專利名稱：：用于治療疼痛的新穎n-(8-雜芳基四氫萘-2-基)或n-(5-雜芳基色滿-3-基)甲酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的化合物，含該化合物的藥物組合物及該化合物在治療中
背景技術(shù)：
：電壓門控式鈉通道(Voltage-gatedsodiumchannel)是4空制包4舌月幾肉和神經(jīng)細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞類型的電興奮性的關(guān)鍵要素。在肌肉和神經(jīng)細(xì)胞中，電壓門控式鈉通道是動(dòng)作電位(actionpotential)的上升相起主要的作用。電壓門控式鈉通道由單個(gè)a亞單位和一個(gè)或兩個(gè)(3亞單位組成。已知10種a亞單位蛋白，其中9種具有離子通道功能。不同的a亞單位蛋白在本申請中稱為Navl.x,x為l至9之間的整數(shù)。此標(biāo)記法的依據(jù)是國際藥理學(xué)協(xié)會(huì)(InternationalPharmacologicalAssociation,REF)的頭見定。a亞單4立是重量約為260kDa(約2000個(gè)氨基酸)的大蛋白，其作為單體結(jié)構(gòu)具有電壓門控式鈉通道的功能。目前已知四種(3亞單位。卩亞單位是重量約為33-36kDa的較小蛋白。卩亞單位可以調(diào)節(jié)a亞單位的功能性表達(dá)及通道開關(guān)(門控)特征。下述的五個(gè)證據(jù)支持電壓門控式鈉通道是重要的治療靶標(biāo)的觀點(diǎn)a)電壓門控式鈉通道的生物物理學(xué)特征，，b)電壓門控式鈉通道的組織表達(dá)模式，c)來自臨床前研究的證據(jù)，d)幾種先天性疾病和電壓門控式鈉通道的通道病變(channelopathy)之間的關(guān)4關(guān)，以及e)來自在臨床中使用對電壓門控式鈉通道有活性的藥理學(xué)試劑的證據(jù)。電壓門控式鈉通道的主要生物物理學(xué)特征在于通道在合適的電壓刺激下的快速打開和關(guān)閉(活化和失活)。這些特征使得電壓門控式鈉通道在大多數(shù)神經(jīng)和肌肉細(xì)胞中，對產(chǎn)生動(dòng)作電位的上升是絕對重要的，從而對這些組織的功能是至關(guān)重要的。因此，預(yù)期對NaV的活性進(jìn)行抑制性藥理學(xué)干擾會(huì)對這些組織的興奮性產(chǎn)生減緩作用。因此，此類試劑可以用于治療涉及神經(jīng)或肌肉組織機(jī)能亢進(jìn)的疾病。如上所述，電壓門控式鈉通道具有9個(gè)功能性亞單位。這些a亞單位中的每個(gè)都具有特征的組織表達(dá)模式。在人類疾病或動(dòng)物臨床前疾病模型中，一些電壓門控式鈉通道表達(dá)的組織特異性上調(diào)或下調(diào)強(qiáng)烈支持了特異性電壓門控式鈉通道在不同疾病中的重要作用。Navl.7在人神經(jīng)瘤中表達(dá)，這些神經(jīng)瘤是腫脹和高度敏感的神經(jīng)和神經(jīng)末梢，這些神經(jīng)和神經(jīng)末梢常存在于慢性疼痛狀態(tài)中(ActaNeurochirurgica(2002)144(8)803-810)。Navl.7也在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中表達(dá)，并導(dǎo)致在這些細(xì)胞中觀察到對小河豚毒素(TTX)敏感的組分。因此Navl.7除了在神經(jīng)內(nèi)分泌興奮性中的作用夕卜，還可為潛在的疼痛靶標(biāo)(EMBOJournal(1995)14(6)1084-1090)。本發(fā)明涉及一組新的化合物，該化合物具有NaV1.7抑制活性，因而預(yù)期可用于不同的急性和慢性疼痛病癥的預(yù)防和治療。WO97/34883、WO99/14212、WO99/05135和WO99/14213描述了用于治療疼痛的化合物。這些現(xiàn)有技術(shù)文件中描述的化合物與5-羥色胺受體結(jié)合。本發(fā)明的化合物對-羥色胺受體具有很小甚至沒有活性。與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比，本發(fā)明的化合物還具有改進(jìn)的藥物代謝分布，包括較高的經(jīng)口生物利用度，減小的清除率和降低的分布容量。不受限于任何理論，藥物代謝分布的差異被認(rèn)為歸因于這樣的事實(shí)，即在本發(fā)明的化合物中分子的右手側(cè)是芳香性的，而已知的化合物則不是這種情況。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽X為O或CH2;R,為吡啶基、吡峻基、異噁唑基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑并吡咬基或吡嗪基，其可以獨(dú)立地被Rn、R,2和/或R,3—取代、二取代或三取代；式中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中Ru、Ru和Rn獨(dú)立地選自鹵素、Cw烷基、C,-6烷氧基、(^_6環(huán)烷基、羥基d—6烷基、(33.6環(huán)烷基氧基、C^環(huán)烷基C"烷氧基-、氰基、羥基、Q-6由代烷基、C,—6卣代烷氧基、C,-6卣代烷氧基C,-6烷氧基-、C,—6卣代烷氧基C卜6烷基-、C^烷基磺酰氧基(C"6alkylsulfonicacid-)、C,—6鹵代烷基磺酰氧基、(33.6環(huán)烷基磺酰氧基、C3-6卣代環(huán)烷基磺酰氧基、C3—6環(huán)烷基d-6烷基磺酰氧基、C3-6卣代環(huán)烷基d—6烷基磺酰氧基、Cw烷基磺酰基、Cw卣代烷基磺酰基、C^環(huán)烷基磺酰基、Q-6卣代環(huán)烷基磺?；?、C3-6環(huán)烷基d—6烷基磺?；3—6卣代環(huán)烷基C,—6烷基-磺?；?、苯基、笨基C,-6烷基-、苯氧基、c卜6烷基笨基-、c"烷氧基苯基-、c,-6烷基氨基、c"卣代烷基氨基、-C(0)NHC,—6烷基、-C(0)N(d-6烷基)2和-C(0)NH2;R2為吡嗪基、苯基、吡啶基、喹喔啉基、三唑基、吡啶酮基(pyridonyl)、二氮雜萘基、嘧啶基或喹啉基，其可以獨(dú)立地被R,4、R,5和/或R,6—取代、二取代或三^L代；其中在R,4、R,s和R，6獨(dú)立地選自卣素、Cw烷基、Cw烯基、C3-6炔基、Cw烷氧基、C2—6烯基氧基、C3-6炔基氧基、C^環(huán)烷基、(33.6雜環(huán)烷基、C3.6環(huán)烷基氧基、C3—6雜環(huán)烷基氧基、C3-6環(huán)烷基Q-6烷氧基、C,-6烷基-C3-6環(huán)烷基C,—6烷氧基、c3.6雜環(huán)烷基c,—6烷氧基、c,-6烷基-C3-6雜環(huán)烷基c,-6烷氧基、C卜6烷氧基C卜6烷氧基、CL6烷氧基CV6烷基、羥基C,—6烷基、C,-6卣代烷基、C,—6卣代烷氧基、c,-6卣代烷氧基c,-6烷氧基-、c"面代烷氧基c,-6烷基-、氰基、羥基、NR4R5、CL6烷基磺酰氧基、C,-6卣代烷基磺酰氧基、C^環(huán)烷基磺酰氧基、C3—6卣代環(huán)烷基磺酰氧基、C3.6環(huán)烷基c"烷基磺酰氧基、c3_6卣代環(huán)烷基d—6烷基磺酰氧基、C,-6烷基磺?；,-6卣代烷基磺?；3-6環(huán)烷基磺?；3.6卣代環(huán)烷基磺?；3.6環(huán)烷基-c,-6烷基-磺?；?、c3_6卣代環(huán)烷基-CL6烷基-磺?；?、苯基、苯基Cw烷基-、苯氧基、Cw烷基苯基-、cN6烷氧基苯基-、-c(o)nr4r5、-(:(0)<:3-6環(huán)烷基、-c(o)c3-6雜環(huán)烷基、-c(o)C3-6環(huán)烷基c,-6烷氧基、-c(o)C3.6雜環(huán)烷基c,.6烷氧基、七(0)(:3.6環(huán)烷基C,-6烷基和-C(0)C3-6雜環(huán)烷基C,-6烷基；及114和115獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、C,-6鹵代烷基、羥基C,-6烷基、Q-6烷氧基Cw烷基、C3—6環(huán)烷基、C3-6鹵代環(huán)烷基、C^雜環(huán)烷基和C3-6雜環(huán)烷基d—6烷基。一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中27X為O或CH2;R，為吡啶基、吡唑基、異噁峻基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑并吡啶基或吡。秦基，其可以獨(dú)立地被Rh、R，2和/或Rn—取代或二取代；其中Rn、Ru和Rn獨(dú)立地選自鹵素、C,-6烷基、C^烷氧基、Cw環(huán)烷基、羥基c,-6烷基、氰基、c,-6烷基磧?；?、-<:(0)>^(:1.6烷基和-(:(0)^(^6烷基)2;R2為吡嗪基、苯基、吡啶基、喹喔啉基、三唑基、吡啶酮基、二氮雜萘基、嘧啶基或喹啉基，其可以獨(dú)立地被Rm、R,s和/或R,6—取代或二取代；其中在Rm、R。和R,6獨(dú)立地選自鹵素、d-6烷基、C，-6烷氧基、Cw炔基氧基、C3—6環(huán)烷基氧基、C3-6雜環(huán)烷基氧基、Cw環(huán)烷基C"烷氧基、C3-6雜環(huán)烷基C,-6烷氧基、Cw烷基-C3-6雜環(huán)烷基Cw烷氧基、C,-6烷氧基d-6烷氧基、C,-6烷氧基Cu6烷基、C,-6卣代烷氧基、C,-6卣代烷氧基C,-6烷氧基-、NR4R5、Cw卣代烷基^t酰氧基、CL6烷基磺?；?lt;:3.6環(huán)烷基磺?；⒈交?、C卜6烷氧基苯基-、-C(0)NR4R5和-C(0)C3_6雜環(huán)烷基；及114和115獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、C卜6卣代烷基、C,—6烷氧基C,-6烷基、C3.6卣代環(huán)烷基和C3—6雜環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R^為吡咬-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡唑-4-基、異噁唑-4-基、嘧啶-5-基、噠嗪-4-基、咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基或吡嗪-2-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，任何一個(gè)如上定義的R,獨(dú)立地被Rn、Ru和/或R,3—取代、二取代或三取代，其中Rn、Ru和Rn獨(dú)立地選自氰基、氟、碘、氯、溴、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，及戊基和己基的所有異構(gòu)體形式，曱氧基、乙氧基、羥基曱基、羥基乙基、羥基丙基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、曱基磺?；?、乙基磺?；⒄酋；?、異丙基磺?；⒄』酋；?、異丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基，及戊基-和己基^黃?；乃挟悩?gòu)體形式，曱基氨基曱?；?methylamide)、二曱基氨基曱酰基(dimethylamide)、N-乙基-N—甲基氨基甲酰基、乙基氨基曱酰基、二乙基氨基曱酰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，任何一個(gè)如上定義的R,獨(dú)立地被Ru、R,2和/或Rn—取代或二取代，其中Ru、Rn和R,3獨(dú)立地選自氰基、氟、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、羥基曱基、曱基磺?；?、曱基氨基曱?；⒍趸被鶗貂；铜h(huán)丙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R,為吡啶-4-基，吡啶-3-基或吡啶-2-基，其被下列基團(tuán)一取代氰基，氟，曱基，曱氧基，羥曱基或曱基磺?；?。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R，為吡啶-4-基，吡啶-3-基或吡啶-2-基，其被下列基團(tuán)二取代曱氧基和氟，或者二曱基氨基曱?；图籽趸驎趸被鶗貂；?，及曱氧基或曱基和氟。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R,為嘧啶-5-基，其被下列基團(tuán)一取代曱基，乙基，曱氧基，乙氧基，二曱基氨基曱酰基或環(huán)丙基。在再一個(gè)實(shí)施方案中，R,為吡嗪-2-基，其被曱基一取代或二取代或者被羥基甲基一取代。在再一個(gè)實(shí)施方案中，R,為噠嗪-4-基，其被曱氧基二取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，R,為曱基-取代的吡唑-4-基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R,為異噁唑-4-基，其被曱基二取代。在再一個(gè)實(shí)施方案中，R,為咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2為吡。秦-2-基，苯基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，喹喔啉-2-基，1,2,3-三唑-4-基，2-吡啶酮-4-基，1,8-二氮雜萘-2-基,1,5-二氮雜萘-2-基，1,6-二氮雜萘-3-基，嘧啶-5-基或喹啉-2-基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，任何一個(gè)如上定義的R2獨(dú)立地被R,4、R,s和/或Rl6—取代、二取代或三取代，其中R14為NR4R5且R4和R5獨(dú)立地選自氫和C，-6卣代烷基。在再一個(gè)實(shí)施方案中，R,4為NI^RS且I^和RS獨(dú)立地選自氫和三氟丙基氨基。在一個(gè)實(shí)施方案中，任何一個(gè)如上定義的R2獨(dú)立地被R,4、R,5和/或R16一取代、二取代或三取代，其中Rw為-C(0)NI^RS且R"和RS獨(dú)立地選自氬、C卜6烷基、C^鹵代烷基、C^烷氧基Cw烷基、C^鹵代環(huán)烷基和C3—6雜環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，尺14為-(:(0)討114115且114和115獨(dú)立地選自戊基氨基曱酰基，二丙基氨基曱酰基，N-曱基-N-丁基氨基曱?；?，N-丙氧基丙基氨基曱?；?，N-二氟環(huán)己基氨基曱酰基，四氫吡喃基氨基曱酰基，三氟乙基氨基曱酰基，三氟丙基氨基曱?；』被鶗貂；琋-三氟乙基-N-曱基氨基曱?；蚇-三氟丙基-N-曱基氨基曱?；?。在再一個(gè)實(shí)施方案中，任何一個(gè)如上定義的R2獨(dú)立地被Rw、1115和/或Rk，一取代、二取代或三取代，其中R,4、1115和1116獨(dú)立地選自氟、碘、氯、29溴、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，及戊基和己基的所有異構(gòu)體形式，曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、曱氧基乙氧基、曱氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基、丙氧基甲氧基、丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基、曱氧基曱基、曱氧基乙基、曱氧基丙基、乙氧基曱基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基曱基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟丁基、二氟丁基、三氟丁基、溴丙基、氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、氟丁氧基、二氟丁氧基、三氟丁氧基、氟戊氧基、二氟戊氧基、三氟戊氧基、三氟曱氧基曱氧基、三氟曱氧基乙氧基、三氟乙氧基曱氧基、三氟乙氧基乙氧基、三氟曱氧基曱基、三氟曱氧基乙基、三氟乙氧基曱基、三氟乙氧基乙基、三氟曱基氨基、三氟乙基氨基、三氟丙基氨基、三氟曱磺酰氧基、二氟曱磺酰氧基、氟曱磺酰氧基、曱磺?；⒁一酋；⒈酋；?、丁磺?；?、苯基、環(huán)丙基磺?；?、環(huán)丁基磺?；?、環(huán)戊基磺?；?、曱基氨基曱酰基、乙基氨基曱?；⒈被鶗貂；?、丁基氨基曱?；⑽旎被鶗貂；⒍趸被鶗貂；?、二乙基氨基曱?；?、二丙基氨基甲?；?、N-曱基-N-乙基氨基曱酰基、N-曱基-N-丙基氨基曱?；-曱基—N-丁基氨基曱?；?、N-曱基-N-戊基氨基曱?；?、N-乙基-N-丙基氨基曱酰基、N-乙基-N-丁基氨基曱酰基、N-乙基-N-戊基氨基曱?；-丙基-N-曱基氨基曱?；?、N-丙基-N-乙基氨基曱?；-丙基-N-丁基氨基曱?；?、N-丙基-N-戊基氨基曱?；?、N-曱氧基曱基氨基曱?；?、N-曱氧基乙基氨基曱?；?、N-曱氧基丙基氨基曱?；-曱氧基丁基氨基曱?；?、N-乙氧基乙基氨基曱酰基、N-乙氧基丙基氨基曱?；?、N-乙氧基丁基氨基曱酰基、N-丙氧基曱基氨基曱?；?、N-丙氧基乙基氨基曱酰基、N-丙氧基丙基氨基曱?；-丙氧基丁基氨基曱?；?、N-二氟環(huán)丙基氨基曱?；?、N-二氟環(huán)丁基氨基曱?；?、N-二氟環(huán)戊基氨基曱?；?、N-二氟環(huán)己基氨基曱酰基、四氫吡喃基氨基曱?；?、氧雜環(huán)丁烷基氨基曱?；?、四氫呋喃基氨基曱酰基、氧雜環(huán)庚烷基氨基曱?；⒍f烷基氨基曱?；?、三氟曱基氨基曱?；?、三氟乙基氨基曱?；?、三氟丙基氨基曱?；?、三氟丁基氨基曱?；?、N-三氟曱基-N-曱基氨基曱?；?、N-三氟曱基-N-乙基氨基曱?；?、N-三氟曱基-N-丙基氨基曱?；?、N-三氟乙基-N-曱基氨基曱?；?、N-三氟乙基-N-乙基氨基曱酰基、N-三氟乙基-N-丙基氨基曱?；?、N-三氟丙基-N-甲基氨基曱酰基、N-三氟丙基-N-乙基氨基曱?；-三氟丙基-N-丙基氨基曱?；?