。質量(ESI+):m/z(% ) 457 [M+Na] +(100), 399 (12), 107(11) HRMS (ESI+) =C25H38O6Na m/z 計算值為 457. 2566 ；測定值為 457. 2564。
C25H38O6M = 434. 6g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 23-1. 37 (m，14H)；
1.58-1. 75(m，4H) ；1.87-2. ll(m，4H) ；2. 29(ddd, J = 12. 0，7. 8，4. 4Hz，1H) ；2. 47 (dd, J = 15. 2,4. 2Hz, 1H) ；2. 64 (dd, J = 15. 2，9. 2Hz，1H) ；2. 75(ddd，J = 13. 0，7. 3，1. 6Hz，1H)； 4. 08 (t, J = 12. OHz, 1H) ；4. 10(t, J = 12. OHz, 1Η) ；4. 37-4. 47 (m, 2Η) ；6. 10(dd, J = 10. 4， 3. 5Hz, 1H) ；6. 11 (dd, J = 10. 4,3. 5Hz, 1H) ；6. 76 (dd, J = 10. 4,2. 9Hz, 1H) ；6. 91 (dd, J = 10. 4,2. 9Hz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；25. 2 ；26. 2 ；28. 9 ；29. 5-29. 9 ；32. 1 ； 35. 3 ；35. 7 ；37. 3 ；40. 4 ；41. 1 ；64. 9 ；65. 1 ；66. 9 ；78. 1 ；108. 8 ；127. 3 ；127. 4 ；149. 2 ； 152. 2 ；171. 6 ；185. 8。質量(ESI+):m/z(% ) 457 [M+Na] +(100)，399(8)，107(14)。HRMS (ESI+) =C25H38O6Na m/z 計算值為 457. 2566 ；測定值為 457. 2561。實施例8:(3S,5S)_ 和(3R，5R) _3，5-二羥基 _6_ {2_[2_ (4_ 羥基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-己酸癸酯(9b)的制備于0°C，向 Me4NBH(0Ac)3(752mg，2. 86mmol)在 10mLMeCN/Ac0H(4 1)混合物中形 成的懸浮液之中逐滴添加酮迎(375mg，0. 72mmol)在6mL MeCN/CH2Cl2 (2 1)混合物中所 形成的溶液。在0°C下攪拌3小時后，將反應介質在AcOEt中進行稀釋，隨后倒入至20mL混 合的酒石酸鈉和酒石酸鉀的飽和水溶液中。在通過棉花過濾出所形成的沉淀后，進行相分 離，并且將水相用AcOEt再次進行萃取。然后，合并有機相，通過MgSO4進行干燥，過濾，并 在真空下進行濃縮。在二氧化硅柱上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 8 2至7 3)，從而得到 無色油形式的具有反式構型的二醇的外消旋混合物(297mg，0. 56mmol,79% )。順式/反式(2 8)混合物。 C28H46O5S2M = 526. 8g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6. 6Hz, 3H) ；1. 23-1. 35 (m, 14H) ；1. 57-1. 70 (m,4H) ；1. 87-2. 07 (m,3H) ；2. 09-2. 19 (m, 1H) ；2. 20-2. 30 (m, 1H)；
2.32-2. 47 (dd, J= 15. 8,9. 3Hz, 1H) ；2. 51-2. 56 (m, 2H) ；2. 60-2. 70 (m, 1H) ；2. 73-2. 86 (m,3H) ；2. 88-3. 02(m，2H) ；4. 10 (t, J = 6·8Ηζ，2Η) ；4. 33-4. 42 (m, 2Η) ；6.74 (d，J = 7. 8Hz, 2H) ；7. 02 (d, J = 7. 8Hz，2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 8 ；25. 0 ；26. 0 ；26. 2 ；26. 5 ；28. 7 ； 29. 4-29. 9 ；32. 0 ；41. 7 ；42. 2 ；43. 3 ；44. 9 ；52. 1 ；65. 2 ；65. 7 ；66. 2 ；115. 6 ；129. 7 ；133. 3 ； 154. 4 ；173. 0。質量(ESI+):m/z(% ) 565 [M+K] +(8), 549 [M+Na] + (100) HRMS (ESI+) =C28H46O5NaS2 m/z 計算值為 549. 2684 ；測定值為 549. 2683。實施例9 :(2S,4S,6R)_ 和(2R，4R，6S) -(4_ 羥基-11-氧代-1，7_ 二氧雜二螺 [5. 1.5.2]十五碳-9，12-二烯-2-基)-乙酸癸酯(12b)以及(2S，4S，6S)-和(2R，4R， 6R)-(4-羥基-11-氧代-1，7-二氧雜二螺[5. 1.5. 2]十五碳_9，12-二烯-2-基)-乙酸癸 酯(1選)的制備向反式二醇迪(270mg，0. 51mmol)在IOmL丙酮/水(9 1)混合物中所形成的溶 液之中一次性添加PIFA(705mg，1. 64mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，通過添加飽和 NaHCO3溶液來猝滅反應介質，然后用AcOEt進行萃取。合并有機相，通過MgSO4進行干燥， 并在真空下進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 7 3至5 5)，從而得到無色 油形式的所期望的產物 12b(36mg,84ymol,16% )和 13b (38mg, 88 μ mol, 17% )。 C25H38O6M = 434. 6g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·6Ηζ，3Η) ； 1· 20—1. 39 (m，15H)； 1. 58-1. 70(m，3H) ； 1. 94-2. 12 (m，4H) ；2. 18-2. 25 (m，1H) ；2. 30-2. 37 (m，1H) ；2. 44-2. 57 (m， 2H) ；4. 02-4. 10 (m, 1H) ；4. 12-4. 21 (m, 2H) ；4. 28-4. 36 (m, 1H) ；6. 10 (dd, J = 10. 0，1. OHz, 1H) ；6. 16 (dd, J = 10. 0，1. OHz, 1H) ；6. 77 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1H) ；7. 08 (dd, J = 10. 0， 3. OHz，1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；26. 1 ；28. 8 ；29. 5-29. 7 ；32. 1 ；34. 7 ； 38. 8 ；40. 2 ；41. 1 ；42. 7 ；65. 1 ；66. 0 ；79. 4 ； 109. 0 ；127. 1 ；127. 4 ；149. 3 ；152. 2 ；171. 4 ； 185. 8。質量(ESI+):m/z(% )473[M+K] + (8)，457[M+Na] + (100)。HRMS (ESI+) =C25H38O6Na m/z 計算值為 457. 2566 ；測定值為 457. 2559。 C25H38O6M = 434. 6g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 23-1. 38 (m，15H)； 1. 59-1. 70(m，2H) ； 1. 77—1. 90 (m，2H) ； 1. 98—2. 10 (m，2H) ；2. 14(ddd, J = 12. 4,4. 4Hz,
1.2Hz, 1H) ；2. 24-2. 34 (m, 1H) ；2. 45-2. 54(m，2H) ；2. 67 (dd, J = 15. 6,8. 8Hz, 1H)； 3. 87-3. 96 (m，2H) ；4. 04-4. 15(m，2H) ；6. 11 (dd, J = 9. 4,2. OHz, 1Η) ；6. 13 (dd, J = 10.4，
2.OHz, 1Η) ；6. 77 (dd, J = 9· 4，2. 9Hz, 1Η) ；6. 90 (dd, J = 10. 4，2. 9Hz, 1Η) ·匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；26. 1 ；28. 9 ；29. 5-29. 7 ；32. 1 ；33. 6 ； 35. O ；40. O ；41. O ；43. 3 ；65. 2 ；66. 7 ；68. 5 ；78. 5 ；109. 4 ；127. 4 ；127. 7 ；148. 8 ；151. 5 ； 171. 4 ；185. 7。質量(ESI+):m/z(% )473[M+K] + (7)，457[M+Na] + (100)。HRMS (ESI+) =C25H38O6Na m/z 計算值為 457. 2566，；測定值為 457. 2565。實施例10 (2S，4S，6S)-和(2R，4R，6R) - (4-乙酰氧基 _11_ 氧代 _1，7_ 二氧雜二 螺[5. 1. 5. 2]十五碳-9，12- 二烯-2-基)-乙酸癸酯(Mh)的制備在環(huán)境溫度下和在氬氣下，向醇1^(15. Omg,0. 03mmol)在ImL CH2Cl2中所形成的 溶液之中添加DMAP (5. Img, 0. 04mmol)和乙酸酐(4. 2mg,0. 04mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌過 夜后，通過添加IN HCl水溶液來猝滅反應介質，然后用CH2Cl2進行萃取。合并有機相，通過 MgSO4進行干燥，并在真空下進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 8 2)，從而 得到無色油形式的所期望的產物(9. 8mg，0. 02mmol,61% )。 14bC27H40O7M = 476. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 23-1. 45 (m，15H)； 1. 59-1. 67(m，2H) ； 1. 84—1. 96 (m，2H) ；2. 00-2. 11 (m,5H) ；2. 15(ddd, J = 12. 4,4. 4Hz, 1. 2Hz, 1H) ；2. 25-2. 34 (m, 1H) ；2. 46-2. 58(m，2H) ；2. 65 (dd, J = 16. 0,9. OHz, 1Η)；
3.93-4. 01(m，lH) ；4. 04-4. 15 (m，2H) ；4. 90-4. 99 (m，1H) ；6. 11 (dd, J = 10. 4，2. 0Hz，1H)； 6. 13(dd, J = 10. 0,2. OHz, 1H) ；6. 74(dd, J = 10. 4,3. OHz, 1Η) ；6. 89(dd, J = 10. 0,3. OHz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；21. 4 ；22. 9 ；26. 1 ；28. 9 ；29. 5-29. 7 ；32. 1 ；33. 5 ；35. O ；36. 2 ；39. 7 ；40. 9 ；65. 2 ；68. 3 ；68. 6 ；78. 7 ；109. 1 ；127. 5 ；127. 8 ；148. 6 ； 151. 2 ；170. 6 ；171. 0 ；185. 5。HRMS (ESI+) =C27H40O7Na m/z 計算值為 499. 2672 ；測定值為 499. 2670。實施例11 :2_癸基氧基羰基甲基-11-氧代-1,7-二氧雜二螺[5. 1.5.2]十五 碳-9，12- 二烯-4-醇庚酸酯α遜)的制備于0°C和在氬氣下，向醇1^(14.811^，0.0311111101)在ImL無水CH2Cl2中所形成的 溶液之中添加DMAP (4. 2mg，0. 03mmol)，庚酰氯(6. 2mg，0. 04mmol)，隨后為三乙胺(4. 2mg，
0.(Mmmol)。在0°C下攪拌0. 5小時和在環(huán)境溫度下4小時后，通過添加IN HCl水溶液來猝 滅反應介質。在用CH2Cl2進行萃取后，合并有機相，通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下 進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 85 15)，從而得到無色油形式的所期望的 酯(14. Omg,0. 03mmol,75% )。 C32H50O7M = 546. 7g. mo Γ1匪R1HgoomHzADCI3) δ = 0. 88 (m, 6Η) ； 1· 23-1. 38 (m，21Η) ； 1· 55-1. 70 (m，5H)；
1.94-2. 16 (m, 4H) ；2. 17-2. 39 (m, 4H) ；2. 43-2. 56 (m, 2H) ；4. 02-4. 10 (m, 1H) ；4. 12-4. 19 (m, 2H) ；4. 36-4. 44 (m, 1H) ；5. 15-5. 25 (m，1H) ；6. 09 (dd, J = 10. 0,2. OHz, 1H) ；6. 16 (dd, J = 10. 0，2. 0Hz, 1H) ；6. 76 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1H) ；7. 08 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 2 ；14. 3 ；22. 7 ；22. 9 ；25. 1 ；26. 1 ；28. 9 ；29. 0 ； 29. 5-29. 7 ；31. 6 ；32. 1 ；34. 7 ；36. 6 ；38. 8 ；39. 2 ；41. 0 ；65. 1 ；65. 7 ；67. 6 ；79. 6 ；108. 8 ； 127. 1 ；127. 5 ； 149. 2 ；152. 0 ；171. 4 ；173. 2 ；185. 8。質量(ESI+):m/z(% ) 585 [M+K] +(7), 569 [M+Na] + (100) HRMS (ESI+) =C32H50O7Na m/z 計算值為 569. 3454 ；測定值為 569. 3449。實施例12 (5R)-和(5S) _5_羥基_6_ {2_ [2_ (4-羥基_3，5- 二甲氧基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-3_氧代己酸癸酯伍i上)的制備1)起始化合物5’的制備4-芐氧基-3，5-二甲氧基苯甲醛(5，_1)向KOH(3. 69g，65. 8mmol)在40mL水中所形成的溶液之中分多個部分地添加商業(yè) 的醛(6. Og, 32. 9mmol)和芐基溴(5. 9mL，49. 4mmol)在70mL THF中所形成的溶液。然后， 添加催化量的Bu4NHSO4(0. 56g，1. 6mmol)，隨后將反應介質在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在用CH2Cl2進行萃取后，合并有機相，通過MgSO4進行干燥，過濾，隨后在真空下進行濃縮。在二 氧化硅柱上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 85 15)，從而得到白餼固體形式的酵5’-1 (8. 43g, 31. 0mmol,94% )。 C16H16O4M = 272. 3g. moF1分析按照文獻(BennettC. J.，Caldwell S. Τ.，McPhail D. B.，MorriceP. C.， Duthie G. G.，Hartley R. C.，Bioorg. & Med. Chem. 2004，12，2079—2098)。3-氧代-4-(三苯基正膦亞基)丁酸乙酯(5，-2)在環(huán)境溫度下，向商業(yè)的4-氯-3-氧代丁酸乙酯(18. 81g，114. 3mmol)在200mL 無水THF中所形成的溶液之中添加三苯膦(30. Og, 114. 3mmol)。使反應介質回流18小時， 然后在真空下進行濃縮。將所獲得的油接納在蒸餾水中，隨后用醚進行洗滌。然后，用飽 和NaHCO3水溶液對水相進行堿化(直至pH 8)。在用AcOEt進行萃取后，合并有機相，通過 MgSO4進行干燥，過濾，隨后在真空下進行濃縮。通過在醚中重結晶來進行純化，從而在過濾 和干燥后得到微黃餼固體形式的化合物5’ -2(14. 96g，38. 0mmol,34% )。 C24H23O3PM = 390. 4g. mo Γ1分析按照文獻(Sun K. Μ.，Dawe R. D.，Carbohydrate Research 1987，171， 35-47)。5-(4-芐氧基-3，5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯(5’ _3)在氬氣下和在環(huán)境溫度下，向ιΗ膦亞基化物5，-2(6. 09g,15.61mmol)在25mL DMPU和30mL無水THF中所形成的溶液之中添加NaH(l. 32g，33. Ommol，60 %，在油中)。 在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘后，向反應介質中緩慢添加以在IOmL THF中的溶液形式的醛 5，-1(2. 50g，9. 18mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌50分鐘后，使反應介質達到40°C 1. 5小時。 在環(huán)境溫度下攪拌過夜后，通過添加飽和NH4Cl水溶液來猝滅反應介質。在用Et2O進行萃 取后，將有機相通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán) 己烷/AcOEt 9 1)，從而得到微黃色油形式的化合物5’ -3(2. 33g，6. 06mmol,66% )。它