、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、二噁烷基、氧雜環(huán)丁烷氧基、四氫呋喃基氧基、四氫吡喃基氧基、氧雜環(huán)庚烷基氧基、二噁烷基氧基、氧雜環(huán)丁烷基曱氧基、四氫呋喃基曱氧基、四氫吡喃基曱氧基、氧雜環(huán)庚烷基曱氧基、二噁烷基曱氧基、環(huán)丙基曱氧基、環(huán)丙基乙氧基、環(huán)丁基曱氧基、環(huán)丁基乙氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、吡咯烷基、吡咯烷基-羰基、噻唑基、噻唑基曱氧基、噻唑基乙氧基、曱基-p塞唑基曱氧基、曱基-p塞唑基曱基、異噁唑基曱氧基、異噁唑基乙氧基、曱基-異噁唑基曱氧基、曱基-異噁唑基曱基、咪唑基、咪唑基曱氧基、咪唑基乙氧基、曱基-咪唑基曱氧基、曱基-咪唑基曱基、他啶基、p比啶基曱氧基、p比啶基乙氧基、甲基-吡啶基曱氧基、曱基-吡啶基曱基、p比嗪基、。比嗪基曱氧基、他。秦基乙氧基、曱基p比。秦基甲氧基和曱基p比噪基曱基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，任何一個(gè)如上定義的R2獨(dú)立地被R,4、1115和/或R,6—取代或二取代，其中Rm、R,5和Rw獨(dú)立地選自氯、曱基、正丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、丁炔氧基、曱氧基乙氧基、曱氧基丙氧基、丙氧基乙氧基、曱氧基乙基、三氟曱氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、三氟乙氧基乙氧基、三氟乙氧基曱基、三氟丙基氨基、三氟曱磺酰氧基、丁磺?；?、苯基、環(huán)戊基磺?；?、戊基氨基曱酰基、二丙基氨基曱?；-曱基-N-丁基氨基甲?；-丙氧基丙基氨基曱?；?、N-二氟環(huán)己基氨基曱酰基、四氫吡喃基氨基曱?；?、三氟乙基氨基曱?；?、三氟丙基氨基曱?；?、三氟丁基氨基曱酰基、N-三氟乙基-N-甲基氨基曱?；?、N-三氟丙基-N-曱基氨基曱?；?、四氫呋喃基氧基、四氫吡喃基氧基、氧雜環(huán)丁烷基曱氧基、四氫呋喃基曱氧基、四氫吡喃基曱氧基、二噁烷基曱氧基、環(huán)丙基曱氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、吡咯烷基-羰基、蓬唑基曱氧基、曱基-異噁唑基曱氧基、曱基-咪唑基曱氧基、吡啶基曱氧基和p比嗪基曱氧基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R,和R2二者均為吡啶基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R,和112二者均為嘧啶基。在一個(gè)實(shí)施方案中，&為吡啶基而R2為嘧啶基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R^為嘧啶基而112為吡啶基。在再一個(gè)實(shí)施方案中，R,為吡啶基而R2為苯基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R,為吡唑基而R2為苯基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中X為O的式I化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中X為CH2的式I化合物。為了避免疑問，本發(fā)明涉及落入上面所定義的式I范圍內(nèi)的任一化合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及具有式(Ia)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽X為O或CH2;R，為除哌,基或哌啶基之外的芳香性雜環(huán)或非芳香性雜環(huán)，該雜環(huán)可以被Ru、1112和/或Ru—取代、二取代或三取代；其中Rn、R,2和/或1113為C,-6烷基；(33.6環(huán)烷基；Q.6環(huán)烷基氧基；卣素；-(CH2)。-6CN;-OH;C,—6烷氧基；-NR2。R21;-Oo^CHsX^CF;;-Oo^CHJtuCHFz;-(^(CH^-sC^F;-0(m(CH2)q陽6CH(CF3)2;-O0—,(CH2)o.6CH(CF3)2;-OUCH^^CtKCFA;-S02(CH2)o.6CH3;-S03(CH2)。.6CH3;S03CF3;-S02NR2()R21;苯基；苯基-C,.6烷基；苯氧基；&.6烷基苯基；Cw烷氧基苯基；Cw卣代烷氧基苯基；Q—6卣代烷基苯基；R2為任選包含l、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的芳香性或非芳香性環(huán)A,該環(huán)可以稠合到1或2個(gè)其它芳香性或非芳香性環(huán)B和/或C上，該環(huán)B和/或C任選包含1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子，該環(huán)A、B和/或C可以被R,4、R,s和/或R,6—取代、二取代或三取代；其中R14、R,s和/或R,6獨(dú)立地為Cw烷基；(:3-6環(huán)烷基；<33.6環(huán)烷基氧基；C3-6環(huán)烷基-Cw烷氧基;卣素;-(CH2)0-6CN;OH;烷氧基;-NR2()R21;-0(m(CH2)o.6CF3;-Oo^CH^.sCffi^;-Oo.'CCH^.sCHf;-00.,(CH2)o-6CH(CF3)2;-O0.1(CH2)。.6CH(CF3)2;-0?！?(012)0.6(^(〔&)2;-S02(CH2)。.6CH3;-S03(CH2)o.6CH3;-S03CF3;-S02NR2。R21;苯基；苯基-C,—6烷基；苯氧基；d-6烷基苯基；d.6烷氧基苯基；d.6囟代烷氧基苯基；Cw卣代烷基苯基；任選取代的雜環(huán)，其包含1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中取代基選自Cw烷基，03.6環(huán)烷基，苯基-d，6烷基，-(CH2)mOR23和COR22;任選取代的雜芳環(huán)，其包含1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中取代基選自Cl6坑基，C3.6環(huán)烷基和苯基-C,—6烷基；或者COR22;其中尺2()為H,C,-6烷基或(:3.6環(huán)烷基；R2,為H,C^烷基或(23—6環(huán)烷基；1122為C,-6烷基，C3—6環(huán)烷基，CF3，NR2()R21,苯基，含1或2個(gè)選自N、0和S的雜原子的雜芳環(huán)或者含1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)；及R23為H，C卜6烷基，C3.6環(huán)烷基或苯基-C,—6烷基。為了避免疑問，應(yīng)當(dāng)理解，在本說明書中，基團(tuán)是由'前面定義的'、'前文定義的'或者'上面定義的'限定的，該基團(tuán)包括首次出現(xiàn)并且范圍最寬的定義以及該基團(tuán)的各個(gè)和全部的其它定義。為了避免疑問，應(yīng)當(dāng)理解，在本說明書中，'dV意指具有l(wèi)，2，3，4,5或6個(gè)碳原子的碳基團(tuán)。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"烷基"包括直鏈和支鏈烷基，并且可以是但不限于曱基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基或異己基。術(shù)語C,4烷基具有1~4個(gè)碳原子，并且可以是但不限于曱基，乙基，正丙基，異丙基或叔丁基。Qm烷基中的術(shù)語"Co"意指沒有碳原子出現(xiàn)的情形。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"烯基"包括碳之間具有至少一個(gè)雙鍵的直鏈和支鏈烷基，并且可以是但不限于丙烯基，丁烯基或戊烯基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"炔基"包括碳之間具有至少一個(gè)巻鍵的直鏈和支鏈烷基，并且可以是但不限于丙炔基，丁炔基或戊炔基。術(shù)語"C3-6炔氧基"包括丁炔氧基。術(shù)語"烷氧基"，除非另外說明，意指通式-O-R的基團(tuán)，其中R選自烴基。術(shù)語"烷氧基"可包括但不限于曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基或異丁氧基。術(shù)語"C,-4烷氧基烷氧基"可包括但不限于甲氧基曱氧基，曱氧基乙氧基，曱氧基丙氧基，乙氧基曱氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基，丙氧基曱氧基，丙氧基乙氧基和丙氧基丙氧基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"環(huán)烷基"意指單環(huán)、雙環(huán)或橋聯(lián)的33烴環(huán)系，其可以是芳香性的。術(shù)語"C,.6環(huán)烷基，，可以是但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，或者為芳香性時(shí)可以是苯基或萘基。術(shù)語"d-6環(huán)烷基氧基"可以是但不限于環(huán)丙基氧基，環(huán)丁基氧基，環(huán)戊基氧基或環(huán)己氧基。術(shù)語"C3—6環(huán)烷基C,—6烷氧基-，，可以是但不限于環(huán)丙基甲氧基，環(huán)丙基乙氧基，環(huán)丁基曱氧基，環(huán)戊基丙氧基或環(huán)己基丁氧基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"雜環(huán)烷基，，意指單環(huán)、雙環(huán)或橋聯(lián)的烴環(huán)系，其可以是芳香性的，具有一或多個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的雜原子。術(shù)語"C,-6雜環(huán)烷基，，可以是但不限于吡咯烷基，哌啶基氧雜環(huán)T烷基，呋喃基，四氫呋喃基，吡喃基，四氫吡喃基，氧雜環(huán)庚烷基或二噁烷基，或者當(dāng)其為芳香性是可以是噁唑基，異噁唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，卩引咮基，吲唑基，吡啶酮基或苯并噻吩基。雜芳基也可以是喹啉基，喹喔啉基，二氮雜萘基，異喹啉基或噻唑基。術(shù)語"C,-6烷基-C3—6雜環(huán)烷基烷氧基"可包括但不限于曱基-咪唑基曱氧基或乙基-P比咯烷基曱氧基。術(shù)語"卣代，，或"鹵素，，意指氟，氯>溴和碘。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"鹵代烷基"意指被一或多個(gè)上述鹵原子取代的如上定義的烷基。術(shù)語"Cw卣代烷基"可包括但不限于氟曱基，二氟曱基，三氟曱基，氯曱基，二氯曱基，三氯曱基或氟氯曱基。術(shù)語"卣代C,.3烷氧基，，可包括但不限于氟曱氧基，二氟曱氧基，三氟曱氧基，氟乙氧基，二氟乙氧基，二氟丙氧基或三氟丙氧基。為了避免疑問，卣代丙氧基取代基中的丙氧基可以是氟取代的正丙氧基或異丙氧基，因而氟可以位于丙氧基碳鏈的任何位置，例如實(shí)施例19中的末端被三氟取代的正丙氧基，或者實(shí)施例27中的丙氧基取代基兩端各被一個(gè)氟取代的異丙氧基。術(shù)語"羥基烷基"意指被一或多個(gè)羥基取代的如上定義的烷基，術(shù)語"C3-6羥基烷基，，可包括但不限于羥基甲基，羥基乙基，羥基丙基，二羥基丙基，羥基丁基，二羥基丁基或羥基戊基。術(shù)語"胺"或"氨基"意指通式-NRR'的基團(tuán)，其中R和R'獨(dú)立地選自氫或烴基。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語"烷基氨基"意指具有一或兩個(gè)連接在氮原子上的如上定義的烷基的取代基。術(shù)語"Cw烷基氨基"可包括但不限于曱氨基、二甲氨基。術(shù)語"卣代d.3烷基氨基"可包括但不限于三氟丙基氨基。為了避免疑問，基團(tuán)"烷基氨基曱?；?包括由可以是直鏈或支鏈的碳鏈取代的氨基曱?；?，并且包括所述烷基的所有異構(gòu)體，如實(shí)施例lll中的異戊基或者實(shí)施例112中的異丁基，實(shí)施例186中的異丙氧基和正丙基。為了避免疑問，被基團(tuán)C,.6卣代烷基磺酰氧基取代的R2包括如實(shí)施例3中的三氟曱基磺酰氧基。應(yīng)當(dāng)理解，在整個(gè)說明書中，可以選擇本發(fā)明的化合物環(huán)上的取代基的數(shù)目和性質(zhì)，以避免空間上不合乎需要的組合。本發(fā)明涉的另一實(shí)施方案及選自下列的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽1[(38)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；4-丁氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]苯曱酰胺；三氟曱磺酸4-([(2R)-8-(吡啶-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]氨基曱?；当交?；]^-[(35)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-211-色烯；基]-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；^[(38)-5-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-2&色烯-3-基]-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-[(2R)-8-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；三氟甲磺酸4-([(2R)-8-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]氨基曱?；鶀苯基酯；5-曱基-N-[(2R)-8-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)-l，2,3,4-四氫萘-2-基]-2-苯基-2H-l,2,3-三唑-4-曱酰胺；N-[(2R)-8-(3，5-二曱基-lH-吡唑-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-[(2R)-8-(3,5-二曱基異噁唑-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-4-(三氟曱氧基)笨曱酰胺；三氟甲磺酸4-([(2R)-8-(3，5-二曱基異噁唑-4-基)-l，2，3,4-四氬萘-2-基]氨基曱?；鶀苯基酯；N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺，N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-l，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺，6-異丙氧基-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-l，2,3,4-四氬萘-2-基]煙酰胺，6-(環(huán)戊基氧基)-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基]煙酰胺，2,4-二曱氧基-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]苯曱酰胺；5-曱基-2-苯基-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-l，2,3,4-四氫萘-2-基]-2H-l,2,3匿三哇_4—曱酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酰胺，6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，6-(環(huán)戊基氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氬-2H-色烯-3-基]煙酰胺，2，4-二曱氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]苯曱酰胺；5-曱基-2-苯基->^-[(35)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基]-2}1-1，2，3-三口坐-4-曱酰胺；6-異丁氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，6-乙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氪-2H-色烯-3-基]煙酰胺，6-(2，2-二氟乙氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，6-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，2-(環(huán)戊基氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]嘧啶-5-曱酰胺；6-(環(huán)丁基氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，6-(環(huán)丙基曱氧基)-^[(38)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]煙酰胺，N-[(2R)-8-(3,5-二曱基異噁唑-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-6-異丙氧基煙酰胺，6-(2,2-二氟乙氧基)-N-[(2R)-8-(3,5-二曱基異噁唑-4-基)-l,2，3,4-四氫萘-2-基]煙酰胺，2-(環(huán)戊基氧基)-N-[(2R)-8-(3，5-二曱基異噁唑-4-基)-l，2,3,4-四氫萘-2-基]嘧啶-5-曱酰胺，及6-(丁基磺?；?-,[(35>5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2//-色烯-3-基]煙酰胺，6-氯-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，2-異丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氬-2H-色烯-3-基]嘧啶-5-曱酰胺；5-曱氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]敗嗪-2-曱酰胺；5-異丙氧基-1^-[(38)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基]。比嗪-2-曱酰胺；N-[(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-1,2，3,4-四氫萘-2-基]-6-異丙氧基煙酰胺，N-[(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-1，2,3，4-四氫萘-2-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]喹喔啉-2-曱酰胺；5-異丙氧基-1\[-[(38)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基]吡嗪-2-曱酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-5-(3，3,3-三氟丙氧基)吡嗪-2-曱酰胺；5-曱氧基-1^[(38)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-21^-色烯-3-基]吡嗪-2-曱酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-l，8-二氮雜萘-2-曱酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-l,5-二氮雜萘-2-曱酰胺；2-曱基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-1,6-二氮雜萘-3-曱酰胺；N-[(3S)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡嗪-2-曱酰胺；5-曱氧基-N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2&色烯-3-基]吡嗪-2-曱酰胺；6-異丙氧基-1[(38)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-21"1-色烯-3-基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酰胺，2-異丁基-5-曱基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-2H-l,2，3-三唑-4-曱酰胺；6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3,3，3-三氟丙氧基)煙酰胺，6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3，3,3-三氟丙氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺，6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-曱氧基吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-曱氧基吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3，3,3-三氟丙氧基)煙酰胺，6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3，3,3-三氟丙氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-氟吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-異丙氧基煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-氟吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3，3,3-三氟丙氧基)煙酰胺，1^-[(38)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2&色烯-3-基]喹喔啉-2-曱酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]喹啉-2-曱酰胺；6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(3-曱基吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)-3，4-二氬-2&色烯-3-基]-6-異丙氧基煙酰胺，N-[(3S)-5-(3-曱基吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)-3,4-二氫-21"1-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)38煙酰胺，6-(2,4-二曱氧基苯基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，6-異丙氧基->1-[(38)-5-(2-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酰胺，6-異丙氧基-N-[(2S)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]煙酰胺，N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-l，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-異丙氧基煙酰胺，N-[(2R)-8-(噠嗪-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(3,3，3-三氟丙氧基)煙酰胺，6-異丙氧基-^[(38)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺，6-異丙氧基-N-[(2R)-8-(噠。秦-4-基)-l,2,3，4-四氫萘-2-基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]-5-甲氧基吡。秦-2-甲酰胺；N-[(3S)-5-(噠溱-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(噠。秦-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺，6-異丙氧基-N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,2,3，4-四氮萘-2-基]煙酰胺，5-甲氧基-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2&色烯-3-基]吡嗪-2-曱酰胺；N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l,2，3，4-四氫萘-2-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酰胺，N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l,2,3，4-四氫萘-2-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺，N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氬-2H-色烯-3-基]-6-(2，2,2-三氟乙氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-4-曱基-2-(2，2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-曱酰胺；N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-4-曱基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-曱酰胺；N-[(3S)-5-(咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺，2-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-4-曱基嘧啶-5-曱酰胺；N-[(3S)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺，6-(環(huán)丁基氧基)-N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氬-2H-色烯-3-基]-6-(3-氟丙氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(3，6-二曱氧基噠。秦-4-基)-3,4-二氬-2H-色烯-3-基]-6-(2,2，2-三氟乙氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(6-曱基吡嗪-2-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺，6-(3-氟丙氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，6-(3-氟丙氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺，2-異丙氧基-化[(211)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l,2,3，4-四氫萘-2-基]異煙酰胺，2-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]異煙酰胺，6-(環(huán)丁基氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，6-(環(huán)丁基氧基)-^[(35)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]煙酰胺，2-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]異煙酰胺，N-[(3S)-5-(3,5-二曱基吡。秦-2-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3-氟丙氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2,2，2-三氟乙氧基)煙酰胺，N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2,N2-二丙基吡咬-2,5-二曱酰胺，N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(3-曱基丁基)吡咬-2，5-二曱酰胺，N、異丁基-N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-曱基吡啶-2，5-二曱酰胺，N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氪-2H-色烯-3-基]-6-(吡咯烷-1-基羰基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氬-2H-色烯-3-基]-6-(l,3-噻唑-2-基曱氧基)煙酰胺，6-[(5-曱基異噁唑-3-基)甲氧基]-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，6-[(l-曱基-lH-咪唑-2-基)曱氧基]-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯—3-基]煙酰胺，6-(環(huán)戊基磺?；?-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，41N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(吡啶-2-基甲氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(吡啶-3-基曱氧基)煙酰胺，6-(吡。秦-2-基曱氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2&色烯-3-基]-6-(四氫呋喃-2-基曱氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃-2-基曱氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃-4-基曱氧基)煙酰胺，6-(丁-2-炔-l-基氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色蜂-3-基]煙酰胺，N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(3,3,3-三氟丙基)p比啶-2,5-二曱酰胺，6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，6-(氧雜環(huán)丁烷-2-基曱氧基)->^[(38)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2^1-色烯-3-基]煙酰胺，6-([(2R)-2-曱氧基丙基]氧基卜N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)煙酰胺，N5-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色埽-3-基]-N2-(四氬-2H-吡喃-4-基)吡啶-2，5-二曱酰胺，1^5-[(38)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]-N2-(2,2，2-三氟乙基)吡啶-2,5陽二甲酰胺，N5-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2,5-二曱酰胺，N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)p比嗪-2-曱酰胺；N-[(3S)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)煙酰胺，6-(2-曱氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，2-(2-曱氧基乙基)-5-曱基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-2H-l,2,3-三唑-4-曱酰胺；6-(氧雜環(huán)丁烷-2-基曱氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，6-(2-曱氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱氧基吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，6-(2-曱氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，6-(2-曱氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(3-曱基吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2-曱氧基乙氧基)煙酰胺，N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(2-曱氧基乙氧基)煙酰胺，N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-l，2，3,4-四氫萘-2-基]-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)煙酰胺，N-[(2R)-8-(噠嗪-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)煙酰胺，N-[(2R)-8-(6-曱基吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基]-2-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)嘧啶-5-曱酰胺；1-丁基-^[(38)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基]-2-氧代-l,2-二氬吡啶-4-曱酰胺；.43N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-2-(四氫呋喃-3-基氧基)嘧啶-5-曱酰胺；l-丁基—N—[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-2-氧代—1,2-二氫吡啶-4-曱酰胺；N-[(3S)-5-