實際上是與相應的烯醇形式處于平衡的Z和E異構體的混合物。 c22h24o6M = 384. 4g. moF1質量(FAB+，NBA):m/z ) 385 [M+H]+ (46)，293 (100)。5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯(5，_4)在環(huán)境溫度下，向化合物5，-3(578mg, 1. 50mmol)在12mLAc0Et中所形成的溶液之 中添加80mg 5% Pd/c。將反應介質在H2氣氛下攪拌過夜，隨后將其在Gelite 上進行過 濾，用AcOEt進行洗滌。然后，將濾液在真空下進行濃縮，從而給出無色油形式的所期望的 產物^l^(423mg，1. 42mmol,95% )。將該粗產物用于后續(xù)步驟而無需其他純化。 C15H20O6M = 296. 3g. mo Γ1NMR 1H(^oMHzjCDCI3) δ = 1· 25 (t，J = 7. 1Hz，3Η) ；2· 81—2. 86 (m，4H) ；3. 43 (s, 2H) ；3. 84(s，6H) ；4. 18 (q, J = 7. 1Ηζ，2Η) ；6. 41(s，2H)。匪R13C(100MHz，CDCl3) δ = 14. 0 ；29. 5 ；44. 7 ；49. 3 ；56. 1 ；61. 2 ； 104. 9 ；131. 5 ； 133. 0 ； 147. 0 ；167. 1 ；202. 1。HRMS(IE) =C15H20O6 m/z 計算值為 296. 1260 ；測定值為 296. 1253。{2- [2- (4-羥基-3，5_ 二甲氧基苯基)_乙基]_ [1，3] - 二噻烷_2_基}-乙酸乙酯 (51^5)在氬氣下和在環(huán)境溫度下，向β-酮酸酯^l^(550mg，1.9mmOl)和1，3_丙二硫 醇(0. 19mL, 1. 9mmol)在3mL無水CH2Cl2中所形成的溶液之中逐滴添加0. 26mL BF3. OEt20 在攪拌過夜后，通過添加3mL的IN NaOH水溶液來猝滅反應介質。在用CH2Cl2進行萃取后， 將有機相通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/ Ac0Et7 3)，從而得到白色漆形式的化合物5’ ~5(576mg, 1. 5mol,80% )。 C18H26O5S2M = 386. 5g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 1. 29 (t, J = 7·0Ηζ，3Η) ； 1· 85-1. 98 (m，1H)； 2. 08-2. 16 (m, 1H) ；2. 32-2. 39 (m, 2H) ；2. 74-2. 86 (m, 4H) ；3. 06 (ddd, J = 14. 8，10. 8，2. 8Hz, 2H) ；3.11 (s，2H) ；3.88 (s，6H) ；4. 18 (q, J = 7. OHz, 2H) ；6. 46(s，2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14.4 ；25. 1 ；26. 6 ；30. 7 ；41. 9 ；42. 9 ；50. 2 ；56. 4 ； 60. 8 ；105. 3 ；132. 8 ；133. 1 ； 147. 1 ； 169. 9。質量(ESI+):m/z(% )425[M+K] + (21)，409[M+Na] + (100)。HRMS (ESI+) =C18H26O5NaS2 m/z 計算值為 409. 1119 ；測定值為 409. 1112。{2- [2- (4-羥基-3，5_ 二甲氧基苯基)-乙基]_ [ 1，3] - 二噻烷_2_基}-乙醛(1’)在氬氣下和于-78°C ,向酯5’-5 (1. 42r, 3. 7mmol)在35mL無水甲苯中所形成的溶 液之中逐滴添加4. 6mL的1. 7M DIBAL-H在甲苯中的商業(yè)溶液。在該溫度下攪拌15分鐘后， 通過添加5mL MeOH來猝滅反應介質。在回到環(huán)境溫度(1小時)后，添加IN NaOH水溶液。 在用AcOEt進行萃取后，將有機相通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。在硅膠 上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 8 2)，從而得到黃色油形式的醛1(8531^，2.5讓01，68%)。 C16H22O4S2M = 342. 5g. mo Γ1匪R1HgoomHzADCI3) δ = 1. 91-2. 08 (m, 2H) ；2. 25-2. 30 (m, 2H) ；2. 74-2. 78 (m, 2H) ；2. 83-2. 94(m，4H) ；2.96 (d，J = 2·8Ηζ，2Η) ；3.87(s，6H) ；6.40(s，2H) ；9.82 (t，J = 2. 8Hz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 24. 6 ；26. 2 ；30. 8 ；42. 5 ；49. 1 ；50. 2 ；56. 3 ；105. 0 ； 132. 1 ；133. 1 ；147. 1 ； 199. 7。質量(ESI+):m/z(% ) 397 [M+MeOH+Na] +(100), 365 [M+Na] +(34) 6-(2_ 羥基-3-{2-[2_(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)_ 乙基]-[1，3]_ 二噻 烷-2-基} _丙基)_2，2- 二甲基-[1，3] - 二氧雜環(huán)己烯-4-酮(t)在氬氣和于0°C，向二異丙胺(0. 87mL, 6. 23mmol)在18mL無水THF中所形成的溶 液之中逐滴添加2. 5mL的2. 5M n-BuLi在己烷中的溶液。在0°C下攪拌20分鐘后，于_78°C向反應介質中緩慢添加2，2，6-三甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烯-4-酮(744mg，5. 23mmol)。在 該溫度下攪拌45分鐘后，向介質中添加醛il(853mg，2. 49mmol)。在_78°C下攪拌40分鐘 后，讓反應介質回到環(huán)境溫度，隨后通過添加飽和NH4Cl水溶液(直至大約pH 7)來猝滅反 應。在用AcOEt進行萃取后，將有機相通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。 在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 6 4)，從而得到微黃色漆形式的化合物^l(384mg，
0.79mmol，32%，未經(jīng)優(yōu)化的)。 C23H32O7S2M = 484. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 1. 68(s,3H) ；1.69(s，3H) ； 1· 90—2. 07 (m，3H)；
2.12-2. 22 (m, 1H) ；2. 25-2. 40 (m，3H) ；2. 45 (dd, J = 14. 4,8. OHz, 1H) ；2. 65-3. 02 (m，6H)；
3.87(s，6H) ；4. 29-4. 36 (m，1H) ；5. 36(s，lH) ；6. 42(s，2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 24.6 ；24. 7 ；25. 4 ；26. 1 ；26. 3 ；30. 8 ；41. 9 ；42. 0 ； 44. 6 ；51. 7 ；56. 3 ；65. 7 ；95. 2 ；105. 1 ；106. 6 ；132. 4 ；133. 0 ；147. 1 ；161. 1 ； 168. 7。2)起始化合物上的制備向酚衍生物^l(370mg，0. 76mmol)在14mL無水甲苯中所形成的溶液之中添加商 業(yè)的1-癸醇(363mg，2. 29mmol)。使反應介質達到110°C 6小時，然后在真空下進行濃縮。 在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 8 2至7 3)，從而得到無色油形式的β-酮酸酯的 外消旋混合物(273mg，0.47mmol，61% )。該產物實際上是處于平衡的兩種化合物(β-酮 酸酯和其相應的烯醇形式)以94 6的比例的混合物。 C30H48O7S2M = 584. 8g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·6Ηζ，3Η) ； 1· 22-1. 38 (m，14H)；
1.59-1. 68(m，2H) ； 1. 87-2. 09 (m，3H) ；2. 15-2. 30 (m，2H) ；2. 36 (dd, J = 15. 6，9. 2Hz，1H)；
2.67-3. 03(m，8H) ；3. 51(s，2H) ；3. 87(s，6H) ；4. 12 (t, J = 6. 8Hz，2H) ；4. 47-4. 54 (m，1H)； 6. 45(s，2H)。
NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 2 ；22. 8 ；25. 0 ；26. 0 ；26. 2 ；26. 4 ；28. 6 ； 29. 3-29. 6 ；32. 0 ；42. 0 ；43. 9 ；50. 1 ；50. 4 ；51. 8 ；56. 4 ；65. 1 ；65. 8 ；105. 2 ；132. 8 ；133. 0 ； 147. 1 ；167. 2 ；202. 3。質量(ESI+):m/z(% )623[M+K] + (6)，607[M+Na] + (100)。HRMS (ESI+) =C30H48O7NaS2 m/z 計算值為 607. 2739 ；測定值為 607. 2737。實施例13 :(3S,5R)_ 和(3R，5S) _3，5_ 二羥基 _6_ {2_[2_ (4_ 羥基 _3，5_ 二甲氧基 苯基)-乙基]-[1，3] - 二噻烷-2-基}-己酸癸酯(Ol的制備在環(huán)境溫度下和在氬氣下，向酮上(260mg，0. 44mmol)在2. 6mL無水THF中所形 成的溶液之中添加0. 99mL的IM BEt3在己烷中的商業(yè)溶液，隨后添加ImL無水MeOH。在環(huán)境 溫度下攪拌1小時后，使反應介質冷卻至_78°C，隨后一次性添加NaBH4(35mg，0. 93mmol)。 在攪拌2小時后，于_78°C通過添加甲醇性緩沖液(pH = 7,Ac0Na/Ac0H)來猝滅反應介質。 在環(huán)境溫度下攪拌過夜后，將反應介質進行濃縮，接納在飽和K2CO3水溶液中，隨后用AcOEt 進行萃取。然后，合并有機相，通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。然后，將 殘留物接納在MeOH中，并在環(huán)境溫度下攪拌3小時。在蒸發(fā)掉MeOH后，在硅膠上進行純 化(環(huán)己烷/AcOEt 6 4)，從而得到無色油形式的具有順式構型的二醇的外消旋混合物 (227mg，0. 39mmol,87% )。 C30H50O5S2M = 586. 8g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 7·2Ηζ，3Η) ； 1· 23-1. 38 (m，14H)；
1.52-1. 79(m，4H) ； 1. 91—2. 09 (m，3H) ；2. 13—2. 32 (m，2H) ；2.36 (dd，J = 15. 2，9. 2Hz，1H)；
2.44-2. 57 (m, 2H) ；2. 63-2. 73 (m, 1H) ；2· 75-3. 03 (m，5H) ；3.88(s，6H) ；4. 09 (t, J = 6. 4Hz, 2H) ；4. 26-4. 36(m，2H) ；6. 43(s，2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 8 ；25. 1 ；26. O ；26. 3 ；26. 5 ；28. 7 ； 29. 4-29. 7 ；31. 1 ；32. O ；41. 9 ；42. 2 ；43. 4 ；45. 3 ；52. O ；56. 5 ；65. 1 ；68. 3 ；68. 9 ；105. 2 ； 132. 8 ；133. 2 ；147. 2 ；172. 5。質量(ESI+):m/z(% )625[M+K] + (4)，609[M+Na] + (100)。HRMS (ESI+) =C30H50O7NaS2 m/z 計算值為 609. 2896 ；測定值為 609. 2892。實施例14 :(2S,4R,6R)_ 禾口 (2R，4S，6S) - (4_ 羥基 _3，5-二 甲氧基-11-氧代 _1， 7-二氫雜二螺[5. 1.5.2]十五碳-9，12-二烯-2-基)-乙酸癸酯(10’ b)以及(2S，4R， 6S)-和(2札45，61 )-(4-羥基-3，5-二甲氧基-11-氧代-1，7-二氧雜二螺[5. 1.5. 2]十五 碳-9，12- 二烯-2-基)-乙酸癸酯an上)的制備在黑暗中，向順式二醇上(180mg，0. 30mmol)在6. 6mL丙酮/水(9 1)混合物中所形成的溶液之中一次性添加PIFA(422mg，0. 98mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘后，通 過添加飽和NaHCO3溶液來猝滅反應介質，然后用AcOEt進行萃取。合并有機相，通過MgSO4 進行干燥，并在真空下進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 4 6至3 7)，從 而得到無餼油形式的所期望的產物10’ b(39mg,80umol,26% )和11，b (17mg, 34 μ mol, 11% )0 C27H42O8M = 494. 6g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·4Ηζ，3Η) ； 1· 20-1. 38 (m，14H)； 1. 47-1. 56 (m, 1H) ； 1. 58—1. 69 (m，2H) ； 1. 78-1. 85 (m，1H) ； 1. 91—2. 06 (m，4H) ；2. 20 (dd, J = 11. 2,7. 2Hz, 1H) ；2. 36—2. 54 (m，3H) ；3. 67(s，3H) ；3. 81(s，3H) ；4. 02—4. 13 (m，2H)； 4. 14-4. 18(m，lH) ；4. 63-4. 72 (m，1H) ；5. 66 (d，J = 2. 2Hz，1H) ；6. 32 (d，J = 2. 2Hz，1H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；26. 2 ；28. 9 ；29, 5-29. 9 ；32. 1 ；36. 0 ；37. 8 ；39. 0 ； 39. 2 ；40. 9 ；56. 2 ；55. 5 ；62. 7 ；64. 8 ；64. 9 ；82. 0 ；108. 2 ；116. 5 ；120. 0 ；148. 9 ；149. 4 ； 171. 5 ；176. 9。HRMS (ESI+) =C27H42O8Na m/z 計算值為 517. 2777 ；測定值為 517. 2767。 C27H42O8M = 494. 6g. mo Γ1匪R1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6· 8Hz，3Η，3χΗ10”)；1. 21-1. 38 (m, 14Η，2χΗ3”，2χΗ4”，2χΗ5”，2χΗ6”，2χΗ7”，2χΗ8”，2χΗ9”) ；1. 56-1. 72 (m，4Η，2χΗ2”，H3a，H3b)；
1.91 (dd, J = 14. 0,3. 6Hz, 1H, H5a) ； 1. 99-2. 14 (m，3H，H15a，H5b，H14a) ；2. 32-2. 43 (m， 1H, H14b) ；2. 50 (dd, J = 15. 4,4. OHz, 1H, H2，a) ；2. 65 (dd, J = 15. 4,9. 2Hz, 1H, H2，b)；
2.74-2. 81(m, lH,H15b) ；3. 67 (s, 3H,-OCH3) ；3. 68 (s, 3H,-OCH3) ；4. 02-4. 14 (m，2H，2χΗ1”)； 4. 38-4. 49 (m, 2H, H4, H2) ；5. 68 (d, J = 2. 4，1H, H9) ；5. 94 (d, J = 2. 4Hz, 1H, H13)。
匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；26. 2 ；28. 9 ；29. 5-29. 7 ；32. 1 ；35. 9 ； 37. 4 ；40. 7 ；41. 2 ；55. 4 ；65. 0 ；65. 1 ；66. 6 ；79. 7 ；108. 2 ；116. 8 ；119. 7 ；149. 0 ；149. 3 ； 171. 4 ；176. 2。HRMS (ESI+) =C27H42O8Na m/z 計算值為 517. 2777 ；測定值為 517. 2775。實施例15 :(5R)_ 和(5S)-5-羥基-6-{2-[2-(4-羥基苯基)_ 乙基]-[1，3]-二噻 烷-2-基}-3-氧代己酸十八醇酯(起)的制備向酚衍生物旦(500mg，l. 18mmol)在16mL無水甲苯中所形成的溶液之中添加商業(yè) 的1-十八醇(956mg，3. 53mmol)。使反應介質達到110°C 6小時，然后在真空下進行濃縮。 在二氧化硅柱上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 8 2至7 3)，從而得到無色油形式的β-酮 酸酯的外消旋混合物(480mg，0. 75mmol，64% )。該產物實際上是處于平衡的兩種化合物 (β-酮酸酯和其相應的烯醇形式)以9 1的比例的混合物。 C36H60O5S2M = 637. 0g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·6Ηζ，3Η) ； 1· 23-1. 33 (m，30Η)；
1.59-1. 68(m，2H) ； 1. 88-2. 07 (m，3H) ；2. 14-2. 27 (m，2H) ；2. 34 (dd, J = 15. 0，8. 8Hz，1H)；
2.61 (dd, J = 17. 2,4. 6Hz, 1H) ；2. 69-2. 99 (m，7H) ；3.50 (d，J = 2. 0Hz，2H) ；4. 13 (t，J = 6. 8Hz,2H) ；4. 44-4. 52 (m, 1H) ；6. 75 (d, J = 8. 6Hz,2H) ；7. 06 (d, J = 8. 6Hz,2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 1 ；22. 7 ；24. 9 ；25. 8 ；26. 0 ；26. 3 ；28. 4 ； 29. 2-29. 7 ；31. 9 ；41. 7 ；43. 8 ；49. 9 ；50. 2 ；51. 8 ；65. 0 ；65. 8 ；115. 4 ；129. 6 ；133. 4 ； 154. 0 ； 167. 4 ；202. 2。質量(FAB+,NBA) :m/z ) 659 [M+Na] + (6)，636 [M] +(4)，511 (74)，239 (100)。HRMS(IE) =C36H60O5S2 m/z 計算值為 636. 3882 ；測定值為 636. 3845。實施例16 :(3S,5R)_ 和(3R，5S) _3，5_ 二羥基 _6_ {2_[2_ (4_ 羥基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-己酸十八醇酯(8c)的制備在環(huán)境溫度下和在氬氣下，向酮起(450mg，0. 71mmol)在4. OmL無水THF中所形成 的溶液之中添加1. 48mL的IM BEt3在己烷中的商業(yè)溶液，隨后添加1. 7mL無水MeOH。在環(huán)境 溫度下攪拌1小時后，使反應介質冷卻至_78°C，隨后一次性添加NaBH4(56mg，1. 48mmol)。 在攪拌2小時后，于_78°C通過添加甲醇性緩沖液(pH = 7,Ac0Na/Ac0H)來猝滅反應介質。 在環(huán)境溫度下攪拌過夜后，將反應介質進行濃縮，接納在飽和K2CO3水溶液中，隨后用AcOEt 進行萃取。然后，合并有機相，通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。然后，將殘 留物接納在MeOH中，并在環(huán)境溫度下攪拌3天。在蒸發(fā)掉MeOH后，在硅膠上進行純化(環(huán) 己烷/AcOEt 9 1至7 3)，從而得到無色油形式的具有順式構型的二醇的外消旋混合物 (257mg，0. 40mmol,57% )。
C36H62O5S2M = 639. Og. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·6Ηζ，3Η) ； 1· 22-1. 35 (m，30H)； 1. 45-1. 51(m, 1H) ； 1. 57-1. 66 (m, 2H) ； 1· 68-1. 75 (m，1H) ； 1. 90—2. 06 (m，3H) ；2· 11-2. 31 (m， 2H) ；2. 36 (dd, J = 15. 2,8. 8Hz, 1H) ；2. 47 (dd, J = 16. 0,4. 8Hz, 1H) ；2. 53 (dd, J = 16. 0， 7. 8Ηζ，1Η) ；2. 62-2. 71(m，lH) ；2. 73-3. Ol (m，5H) ；4. 09 (t, J = 7. 0Hz，2H) ；4. 23-4. 40 (m， 2H) ；6. 77 (d, J = 8. 6Hz,2H) ；7. 04 (d，J = 8. 6Hz，2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 1 ；22. 7 ；24. 8 ；25. 9 ；26. O ；26. 3 ；28. 5 ； 29. 2-29. 7 ；31. 9 ；41. 8 ；41. 9 ；43. O ；44. 9 ；51. 8 ；65. O ；68. 2 ；68. 9 ；115. 5 ；129. 5 ；133. 1 ； 154. 3 ；172. 5。質量(ESI+):m/z(% )677[M+K] + (7) ,661 [M+Na] + (100) HRMS (ESI+) =C36H62O5NaS2 m/z 計算值為 661. 3936 ；測定值為 661. 3941。實施例17 :(2S,4R,6R)_ 和(2R，4S，6S) -(4_ 羥基-11-氧代-1，7_ 二氧雜二螺 [5. 1.5.2]十五碳-9，12-二烯-2-基)-乙酸十八醇酯(IOc)以及(2S，4R，6S)_和(2R， 45，6幻-(4-羥基-11-氧代-1，7-二氧雜二螺[5. 1.5. 2]十五碳_9，12-二烯-2-基)-乙 酸十八醇酯(ll￡)的制備向順式二醇墜(180mg，0. 28mmol)在IOmL丙酮/水(9 1)混合物中所形成的溶 液之中一次性添加PIFA(388mg，0. 90mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘后，通過添加飽和 NaHCO3溶液來猝滅反應介質，然后用AcOEt進行萃取。合并有機相，通過MgSO4進行干燥， 并在真空下進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 8 2)，從而得到無色油形式的 所期望的產物 10c(30mg,55ymol,19% )和 U￡(22mg，40 μ mol，14% )。 C33H54O6M = 546. 8g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1. 22-1. 39 (m，30H)； 1.51(ddd，J= 13·6，12·0，2·8Ηζ，1Η) ； 1. 60-1. 68 (m，2H) ； 1. 80-1. 86 (m, 1H) ； 1. 91-2. 05 (m,4H) ；2. 16-2. 24(m, 1H) ；2. 29-2. 38 (m, 1H) ；2. 42-2. 55 (m, 2H) ；4. 03-4. 10 (m, 1H)； 4. 11-4. 20(m，2H) ；4. 60-4. 67 (m, 1H) ；6. 10 (dd, J = 10. 0,2. OHz, 1H) ；6. 19 (dd, J = 10. 0， 2. 0Hz, 1H) ；6. 76 (dd, J = 10. 0，3. 2Hz, 1H) ；7. 16 (dd, J = 10. 0，3. 2Hz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；26. 1 ；28. 9 ；29. 5 ；29. 6-29. 9 ；32. 1 ；
34.2 ；37. 7 ；38. 8 ；39. 1 ；41. 0 ；62. 7 ；64. 7 ；65. 1 ；80. 3 ；109. 0 ；127. 3 ；127. 7 ；148. 6 ； 151. 6 ；171. 4 ；185. 5。質量(ESI+):m/z (% ) 569 [M+Na]+ (100), 529 [Μ+Η-Η20]+ (4), 511 (20) HRMS(IE) =C33H54O6 m/z 計算值為 546. 3920 ；測定值為 546. 3901。 C33H54O6M = 546. 8g. mo Γ1NMR 1H (400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 7·0Ηζ，3Η) ； 1· 22—1. 40 (m，30H)； 1. 58-1. 72(m,4H) ； 1· 87—2. 13 (m，4H) ；2. 19-2. 37 (m, 1H) ；2· 44—2. 57 (m，1H) ；2. 64 (dd, J = 15. 2,9. 2Hz, 1H) ；2. 72-2. 79 (m, 1H) ；4· 03-4. 18 (m，2H) ；4· 37—4. 47 (m，2H) ；6. 11 (dd, J = 10. 0,3. 0Hz, 1H) ；6. ll(dd,J= 10.0,3. ΟΗζ,ΙΗ) ；6. 76 (dd，J = 10. 0，3. OHz，1H) ；6. 90 (dd, J = 10. 0,3. OHz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；26. 2 ；28. 9 ；29. 5 ；29. 6-29. 9 ；32. 1 ；
35.4 ；35. 7 ；37. 4 ；40. 5 ；41. 1 ；65. O ；65. 1 ；67. O ；78. 1 ；108. 8 ；127. 5 ；149. 2 ；152. 1 ； 171. 2 ；185. 8。質量(ESI+):m/z (% ) 569 [M+Na]+ (100), 529 [Μ+Η-Η20]+ (20) ,511 (38) HRMS(IE) =C33H54O6 m/z 計算值為 546. 3920 ；測定值為 546. 3922。實施例18 :(3S,5S)_ 和(3R，5R) _3，5-二羥基 _6_ {2_[2_ (4_ 羥基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-己酸十八醇酯(9c)的制備于0°C，向 Me4NBH(OAc) 3 (330mg, 1. 26mmol)在 3. 75mLCH3CN/AcOH(4 1)混合物中 形成的懸浮液之中逐滴添加酮起(200mg，0. 31mmol)在2. 25mL CH3CN/CH2C12(2 1)混合 物中所形成的溶液。在0°C下攪拌3小時后，將反應介質在AcOEt中進行稀釋，隨后倒入至 20mL混合的酒石酸鈉和酒石酸鉀的飽和水溶液中。在通過棉花過濾出所形成的沉淀后，進 行相分離，并且將水相用AcOEt再次進行萃取。然后，合并有機相，通過MgSO4進行干燥，過 濾，并在真空下進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 8 2)，從而得到無色油形 式的具有反式構型的二醇的外消旋混合物(169mg，0. 26mmol,84% )。順式/反式(2 8)混合物。 C36H62O5S2M = 639. Og. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 23—1. 35 (m，30H)； 1. 58-1. 74(m，4H) ； 1.86-2. 10(m，3H) ；2. 09-2. 30 (m，2H) ；2. 32-2. 55 (m，3H) ；2. 56-3. 01 (m， 6H) ；4.09 (t，J = 6. 8Hz，2H) ；4. 33-4. 43 (m，2H) ；6.74 (d，J = 8. 6Hz，2H) ；7. 04 (d, J = 8. 6Hz，2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 8 ；25. 0 ；26. 0 ；26. 2 ；26. 4 ；28. 7 ； 29. 4-29. 8 ；32. 1 ；41. 7 ；42. 1 ；43. 2 ；44. 8 ；52. 1 ；65. 2 ；65. 7 ；66. 1 ；115. 6 ；129. 6 ；133. 1 ； 154. 5 ；173. 0。質量(ESI+):m/z( % ) 661 [M+Na] + (88)，639 [M+H] + (3)，107 (100)。HRMS (ESI+) C36H62O5NaS2 m/z 計算值為 661. 3936 ；測定值為 661. 3931。實施例19 :(2S,4S,6R)_ 和(2R，4R，6S) -(4_ 羥基-11-氧代-1，7_ 二氧雜二螺 [5. 1.5.2]十五碳-9，12-二烯-2-基)-乙酸十八醇酯(12c)以及(2S，4S，6S)-和(2R， 4札61 )-(4-羥基-11-氧代-1，7-二氧雜二螺[5. 1.5. 2]十五碳_9，12-二烯-2-基)-乙 酸十八醇酯(1並)的制備向反式二醇起(150mg，0. 23mmol)在IOmL丙酮/水(9 1)混合物中所形成的溶 液之中一次性添加PIFA(323mg，0. 75mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，通過添加飽和 NaHCO3溶液來猝滅反應介質，然后用AcOEt進行萃取。合并有機相，通過MgSO4進行干燥， 并在真空下進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 8 2)，從而得到無色油形式的 所期望的產物 12c(20n^，37ymol，16% )和 13c (20mg，37 μ mol，16% )。 C33H54O6M = 546. 8g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 89 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1. 23-1. 39 (m，31H)； 1. 52-1. 80(m，3H) ； 1. 95-2. 13 (m，4H) ；2. 17-2. 26 (m，1H) ；2. 29-2. 38 (m，1H) ；2. 43-2. 58 (m， 2H) ；4, 04-4. 21(m,3H) ；4. 29-4. 36 (m, 1H) ；6. 11 (dd, J = 10. 0,2. OHz, 1H) ；6. 17 (dd, J = 10. 0，2. OHz, 1Η) ；6. 77 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1Η) ；7. 09 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1Η)。
匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14.4 ；22. 9 ；26. 1 ；28. 9 ；29. 5-29. 9 ；32. 1 ；34. 7 ； 38. 8 ；40. 2 ；41. 1 ；42. 7 ；65. 1 ；66. 0 ；79. 4 ；109. 0 ；127. 1 ；127. 4 ；149. 2 ；152. 2 ；171. 4 ； 185. 8。HRMS(IE) =C33H54O6 m/z 計算值為 546. 3920 ；測定值為 546. 3912。 C33H54O6M = 546. 8g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 89 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 23—1. 38 (m，31H)； 1. 58-1. 73(m，2H) ； 1. 78—1. 91 (m，2H) ； 1. 99—2. 10 (m，2H) ；2. 15(ddd, J = 12. 4,4. 4Hz,
1.2Hz, 1H) ；2. 25-2. 35 (m, 1H) ；2. 46-2. 55(m，2H) ；2. 67 (dd, J = 15. 6,8. 8Hz, 1H)； 3. 88-3. 97 (m, 2H) ；4. 05-4. 16(m，2H) ；6. 11 (dd, J = 10. 0,2. OHz, 1H) ；6. 14 (dd, J = 10. O,