(6-氟-5-曱基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)煙酰胺，l-丁基—N-[(3S)-5-(6-氟-5-曱基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-曱酰胺；N-[(3S)-5-(6-氟-5-曱基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-2-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)嘧啶-5-曱酖胺；N-[(2S)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色歸-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃—4-基氧基)煙酰胺，N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，2，3,4-四氫萘-2-基]-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氬-2H-色烯-3-基]-6-(四氫呋喃-3-基氧基)煙酰胺，N-[(2R)-8-(2-曱基嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(四氫呋喃-3-基氧基)煙酰胺，N-[(2R)-8-(2-曱基嘧啶-5-基)-l,2,3，4-四氫萘-2-基]-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)煙酰胺，N-[(2R)-8-(2-曱基嘧啶-5-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基]-6-(四氫呋喃-2-基曱氧基)煙酰胺，N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2,2，2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺，6-(l,4-二噁烷-2-基曱氧基)-N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]煙酰胺，6-(1,4-二噁烷-2-基曱氧基)-:^[(38)-5-(2-曱氧基吡啶-4-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]煙酰胺，6-(l,4-二噁烷-2-基曱氧基)-N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，.N5-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，2,3,4-四氫萘-2-基]-N2-(3，3,3-三氟丙基)吡啶-2,5-二曱酰胺，6-(丁-2-炔-l-基氧基)-N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l,2，3，4-四氫萘-2-基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃—4—基氧基)煙酰胺，N2—(4,4-二氟環(huán)己基)-N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]。比啶-2,5-二曱酰胺，N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(4,4，4-三氟丁基)p比啶-2,5-二曱酰胺，N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]-2-[2-(2,2，2-三氟乙氧基)乙氧基]異煙酰胺，^-曱基-^-[(38)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2^色烯-3-基]-1^2-(2,2，2-三氟乙基)處啶-2，5-二曱酰胺，N5-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2,5-二曱酰胺，N-{(3S)-5-[6-(曱基磺酰基)吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-色烯-3-基}-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(6-氰基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺，N5-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2，5-二曱酰胺，說明書第22/171頁1[(38)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺，6-(環(huán)戊基磺?；?-^[(38)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(6-曱基吡嗪-2-基)-3,4-二氫-2&色烯-3-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺，N5-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(3,3,3-三氟丙基)p比啶-2,5-二曱酰胺，6-(2-異丙氧基乙氧基)-^1-[(35)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，6-(2-異丙氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，N2-(3-異丙氧基丙基)-N5-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氬-2H-色晞-3-基]p比啶-2,5-二曱酰胺，N、(3-異丙氧基丙基)->15-[(38)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]p比啶-2,5-二曱酰胺，N5-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(4,4，4-三氟丁基)p比啶-2，5-二曱酰胺，N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺，N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-l,2，3，4-四氫萘-2-基]-2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]異煙酰胺，N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-曱基,2-(2,2，2-三氟乙基)p比啶-2,5-二曱酰胺，N5-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-曱基-N乙(2，2，2-三氟乙基戶比啶-2,5-二曱酰胺，N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-[(2,2，2-三氟乙氧基)曱基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-[(2，2,2-三氟乙氧基)曱基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-曱酰胺；N5-[(3S)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-甲基-N、(2，2，2-三氟乙基)口比啶-2，5-二曱酰胺，N5-[(3S)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(3，3,3-三氟丙基)吡啶-2,5-二曱酰胺，N5-[(3S)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-曱基-N、(3，3,3-三氟丙基)p比啶-2,5-二曱酰胺，^[(38)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基]-2-氧代-1-(3,3，3-三氟丙基)-1,2-二氫吡啶-4-曱酰胺；N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-2-[(3，3,3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-曱酰胺；N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-2-[(3,3，3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-曱酰胺；N-[(3S)-5-(3,5-二曱基吡嗪-2-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺，N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-[(2,2,2_三氟乙氧基)曱基]煙酰胺，2-甲氧基-N，N-二曱基-5-[(3S)-3-(([6-(四氫JH-吡喃4-基氧基)p比啶-3-基]羰基〉氨基)-3,肛二氫JH-色烯-5-基]煙酰胺，5-[(38)-3-{[(6-異丙氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-3，4-二氫-211-色烯-5-基]-2-曱氧基-N-曱基煙酰胺，l曱氧基-N-曱基-5-[(3S)-3-(([6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-3,4-二氫-2H-色烯-5-基]煙酰胺，5-[(38)-3-{[(6-異丙氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-3,4-二氫-211-色烯-5-基]—2—甲氧基-N，N-二曱基煙酰胺，2-曱氧基-N,N-二曱基-5-[(3S)-3-(([6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]羰基〉氨基)-3,4-二氫-2H-色烯-5-基]煙酰胺，N,N-二曱基-5-((3S)-3-[((6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基〉羰基)氨基]-3，4-二氫-2H-色烯-5-基}嘧啶-2-曱酰胺；N-((3S)陽5-[6冒(羥曱基)p比啶-3-基]-3,4-二氫畫2H-色烯-3-基)-6-[2-(2,2，2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺，6-(3-氟丙氧基)-N-{(3S)-5-[6-(羥曱基)p比啶-3-基]-3,4-二氫-2H-色烯-3-基}煙酰胺，N-((3S)-5-[6-(羥曱基)p比啶-3-基]-3,4-二氫-2H-色烯-3-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺，及N-((3S)-5-[5-(羥曱基)吡嗪-2-基]-3，4-二氫-2H-色烯-3-基〉-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺。為了避免疑問，本發(fā)明涉及上述具體化合物中任何一個(gè)化合物。本發(fā)明涉及上文所定義的式I或Ia的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。用于藥物組合物的鹽可以是藥學(xué)上可接受的鹽，但是其它的鹽可用于制備式I或Ia的化合物。本發(fā)明的化合物的適宜的藥學(xué)上可接受的鹽為，例如，酸加成鹽，例如與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。另外，本發(fā)明的化合物的適宜的藥學(xué)上可接受的鹽為堿金屬鹽，堿土金屬鹽或與有機(jī)石威的鹽。其它的藥學(xué)上可接受的鹽及這些鹽的制法可參見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences(18thEdition,MackPublishingCo.)。本發(fā)明的化合物也可以溶劑化物、溶劑化水合物或共結(jié)晶形式存在。本發(fā)明的化合物可存在互變異構(gòu)。所有互變異構(gòu)形式及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物也可以包含一或多個(gè)非對稱碳原子，因而可以存在光學(xué)異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體可利用常規(guī)方法如色譜或分級(jí)結(jié)晶分離。各種立體異構(gòu)體可用常規(guī)方法如分級(jí)結(jié)晶或HPLC法，通過分離化合物的外消旋或其它混合物進(jìn)行分離。作為選擇，所需光學(xué)異構(gòu)體可通過適當(dāng)?shù)墓饣钚栽显诓粚?dǎo)致外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下反應(yīng)來制備，或者通過衍生作用來制備，例如采用純手性酸，接著通過常規(guī)方法(如HPLC硅膠色譜)分離非對映體的酯。所有立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物已經(jīng)借助于計(jì)算機(jī)軟件(ACDLabs8.0或9.0/Name(IUPAC))命名。方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的另一目的涉及制備通式I或Ia的化合物及其鹽的方法(a),(b)，(c)，(d)或(e)。(a)用酰化試劑對式II化合物進(jìn)行?；龅孽；噭┑睦尤缡絀II的化合物，其中鹵素為氟、氯或溴，R,、R2和X如式I或Ia中所定義的。on、Qh人halo、rIII其中halo為卣素該反應(yīng)可以利用適宜的?；噭┤珲Ｂ仍谶m宜的溶劑如二氯曱烷、氯仿、曱苯或乙腈中于-20。C至回流的溫度進(jìn)行。優(yōu)選該反應(yīng)在石咸存在下進(jìn)行。適宜的堿可以是有機(jī)胺堿如吡啶，2，6-二曱基吡啶，三曱基吡啶，三乙胺，嗎啉，7V-曱基嗎啉，二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或四曱基胍，也可以是堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氯氧化物如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸4丐，氫氧化鈉或氬氧化鉀。4-二曱氨基吡啶的存在可有助于該反應(yīng)。(b)用適宜的羧酸IV對式II的化合物進(jìn)行?；?，其中R,、R2和X如式I或Ia中所定義的。ho'r2iv轉(zhuǎn)換可利用適宜的活化試劑如2-(lH-苯并三哇-l-基)-l，l,3，3-四曱基纟泉六氟磷酸鹽或WiV1-羰基二咪唑與適宜的堿如三乙胺或二異丙基乙基胺進(jìn)行。該反應(yīng)可在適宜的溶劑如二曱基曱酰胺、乙腈或二氯曱烷中于-20°C至回流的溫度進(jìn)行。(c)用適宜的羧酸酯V對式II的化合物進(jìn)行酰化，其中R。R2和X如式I或Ia中所定義的。or2v該轉(zhuǎn)換可利用適宜的活化試劑如三曱基鋁在適宜的溶劑如曱苯、二氯曱烷或二氯乙烷中于0~80°C進(jìn)行。d)對式VI的氯化雜環(huán)進(jìn)行烷氧基化(其中A為嘧啶或吡。秦環(huán))，采用適宜的醇VII,在強(qiáng)石咸存在下，其中R,、R2、R,4和X如式I或Ia中所定義的。該轉(zhuǎn)換可利用適宜的強(qiáng)堿如叔丁醇鉀或氫化鈉在適宜的極性非質(zhì)子溶劑如四氬呋喃或A^;V-二曱基曱酰胺中于0~65°C進(jìn)行。e)對色滿硼酸酯或四氫萘硼酸酯VIII進(jìn)行芳基化，采用適宜的卣代吡啶、鹵代嘧啶或鹵代吡嗪IX，其中鹵素為溴或氯(Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng))，其中R,、R2和X如式I或Ia中所定義的。該轉(zhuǎn)換可利用適宜的鈀催化劑如l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)-二氯曱烷絡(luò)合物或[i,r-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵]二氯化釔(n)和無機(jī)堿如碳酸鉀或磷酸鉀進(jìn)行。該反應(yīng)可以在適宜的溶劑如異丙醇或二噁烷(該溶劑中可含水)中，在80~150°C的溫度，且任選在微波合成器中進(jìn)行。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)可發(fā)生在上述任何反應(yīng)步驟之前或之后。可依照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)的和下文描述的技術(shù)脫除保護(hù)基。i呆護(hù)基的4吏用詳纟田名又述在"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",editedbyJ.W.RMcOmie,PlenumPress(1973)和"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rdedition,T.W.Greene&RG.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，為了以供選的以及有時(shí)更方便的方式獲得本發(fā)明化合物，本申請?zhí)峒暗膯为?dú)方法步驟可以以不同的順序進(jìn)行，和/或單獨(dú)的反應(yīng)可在總途徑的不同階段進(jìn)4亍(即可將取代基添加到與上文具體反應(yīng)有關(guān)的不同中間體中，和/或在所述中間體上進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)換)。這尤其取決于各種因素，例如具體底物中存在的其他官能團(tuán)的性質(zhì)、關(guān)鍵中間體的可得性、要采取的保護(hù)基策略(如果有)。顯然地，所涉及的化學(xué)反應(yīng)類型將影響用于所述合成步驟的試劑的選擇、所用保護(hù)團(tuán)的需要和類型，以及完成合成的順序。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該理解的是,盡管式I化合物的某些保護(hù)的衍生物(可在最終脫保護(hù)階段前制備)可能不具有所述的藥理學(xué)活性，但它們可通過腸胃外或口服給藥，然后在體內(nèi)經(jīng)代謝形成具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物。因此50這種衍生物可稱為"前藥"。此外，某些式I化合物可充當(dāng)其他式I化合物的前藥。所有的式I化合物的前藥都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。中間體本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案涉及選自下列的化合物三氟曱磺酸(35>3-(二芐基氨基)-3,4-二氫-2//-色烯-5-基酯，(35)-A^V-二千基-5-(吡啶-4-基)色滿-3-胺，(3。-5-(吡啶-4-基)色滿-3-胺，(2^)-8-(吡啶-4-基)-1，2,3，4-四氫萘-2-胺，(3。-AyV-二千基-5-(吡啶-3-基)色滿-3-胺，(35>5-(吡啶-3-基)色滿-3-胺，(35)-AyV-二千基-5-(吡啶-2-基)色滿-3-胺，(35)-5-(吡。定-2-基)色滿-3-胺，(2R)-N,N-二千基-8-(1-曱基-1H陽n比唑-4-基)-1,2，3，4-四氫萘-2醫(yī)胺，(2R)-8-(1-曱基-1H-吡唑-4-基》1,2,3,4-四氫萘-2-胺，(2W)-AVV-二千基-8-(3，5-二甲基-l/7-吡唑-4-基)-l,2,3，4-四氫萘-2-胺，(27)-8-(3,5-二曱基-1//-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-胺，(2R)-8-(3,5-二曱基異噁唑-4-基)-1,2，3，4-四氫萘-2-胺，(35)-^,,二千基-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺，(3Q-5-(4,4,5，5-四曱基-l，3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺，[(7尺)-7-(二千基氨基)-5,6,7,8-四氯萘-1-基]硼酸，(2i)-A^V-二千基-8-(4,4，5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-l,2,3，4-四氫萘-2-胺，(35>^，,二千基-5-(2-氟吡啶-4-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(2-氟吡咬-4-基)色滿-3-胺，(35)-iV,7V-二千基-5-(2-曱氧基吡啶4-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(2-曱氧基吡啶-4-基)色滿-3-胺，(315>乂豕二千基-5-0曱基吡啶-4-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(3-曱基吡啶-4-基)色滿-3-胺，(35)-A^V-二千基-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺，(35)-7\^/-二千基-5-(6-氟吡啶-3-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)色滿-3-胺，{5-[(3>5>3-(二芐基氨基)-3,4-二氬-2//-色烯-5-基]吡啶-2-基}曱醇，{5-[(35>3-氨基-3,4-二氫-2//-色烯-5-基]吡啶-2-基}曱醇，p5)-AyV-二爺基-5-(2-曱氧基吡啶_3-基)色滿-3_胺，(3S)-5-(2-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺，(35)-A^V-二千基-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺，(:3。-A^V-二千基-5-(6-氟-5-曱基吡啶_3-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(6-氟-5-曱基吡啶-3-基)色滿-3-胺，5-溴-2-曱氧基-iV,7V-二曱基煙酰胺，5-[(3S)-3-(二千基氨基)-3,4-二氫-2/Z-色烯-5-基]-2-曱氧基-AgV-二曱基煙酰胺，5-[(35>3-氨基-3,4-二氫-2//-色烯-5-基]-2-曱氧基-A^iV-二曱基煙酰胺，5-溴-2-曱氧基-iV-曱基煙酰胺，5-[(3外3-(二芐基氨基)-3，4-二氫-2//-色烯-5-基]-2-曱氧基-iV-曱基煙酰胺，5-[(3Q-3-氨基-3,4-二氫-2/Z-色烯-5-基]-2-曱氧基-7V-曱基煙酰胺，(3^SHV,AL二千基—5-(嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(35)-AyV-二千基-5-0甲氧基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(3^-^,1二千基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(35)-7\^\^-二千基-5-(2-乙基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(2-乙基嗜咬-5-基)色滿-3-胺，(35)-AgV-二千基-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，。s)-s-o環(huán)丙基嘧啶_5-基)色滿_3-胺，(3。-^，^-二芐基-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(3S)-S-(2-乙氧基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，5-[(35>3-(二芐基氨基)-3,4-二氫-2//-色烯-5-基]-A^V-二甲基嘧啶-2-曱酰5-[(35")-3-氨基-3,4-二氫-2/Z-色烯-5-基]-AyV-二曱基嘧啶-2-曱酰胺；(3^-vV，;V-二千基-5-(噠溱-4-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(噠。秦-4-基)色滿-3-胺，(3。-A^V-二千基-5-(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(3，6-二曱氧基噠。秦-4-基)色滿-3-胺，(3。-A^V-二千基-5-(6-曱基吡嗪-2-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(6-曱基吡。秦-2-基)色滿-3-胺，(35>^^-二千基-5-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(3,5-二曱基吡。秦-2-基)色滿-3-胺，C35)-AyV-二千基-S-(咪唑并[l;a]吡啶"-基)色滿-:3-胺，(3S)-5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)色滿-3-胺，(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,3，4-四氫萘-2-胺，(2i)-A^V-二千基-8-(2-氟吡梵-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-胺，(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-l,2，3,4-四氫萘-2-胺，(2/)-A^V-二千基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-l,2，3，4-四氫萘-2-胺，(2R)-8-(6-曱基吡啶-3-基)-1，2,3,4-四氫萘-2-胺，(2/)-^,,二千基-8-(噠。秦-4-基)-1,2，3，4-四氫萘-2-胺，(2R)-8-(噠嗪-4-基)-1，2,3,4-四氫萘-2-胺，(26>^,,二千基-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氬萘-2-胺，(2S)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,2,3，4-四氫萘-2-胺，(2A)-AW-二千基-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，2,3，4-四氫萘-2-胺，(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，2,3,4-四氫萘-2-胺，(2i)-;V,7V-二千基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-l，2,3，4-四氫萘-2-胺，(2R)-8-(2-曱基嘧啶-5-基)-1,2，3,4-四氫萘-2-胺，(5-氯吡嗪-2-基)曱醇，6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酸，6-(丁基硫基)煙酸，6-(丁基磺?；?煙酸曱酯，6-異丁氧基煙酸，6-(2,2-二氟乙氧基)煙酸，6-[2-氟-1-(氟曱基)乙氧基]煙酸，2-(環(huán)戊基氧基)嘧啶-5-羧酸，6-(環(huán)丁基氧基)煙酸，6-(環(huán)丙基曱氧基)煙酸，2-異丙氧基嘧啶-5-羧酸，6-(3-氟丙氧基)煙酸，5-(3,3,3-三氟丙氧基)p比嗪-2-羧酸，6-(二丙基氨基甲酰基)煙酸，6-[(3-曱基丁基)氨基曱?；鵠煙酸，6-[異丁基(甲基)氨基曱?；鵠煙酸，6-[(3,3,3-三氟丙基)氨基曱?；鵠煙酸曱酯，6-[(3,3,3-三氟丙基)氨基曱酰基]煙酸，6-[甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基曱?；鵠煙酸，6-[(2，2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]煙酸甲酯，6-[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基曱?；鵠煙酸曱酯，6-[曱基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；鵠煙酸，6-[(4，4-二氟環(huán)己基)氨基曱酰基]煙酸，6-[(4,4,4-三氟丁基)氨基曱?；鵠煙酸，6-(1，3-噻唑-2-基曱氧基)煙酸，6-[(5-曱基異噁唑-3-基)曱氧基]煙酸，6-[(1-甲基-1//-咪唑-2-基)甲氧基]煙酸，6-(吡啶-2-基曱氧基)煙酸，6-(處啶-3-基曱氧基)煙酸，6-(p比。秦-2-基甲氧基)煙酸，6-(環(huán)戊基磺酰基)煙酸，6-(四氫-2//-吡喃-2-基曱氧基)煙酸，6-(四氫呋喃-2-基曱氧基)煙酸，6-(氧雜環(huán)丁烷-2-基曱氧基)煙酸，6-(四氫-2//-吡喃-3-基氧基)煙酸，6-(四氫呋喃-3-基氧基)煙酸，6-(1，4-二噁烷-2-基曱氧基)煙酸，6-(四氫-2//-吡喃-4-基曱氧基)煙酸，6-{[(2Q-2-曱氧基丙基]氧基}煙酸，6-[2-(2,2，2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酸，6-(2-異丙氧基乙氧基)煙酸，5-溴-,(3，3,3-三氟丙基)嘧啶-2-胺，2-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-羧酸，6-[(2,2,2-三氟乙氧基)曱基]煙酸，2-[2-(2,2，2-三氟乙氧基)乙氧基]異煙酸，1-丁基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-羧酸，2-氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2-二氫吡啶-4-羧酸，2-異丁基-5-曱基-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯，2-(2-曱氧基乙基)-5-曱基-2H-1,2，3-三唑-4-羧酸乙酯，及6-(四氬-2H-吡喃-4-基氨基曱?；?煙酸曱酯。的用途。醫(yī)藥用途本發(fā)明化合物表現(xiàn)出電壓門控式鈉通道抑制活性，尤其是Navl.7阻斷活性，例如在下文所述的試^r中所闡明的。本發(fā)明涉及抑制任何鈉通道的式I或Ia化合物。通過藥理學(xué)或遺傳學(xué)工具對電壓門控式鈉通道的調(diào)節(jié)，指出了不同的電壓門控式鈉通道在一些疾病模型中的重要作用。已通過高級(jí)分子生物學(xué)技術(shù)消除Navl.7在表達(dá)Nav1.8的DRG神經(jīng)元中的功能性表達(dá)，產(chǎn)生了一種小鼠系(ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesUSA(2004)101(34)12706-12711)。在一些疼痛行為模型中，此小鼠系表現(xiàn)出大幅降低了的疼痛響應(yīng)。同樣地，在野生型小鼠的初級(jí)傳入(primaryafferents)中由皰瘆載體介導(dǎo)的Navl.7的敲除，導(dǎo)致炎性痛覺過敏的降低(HumanGeneTherapy(2005)16(2)271-277)。NaV通道的拮抗劑已顯示用于治療各種病癥，包括急性和慢性傷害性疼痛疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎性疼痛、中樞和外周神經(jīng)性疼痛。更具體地，NaV活性調(diào)節(jié)劑目前作為以下藥物使用或進(jìn)行臨床試驗(yàn)，所述藥物如麻醉藥，包括局部麻醉藥(Pain(2000)87(1)7-17)、神經(jīng)性疼痛緩解劑(EuropeanJournalofPain(2002)6(Supplement1)61-68)、急性疼痛緩解劑(TheCochraneDatabaseofSystematicReviews(2005)3)、慢性疼痛緩解劑(Pharmacotherapy(2001)21(9)1070-1081)、炎性疼痛lt解劑(ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesUSA(1999)96(14)7645-7649)、頭痛緩解劑(Headache(2001)41(Supplement1)S25-S32)。因而預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和治療電壓選通的鈉通道影響或促進(jìn)的病癥，特別是疼痛，如急性和慢性疼痛病癥包括但不限于廣泛的疼痛，局部疼痛，傷害性疼痛，炎性疼痛，中樞性疼痛，中樞和外周神經(jīng)性疼痛(centralandperipheralneuropathicpain)，中樞和夕卜周神經(jīng)原性疼痛(centralandperipheralneurogenicpain),中樞和夕卜周神經(jīng)疼痛(centralandperipheralneuralgia)，腰背痛(lowbackpain),術(shù)后痛(postoperativepain),內(nèi)臟疼痛(visceralpain)，骨盆痛(pelvicpain)，異常性疼痛(allodynia),痛性感覺缺失(anesthesiadolorosa),灼痛(causalgia),觸物感痛(dysesthesia),纖維肌痛(fibromyalgia),痛覺增敏(hyperalgesia),感覺過敏(hyperesthesia)，痛覺過#文(hyperpathia),擊臭血性疼痛(ischemicpain),坐骨神經(jīng)寸生疼痛(sciaticpain),與膀胱炎有關(guān)的疼痛(painassociatedwithcystitis),包括但不限于間質(zhì)性膀胱炎(interstitialcystitis),與多發(fā)性硬化癥有關(guān)的疼痛(painassociatedwithmultiplesclerosis)，與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛(painassociatedwitharthritis),與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛(painassociatedwithosteoarthritis),與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛(painassociatedwithrheumatoidarthritis)和與癌癥有關(guān)的疼痛(painassociatedwithcancer)。纖維肌痛，耳鳴和癲癇癥。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)給藥，也可以與其它化合物特別是治療活性化合物組合給藥。本發(fā)明的化合物可以例如與一種或多種下列治療活性化合物組合質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑，泰妥拉唑，泮托拉口坐，艾美拉口坐，瑞伐拉贊或sorprazan。