2.OHz, 1Η) ；6. 78 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1Η) ；6. 91 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1Η)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 4 ；22. 9 ；26. 2 ；28. 9 ；29. 5 ；29. 6-29. 9 ；32. 2 ； 33. 6 ；35. O ；40. O ；41. O ；43. 3 ；65. 2 ；66. 8 ；68. 5 ；78. 5 ；109. 4 ；127. 4 ；127. 7 ；148. 8 ； 151. 5 ；171. 4 ；185. 6。HRMS (ESI+) =C33H54O6Na m/z 計算值為 569. 3818 ；測定值為 569. 3799。實施例20 :(5R)_ 和(5S) _5_ 羥基 _6_ {2_[2_ (4_ 羥基苯基)-乙基]-[1，3] - 二噻 烷-2-基}-3_氧代己酸1-癸基十一醇酯(M)的制備向酚衍生物旦(500mg，l. 18mmol)在15mL無水甲苯中所形成的溶液之中添加商業(yè) 的11-二i^一醇(736mg，2. 36mmol)。使反應介質達到110°C 9小時，然后在真空下進行濃 縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 8 2)，從而得到無色油形式的β-酮酸酯的外消 旋混合物(279mg，0.41mmol，35% )。該產物實際上是處于平衡的兩種化合物(β-酮酸酯 和其相應的烯醇形式)以88 12的比例的混合物。 C39H66O5S2M = 679. lg. mo Γ1NMR 1H (400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 7·0Ηζ，6Η) ； 1· 20—1. 34 (m，32Η)；
1.50-1. 58(m，4H) ； 1. 88—2. 08 (m，3H) ；2. 15-2. 31 (m，2H) ；2. 33 (dd, J = 15. 2，8. 8Hz，1H)；
2.59 (dd, J = 17. 2,4. 4Hz, 1H) ；2. 68-2. 99 (m，7H) ；3. 48 (d, J = 4. 4Hz,2H) ；4. 44-4. 52 (m，1H) ；4. 92 (quint.，J = 6. 2Hz，1H) ；6. 75 (d, J = 8. 4Hz,2H) ；7. 06 (d, J = 8. 4Hz,2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；25. 1 ；25. 5 ；26. 2 ；26. 5 ；29. 5-29. 8 ； 32. 1 ；34. 1 ；41. 9 ；44. 0 ；50. 4 ；50. 5 ；52. 1 ；65. 2 ；76. 4 ；115. 6 ；129. 8 ；133. 7 ；154. 2 ； 167. 3 ；202. 5。質量(ESI+):m/z(% ) 701 [M+Na] +(100), 679 [M+H] + (ll)
HRMS(IE) =C39H66O5S2 m/z 計算值為 678. 4352 ；測定值為 678. 4365。實施例21 :(3S，5R)_ 禾口 (3R，5S) _3，5_ 二羥基 _6_ {2_[2_ (4_ 羥基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-己酸1-癸基十一醇酯(M)的制備在環(huán)境溫度下和在氬氣下，向酮M(250mg，0. 37mmol)在2. 6mL無水THF中所形 成的溶液之中添加0. 77mL的IM BEt3在己烷中的商業(yè)溶液，隨后添加1. OmL無水MeOH。 在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，使反應介質冷卻至_78°C，隨后一次性添加NaBH4(37mg，
0.98mmol)。在攪拌2小時后，于_78°C通過添加甲醇性緩沖液(pH = 7，AcONa/AcOH)來猝 滅反應介質。在環(huán)境溫度下攪拌過夜后，將反應介質進行濃縮，接納在飽和K2CO3水溶液中， 隨后用AcOEt進行萃取。然后，合并有機相，通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃 縮。然后，將殘留物接納在MeOH中，并在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在蒸發(fā)掉MeOH后，在硅膠 上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 8 2)，從而得到無色油形式的具有順式構型的二醇的外消旋 混合物(249mg，0. 37mmol,99% )。 C39H68O5S2M = 681. lg. mo Γ1NMR 1H (400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 7·0Ηζ，6Η) ； 1· 19—1. 34 (m，32Η)；
1.47-1. 56(m，5H) ；1. 67-1. 76 (m, 1H) ； 1. 89—2. 08 (m，3H) ；2. 12—2. 31 (m，2H) ；2. 36 (dd, J = 15. 2,8. 8Hz, 1H) ；2. 46 (dd, J = 15. 8，4. 8Hz，1H) ；2. 53 (dd, J = 15. 8，7. 6Hz，1H)；
2.62-2. 71 (m, 1H) ；2. 74-2. 99 (m，5H) ；4. 25-4. 34 (m，2H) ；4. 91 (quint. , J = 6. OHz, 1Η)； 6. 76 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η) ；7. 04 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；25. 1 ；25. 5 ；26. 2 ；26. 5 ；29. 5-29. 9 ； 32. 0 ；34. 2 ；42. 1 ；43. 2 ；45. 1 ；52. 1 ；68. 5 ；69. 1 ；75. 4 ；115. 7 ；129. 7 ；133. 4 ；154. 4 ； 172. 5。質量(ESI+):m/z(% ) 703 [M+Na] +(100), 681 [M+H] + (6) HRMS(IE) =C39H68O5S2 m/z 計算值為 680. 4508 ；測定值為 680. 4531。實施例22 (2S，4R，6R)-和(2R，4S，6S) - (4-羥基 _11_ 氧代 ，7_ 二 氧雜二 螺[5. 1.5.2]十五碳-9，12-二烯-2-基)-乙酸1_癸基i^一醇酯(IOd)以及(2S，4R， 6S)-和(2R，4S，6R)-(4-羥基-11-氧代-1，7-二氧雜二螺[5. 1.5.2]十五碳 _9，12-二 烯-2-基)-乙酸ι-癸基十一醇酯aid)的制備
在黑暗中，向順式二醇M(230mg，0. 34mmol)在12. 2mL丙酮/水(9 1)混合物 中所形成的溶液之中一次性添加PIFA (465mg，1. 08mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘后，通 過添加飽和NaHCO3溶液來猝滅反應介質，然后用AcOEt進行萃取。合并有機相，通過MgSO4 進行干燥，并在真空下進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 9 1)，從而得到無 色油形式的所期望的產物！M(24mg，41ymol，12% )和 lid(22mg, 37 μ mol, 11 % )。 C36H60O6M = 588. 9g. moF1NMR 1H (400MHz, CDCl3) δ = 0. 87 (t, J = 7·2Ηζ，3Η) ；0. 88(t, J = 6. 8Hz, 3H) ；1. 20-1. 36 (m, 32H) ；1. 48-1. 56 (m,5H) ；1. 79-1. 86 (m, 1H) ；1. 91-2. 05(m,4H)； 2. 14-2. 22 (m, 1H) ；2. 28-2. 36 (m, 1H) ；2. 45-2. 49 (m, 2H) ；4. 12-4. 19 (m, 1H) ；4. 61-4. 69 (m, 1H) ；4. 93 (quint.，1H) ；6.10 (dd，J = 10. 2,2. OHz, 1H) ；6.20 (dd，J = 10. 0,2. OHz, 1H)； 6. 75 (dd, J = 10. 2，2. 8Hz, 1H) ；7. 16 (dd, J = 10. 0，2. 8Hz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；25. 6 ；29. 5 ；29. 8 ；32. 1 ；34. 2 ；34. 5 ； 37. 6 ；38. 9 ；39. 1 ；41. 2 ；62. 8 ；64. 8 ；75. 0 ；80. 3 ；109. 1 ；127. 3 ；127. 7 ；148. 6 ；151. 7 ； 171. 2 ；185. 6。質量(ESI+):m/z(% ) 611 [M+Na] +(100), 571 [M+H-H20]+ (2) HRMS(IE) =C36H60O6 m/z 計算值為 588. 4390 ；測定值為 588. 4380。 C36H60O6M = 588. 9g. mo Γ1NMR 1H (400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，6Η) ； 1· 20—1. 34 (m，32Η)； 1. 48-1. 57(m，4H) ； 1. 60-1. 67 (m，2H) ； 1. 87-2. 11 (m，4H) ；2. 31-2. 40 (m，1H) ；2. 45 (dd, J = 15. 8,4. 2Hz, 1H) ；2. 63 (dd, J = 15. 8，9. 0Hz，1H) ；2. 73-2. 80 (m，1H) ；4. 36-4. 48 (m，2H)； 4. 89 (quint.，J = 6. 4Hz, 1Η) ；6. 09 (dd, J = 10. 2,2. OHz, 1Η) ；6. 11 (dd, J = 10. 2,2. OHz, 1Η) ；6. 76 (dd, J = 10. 2，3. IHz, 1Η) ；6. 92 (dd, J = 10. 2，3. IHz, 1Η)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；25. 6 ；29. 3 ；29. 7-29. 8 ；32. 1 ；34. 3 ； 35. 4 ；35. 7 ；37. 3 ；40. 5 ；41. 2 ；64. 9 ；66. 7 ；75. 1 ；78. 1 ；108. 8 ；127. 3 ；127. 4 ；149. 2 ；152. 2 ；171. 2 ；185. 8。質量(ESI+):m/z(% ) 611 [M+Na] +(100), 571 [M+H-H20]+ (3) HRMS (ESI+) =C36H60O6Na m/z 計算值為 611. 4288 ；測定值為 611. 4297。 實施例23 5-羥基-6- {2- [2~ (4-羥基苯基)_乙基]_ [ 1，3] - 二噻烷_2_基} _3_氧 代己酸二己基酰胺(紐)的制備向酚衍生物旦(500mg，l. 18mmol)在15mL無水甲苯中所形成的溶液之中添加二正 己基胺(655mg，3. 53mmol)，隨后使反應介質達到110°C。在該溫度下攪拌6小時后，將反應 介質在真空下進行濃縮。在二氧化硅柱上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 95 5至85 15)， 從而得到無色油形式的所期望的酰胺(293mg，0. 53mmol,45%)0該化合物實際上是處于平 衡的兩種化合物(β-酮酰胺化合物和其相應的烯醇形式)以8 2的比例的混合物。 C30H49NO4S2M = 551. 9g. mo Γ1匪R1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 84 (2t, J = 6· 8Hz，3Η，3χΗ6，) ；0. 93 (2t, J = 6· 8Ηζ，3Η，3χΗ6，)；1· 23-1. 35(m，12Η，4χΗ3，，4χΗ4，，4χΗ5，)；1· 48-1. 60(m，4Η，4χΗ2，)； 1. 85-2. 07(m,3H, -SCH2CH2-, H6a) ；2. 10-2. 50 (m，4H，2xHl”，H6b, H4a) ；2. 64-3. 01 (m，7H， 2x H2”，H4b，2x-SCH2_) ；3. 12-3. 22 (m，2H，2xHl’)；3. 23-3. 42 (m，2H，2xHl’)；3.54(s，2H， 2xH2) ；4. 36-4. 46 (m, 1H, H5) ；6. 76 (d, J = 8. 2Hz，2H，2xH3”，)；7.02 (d，J = 8·2Ηζ，2Η， H2”，)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 1 ；22. 7 ；25. 1 ；26. 2 ；26. 5 ；26. 6-29. 7 ；31. 6 ； 31. 7 ；41. 4 ；43. 8 ；46. 4 ；48. 9 ；49. 4 ；50. 6 ；52. 2 ；65. 3 ；115. 9 ；129. 7 ；133. 1 ；154. 8 ； 166. 9 ；203. 7。質量(ESI+):m/z(% ) 590 [M+K] +(5), 574 [M+Na] + (100) HRMS (ESI+) =C30H49NO4NaS2 m/z 計算值為 574. 3001 ；測定值為 574. 2991。實施例24 3,5~ 二羥基-6-{2-[2-(4_ 羥基苯基)-乙基]_[1，3]_ 二 噻 烷-2-基}-己酸二己基酰胺(也)的制備在0°C下，向NaBH4(50mg，l. 32mmol)在9mL MeOH中形成的懸浮液之中添加酮 6e(242mg,0. 44mmol)在6mL CH2Cl2中所形成的溶液。在0°C下攪拌3小時后，通過添加飽 和NH4Cl水溶液來猝滅反應介質。在將反應介質在CH2Cl2和H2O的混合物中進行稀釋后，將 其用CH2Cl2進行萃取。然后，合并有機相，通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。 在二氧化硅柱上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 8 2)，從而得到黃色油形式的所期望的醇的4 種不可分開的非對映異構體的混合物(173mg，0. 03mmol,76% )。 C30H51NO4S2M = 553. 9g. mo Γ1質量(DCI，NH3+異丁烷):m/z) 576 [M+Na] +(18)，554 [M+H] + (21)，428 (100)。實施例25 (2S，4R，6R)-和(2R，4S，6S) -N，N- 二 己基 _2_ (4_ 羥基 _11_ 氧代-1， 7- 二氧雜二螺[5. 1. 5. 2]十五碳-9，12- 二烯-2-基)-乙酰胺(1迎)的制備在黑暗中，向 二醇Z^(120mg，0. 22mmol)在5. 5mL丙酮/水(10 1)混合物中所形成的溶液之中一次性 添加PIFA (298mg，0. 69mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘后，通過添加飽和NaHCO3溶液來 猝滅反應介質，然后用AcOEt進行萃取。合并有機相，通過MgSO4進行干燥，并在真空下進 行濃縮。在硅膠上進行純化(CH2Cl2/Me0H99 1)，從而得到無色油形式的所期望的主要產 物(11π^，24μπι01，11% )(未分離到其他形成的化合物)。 C27H43O5NM = 461. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 87 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ；0. 90(t, J = 6. 8Hz, 3Η) ；1. 24-1. 35 (m, 12Η) ；1. 47-1. 65 (m,6H) ； 1. 85-2. 05 (m,4H) ；2. 08-2. 17 (m, 1H)；
2.24-2. 33 (m, 2H) ；2.62 (dd，J = 14. 8,9. 4Hz, 1H) ；3· 13-3. 23 (m，2H) ；3. 30-3. 38 (m, 1H)；
3.43-3. 51 (m, 1H) ；4. 13-4. 18 (m, 1H) ；4. 69-4. 78 (m, 1H) ；6. 10 (dd, J = 10. 0，1. 8Hz, 1H)； 6. 19(dd, J = 10. 0，1. 8Hz, 1H) ；6. 75(dd, J = 10. 0,3. OHz, 1Η) ；7. 22(dd, J = 10. 0,3. OHz, 1Η)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 2 ；22. 8 ；26. 7 ；26. 9 ；28. 2 ；29. 5 ；31. 8 ；34. 2 ； 38. 0 ；38. 8 ；39. 1 ；39. 2 ；46. 7 ；48. 6 ；63. 7 ；64. 9 ；80. 2 ；109. 0 ；127. 2 ；127. 5 ；148. 8 ； 152. 2 ；170. 1 ；185. 7。質量(ESI+):m/z(% ) 500 [M+K] +(6), 484 [M+Na] + (100) HRMS (ESI+) =C27H43NO5Na m/z 計算值為 484. 3039 ；測定值為 484. 3040。實施例26 (5R)-和(5S) _5_羥基(4_羥基苯基)_6_ {2_ [2~ (4_羥基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-己-3-酮(3)的制備