因此，本發(fā)明地一個(gè)實(shí)施方式涉及這樣的組合，其中式I或Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解的酯、溶劑化物、水合溶劑化物、水合物或共結(jié)晶，或包含式I或Ia化合物的藥物組合物或制劑與選自下述的另一種或多種藥物活性化合物并存(concurrently)、同時(shí)(simultaneously)、連續(xù)(sequentially)或分開地給藥(i)抗抑郁藥，例如阿戈美4立汀(agomelatine)、阿米^奪林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西肽普蘭(citalopram)、氯米巾白明(clomipramine)、；也昔巾白明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西'汀(duloxetine)、白憂解(elzasonan)、依他普侖(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉派隆(gepirone)、丙米。秦(imipramine)、/f尹沙匹隆(ipsapirone)、馬普替林(maprotiline)、去曱替沐木(nortriptyline)、萘法哇酮(nefazodone)、巾白羅西丁(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替4木(protriptyline)、mmelteon、瑞波西汀(reboxetine)、羅巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、thionisoxetine、反苯環(huán)丙胺(tmnylcypromaine)、曲口坐酉同(trazodone)、曲米巾白明(trimipramine)、文^立法辛(venlafaxine)和這些藥物的等同物及一種或多種藥物活性異構(gòu)體及其一種或多種代謝物。(ii)非典型抗精神病藥物，包括例如喹硫平及其一種或多種藥物活性異構(gòu)體及其一種或多種代謝物；(iii)抗精神病藥物，包括例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡馬西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙口秦(chlorpromazine)、debenzapine、雙丙戊酸鈉(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟旅n定醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三。秦(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索達(dá)漆(mesoridazine)、奧氮平(olanzapine)、paliperidone、艱4立平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、p分p塞。秦(phenothiazine)、苯基丁基。泉口定(phenylbutlypiperidine)、匹莫齊4爭(pimozide)、丙fU立。秦(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲咮(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普羅酮(suproclone)、名f立克隆(suriclone)、石克矛j達(dá)口秦(thioridazine)、三氣^立。秦(trifluoperazine)、曲美托口秦(trimetozine)、丙戊酸鹽(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齊4立西酉同(ziprasidone)禾口這些57藥物的等同物及一種或多種藥物活性異構(gòu)體及其一種或多種代謝物。(iv)抗焦慮藥，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆(azapirone)、苯并二氮蕈(benzodiazepine)、巴比妥(barbiturate),例如阿地哇侖(adinazolam)、阿普口坐侖(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西;半(bromazepam)、；臭替口坐侖(brotizolam)、丁蟲累J不酉同(buspirone)、氯》肖西；半(clonazepam),氯卓酸鉀(clorazepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、環(huán)丙西泮(cyprazepam)、i也西泮(diazepam)、苯海4立明(diphenhydramine)、艾司哇侖(cstazolam)、非諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、勞^立西泮(lorazepam)、氯曱西泮(lormetazepam)、曱丙氨酉旨(meprobamate)、口米達(dá)p坐侖(midazolam)、》肖西；半(nitrazepam)、奧沙、西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡口坐酉旨(tracazolate)、曲匹；半(trepipam)、^,馬西;半(temazepam)、三。坐侖(triazolam)、烏達(dá)西泮(uldazepam)、哇4立西泮(zolazepam)和這些藥物的等同物及一種或多種藥物活性異構(gòu)體及其一種或多種代謝物。(v)抗驚厥劑藥，包括例如卡馬西平(carbamazepine)、丙戊酸鹽、拉莫三。秦(lamotrogine)、力口巴噴丁(gabapentin)和這些藥物的等同物及一種或多種藥物活性異構(gòu)體及其一種或多種代謝物。(vi)阿爾茨海默病治療劑，包括例如多奈哌齊(donepezil)、美金剛(memantine)、他克林(tacrine)和這些藥物的等同物及一種或多種藥物活性異構(gòu)體及其一種或多種代謝物。(vii)帕金森病治療劑，包括例如司來吉蘭(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、羅平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制劑如selegine和雷沙吉蘭(rasagiline)、comP抑制劑(comPinhibitor)如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制劑(A-2inhibitor)、多巴胺再攝取抑制劑(dopaminereuptakeinhibitor),固DA拮抗劑(NMDAantagonist)、煙堿激動(dòng)劑(Nicotineagonist)、多巴胺激動(dòng)劑(Dopamineagonist)、一申經(jīng)元一氧4t氮合酶才卬制劑(inhibitorofneuronalnitricoxidesynthase)和這些藥物的等同物及一種或多種藥物活性異構(gòu)體及其一種或多種代謝物。(viii)偏頭痛治療劑，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金剛烷胺(amantadine)、溴隱亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麥角林(cabergoline)、氯醛比沐木(dichloralphenazone)、依來曲普坦(detriptan)、夫羅曲58普坦(frovatriptan)、麥角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、羅匹尼羅(ropinirole)、4亍馬普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)和這些藥物的等同物及一種或多種藥物活性異構(gòu)體及其一種或多種代謝物。(ix)中風(fēng)治療劑，包括例如阿昔單抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、胞磷膽堿(citicoline)、克羅奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索羅地(traxoprodil)和這些藥物的等同物及一種或多種藥物活性異構(gòu)體及其一種或多種代謝物。(x)尿失禁治療劑，包括例如達(dá)非那新(darafenacin)、黃酮哌酯(falvoxate)、奧昔布寧(oxybutynin)、丙口底維林(propiverine)、羅巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特羅定(tolterodine)和這些藥物的等同物及一種或多種藥物活性異構(gòu)體及其一種或多種代謝物。(xi)神經(jīng)性疼痛治療劑，包括例如加巴噴丁(gabapentin)、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)和這些藥物的等同物及一種或多種藥物活性異構(gòu)體及其一種或多種代謝物。(xii)傷害性疼痛治療劑，包括例如塞來考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、對乙酰氨基盼(paracetamol)和這些藥物的等同物及一種或多種藥物活性異構(gòu)體及其一種或多種代謝物。(xiii)GABAb調(diào)節(jié)劑如巴氯芬(baclofen),及其等價(jià)物以及藥物活性鹽和代謝產(chǎn)物。(xiv)谷氨酸受體拮抗劑及其等價(jià)物以及藥物活性鹽和代謝產(chǎn)物。(xv)失眠治療劑，包括例如阿戈美拉汀、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、異戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌會(huì)酮(cloperidone)、氯乙雙酯(clorethate)、環(huán)庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯維諾(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格魯米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羥口秦(hydroxyzine)、曱氯p奎酉同(mecloqualone)、一逸黑激素(melatonin)、曱苯比妥(mephobarbital)、曱p查酉同(methaqualone)、咪達(dá)氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊S^(propofo1)、ramelteon、口各來米凈爭(roletamid)、三IU畐司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎來普隆(zaleplon)、峻p比坦(zolpidem)和這些藥物的等同物及一種或多種藥物活性異構(gòu)體及其一種或多種代謝物。(xvi)情緒穩(wěn)定劑，包括例如卡馬西平(carbamazepine)、雙丙戊酸鈉(divalproex)、力口巴噴丁(gabapentin)、4立莫三口秦(lamotrigine)、《里齊寸(lithium)、奧氮平(olanzapine)、p奎石危平(quetiapine)、丙戊酸鹽(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、維拉帕米(verapamil)和這些藥物的等同物及一種或多種藥物活性異構(gòu)體及其一種或多種代謝物。這些組合產(chǎn)品使用在本申請所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在治療活性的劑量范圍和/或出版文獻(xiàn)所述那樣劑量內(nèi)的一種或多種其它藥物活性劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及用于治療的如上定義的式I或Ia的化合物，或者任意上述的具體化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者為這些化合物而提及的任意的具體的鹽。另一實(shí)施方案涉及如上定義的式I或Ia的化合物，或者任意上述的具體化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者為這些化合物而提及的任意的具體的鹽，在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施方案涉及如上定義的式I或Ia的化合物，或者任意上述的具體化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者為這些化合物而提及的任意的具體的鹽，在制備用于治療急性或慢性傷害性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎性疼痛和/或中樞或周圍神經(jīng)性疼痛的藥物中的用途。一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患者疼痛，或者急性或慢性傷害性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎性疼痛和/或中樞或周圍神經(jīng)性疼痛的方法，該患者患有所述疾病或者處于所述疾病的危險(xiǎn)中，該方法包括向患者給藥治療有效量如上定義的式I或Ia的化合物，或者任意上述具體的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者為這些化合物而提及的任意的具體的鹽，或者包含所述化合物的藥物組合物。治療疼痛，或者急性或慢性傷害性疼痛、內(nèi)臟疼痛炎性疼痛和/或中樞或周圍神經(jīng)性疼痛的藥劑的活性成分包括如上定義的式I或Ia的化合物，或者任意上述具體的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者為這些化合物而提及的任意的具體的鹽，或者包含所述化合物的藥物組合物。藥物組合物通常本發(fā)明化合物以包含呈游離堿或無毒性有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽形式的活性組分的藥物制劑形式，以藥學(xué)上可"^妄受的劑型，通過如下方式給藥口月l、皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、經(jīng)皮、鼻內(nèi)的、吸入，或通過任何其他的腸胃外途徑給藥。根據(jù)待治療的疾病和患者，組合物可以以不同劑量給藥。一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，其包含作為活性成分的治療有效量的如上定義的式I或Ia的化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。另一實(shí)施方案涉及相應(yīng)的藥物組合物在疼痛或者急性或慢性傷害性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎性疼痛和/或中樞或外周神經(jīng)性疼痛的治療中的用途。在對人的治療中，本發(fā)明化合物合適日劑量為口服給藥時(shí)約0.005至25.0毫克/千克體重，腸胃外給藥時(shí)約0.005至10.0毫克/千克體重。在對人的治療中，本發(fā)明化合物日劑量范圍的實(shí)例為口服給藥時(shí)約0.005至10.0毫克/千克體重，腸胃外給藥時(shí)約0.005至5.0毫克/千克體重。與現(xiàn)有技術(shù)的已知化合物比較，本發(fā)明化合物還具有以下優(yōu)點(diǎn)更有效、毒性更小、活性范圍更寬、更有利、更長效、產(chǎn)生更少的副作用、更容易吸收，或者它們可能具有其他有用的藥理學(xué)性質(zhì)。通過以下實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行說明。實(shí)施例通用方法所用原料可從商業(yè)上得到，也可以根據(jù)文獻(xiàn)方法制得。質(zhì)譜在下列儀器之一上記錄A)LC-MS系統(tǒng)，由WatersAlliance2795HPLC,WatersPDA2996二極管陣列檢測器，Sedex85ELS檢測器和ZQ單四極質(zhì)譜儀組成。質(zhì)語儀裝有以正負(fù)離子模式工作的電噴離子源(ES)。毛細(xì)管電壓設(shè)為3.2kV,錐電壓設(shè)為30V。質(zhì)譜儀以0.3秒的掃描時(shí)間掃描w/z100700。二極管陣列檢測器掃描200400nm。ELS檢測器的溫度調(diào)整到40°C,壓力設(shè)置為1.9bar。分離在X-TerraMSC8,3.0mmx50mm,3.5|Lim(Waters)上進(jìn)行，其以1ml/分鐘的流速運(yùn)行。采用線性梯度液，始于100%A(A:10mM乙酸銨于5%乙腈中，或者8mM曱酸于5%乙腈中)，止于100%B(B:乙腈)。柱加熱爐溫度設(shè)置為40°C。B)LC-MS系統(tǒng)，由Waters樣品管理器2777C,Waters1525^二元泵，Waters1500柱加熱爐，WatersZQ單四極質(zhì)譜儀，WatersPDA2996二極管陣列檢測器和Sedex85ELS檢測器組成。質(zhì)譜儀配有大氣壓化學(xué)電離(APCI)離子源，其還裝有大氣壓光電離(APPI)裝置。質(zhì)譜儀以正離子模式掃描，并在APCI和APPI模式之間切換。質(zhì)量范圍設(shè)置為m/z120~800,所用掃描時(shí)間為0.3秒。APPI反射極和APCI電暈分別設(shè)置為0.86kV和0.80pA。另外，對于APCI和APPI模式，去溶劑化溫度(300。C)、去溶劑化氣體(400L/Hr)和錐體氣體(5L/Hr)均恒定不變。分離采用Gemini色譜柱C18,3.0mmx50mm,3|um,(Phenomenex)進(jìn)行，其以1ml/分鐘的流速工作。使用線性梯度液，始于100%A(A:10mM乙酸銨于5%曱醇中)，止于100%B(曱醇)。柱加熱爐溫度設(shè)置為40°C。C)LC-MS系統(tǒng)，由WatersAlliance2795HPLC和在120。C工作的WatersMicromassZQ檢測器組成。質(zhì)i普儀裝有以正離子或負(fù)離子模式工作的電噴離子源(ESI)。質(zhì)譜^f義掃描m/z100~1000，掃描時(shí)間為0.3秒。所用LC系統(tǒng)為75%的乙腈和25%的0.1%曱酸水溶液。D)AgilentHP1100系統(tǒng)，由G1322A微真空脫氣裝置，G1312A二元泵，G1367A孔板自動(dòng)取樣器，G1316A恒溫色譜柱室，G1315C二極管陣列檢測器和6120,G1978B質(zhì)譜儀。質(zhì)譜儀配有以正離子和負(fù)離子模式工作的大氣壓化學(xué)電離(APCI)離子源。APCI電暈設(shè)置為5.0(iA。毛細(xì)管電壓設(shè)置為2.0kV。另外，去溶劑化溫度為350°C,去溶劑化氣體為5L/min。質(zhì)譜儀掃描m厶1001000。所用色鐠柱為GeminiC183.0x50,3|im(Phenomenex)，其以1.0ml/分鐘的流速運(yùn)行。柱加熱爐溫度設(shè)置為40。C。二極管陣列^r測器掃描200-400nm。由兩或三部分組成的純化方法第一，應(yīng)用3分鐘的色譜柱洗滌(該部分是任選的)；第二，進(jìn)行空白試驗(yàn)；最后，進(jìn)行樣品分析。樣品和空白均使用線性梯度液，始于100%A(A:10mM乙酸銨于5%乙腈中)，3.0分鐘之后止于95%B(B:乙腈)，然后95%B1分鐘，止于4.0分鐘。積分自0至4.0分鐘。自樣品試驗(yàn)中減去空白試驗(yàn)，二者均得自于220nm、254nm、290nm波長下以正離子和負(fù)離子^t式工作的質(zhì)譜儀的色譜。制備性HPLC在下列系統(tǒng)之一上運(yùn)行A)WatersFractionLynx系統(tǒng)，其具有自動(dòng)取樣器和與之結(jié)合的自動(dòng)餾分收集器(Waters2767),梯度液泵(Waters2525)，色譜柱切換器(WatersCFO)和PDA(Waters2996)。色譜柱XTerraPr印MSC810OBD19x300mm或者XTerraPrepMSC810|_imOBDTM30x150mm,二者均具有保護(hù)柱XTerraPrepMSC810|im19x10mm配套。LC-分離使用自100%A(95%0.1M乙酸銨于MilliQ水中和5%乙腈)至100%B(100%乙腈)的梯度液，流速為20ml/分鐘。PDA掃描210350nm。UV觸發(fā)確定餾分收集。-B)半制備性ShimadzuLC-8AHPLC,其具有ShimadzuSPD-10A紫外可見檢測器，該檢測器裝有WatersSymmetry色譜柱(Cl8，5|im，100mmx19mm)。梯度液為乙腈/0.1。/。三氟乙酸于MilliQ水中，通常自35%至60%乙腈運(yùn)行20分鐘。流速為10mL/分鐘。作為選擇，可以^使用另一種色譜柱AtlantisC1819x100mm，5(im色譜柱。梯度液具有乙腈/0.1M乙酸銨于5%乙腈/MilliQ水中，于15分鐘自0%運(yùn)行至35-50%乙腈。流速15mL/min。NMR光譜在VarianMercuryPlus400NMR光譜儀上記錄，其在400MHz工作并裝有Varian400ATBPFG探針；或者在VarianUnity+400NMR光譜儀上記錄，對于質(zhì)子其在400MHz工作，對于C。其在100MHz工作，并裝有5mm具有Z-梯度的BBO探針；或者在Brukerav400NMR光譜儀上記錄，對于質(zhì)子其在400MHz工作，對于(:13其在100MHz工作，并裝有具有Z-梯度的3mm流注SEI'H/D-13C探頭，采用BEST215樣品注入液體處理器；或者在BrukerDPX400NMR光譜儀上記錄，對于質(zhì)子其在400MHz工作，對于C。其在100MHz工作，并且裝有具有Z-梯度的4-核探針。使用下面的基準(zhǔn)信號(hào)TMS50.00,或者殘余溶劑信號(hào)DMSO-^52.49、CD3OD53.31或CDCl3S7.25(除非另外指明)。共振的多重性分別以s、d、t、q、m和br表示一重峰、二重峰、三重峰、四重峰、多重峰和寬峰。微波輻射在Creator,InitiatorTM或SmithSynthesizerTM單一模式微波諧振腔中進(jìn)行，其產(chǎn)生2450MHz的連續(xù)輻射。柱色譜用MerckSilicagel60(0.040-0.063mm)進(jìn)行，或者采用CombiFlashCompanion系統(tǒng)進(jìn)行，該系統(tǒng)使用RediSqT正相快速色譜柱?；衔镆延肁CD/Name8.0或9.0版命名，軟件得自AdvancedChemistryDevelopment,Inc.(ACD/Labs),TorontoON,Canada,www.acdlabs.com，2004。旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體可能也可能不顯示在光譜中，這取決于光譜分析的容易性。除非另外說明，化學(xué)位移以ppm給出，且用溶劑作內(nèi)標(biāo)。反應(yīng)混合物使用下面的反應(yīng)混合物制備目標(biāo)化合物(實(shí)施例1-213)，這些反應(yīng)物或者是新的(參見下面的合成過程)，或者可從商業(yè)上得到，或者如文獻(xiàn)中所述。乾.胺1:(3S)-5-(吡啶-4-基)色滿-3-胺胺2:(2R)-8-(吡啶-4-基)-l，2,3，4-四氫萘-2-胺胺3:(3S)-5-(吡啶-3-基)色滿-3-胺胺4:(3S)-5-(吡啶-2-基)色滿-3-胺胺5:(2R)-8-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-l，2,3,4-四氫萘-2-胺胺6:(2R)-8-(3，5-二曱基-lH-吡唑-4-基)-l,2，3,4-四氫萘-2-胺胺7:(2R)-8-(3，5-二曱基異噁唑-4-基)-l,2,3，4-四氫萘-2-胺胺8:(3S)-5-(2-氟吡啶-4-基)色滿-3-胺胺9:C3S)-S-0曱氧基吡啶4-基)色滿-:3-胺胺10:(3S)-S-(3-曱基吡啶4-基)色滿-3-胺胺11:(3S)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺胺12:(3S)-5-(6-氟p比咬-3-基)色滿-3-胺胺13:(5-[(3Q-3-氨基-3,4-二氫-2/Z-色烯-5-基]吡啶-2-基)曱醇胺I4:。S)-S-P-曱氧基吡啶-:3-基)色滿J-胺胺15:(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺胺16:(3S)-5-(6-氟-5-曱基吡啶-3-基)色滿-3-胺胺17:5-[(35)-3-氨基-3,4-二氫-2//-色歸-5-基]-2-甲氧基-^,1二甲基煙酰胺胺18:5-[(35>3-氨基-3,4-二氫-2//-色烯-5-基]-2-曱氧基-,曱基煙酰胺胺19:(3S)-5-(嗜啶-5-基)色滿-3-胺胺20:(3S)-5-(2-曱氧基嘧口定-5-基)色滿-3-胺64胺21:(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)色滿-3-胺胺22:(3S)-5-(2-乙基嘧。定-5-基)色滿-3-胺胺23:(3S)-5-0環(huán)丙基嘧啶-5-基)色滿-3-胺胺2《'(38)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)色滿-3-胺胺25:5-[(315>3-氨基-3,4-二氫-2//-色烯-5-基]-//,^-二曱基嘧啶-2-曱酰胺胺26:C3S)-S-(噠。秦4-基)色滿-:3-胺胺27:C5S)-S-(3，6-二曱氧基噠。秦4-基)色滿-^胺胺28:(3S)-5-(6-曱基吡。秦-2-基)色滿-3-胺胺29:(3S)-5-(3，5-二曱基吡。秦-2-基)色滿-3-胺胺30:(3S)-5-(咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基)色滿-3-胺胺31:(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-l,2,3，4-四氫萘-2-胺胺32:(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-l,2,3，4-四氫萘-2-胺胺33:(2R)-8-(6-曱基吡啶-3-基)-l,2，3，4-四氫萘-2-胺胺34:(2R)-8-(噠溱-4-基)-l，2,3,4-四氫萘-2-胺胺35:(2S)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l,2，3,4-四氫萘-2-胺胺36:(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，2，3,4-四氫萘-2-胺胺37:(2R)-8-(2-曱基嘧咬-5-基)-l，2，3,4-四氫萘-2-胺凌乾-酸1:5-曱基-2-苯基-2H-l,2,3-三唑-4-羧酸酸2:4-丁氧基苯曱酸酸3:4-{[(三氟曱基)磺酰基]氧基}苯曱酸酸4:6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸酸5:6-(3,3，3-三氟丙氧基)煙酸酸6:6-異丙氧基煙酸酸7:6-(環(huán)戊基氧基)煙酸酸8:2，4-二曱氧基苯曱酸酸9:6-異丁氧基煙酸酸10:6-乙氧基煙酸酸11:6-(2,2-二氟乙氧基)煙酸酸12:6-[2-氟-1-(氟曱基)乙氧基]煙酸酸13:2-(環(huán)戊基氧基)嘧啶-5-羧酸酸14:6-(環(huán)丁基氧基)煙酸酸15:6-(環(huán)丙基曱氧基)煙酸酸16:6-氯煙酸酸17:2-異丙氧基嘧啶-5-羧酸酸18:5-曱氧基吡嗪-2-羧酸酸19:6-(3-氟丙氧基)煙酸酸20:5-(3，3,3-三氟丙氧基)吡嗪-2-羧酸酸21:1,8-二氮雜萘-2-羧酸酸22:1，5-二氮雜萘-2-羧酸酸23:2-曱基-l，6-二氮雜萘-3-羧酸酸24:唾啉-2-羧酸酸25:4-曱基-2-(2，2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-羧酸酸26:2-異丙氧基異煙酸酸27:6-(二丙基氨基曱?；?煙酸酸28:6-[(3-甲基丁基)氨基曱?；鵠煙酸酸29:6-[異丁基(曱基)氨基曱酰基]煙酸酸30:6-[(3，3,3-三氟丙基)氨基曱酰基]煙酸酸31:6-[曱基(3,3,3-三氟丙基)氨基曱?；鵠煙酸酸32:6-[曱基(2，2,2-三氟乙基)氨基曱?；鵠煙酸酸33:6-[(4,4-二氟環(huán)己基)氨基曱?；鵠煙酸酸34:6-[(4,4,4-三氟丁基)氨基曱?；鵠煙酸酸35:6-[(3-異丙氧基丙基)氨基曱酰基]煙酸酸36:6-(l,3-蓬唑-2-基甲氧基)煙酸酸37:6-[(5-甲基異噁唑-3-基)曱氧基]煙酸酸3S:6-[(1-曱基-1//-咪唑_2-基)曱氧基]煙酸酸39:6-(吡咬-2-基曱氧基)煙酸酸40:6-(吡啶-3-基曱氧基)煙酸酸41:6-(吡。秦-2-基曱氧基)煙酸酸42:6-(環(huán)戊基磺?；?煙酸酸43:6-(四氫-2//-吡喃-2-基曱氧基)煙酸酸44:6-(四氫呋喃-2-基曱氧基)煙酸酸45:6-(氧雜環(huán)丁烷-2-基曱氧基)煙酸酸46:6-(四氫-2//-吡喃-3-基氧基)煙酸酸47:6-(四氬呋喃-3-基氧基)煙酸酸48:6-(l,4-二噁烷-2-基曱氧基)煙酸酸49:6-(四氬-2//-吡喃-4-基曱氧基)煙酸酸50:6-(2-曱氧基乙氧基)煙酸酸51:6-{[(2S>2-曱氧基丙基]氧基}煙酸酸52:6-(丁-2-炔-l-基氧基)煙酸酸53:6-(四氫-2//-吡喃-4-基氧基)煙酸酸546-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酸酸55:6-(2-異丙氧基乙氧基)煙酸酸56:2-[(3,3，3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-羧酸酸56-[(2，2，2_三氟乙氧基)曱基]煙酸酸58:2-[2-(2，2,2-三氟乙氧基)乙氧基]異煙酸酸59:l-丁基-2-氧代-l,2-二氫吡啶-4-羧酸酸60:2-氧代-l-(3,3,3-三氟丙基)-l，2-二氫吡啶-4-羧酸酸61:2-氯嘧啶-5-羧酸酸62:6-(2,4-二曱氧基苯基)吡啶-3-羧酸瘋^:4-(三氟曱氧基)苯曱酰氯喹喔啉-2-羰基氯6-(丁基磺酰基)煙酸曱酯2—異丁基-5-曱基-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯2-(2-曱氧基乙基)-5-曱基-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯5-氯吡。秦-2-羧酸曱酯2-氯嘧啶-5-羧酸曱酯2-異丙氧基-4-曱基嘧啶-5-羧酸曱酯676-(吡咯烷-1-基羰基)煙酸曱酯6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基曱?；?煙酸曱酯6-[(3,3,3-三氟丙基)氨基曱?；鵠煙酸曱酯6-[(2,2,2-三氟乙基)氨基曱?；鵠煙酸曱酯通用合成方法方法A:向胺(l摩爾當(dāng)量)和三乙胺(1.2摩爾當(dāng)量)于無水二氯曱烷中的溶液中加入酰氯(1.2摩爾當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?-30分鐘然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物純化，采用制備性HPLC方法于逆固定相上得到目標(biāo)產(chǎn)物。方法B1:將三乙胺(3摩爾當(dāng)量)和2-(lH-苯并三唑-l-基)-U，3,3-四曱基鑠六氟磷酸鹽(1.5摩爾當(dāng)量)力。到羧酸(1摩爾當(dāng)量)于無水乙腈中的溶液中，并將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。加入胺(l摩爾當(dāng)量)于無水乙腈中的溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?~20小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，粗剩余物通過制備性HPLC進(jìn)行純化。方法B2:將羧酸(l摩爾當(dāng)量)和7V,W-羰基二咪唑(1摩爾當(dāng)量)于A^V-二曱基曱酰胺中的混合物在50。C加熱30分鐘。加入胺(l摩爾當(dāng)量)于A^V-二曱基曱酰胺中的溶液，并將反應(yīng)混合物在50。C攪拌4小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。粗產(chǎn)物通過制備性HPLC進(jìn)行純化。方法C:在氮?dú)夥障?，將三曱基鋁于己烷中的2M溶液(3摩爾當(dāng)量)緩慢地加到胺(l摩爾當(dāng)量)于無水二氯曱烷或甲苯中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入羧酸酯(l摩爾當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在40~80。C加熱3~20小時(shí)。小心地加入水或1M鹽酸直至氣體逸出停止為止。加入1M氮氧化鈉至達(dá)到堿性pH。將反應(yīng)混合物用二氯曱烷萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過制備性HPLC進(jìn)行純化。方法D:根據(jù)方法A-C合成氯化雜環(huán)。在0。C，將醇(l.l摩爾當(dāng)量)力。到叔丁醇鉀(1.1摩爾當(dāng)量)于四氫呋喃中的溶液中。將該混合物在0。C攪拌5分鐘。加入氯化雜環(huán)，并將反應(yīng)混合物回流過夜。將該混合物用鹽水淬滅并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過制備性HPLC進(jìn)行純化。方法E:根據(jù)方法A-C合成色滿硼酸酯或者四氫萘硼酸酯。將色滿硼酸酯或四氬萘硼酸酯(l摩爾當(dāng)量)，2M碳酸鉀(3摩爾當(dāng)量)，取代的卣代吡啶、面代嘧啶或卣代吡嗪(1.21.4摩爾當(dāng)量)和i,r-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯曱烷絡(luò)合物(0.1摩爾當(dāng)量)于異丙醇中的混合物在微波合成器中于140。C加熱20分鐘。真空除去揮發(fā)物，并將剩余物溶解于乙酸乙酯。將該溶液用硅藻土墊過濾并真空濃縮。剩余物通過柱色譜進(jìn)行純化(采用乙酸乙酯/庚烷梯度液進(jìn)行洗脫)。下面的化合物依據(jù)方法A、B、C、D或E制備實(shí)施例1^[(38)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基]-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺根據(jù)方法A合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和4-(三氟曱氧基)苯曱酰氯；■HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.57-8.68(m,2H)，7.69-7.79(m,2H),7.19-7.30(m,5H),6.99(dd，1H),6.88(dd,1H),6.36(d,1H),4.62-4.71(m,1H),4.23-4.32(m,2H),3.12(dd,1H)，2.70(dd,1H);MS(ESI)m/z415。實(shí)施例24-丁氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基苯曱酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸2;'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.65(d,2H)，7.65(d,2H),7,16-7.26(m,3H),6.98(dd,1H),6.81-6.91(m，3H)，6.27(d,1H),4,58-4.70(m,1H),4.23-4,31(m,2H),3.98(t,2H),3.09(dd,1H),2.70(dd,1H),1.69-1.83(m，2H),1.43-1.55(m,2H)，0.98(1,3H);MS(ESI)m/z403[M+H+]。