在氬氣下和于-78 °C，向醛l(200mg，0. 71mmol)和三甲基甲硅烷烯醇化物 2 (546mg, 1. 77mmol)在IOmL無水CH2Cl2中所形成的溶液之中逐滴添加0. 22mL BF3. OEt20 在該溫度下攪拌2小時后，添加另外的2X0. 5當量的硅烯醇醚。在攪拌1小時后，在環(huán)境 溫度下通過添加IOmL的IN NaOH水溶液來猝滅反應介質。在用AcOEt進行萃取后，將有機 相通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。然后，將殘留物溶解在CH2Cl2中，隨后 于0°C添加2當量的TBAF。在攪拌1小時后，添加飽和的NH4Cl水溶液。在用AcOEt進行 萃取后，將有機相通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。在二氧化硅柱上進行 純化(環(huán)己烷/AcOEt 7 3)，從而得到無色油形式的所期望的化合物(266mg，0.60mmol， 84% )。 C24H30O4S2M = 446. 6g. mo Γ1NMR 1H(^OMHzjMeOD) δ = 1. 80-1. 95 (m，2Η) ；2· 01-2. 23 (m，4Η) ；2· 50-2. 87 (m， 8Η) ；4.42 (s，1Η) ；6. 62-6. 72 (m，4H) ；6. 92-7. 03 (m，4H)。匪R13C(100MHz, MeOD) δ = 26.4 ；26. 8 ；27. 0 ；29. 7 ；30. 7 ；43. 1 ；45. 4 ；46. 3 ； 52. 3 ；53. 2 ；66. 4 ；116. 1 ；130. 2 ；130. 3 ；133. 1 ； 134. 2 ；156. 3 ；156. 5 ；211. 4。質量(IE):m/z( 446 [M] + (I)，428 (4)，239 (100)，107 (70)。HRMS (ESI+) C24H30O4NaS2 m/z 計算值為 469. 1483 ；測定值為 469. 1489。實施例27 i(8R，10S，21S)_ 禾口 (8S，10R，21R)-21-羥基-7，9，11-三氧雜四 螺[5. 1. 1. 1. 512. 210· 38· 26] 二十四碳-1,4,13，16- 二 烯-3，15- (4a)以及(8R，10R， 21S)-21-羥基-7，9，11-三氧雜四螺[5. 1. 1. 1. 512. 210· 38· 26] 二十四碳-1，4，13，16-二 烯-3，15-酮(墜)的制備向酚衍生物3(217mg，0.49mmol)在18mL丙酮/H20(9 1)混合物中所形成的溶 液之中添加PIFA (1. 25g，2. 92mmol)。在攪拌過夜后，通過添加飽和NaHCO3水溶液來猝滅反 應介質。在用AcOEt進行萃取后，合并有機相，通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行 濃縮。在二氧化硅柱上進行純化(CH2Cl2/MeOH 98 2)，從而得到無色油形式的可分開的 非對映異構體紐(35mg，0. 09mmol, 19% )和迎(20mg，0. 06mmol, 11% )。 C21H22O6M = 370. 4g. moF1匪R1HgoomHzADCI3) δ = 1· 91-2. 42 (m，10H) ；2. 49-2. 56 (ddd，J = 12. 4,6. 8, 2. OHz, 1H) ；2. 60-2. 67 (m, 1H) ；4. 21—4. 29 (m，1H) ；6. 12-6. 21 (m,4H) ；6. 74-6. 80 (m, 2H)； 6. 85 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1Η) ；6. 91 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1Η)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 35.0 ；35. 2 ；38. 6 ；39. 6 ；41. 8 ；42. 6 ；63. 6 ；78. 9 ； 109. O ；110. 2 ；127. 3 ；127. 4 ；127. 7 ；127. 8 ；148. 4 ； 148. 6 ；150. 3 ；150. 6 ；185. 2。質量(DCI，ΝΗ3+異丁燒)m/z( % ) 388 [M+NHj +(7)，371 [M+H] + (12)，353 (30)， 316(39) ,288(100)。HRMS(IE) =C21H22O6 m/z 計算值為 370. 1416 ；測定值為 370. 1421。 C21H22O6M = 370. 4g. mo Γ1匪R1HgoomHzJDCI3) δ = 1.77(dd，J= 12. 8，10. 4Hz，2H) ；2. 03—2. 10 (m，2H)； 2. 16-2. 23 (m, 2H) ；2. 25-2. 37 (m，6H) ；4. 38-4. 47 (m，1H) ；6. 09-6. 16(m，4H) ；6. 75 (dd, J = 10. 2，2. 8Hz,2H, HI) ；7. 02 (dd, J = 10. 2，2. 8Hz,2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 35. 3 ；40. 4 ；44. 2 ；62. 0 ；79. 8 ；110. 1 ；127. 5 ； 127. 7 ；149. 3 ；150. 6 ；185. 5。質量(DCI，ΝΗ3+異丁烷):m/z ( % ) 388 [M+NHj + (56) ,371 [M+H] + (37)，353 (99)， 316(43)，288 (89)，107(100)。HRMS(IE) =C21H22O6 m/z 計算值為 370. 1416 ；測定值為 370. 1423。實施例28 :(8R, 10S,21S)_ 和(8S，10R，21R) _7，9，11-三氧雜四螺 [5. 1. 1. 1. 512. 210. 38. 26] 二十四碳 _1，4，13，16-二烯-3，15-酮-21-醇庚酸酯(1紐)的制 備于0°C和在氬氣下，向醇包(29. 7mg,0. 08mmol)在2mL無水CH2Cl2中所形成的溶液之中添加 DMAP(9. 8mg，0. 08mmol)，庚酰氯(14. 3mg，0. lOmmol)，隨后為三乙胺(9. 7mg，
0.lOmmol)。在0°C下攪拌0. 5小時和在環(huán)境溫度下4小時后，通過添加IN HCl水溶液來猝 滅反應介質。在用CH2Cl2進行萃取后，合并有機相，通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下 進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 7 3)，從而得到無色油形式的所期望的酯 (21. 6mg，0. 04mmol,56% )。 C28H34O7M = 482. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·2Ηζ，3Η) ； 1. 22-1. 36 (m，6H)；
1.55-1. 65(m，2H) ； 1. 94-2. 38 (m，12H) ；2. 52 (ddd，J = 12. 8，7. 2，3. 6Hz，1H) ；2. 76-2. 83 (m， 1H) ；5. 18-5. 26 (m, 1H) ；6· 11-6. 21 (m，4H) ；6. 72-6. 78 (m, 2H) ；6. 85 (dd, J = 10. 0,2. 8Hz, 1H) ；6. 92 (dd, J = 10. 0，2. 8Hz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 2 ；22. 7 ；25. 1 ；29. 0 ；31. 6 ；34. 7 ；35. 5 ；38. 4 ； 39. 8 ；39. 9 ；66. 1 ；78. 9 ；79. 6 ； 109. 2 ；110. 1 ；127. 6 ；127. 8 ；127. 9 ；128. 2 ；148. 8 ；149. 9 ； 151. 0 ；173. 4 ；185. 3 ；185. 5。實施例29 :(8R,10R,21S)-7,9,11-三氧雜四螺[5. 1. 1. 1. 512. 210. 38. 26] 二十四 碳-1,4,13，16- 二烯-3，15-酮-21-醇庚酸酯(16b)的制備于0°C和在氬氣下，向醇迆(17mg，0. 05mmol)在ImL無水CH2Cl2中所形成的溶液之 中添加 DMAP (6mg，0.05mmol)，庚酰氯(8mg，0. 06mmol)，隨后為三乙胺(6mg，0. 06mmol)。在 0°C下攪拌0. 5小時和在環(huán)境溫度下4小時后，通過添加IN HCl水溶液來猝滅反應介質。在 用CH2Cl2進行萃取后，合并有機相，通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。在硅 膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 7 3)，從而得到無色油形式的所期望的酯(7mg，14 μ mol， 30% )。 C28H34O7M = 482. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 22-1. 37 (m，6Η)；
1.55-1. 65(m，2H) ； 1. 87 (dd, J = 13. 5，8. 0Hz，2H) ；2. 04-2. 19 (m，4H) ；2. 26-2. 38 (m，6H)；
2.49 (dd, J = 13. 5,5. 4Hz，2H) ；5. 32-5. 40 (m, 1H) ；6. 09-6. 17(m，4H) ；6. 75 (dd, J = 10. 0， 2. 8Hz,2H, HI) ；7. 03 (dd, J = 10. 2，2. 8Hz,2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 2 ；22. 7 ；25. 1 ；29. O ；31. 6 ；34. 8 ；35. 4 ；39. 6 ； 40. 2 ；65. 4 ；79. 6 ； 109. 3 ；127. 6 ；127. 7 ；149. 2 ；150. 7 ；173. 1 ；185. 4。質量(ESI+):m/z(% ) 521 [M+K] +(14), 505 [M+Na] + (100) HRMS (ESI+) =C28H34O7Na m/z 計算值為 505. 2202 ；測定值為 505. 2204。實施例30 :(8R, 10S,21S)_ 和(8S，10R，21R) _7，9，11-三氧雜四螺 [5. 1. 1. 1.512. 210. 38. 26] 二十四碳 _1，4，13，16-二烯-3，15-酮-21-醇十四烷酸酯(逾) 的制備于0°C和在氬氣下，向醇鉭(31. 0mg，0. 08mmol)在3mL無水CH2Cl2中所形成的 溶液之中添加DMAPdO. Omg,0. 08mmol)，十四烷酰氯(25. Omg,0. IOmmol)，隨后為三乙胺 (10. Img, 0. IOmmol)。在0°C下攪拌0. 5小時和在環(huán)境溫度下4小時后，通過添加IN HCl水 溶液來猝滅反應介質。在用CH2Cl2進行萃取后，合并有機相，通過MgSO4進行干燥，過濾，并 在真空下進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 7 3)，從而得到無色油形式的所 期望的酯(26. 7mg，0. 05mmol,55% ) C35H48O7M = 580. 8g. mo Γ1NMR 1H (400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 23-1. 34 (m，20H)；1. 55-1. 65(m,2H) ； 1. 94-2. 38 (m, 12H) ；2. 52(ddd, J = 12. 8,7. 6,3. 6Hz, 1H) ；2. 80 (ddd, J = 12. 8,7. 2,2. 0Hz, 1H) ；5. 18-5. 27 (m, 1H) ；6. 11-6. 20(m,4H) ；6. 72-6. 77 (m, 2H)； 6. 85 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1H) ；6. 92 (dd, J = 10. 0，3. OHz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；25. 1 ；29. 3-29. 9 ；32. 1 ；34. 6 ；35. 4 ；
38.3 ；39. 8 ；39. 9 ；66. 1 ；78. 9 ；79. 6 ；109. 2 ；110. 1 ；127. 6 ；127. 7 ；127. 9 ；128. 2 ； 148. 7 ； 148. 8 ； 149. 9 ；151. O ；173. 4 ；185. 3 ；185. 4。質量(ESI+):m/z(% )619[M+K] + (15)，603[M+Na] + (100)。HRMS (ESI+) =C35H48O7Na m/z 計算值為 603. 3298 ；測定值為 603. 3295。實施例31 :(8R，10R，21S)-7，9，11_ 三氧雜四螺[5. 1. 1. 1. 512. 210. 38. 26] 二十四 碳_1，4，13，16-二烯-3，15-酮-21-醇十四烷酸酯(g)的制備于0°C和在氬氣下，向醇迆(12. Img, 0. 03mmol)在ImL無水CH2Cl2中所形成的溶 液之中添加DMAP (3. 9mg,0. 03mmol)，十四烷酰氯(10mg，0. 04mmol)，隨后為三乙胺(4. Omg,
0.(Mmmol)。在0°C下攪拌0. 5小時和在環(huán)境溫度下4小時后，通過添加IN HCl水溶液來猝 滅反應介質。在用CH2Cl2進行萃取后，合并有機相，通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下 進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 7 3)，從而得到無色油形式的所期望的酯 (13. 7mg，0. 02mmol,72% )。 C35H48O7M = 580. 8g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 22-1. 35 (m，20Η)；
1.55-1. 65(m，2H) ；1. 87 (dd, J = 13. 5,8. 2Hz,2H) ；2. 03-2. 18 (m，4H) ；2. 26-2. 36 (m，6H)；
2.49 (dd, J= 13. 5,5. 2Hz,2H) ；5. 33-5. 40 (m, 1H) ；6. 09-6. 16 (m, 4H) ；6. 75 (dd, J = 10. 0， 2. 8Hz,2H) ；7. 03 (dd, J = 10. 0，2. 8Hz,2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；25. 1 ；29. 0-29. 9 ；32. 1 ；34. 7 ；35. 4 ；
39.6 ；40. 2 ；65. 4 ；79. 6 ；109. 3 ；127. 6 ；127. 7 ；149. 2 ；150. 7 ；173. 1 ；185. 5。質量(ESI+):m/z(% )619[M+K] + (14)，603[M+Na] + (100)。HRMS (ESI+) =C35H48O7Na m/z 計算值為 603. 3298 ；測定值為 603. 3299。實施例32 :(8R, 10S,21S)_ 和(8S，10R，21R) _7，9，11-三氧雜四螺 [5. 1. 1. 1.512. 210. 38. 26] 二十四碳-1，4，13，16-二烯-3，15-酮-21-醇 3-氧代十六烷酸酯 (16e)的制備1)中間化合物Π的制備5-(1_羥基亞十三烷基)-2，2_ 二甲基_[1，3] 二氧雜環(huán)己烷_4，6_ 二酮(H)
于0°C，向 Meldrum 酸(10. 60g，73. 5mmol)在 70mL 無水 CH2Cl2 中所形成的溶液 之中添加14. 3mL吡啶。在該溫度下攪拌15分鐘后，逐滴添加商業(yè)的十四烷酰氯(18. 16g， 73. 5mmol)，以便溫度保持低于10°C。在0°C下攪拌2小時和在環(huán)境溫度下1小時后，將反應 介質用50mL的2N HCl溶液進行洗滌，隨后用2X50mL水進行洗滌。在用飽和NaCl水溶液 進行最后一次洗滌后，將有機相通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。通過添加 無水乙醇并隨后讓其在冰箱中過夜來使所獲得的油結晶。然后，過濾出固體，并隨后用冷的 無水乙醇進行漂洗，然后進行干燥，從而得到白色固體形式的化合物11(21. 25g，59. 9mmol, 81% )。 C20H34O5M = 354. 5g. mo Γ1匪R1HgoomHzADCI3) δ = 0· 88 (t，J = 7. 2Hz，3Η，3χΗ14，)； 1. 24-1. 43 (m, 20Η, 2χΗ4，，2χΗ5，，2χΗ6，，2χΗ7，，2χΗ8，，2χΗ9，，2χΗ10，，2χΗ11，，2χΗ12，，2χΗ13，) ；1. 65-1. 72(m, 2Η，2χΗ3，)； 1· 74(s，6H，2x-CH3) ；3· 07 (t，J = 7· 6Ηζ，2Η，2χΗ2，)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 1 (C14，)； 22. 7 (C13，)； 26. 1 (C3，)； 26. 8 (2x-CH3) ；29. 2-29. 6(C4，，C5，，C6，，C7，，C8，，C9，，C10，，Cll，) ；31. 9(C12，)； 35. 7(C2，) ；91. 2(C5) ； 104. 7(C2) ； 160. 2 ；170. 6 (C4 禾口 C6) ；198. 3 (Cl，)。質量(FAB+，NBA):m/z ) 355 [M+H]+ (5)，297 (100)。2)化合物16e的制備使醇包(50mg，0.14mmol)和衍生物 H(48mg，0. 14mmol)在 2mL 無水 THF 中所形成 的溶液回流6小時。將反應介質在真空下進行濃縮。在硅膠上進行純化(環(huán)己烷/AcOEt 8 2)，從而得到無色油形式的所期望的酯1^(30.41^，0.05讓01，36%)。 C37H5OO8
M = 622. 8g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·8Ηζ，3Η) ； 1· 22-1. 32 (m，20H)； 1. 53-1. 62(m,2H) ； 1. 97-2. 27 (m，10H) ；2. 45-2. 54 (m，3H) ；2. 75-2. 82 (m, 1H) ；3.44(s，2H)；
5.25-5. 34 (m, 1H) ；6. 11-6. 21 (m，4H) ；6. 72-6. 78 (m，2H) ；6.84 (dd，J = 9. 6，3. OHz，1H)；
6.92 (dd, J = 10. 0,3. OHz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 ；22. 9 ；23. 7 ；29. 2-29. 8 ；32. 1 ；35. 4 ；38. 4 ； 39. 6 ；39. 9 ；43. 5 ；49. 4 ；67. 3 ；78. 9 ；79. 7 ；109. 1 ；109. 9 ；127. 6 ；127. 8 ；127. 9 ；128. 2 ； 148. 7 ； 148. 8 ；149. 8 ；150. 9 ； 166. 8 ；185. 2 ；185. 4 ；202. 9。實施例33 :(8R, 10S,21S)~ 禾口 (8S，10R，21R) (7，9，11-三氧雜四螺 [5. 1. 1. 1. 512. 210. 38. 26] 二十四碳 _1，4，13，16-四烯-3，5-二酮-21-基)-十五碳-2-酮 (23c)以及(8R，10R，21R)-1-(7，9，11-三氧雜四螺[5. 1. 1. 1. 512. 210· 38· 26] 二十四碳_1，4， 13，16-四烯-3，5-二酮-21-基)-十五碳-2-酮(內消旋的制備1)下述化合物的制備3-[4_(四氫吡喃-2-基氧基)_苯基]-丙酸乙酯(叢)向酯4，-1(3. Og; 15. 5mmol)在CH2Cl2 (25mL)中所形成的溶液之中添加3，4_ 二 氫-2H-吡喃(1. 95g ；23. 2mmol)和催化劑PPTS (774mg ；3. 02mmol)。讓反應處于攪拌下，同 時在具有洗脫劑系統(tǒng)(AcOEt/環(huán)己烷1 9)的TLC板上進行監(jiān)測。在環(huán)境溫度下攪拌3 小時后，用NaCl進行洗滌，并用AcOEt進行萃取。將有機相通過MgSO4進行干燥，過濾，并 在真空下進行濃縮。在經(jīng)過色譜柱(AcOEt/環(huán)己烷1.5 8.5)之后，分離出黃色油形式的 經(jīng)保護的酯邊(3. 99g ； 14. 4mmol ；93% ) C16H22O4M = 278g. mo Γ1Rf = 0. 29(1 9乙酸乙酯/環(huán)己烷)UV :280，273，222，202nm。IRvmax(膜，cnT1) :2943，1735，1510，1235，1202，1038，969，921。1HwrgoomHzJDCI3) δ = 1. 23 (t, J = 7. 1Ηζ,3Η,-OCH2CH3), 1. 55-1. 69 (m, 3Η, H5a”，H4a”，H4b”)，1. 81-1. 88 (m，2H, H5b”，H3a”)，1. 99 (m, 1H, H3b”)，2. 57 (t，J = 7. 9Hz, 2H，2xH3)，2. 88 (t, J = 7. 9Hz，2H，2xH2)，3. 60 (m, 1H, H6a”)，3. 90 (m, 1H, H6b”)，4. 12 (q, J =7. IHz，2H，-OCH2CH3)，5. 37(brs, 1H, H2”)，6. 97 (d, J = 8. 5Hz，2H，2xH2，)，7. 10 (d, J = 8.5Hz，2H，2xH3，)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 14. 3 (-OCH2CH3)，19. 0 (C5，，)，25. 4 (C4，，)， 30. 3 (C3 ”)，30. 5 (C3)，36. 3 (C2)，60. 5 (-OCH2CH3)，62. 2 (C6 ”)，96. 6 (C2 ”)，116. 6 (2xC2，)， 129. 3(2xC3' )，133. 8 (Cl，)，155. 7(C4，), 173. 1 (Cl)。
LRMS (ESI+) :m/z ) 301 (100) [M+Na]+，195 (43)。2)下述化合物的制備{2-氧代-4-[4-羥基-苯基吡喃-2-基氧基]-丁基}_膦酸二乙酯(邊)于-78°C，向甲基膦酸二乙酯(4. 79g ；37. 8mmol)在無水THF(20mL)中所形成的溶 液之中添加處于己烷(15mL，36. 5mmol)中的2. 5M n_BuLi。在該添加過程中觀察到白色混 濁。在攪拌45分鐘后，添加在THF(15mL)中制備的酯叢(3. 5g ； 12. 6mmol)的溶液。在攪拌 2小時后，通過添加30mL NH4Cl來中和反應，隨后用AcOEt (3 X 50mL)進行萃取。然后，將回 收的有機相通過MgSO4進行干燥，過濾，并在真空下進行濃縮。在硅膠上進行純化(AcOEt/ 環(huán)己烷1 1)，從而得到黃色油形式的酯1^(3. 33g;8.67mmol ;69%)。 C19H29O6PM = 384g. mo Γ1Rf = 0. 16(1 1乙酸乙酯/環(huán)己烷)UV :280，274，222，202nm。IR vmax (膜，cnT1) :2942，2872，1715，1510，1392，1236，1023，968。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 1. 32 (t, J = 7. 1Hz，6H，2x_0CH2CH3)，1. 56-1. 72 (m, 3H，H5a，，，H4a，，，H4b，，)，1. 83-1. 88 (m，2H，H3a，，，H5b，，)，2. 00 (m, lH，H3b，，)，2. 85 (m, 2H, 2xH3)， 2. 93 (m，2H，2xH4)，3. 06 (d, J = 22. 8Hz，2H，2xHl)，3. 59 (m, 1H, H6a，，)，3. 91 (m，1H，H6b，，)， 4. 12 (q, J = 7. l，4H，2x-0CH2CH3)，5. 37(brs，1H，H2，，)，6. 96 (d，J = 8. 6Hz，2H，2xH2，)， 7. 09 (d, J = 8. 6Hz，2H，2xH3，)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 16. 1 (2x_0CH2CH3)，18. 6 (C5，，)，25. 0 (C4，，)， 28. 4(C4)，30. 1(C3，，)，42. 2(d，J = 126Hz, Cl)，45. 4 (C3)，61. 7 (2x_0CH2CH3)，62. 2 (C6，，)， 96. 2(C2，，)，116. 3(2xC2，)，129. 0(2xC3，)，133. 4(C1，)，155. 2(C4，) ,200. 9(d, J = 6Hz, C2)。LRMS (ESI+) :m/z ) 407 (100) [M+Na]+，301 (72)。3)下述化合物的制備(2- {2- [4-(四氫吡喃-2-基氧基)_苯基]_乙基]_ [1，3] 二噻烷_2_基)-乙醛 (20)向醛丄(1. 80g ；6. 38mmol)在無水CH2Cl2 (40mL)中所形成的溶液之中添加3，4- 二 氫-2H-吡喃(1. 17mL ；12. 8mmol)和PPTS(318mg ；1. 28mmol)。讓反應在環(huán)境溫度下進行，同 時在具有洗脫劑系統(tǒng)(AcOEt/環(huán)己烷2 8)的TLC板上監(jiān)測其進展。在攪拌90分鐘后， 用30mL NaHCO3進行洗滌，并用AcOEt進行萃取。將有機相通過MgSO4進行干燥，過濾，并在 真空下進行濃縮。在經(jīng)過色譜柱(AcOEt/環(huán)己烷8 92)之后，分離出黃色油形式的經(jīng)保 護的醛迎(1. 98g ；5. 4Immol ；85% )。 C19H26O3S2M = 366g mo Γ1Rf = 0. 24(1 9乙酸乙酯/環(huán)己烷)UV :280，222，218，201nm。IR vmax (膜，cnT1) :2943，2851，1718，1510，1440，1234，1110，1037，968，921。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ = 1. 56-1. 72 (m，3Η，H4a，，，，，H5a，，，，，H4b，，，，)，
1.82-1. 88(m,2H, H3a，，，，，H3b，，，，)，1. 94-2. 08 (m，3H，-SCH2CHH-, -SCH2CHH-, H5b，，，，)，
2.24-2. 31 (m, 2H, 2xHl，，)，2. 74-2. 81 (m, 2H, 2xH2，，)，2. 86-2. 95 (m，46H，2x_SCHH-， 2x-SCHH-，2xH6，，，，)，3. 59 (m, lH，H6a，，，，)，3. 91 (m, lH，H6b，，，，)，5. 39(brs, 1H，H2，，，，)，6. 98 (d, J = 8. 5Hz，2H，2xH3，，，)，7. 10 (d, J = 8. 5Hz，2H，2xH2，，，)，9. 82 (t, J = 2. 8Hz, 1H, HI)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 19. O (C5，，，，)，24. 8 (-SCH2CH2-)，25. 4 (C4，，，，)， 26. 4 (2x-SCH2-)，30. 1 (C2，，)，30. 6 (C3””) ,42. 6 (Cl"), 49. 3 (C2，)，50. 6 (C2)，62. 2 (C6””)， 96. 7(C2””)，116. 8(2xC2”，)，129. 5(2xC3”，)，134. 2(C1”，)，155. 7(C4”，)，199. 8 (Cl)。LRMS (ESI+) :m/z ) 389 (100) [M+Na]+，107 (28)。4)下述化合物的制備1-[4-(四氫吡喃-2-基氧)-苯基]-6- (2_ {2_ [4_ (四氫吡喃_2_基氧)-苯基]-乙 基}-[1，3] 二噻烷-2-基)-己-4-烯-3-酮(H)在50mL 燒瓶中引入 Wittig-Horner 試劑 i￡(964mg ；2. 51mmol)在無水 CH3CN(IOmL)中所形成的溶液。然后，添加LiCl (106mg ;2. 51mmol)和二異丙胺(3. 24g ； 25. Immol)。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，注入處于無水CH3CN(IOmL)中的醛巡(600mg ； 1.64mm0l)。讓反應在攪拌下過夜。然后，蒸發(fā)掉溶劑，并將殘留物在30mL AcOEt中進行 稀釋，隨后將其用飽和NH4Cl溶液進行洗滌并用AcOEt進行萃取。溶液通過MgSO4進行干 燥，并在真空下進行濃縮，隨后在色譜柱上進行純化(AcOEt/環(huán)己烷1 9)，從而產生烯酮 21 (795mg ；1. 33mmol ；81% )。 C34H44O5S2M = 596g. mo Γ1Rf = 0.23(15 85乙酸乙酯/環(huán)己烷)UV :274，222，200nm。
IR vmax(膜，cnT1) :2942，1671，1627，1509，1234，1202，1110，1037，1022，968，921， 830。NMR (400MHz, CDC13) 8 = 1. 56-1. 68 (m，6H，H5a，，，”，H5a，，，，，，，2xH4，，，”， 2xH4”””)，1. 81-1. 91(m，4H，H3a””，，H3b”””，H5b””，，H5b”””)，1. 93-2. 02 (m，4H，_SCH2CH2， H3b，，，”，H3b，，，，，，),2. 08 (m，4H，2xHl，，，2xHl) ,2. 72 (m，2H，2xH2，，),2. 69-2. 92(m，8H， 2x-SCH2CH2，2xH6，2xH2)，3. 57 (m, 2H, H6a””，，H6a”””)，3. 89 (m，2H，H6b””，，H6b”””)， 5. 36(m，2H，H2””，，H2”””)，6. 16 (d, J = 16. 0Hz, 1H, H4)，6. 88 (td, J = 16. 0,7. 2Hz, 1H, H5) ,6. 94-7. 17(m，8H，2xH2”，，2xH2””，2xH3”，，2xH3”，，)。13C 匪R(100MHz，CDC13) 8 = 18. 9 (C5””，，C5”””)，25. 0 (-SCH2CH2)，25. 3 (C4””，， C4，，，，，，)，26. 2 (2x-SCH2CH2) , 29. 4(C2") ,29. 9 (C2) , 30. 5(C3，，，”，C3，，，，，，)，41. 5(C1，，)， 41. 6 (CI) ,41. 9 (C6) ,52. 1(C2，)，62. 1 (C6””，，C6”””)，96. 5 (C2””，，C2”””)，116. 6 (2xC2”，， 2xC2””)，129. 3(2xC3”，，2xC3””)，133. 1 (C4)，134. 3 (CI”，，CI””)，141. 8 (C5)，155. 5 (C4”，， C4””)，199. 3 (C3)。LRMS (ESI+) :m/z ) 619 (100) [M+Na]+，413 (57)，282 (52)。5)下述化合物的制備5-((2-(4_(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)苯乙基)-1，3_ 二噻烷-2-基)甲 基)-1_(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)二十碳_3，7-二酮(絲)將三甲基-(1-亞甲基-十四烷基氧基)_硅烷(176mg，0. 6mmol)和烯酮^i(176mg， 0. 3mmol)溶解在2mL無水THF中，并使溶液冷卻至_78°C。注入兩滴氟化四丁基銨(1M，在 THF中)。將混合物在該溫度下攪拌1小時，隨后讓溶液在攪拌下回升至環(huán)境溫度。在添加 水并用乙酸乙酯進行萃取后，將產物進行干燥并蒸發(fā)掉溶劑。將殘留物通過快速色譜法進 行純化，從而產生化合物絲。 6)下述化合物的制備(士)-(8S，10R，21R)-l_(7，9，ll-三氧雜四螺[5. 1. 1. 1. 512. 210. 38. 26] 二十四 51-1,4,13,16-四烯 _3，5-二酮-21-基)-十五碳-2-酮(23c)以及(8R，10R，21R)-1-(7， 9，11-三氧雜四螺[5. 1. 1. 1. 512. 210. 38. 26] 二十四碳-1,4,13,16-四烯-3,5- 二酮-21-基)_十五碳-2-酮(內消旋-^M) 在黑暗中和在環(huán)境溫度下，向PIFA (6. 2當量)添加處于丙酮/H20 (10 1,0. 04M) 混合物中的化合物絲。在攪拌過夜后，用飽和NaHC03溶液對反應介質進行處理，然后用 AcOEt進行萃取。在進行干燥(MgS04)后，蒸發(fā)掉溶劑。通過快速色譜法分離出兩種產物 23c 和 23d。 II)化合物的活性II-1)體外抗弓形體活件此處所進行的測試是比色微量滴定測試。用寄生蟲(104個寄生蟲/孔，株系 RH-0 1)同步感染單層HFF(人包皮成纖維細胞)細胞。在洗滌之后，添加劑量漸增(從 50nM至100 u M)的化合物，除了對照孔(添加或不添加DMS0)。在溫育48小時后，通過添 加酶底物即氯酚紅3-D-吡喃半乳糖苷(CPRG)來檢測半乳糖苷酶活性。將平板再次 進行溫育(在37 °C下，30分鐘至16小時)，然后在570和630nm處進行讀取。結果顯示在下表I中。II-2)體外抗瘧疾活性在實驗之前，根據(jù)Trager和Jansen方法(Trager和Jansen，1976)來對惡性瘧 原蟲株系 3D7 的寄生蟲(氯喹敏感的，Delemarre-Van deffaal H. A.和 F. C. de Waal, Ned. Tijdschr. Geneeskd 1981，125，375-377 ;ATCC 編號MRA-102)進行維持培養(yǎng)。根據(jù)基于Desjardins同位素微量測試(Desjardins等人，1979)的經(jīng)改進的方法 (Ancelin等人，2003)，在被惡性瘧原蟲感染的紅細胞的非同步培養(yǎng)物上在體外測量抗瘧疾 活性。將經(jīng)感染的紅細胞的懸浮液(1. 5%最終血細胞比容，0. 6%寄生蟲血癥)在完全培養(yǎng) 基(補充有0.5% I型Albumax的RPMI 1640)中進行培養(yǎng)，或者在受試化合物不存在下(對 照)或者與各種不同濃度(1.5乂10_5至4.6乂10_1)的受試化合物相接觸，所述各種不同濃 度的受試化合物通過從高度濃縮的受試化合物溶液(10mM，在DMS0中)開始在完全培養(yǎng)基 中進行系列稀釋來建立。在溫育48小時后，向微量滴定板的每個孔中添加0. Ci[3H]_次 黃嘌呤(經(jīng)放射性標記的對于合成寄生蟲的核酸來說必需的前體)。在溫育18小時后，終 止次黃嘌呤的摻入反應，并通過于-80°C直接冷凍來裂解細胞。在解凍后，借助于細胞收集 器將寄生蟲的大分子(包括經(jīng)放射性標記的核酸)收集在濾器上。向濾器添加閃爍混合物， 然后用閃爍計數(shù)器來測量所摻入的放射性活度。從未感染的紅細胞測量放射性背景噪音，并從每個濾器測量值中減去該背景噪音。用受試化合物處理的寄生蟲的生存力通過它們相比于在所述化合物不存在下培養(yǎng)的 對照寄生蟲而言從經(jīng)放射性標記的前體([H3]-次黃嘌呤)合成核酸的能力來進行測量，并 表示為對照的百分比。借助于Graphpad Prism軟件來分析測量值，并且以圖解方式來確定 IC5Q (能夠在體外抑制50%的寄生蟲生長的化合物濃度)。所獲得的結果以IC5Q的形式出 現(xiàn)在表中，并且是以一式兩份形式獨立施行的兩個實驗(不同的寄生蟲培養(yǎng)物，不同的稀 釋度)的結果。結果顯示在下表I中表 I 本發(fā)明的化合物對于瘧原蟲屬和弓形體屬均具有強大的活性。II-3)瘧原蟲屬物種的牛物學周期圖10顯示了瘧原蟲屬物種的各種不同的生物學周期(Robert V &Boudin C. Bull Soc Path Exo 2003；96 :6_20)。在人中的寄生周期術語“紅細胞外階段”是指子孢子和肝階段。這些階段看來對人不具有任何病理
學效應。在人中的寄生周期開始于當具感染性的雌性按蚊拼命地取食個體的血液之時。在 “血餐”之前或期間，當蚊子送出其唾液時，在叮咬位點處發(fā)送出子孢子(大約lOym長和 1 u m寬的可移動的寄生形式，其聚集在唾液腺中)。一旦被注射入人中，子孢子就到達肝臟，在那里它們進入肝細胞中。子孢子迅速地 轉變成營養(yǎng)體，其被質膜(細胞膜)包圍在寄生泡內。然后，開始劇烈復制的時期肝裂體 生殖。在該時期(對于惡性瘧原蟲來說為約5至6天，和對于三日瘧原蟲來說為約15天) 期間，將會形成數(shù)千個肝裂殖子。膨大、腫脹的肝細胞將會破裂，從而將裂殖子排放到血液 循環(huán)中。然而，這些裂殖子不能侵入肝細胞。在用間日瘧原蟲或卵形瘧原蟲的感染中，某些 肝細胞內形式不立即分裂，而是在該增殖開始之前保持數(shù)月不活動。這些休眠形式或休眠 子可能是造成復發(fā)(其為這兩種寄生蟲感染的特征)的原因。血液階段紅細胞內周期單獨地是造成瘧疾的原因。在它們釋放入循環(huán)中后，肝裂殖子將會迅速侵入紅細胞中并起始血液階段。一旦 進入，裂殖子將會轉變成環(huán)形體，其以包圍寄生泡的非常薄的細胞質為特征。然后，細胞質 變厚并且寄生蟲的大小增加。在該稱為營養(yǎng)體的階段，在細胞質中出現(xiàn)色素顆粒，這是由于血紅蛋白降解為瘧色素而引起的。該營養(yǎng)體啟動一系列有絲分裂直至形成成熟的裂殖體 (薔薇花形)，其破裂，從而沖破紅細胞膜以釋放出8至32個裂殖子(根據(jù)物種不同)。然 后，后者可以侵入其他的紅細胞。該紅細胞內周期對于惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲和卵形瘧原 蟲來說為48小時，和對于三日瘧原蟲來說為72小時。少數(shù)寄生蟲將會有不同的發(fā)育(配 子發(fā)生)，其導致形成配子母細胞，這為所述寄生蟲在人中的有性形式。II-4)泖丨謝牛棚(_i寸禾早)用VarioMACS (其保留成熟的形式，這些成熟的形式合成色素瘧色素)使惡性瘧 原蟲寄生蟲的培養(yǎng)物同步化。在將培養(yǎng)基以6小時通過VarioMACS柱后，通過在t0時刻時 (即在健康的紅細胞被來自通過用VarioMACS進行同步化而獲得的裂殖體的裂殖子侵襲后 的短時間內)用5%山梨糖醇進行第二次同步化(其僅保留稱為環(huán)形體階段的年幼階段) 來縮小寄生蟲的同步化的時間范圍。然后，將寄生蟲在每個階段(環(huán)形體，隨后為營養(yǎng)體， 隨后為裂殖體)期間與固定濃度的化合物(20XIC5(I，先前在上面的實驗方案中所定義的) 接觸不同的時間(對于在環(huán)形體階段中進行處理的寄生蟲來說，為30分鐘、1小時30分、 3小時、5小時、7小時和9小時；對于在營養(yǎng)體和裂殖體階段中進行處理的寄生蟲來說，為 30分鐘、1小時30分鐘、3小時、5小時和7小時)。在所定義的接觸時間結束后，將血細胞 墊(tapisglobulaire)在完全培養(yǎng)基中洗滌兩次。在、+44+_時(即在隨后的寄生周期開 始時)，將紅細胞墊重懸浮并重新分配在96孔平板中(六次重復地)，然后向培養(yǎng)基中添加 0.5iiCi氚化的[3H]_次黃嘌呤。從這時開始，處理與上文所提及的實驗是相同的，只有一 處差異所獲得的結果以圖的形式出現(xiàn)，所述圖呈現(xiàn)了作為培養(yǎng)物與受試化合物的接觸時 間的函數(shù)的寄生蟲的生存力(其表示為對照的百分比)。圖11顯示了用化合物1和所獲得的結果，并且表明這些分子對于不同的血 液階段(環(huán)形體、營養(yǎng)體和裂殖體)是有活性的。這些分子的作用極其快速并且不是可逆 的，因此使得能夠具有延長的活性。
權利要求
至少一種下述式(I)的多螺環(huán)化合物或其生理學上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防或治療牽涉屬于頂復門的寄生蟲的病理學狀態(tài)其中-R1表示氫，并且R2表示-CH2COX-R’基團，其中X＝N、O、C；當X＝O時，R’表示具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基；當X＝CH2時，R’表示氫，具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基；當X＝N時，N可以被R’單取代或者被R’和R”雙取代，所述R’和R”相互獨立地表示氫，或者具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基；R9表示●OH基團，●O-烯丙基基團、O-芐基基團、O-CO-烷基基團、O-COCH2CO-烷基基團、或O-CO-包含3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，其中所述烷基殘基是具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的，或者，-R1和R2一起表示G-1基團R12和R13相互獨立地表示氫，具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，O-具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，O-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，鹵素原子例如氯、氟、溴和碘；R9表示●OH基團，●具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，●S(O)-R”基團，其中R”為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，●O-烷基基團、O-CO-烷基基團、O-COCH2CO-烷基基團、O-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團、O-CH2-CH2-N(CH3)2基團、O-CH2-CCH基團，其中所述烷基殘基是具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的，●基團，其中R’”為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基，●N(R”)(R’”)基團，其中R”和R’”如上所定義，并且，無論R1和R2是什么-R3、R4、R5、R6相互獨立地表示氫，具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，O-具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，O-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，鹵素原子例如氯、氟、溴和碘；-R7和R8相互獨立地表示氫，具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，O-具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，O-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，NH-具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，NH-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，NHCO-R基團，其中R可以是具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，-R10和R11相互獨立地表示氫、羥基基團、O-烷基基團、O-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團、叔胺，其中所述烷基殘基是具有1至8個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的。FPA00001139541300011.tif,FPA00001139541300021.tif,FPA00001139541300022.tif
2.根據(jù)權利要求1的至少一種多螺環(huán)化合物的用途，所述多螺環(huán)化合物具有下述通式 (II) 其中，R3至R8、R10至Rn、Χ和R，為如在權利要求1中所定義的，并且R9表示0H基團、0-烯丙基基團、0-芐基基團、0-C0-烷基基團、O-COCH2-CO-烷基 基團、或0-C0-包含3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，其中所述烷基殘基是具有1至20個碳 原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的。
3.根據(jù)權利要求1的至少一種多螺環(huán)化合物的用途，所述多螺環(huán)化合物具有下述通式 (III) 其中，R3至R8和R10至R13為如在權利要求1中所定義的，R9表示 0H基團， 具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至8個碳 原子的環(huán)烷基基團， S(0)-R”基團，其中r/’為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的 烷基基團，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團， 0-烷基基團、0-C0"烷基基團、0-C0CH2C0-烷基基團、0-具有3至8個碳原子的環(huán) 烷基基團、0-CH2-CH2-N(CH3)2基團、0-CH2-CCH基團，其中所述烷基殘基是具有1至20個碳 原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的，和或不飽和的烷基， N(R”) (R，”)基團，其中R”和R’”如上所定義。
4.根據(jù)權利要求1至3之一的至少一種多螺環(huán)化合物的用途，其中所述寄生蟲屬于瘧 原蟲屬的物種，尤其是三日瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲和惡性瘧原蟲，特別是惡性瘧 原蟲。
5.根據(jù)權利要求1至3之一的至少一種多螺環(huán)化合物的用途，其中所述寄生蟲屬于弓 形體屬，尤其是屬于鼠弓形體這一物種。
6.根據(jù)權利要求5的至少一種多螺環(huán)式的化合物的用途，其中所述病癥為瘧疾或弓形 體病。
7.下述式(I)的多螺環(huán)化合物 基團，其中R’ ”為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽 其中-Ri表示氫，并且R2表示-CH2COX-R，基團，其中X = n、O、C;當X = 0時，R’表示具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基，或 者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基；當X = CH2時，R’表示氫，具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷 基，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基；當X = N時，N可以被R’單取代或者被R’和R”雙取代，所述R’和R”相互獨立地表示 氫，或者具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基，或者具有3至8個 碳原子的環(huán)烷基；Rg表不 0H基團， 0-烯丙基基團、0-芐基基團、o-co-烷基基團、o-coch2co-烷基基團、或o-co-具有 3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，其中所述烷基殘基是具有1至20個碳原子的、線性或支化 的、飽和或不飽和的，或者，-Ri和R2 一起表示G-1基團: R12和R13相互獨立地表示氫，具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的 烷基基團，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，0-具有1至6個碳原子的、線性或支化的、 飽和或不飽和的烷基基團，0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，鹵素原子例如氯、氟、溴 和碘；Rg表不 0H基團， 具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至8個碳 原子的環(huán)烷基基團， S(0)-R”基團，其中R”為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的 烷基基團，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團， 0-烷基基團、0-C0-烷基基團、0-C0CH2C0-烷基基團、0-具有3至8個碳原子的環(huán) 烷基基團、0-CH2-CH2-N(CH3)2基團、0-CH2-CCH基團，其中所述烷基殘基是具有1至20個碳 原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的， 基團，其中R’，，為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基， N(R”)(R’ ”)基團，其中R”和R，，，如上所定義，并且，無論禮和R2是什么 -R3、R4、R5、R6相互獨立地表示氫，具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽 和的烷基基團，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，0-具有1至6個碳原子的、線性或支化 的、飽和或不飽和的烷基基團，0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，鹵素原子例如氯、氟、 溴和碘；相互獨立地表示氫，具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷 基基團，具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，0-具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和 或不飽和的烷基基團，0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，NH-具有1至6個碳原子的、 線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，NH-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，NHC0-、 基團，其中R可以是具有1至6個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有 3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，-R10和、相互獨立地表示氫、羥基基團、0-烷基基團、0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷 基團、叔胺，其中所述烷基殘基是具有1至8個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的。
8.根據(jù)權利要求7的多螺環(huán)化合物，其具有下述通式(II) 其中，R3至R8、R10至Rn、X和R’為如在權利要求7中所定義的；并且R9表示0H基團、 0-烯丙基基團、0-芐基基團、0-C0-烷基基團、或0-C0-包含3至8個碳原子的環(huán)烷基基團， 其中所述烷基是具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的。
9.根據(jù)權利要求8的多螺環(huán)化合物，其具有下述通式(III) 其中，R3至R8和R1(1至R13為如在權利要求7中所定義的，而隊和R2 —起形成G-1基 團，并且Rg表不 0H基團， 具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至8個碳 原子的環(huán)烷基基團， S(0)-R”基團，其中R”為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的 燒基基團，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團， 0-烷基基團、0-C0-烷基基團、0-C0CH2C0-烷基基團、0-具有3至8個碳原子的環(huán) 燒基基團、0-CH2-CH2-N(CH3)2基團、0-CH2-CCH基團，其中所述烷基殘基是具有1至20個碳 原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的，N=N …基團，其中R’”為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基， N(R”) (R，”)基團，其中R”和R’”如上所定義。
10.根據(jù)權利要求8的通式(II)的多螺環(huán)化合物，其中R3至R8和R1(1至Rn表示氫，R9 表示0H，X = 0，并且R’為具有3個碳原子、10個碳原子或18個碳原子的、線性的、飽和的焼基。
11.根據(jù)權利要求9的通式(III)的多螺環(huán)化合物，其中R3至M口 R10至R13表示氫，R9為0H，或0-C0-烷基，其中所述烷基是線性的并且具有7個碳原子、14個碳原子或16 個碳原子。
12.根據(jù)權利要求11的通式(III)的多螺環(huán)化合物，其由對映異構體(8R，10S，21S)和 (8S，10R，21R)的混合物構成。
13.根據(jù)權利要求11的通式(III)的多螺環(huán)化合物，其由對映異構體(8R，10R，21S)， 或者對映異構體(8R，10S，21S)，或者對映異構體(8S，10R，21R)構成。
14.藥物組合物，其包含至少一種通式I的多螺環(huán)化合物作為活性物質，以及與之相聯(lián) 合的藥學上可接受的載體。
15.根據(jù)權利要求14的藥物組合物，其以通過口服途徑可施用的形式存在，按照 0. lmg/kg/天至100mg/kg/天的活性物質，優(yōu)選地0. 5mg/kg/天至10mg/kg/天，和更優(yōu)選地 lmg/kg/天至5mg/kg/天來進行施用。
16.制備式I的化合物的方法所述方法包括用氧化劑例如PIFA或PIDA，尤其是PIFA，對下述式(I-Z)的化合物進行 酚氧化的步驟 且X = 0或N， Y表示氫， 并且Z表示 0H基團，其中R3至R8、R1q、Rn、X、R’和R’ ”為如在權利要求1中所定義的， 以便獲得通式II的化合物，其中X = 0或N，并且R9表示0H基團， 并且隨后任選地包括酰化或烷基化的步驟，以便獲得通式II的化合物，其中&為 0-C0"烷基基團、0-烯丙基基團、0-芐基基團、0-C0CH2C0-烷基基團、或0-C0-包含3至8 個碳原子的環(huán)烷基基團，其中所述烷基殘基是具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和 或不飽和的，-要么，W表示下述式II’ -W的基團 其中所述烷基是具有1至17個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的，或者具有3 至8個碳原子的環(huán)烷基，且X = C ； Y表示(Pr3)Si-基團，其中 -要么，W表示下述式(II-W)的基團并且Z表示(Pr3)Si-0-基團，以便獲得通式II的化合物，其中X = C，并且R9表示0H基團， 并且隨后任選地包括?；蛲榛牟襟E，以便獲得通式II的化合物，其中&為 0-C0"烷基基團、0-烯丙基基團、0-芐基基團、0-C0CH2C0-烷基基團、或0-C0-包含3至8 個碳原子的環(huán)烷基基團，其中所述烷基殘基是具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和 或不飽和的，-要么，W表示III-W基團 并且Z表示 0H基團， 具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至8個碳 原子的環(huán)烷基基團， S-R”基團，其中R”為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基 基團，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團， 0-烷基基團、0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團、0-CH2-CH2-N(CH3)2基團、 0-CH2-CCH基團，其中所述烷基是具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的， N(R”) (R，”)基團，其中R”和R，”如上所定義，其中R3至R8和R10至R13如在權利要 求1中所定義的，以便獲得通式III的化合物，其中R9表示 具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至8個碳 原子的環(huán)烷基基團， S(0)-R”基團，其中R”為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的 烷基基團，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團， 0-烷基基團、0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團、0-CH2-CH2-N(CH3)2基團、 0-CH2-CCH基團，其中所述烷基是具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的， N(R”)(R’ ”)基團，其中R”和R，，，如上所定義，并且，當Z為0H基團(化合物III-1)時，任選地包括酰化或烷基化的步驟，以便獲得 通式III的化合物，其中&為0-烷基基團、0-環(huán)烷基基團、0-C0-烷基基團、O-coch2co-烷 基基團、o-ch2-ch2-n (ch3) 2 基團、o-ch2-cch 基團，和/或，當z表示O-CH2-cch基團時，任選地包括與N3-R’ ”進行的加成反應，以便獲得通式III的化合物，其中&為0基團，其中 為如在權利要求1中所 0H基團，定義的。
17.根據(jù)權利要求16的制備化合物的方法，所述化合物具有式II，其中X = 0、N，并且 所述方法包括下列步驟眷使下述式(IV)的醛 其中R3至R8為如在權利要求1中所定義的， 與下述式VII的化合物 其中R3至R8和R10至Rn為在如權利要求1中所定義的； 眷使所獲得的化合物⑴與化合物R’ -X-H(X = 0)或(R’ ) (R”)-X-H(X = N)進行反 應，其中R’和R”為如在權利要求1中所定義的，然后用還原劑，尤其是妝8隊或妝8114和 Et3B，或者臨4他11((^(3)3進行還原，以便獲得式(I-Z)的化合物，其中W表示基團II-W; 用氧化劑例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，對所獲得的化合物(I-Z)進行酚氧化，以 便獲得其中R9為0H的化合物II ； 任選地，對所述其中R9為0H的化合物II進行?；蛲榛磻?，以便獲得通式II 的化合物，其中R9表示0-烯丙基基團、0-芐基基團、0-C0-烷基基團、或0-C0-環(huán)烷基基團， 它們如在權利要求1中所定義的。
18.根據(jù)權利要求16的制備化合物的方法，所述化合物具有式II，其中X = C，并且所 述方法包括下列步驟眷使下述式(VIII)的酯 其中r3至R8為如在權利要求1中所定義的，與乙酸叔丁酯 在堿例如LDA存在下進行反應，以便獲得下述式(IX)的化合物 其中r3至R8為如在權利要求1中所定義的，眷將所獲得的化合物(IX)還原，隨后與三丙基甲硅烷基氯進行反應，以便產生下述式 X的化合物 用還原劑例如DIBAL-H對所獲得的化合物⑴進行還原，以便產生下述式(XI)的化合物 眷在所獲得的化合物XI上進行Wittig反應，以便獲得式(I-Z)的化合物，其中W表示 基團II’ -w ； 用氧化劑例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，對所獲得的化合物(I-Z)進行酚氧化，以 便獲得其中R9為0H并且X = C的化合物II ； 任選地，對所述其中R9為0H并且X = C的化合物II進行酰化或烷基化反應，以便 獲得通式II的化合物，其中X = C，并且R9表示0-烯丙基基團、0-芐基基團、0-C0-烷基 基團、或0-C0-環(huán)烷基基團，它們如在權利要求1中所定義的。
19.根據(jù)權利要求16的制備化合物的方法，所述化合物具有式III，其中化合物I-Z通 過經(jīng)由邁克爾型加成將親核體加至式III-3的化合物上來獲得 其中，W表示基團III-W，并且Z表示 具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基基團，具有3至8個碳 原子的環(huán)烷基基團， S-R”基團，其中R”為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的烷基 基團，或者具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團， 0-如權利要求1中所定義的烷基基團、0-具有3至8個碳原子的環(huán)烷基基團、 o-ch2-ch2-n (ch3) 2 基團、o-ch2-cch 基團， N(R”)(R’ ”)基團，其中R”和R，”如上所定義，其中，所述化合物III-3通過使下述式(III-1)的其中Z = 0H的化合物I-Z脫水來獲 得其中Rn表示氫， 其中，R3至R8、R10至R13、R”和R’，，為如在權利要求1中所定義的。
20.根據(jù)權利要求16或19的制備化合物的方法，所述化合物具有式III，其中化合物 I-Z，在Z為0H基團的情況下，通過使下述式 (IV)的醛 其中r3至R8為如在權利要求1中所定義的， 與下述式(VI)的化合物 其中R1(l至R13為如在權利要求1中所定義的， 進行反應來獲得。
21.根據(jù)權利要求16的制備化合物的方法，所述化合物具有式III，其中R9表示 0H基團， 0-烷基基團、0-C0-烷基基團、0-C0CH2C0-烷基基團、0-C0-具有3至8個碳原子的 環(huán)烷基基團，其中所述烷基為具有1至20個碳原子的、線性或支化的、飽和或不飽和的，所述方法包括下列步驟 眷使下述式(IV)的醛 其中R3至R8為如在權利要求1中所定義的， 與下述式(VI)的化合物 其中Rltl至R13為如在權利要求1中所定義的，進行反應，以便獲得下述式(III-I)的其中Z = OH的化合物I-Z 用氧化劑例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，對所獲得的化合物(III-I)進行酚氧化， 以便獲得其中R9為OH的化合物III， 任選地，對所獲得的其中R9為OH基團的化合物III進行?；蛲榛磻?，以便獲 得所希望的通式III的化合物，其中R9為O-烯丙基基團、O-芐基基團、O-CO-烷基基團， O-COCH2CO-烷基基團、0-C0-環(huán)烷基基團。
22.根據(jù)權利要求19或20的制備化合物的方法，所述化合物具有式III，其中R9為如 權利要求1中所定義的烷基基團，所述方法包括下列步驟 經(jīng)由邁克爾型加成將親核體CuXRa加至上面所獲得的化合物III-3上，其中Ra表示 如權利要求1中所定義的烷基基團，以便產生下述式(III-4)的其中Z = Ra的化合物I-Z 其中，R3至R8、R10> R12和R13為如在權利要求1中所定義的，并且Ra表示如權利要求1 中所定義的烷基基團， 用氧化劑例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，對所獲得的化合物(III-4)進行酚氧化， 以便獲得化合物III，其中R9為如權利要求1中所定義的烷基基團。
23.根據(jù)權利要求19或20的制備化合物的方法，所述化合物具有式III，其中R9為 N(R”)(R’”)基團，其中R”和R’”如上所定義，所述方法包括下列步驟 經(jīng)由雜邁克爾型加成將親核體HN(R”)(R’ ”)加至上面所獲得的化合物III-3上，以 便產生下述式(III-5)的其中Z = N(R”)(R’”)的化合物I-Z 其中R3至R8、R10、R12和R13為如在權利要求1中所定義的， 用氧化劑例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，對所獲得的化合物(III-5)進行酚氧化， 以便獲得化合物III，其中R9為如上所定義的N(R”)(R’ ”)基團。
24.根據(jù)權利要求19或20的制備化合物的方法，所述化合物具有式III，其中R9為 S(0)-R”基團，其中R”如上所定義，所述方法包括下列步驟 經(jīng)由雜邁克爾型加成將親核體R” SH加至上面所獲得的化合物III-3上，其中R”如 上所定義，以便產生下述式(III-6)的其中Z = SR”的化合物I-Z 其中R3至R8、R10, R12, R13和R”為如在權利要求1中所定義的， 用氧化劑例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，對所獲得的化合物(III-6)進行酚氧化， 以便獲得化合物III，其中R9為_S(0)R”基團，其中R”為如在權利要求1中所定義的。
25.根據(jù)權利要求19或20的制備化合物的方法，所述化合物具有式III，其中R9 為O-如權利要求1中所定義的烷基基團、O-CH2-CH2-N (CH3) 2基團、O-CH2-CCH基團、 N 二NO^J^u、Rm基團，其中R’”為如在權利要求1中所定義的，所述方法包括下列步 驟 經(jīng)由雜邁克爾型加成將親核體ROH加至上面所獲得的化合物III-3上，其中R為 如權利要求1中所定義的烷基、-CH2-CH2-N(CH3)2基團、-CH2-CCH基團，以便產生下述式 (III-2)的其中Z = OR的化合物I-Z 其中R3至R8和R10、R12和R13為如在權利要求1中所定義的，并且R11表示氫， 用氧化劑例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，對所獲得的化合物(III-2)進行酚氧化， 以便獲得化合物III，其中R9為0-如權利要求1中所定義的烷基基團，O-CH2-CH2-N(CH3)2 基團、O-CH2-CCH基團， 任選地，使上面所獲得的其中R9為O-CH2-CCH基團的化合物III與N3-R' ”進行加成 反應，以便獲得所希望的式III的化合物，其中R9為 基團，其中R’ ”為 如在權利要求1中所定義的。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型多螺環(huán)化合物，其在牽涉屬于頂復門的寄生蟲的病理學狀態(tài)的治療中使用；以及其制備方法。
文檔編號C07D493/10GK101868463SQ200880116938
公開日2010年10月20日 申請日期2008年10月2日 優(yōu)先權日2007年10月3日
發(fā)明者C·博特, E·馬雷夏爾, H·J·維亞爾, M·A·珀什莫爾, N·賽達尼, Y-S·王 申請人:約瑟夫·傅立葉大學