實(shí)施例3三氟曱磺酸4-U(2R)-8-(吡啶-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲?；鶀苯基酯根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺2和酸3;'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm8.65(d,2H)，7.82(d,2H),7.33(d,2H),7.21-7.30(m,4H)，7.07(dd,1H),6.02(d,1H),4.41(br.s.,1H)，2.93-3.18(m,3H),2.51-2.65(m，1H),2.19-2.30(m，1H),1.78-1.97(m,1H);MS(ESI)m/z477[M+H+]。實(shí)施例4N-(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基l-4-(三氟曱氧基)苯甲酰胺根據(jù)方法A合成標(biāo)題化合物，原料為胺3和4-(三氟曱氧基)苯曱酰氯；'I-1NMR(400MHz，CDC13)5ppm8.58(d，2H)，7.74(m，2H),7.62(m,1H),7.35(m,1H),7.25(m，3H)，6.97(m,1H),6.88(m，1H)，6.43(d,1H),4.66(m，1H),4.27(m,2H),3.10(m,1H)，2.69(m,1H);MS(ESI)w/z415[M+H+]。實(shí)施例5N-(3S)-5-(吡咬-2-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺根據(jù)方法A合成標(biāo)題化合物，原料為胺4和4-(三氟曱氧基)苯曱酰氯；'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm8.59(d，1H)，7.83-7.98(m，3H),7.51(d,1H)，7.42(m,1H)，7.33(d,2H)，7.24(t,1H)，6.94(d，2H),4.39(m，1H),4.29(m,1H),4.13(m,1H),2.92(m，2H);MS(ESI)w/z415[M+H+]。實(shí)施例6N-[(2R)-8-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺根據(jù)方法A合成標(biāo)題化合物，原料為胺5和4-(三氟曱氧基)苯曱酰氯；'HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm8.53(d，1H),7.99(d,2H)，7.82(s,1H)，7.56(s,1H)，7.45(d,2H),7.14(d,2H),7.04(t，1H),4.03-4.16(m,1H)，3.86(s,3H),3.04(dd,1H),2.87-2.97(m,2H)，2.76(dd,1H),2.00-2.11(m，1H)，1.70-1.85(m，1H);MS(ESI)附/z416[M+H+]。實(shí)施例7三氟曱磺酸4-U(2R)-8-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基氨基曱?；鶀苯基酯根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺5和酸3;^NMR(400MHz,CD3OD)Sppm7.94-8.03(m,2H),7.70(s,1H)，7.57(s，1H),7.44-7.52(m,2H),7.15(d，2H),7.04-7.11(m,1H),4.16-4.30(m，1H),3.92(s,3H),3.16(dd，1H),2.98-3.07(m,2H),2.79(dd,1H)，2.15-2.24(m，1H),1.78-1.93(m,1H);MS(ESI)m/z480[M+H+]。實(shí)施例85-曱基-^[(211)-8-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基l-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-曱酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺5和酸1;'HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm8.00-8.13(m,2H)，7.72(s,1H),7.58(s,1H),7.48-7.56(m，2H),7.37-7.45(m,1H),7,11-7.17(m,2H),7.04-7.11(m,1H),4.19-4.30(m,1I-I),3.92(s,3H),3.15(dd,1H),2.97-3.06(m,2H)，2.87(dd,1H)，2.57(s,3H),2.14-2.23(m，1H),1.85-1.97(m,1H);MS(ESI)m/z413[M+H+]。實(shí)施例9N-[(2R)-8-(3，5-二甲基-lH-吡唑-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基卜4-(三氟曱氧基)苯甲酰胺根據(jù)方法A合成標(biāo)題化合物，原料為胺6和4-(三氟曱氧基)苯曱酰氯；NMR(400MHz,CD3OD)5ppm7.85-7.92(m,2H)，7.34(d,2H),7.10-7.21(m，2H)，6.92(dd,1H),4.13-4.27(m，1H)，2.98-3.08(m,2H),2.78(dd,1H),2.47(dd,1H)，2.12-2.24(m,1H),2.05(s，3H)，2.02(s,3H),1.72-1.89(m，1H);MS(ESI)m/z430[M+lT]。實(shí)施例10N-[(2R)-8-(3，5-二曱基異噁唑-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基j-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺根據(jù)方法A合成標(biāo)題化合物，原料為胺7和4-(三氟曱氧基)苯曱酰氯；'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm7.78(dd,2H)，7.25-7.29(m，2H)，7.18-7.25(m，2H),6.96(dd,1H),6.01(d，1H)，4.35-4.47(m,1H),2.94-3.15(m,2H),2.87(td,1H),2.30-2.41(m,1H),2.26(s,2H),2.23-2.29(m,1H)，2.21(s，1H),2.11(s，1H),2.07(s，2H)，1.72-1.87(m，1H);MS(ESI)m/z431[M+H+]。實(shí)施例11三氟曱磺酸4-U(2R)-8-(3，5-二曱基異噁唑-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基氨基曱?；鶀苯基酯根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺7和酸3;'HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm7.96(d,2H)，7.40-7.50(m,2H),7.17-7.28(m,2H),6.89-7.01(m,1H),4.16-4.29(m,1H),2.99-3.11(m，2H),2.68-2.89(m,1H)，2.50(dd，1H)，2.17-2.29(m,4H),2.07(d，3H),1.74-1.93(m，1H);MS(ESI)w/z495。實(shí)施例12N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-l,2，3，4-四氫萘-2-基l-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺2和酸4;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.47-8.65(m,3H)，8.12(dd，1H),7.40(d,2H)，7,17-7.30(m，2H),7.05(dd，1H)，6.94(d，1H),4.85-4,97(m,2H)，4.09-4.26(m，1H),3.00-3.10(m，2H),2.91(dd,1H),2.67-2.79(m,1H),2.11-2.24(m，1H)，1.76-1.93(m,1H);MS(ESI)附/z428[M+H+]。實(shí)施例13N-(2R)-8-(吡啶-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基l-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺才艮據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺2和酸5;'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm8.42-8.68(m，3H),8.05(d，1H),7.39(d,2H),7.17-7.30(m,2H),7.05(d，1H),6.82(d,1H)，4.57(t,2H),4.10-4.25(m,1H),2.99-3.10(m，21-1),2.90(dd，1H),2.60-2.79(m,3H),2.10-2,24(m,1H),1,74-1.98(m,1H);MS(ESI)m/z442[M+H^。實(shí)施例146-異丙氧基-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基]煙酰胺72才艮據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺2和酸6;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.43-8.64(m，3H),8.01(dd,1H)，7.40(d,2H)，7.13-7.29(m,2H),7.05(d,1H),6.72(d,1H),5.22-5.41(m,1H),4.08-4.25(m，1H)，2.98-3.10(m，2H)，2.90(dd,1H),2.64-2.78(m,1H),2.08-2.24(m,1H)，1,79-1.93(m,1H),1.33(d，6H);MS(ESI)w/z388[M+H+]。實(shí)施例156-(環(huán)戊基氧基)-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-l，2,3,4-四氫萘-2-基l煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺2和酸7;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.48-8.61(m,3H)，8.02(dd,1H)，7.40(d,2H)，7.15-7.30(m,2H),7.01-7.07(m,1H),6.74(d,1H)，5.35-5,44(m,1H),4.12-4.24(m，1H),2.99-3.09(m,2H),2.84-2.95(m,1H),2.64-2.78(m,1H),2.12-2.22(m,1H),1,92-2.03(m,2H)，1.82-1.93(m,1H)，1.71-1.83(m,4H),1.56-1.71(m,2H);MS(ESI)附/z414[M+H+]。實(shí)施例162，4-二曱氧基-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基l-苯曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺2和酸8;'HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm8.57(br.s"2H),8.21(d,1H)，7.86(d，1H)，7.40(d,2H)，7.20-7.32(m,2H)，7.09(dd，1H),6.55-6.67(m,2H)，4.25-4.39(m，1H)，3.83(s,3H),3.79(s,3H),3.05(t,2H),2.97(dd，1H),2.70(dd,1H)，2.08-2.21(m,1H),1.88-2.05(m，1H);MS(ESI)m/z389[M+H+]。實(shí)施例175-曱基-2-苯基-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基]-2H-l，2，3國三哇-4-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺2和酸1;'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm8.58(br.s.,2H)，8.06(d,2H),7.51(t，2H),7.33-7.47(m，3H)，7,19-7.29(m，2H),7.06(dd，1H),4.15-4.28(m,1H)，3.00-3.11(m,2H),2.73-2.93(m，2H),2.53(s,3H)，2.13-2.24(m,1H),1.83-1.98(m,1H);MS(ESI)m/z410[M+H+]。實(shí)施例18N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基I-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸4;'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm8.50-8.61(m,3H),8.10(dd,1H),7.41-7.46(m,2H)，7.24(t，1H),6,93(d,2H)，6.86(dd，1H),4.91(q,2H),4,35-4.43(m,1H),4.28-4.35(m,1H),4.01-4.11(m,1H),2.91-3.01(m，1H),2.78-2.87(m,1H);MS(ESI)m/z430[M+H+]。實(shí)施例19N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸5;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.54-8.60(m，3H),8.04(dd，1H),7.38-7.45(m，2H)，7.23(t,1H)，6.93(d,1H)，6.85(dd,1H),6.81(d,1H),4,57(t,2H),4.35-4,42(m，1H),4.27-4.35(m,1H),4.00-4.10(m，1H),2.89-3.00(m,1H),2.77-2.88(m，1H),2.61-2.76(m，2H);MS(ESI)m/z444[M+H+]。實(shí)施例206-異丙氧基-1\-[(38)-5-(吡咬-4-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基I煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸6;'HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm8.59(br.s.，2H)，8.54(d，1H),8.00(dd,1H),7.44(d,2H),7.24(t，1H),6.94(d,1H),6.86(dd,1H),6,72(d,1H),5.24-5.36(m,1H),4.35-4.43(m,1H)，4.28-4.35(m，1H)，4.01-4.09(m,1H),2.91-2.99(m，1H)，2,76-2.88(m，1H),1.32(d,6H);MS(ESI)w/z390[M+H+]。實(shí)施例216-(環(huán)戊基氧基)-N-[(3S)-5-(吡咬-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸7;'HNMR(400MHz，CD3OD)Sppm8.58(d,2H),8.54(d，1H),8.00(dd,1H)，7.44(d，2H)，7.24(t,1H)，6.94(d,1H),6.86(dd,1H),6.74(d,1H)，5.37-5.43(m，1H),4.35-4.43(m,1H),4.30-4,35(m,1H),4.01-4.08(m，1H)，2.90-2.99(m,1H)，2.78-2.87(m,1H),1.90-2.03(m，2H),1.71-1.84(m，4H),1.55-1.70(m,2H);MS(ESI)附/z416[M+H+]。實(shí)施例222，4-二曱氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基苯曱酰胺才艮據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸8;'HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm8.57(d,2H),7.89(d,1H),7.41(d，2H),7.28(t，1H),6.99(d,111)，6.89(d，1H),6.57-6.64(m,1H)，6.55(s,1H),4.43-4.54(m，1H)，4.18-4.32(m,2H),3.82(s，3H)，3.72(s,3H),3.11(dd,1H)，2.69(dd,1H);MS(ESI)w/z391[M+H+]。實(shí)施例235-曱基-2-苯基-1\[-[(38)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-211-1，2，3-三哇-4-甲酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺l和酸l;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.60(d,2H),8.05(d,2H)，7.52(t,2H),7.45-7.48(m，2H),7.38-7.45(m,1H)，7.27(t，1H)，6.98(d,1H),6.89(d，1H),4.42-4.50(m,1H),4.36(dd,1H),4.09-4.16(m,1H)，2.88-3.01(m，2H),2.56(s,3H);MS(ESI)m/z412[M+H+]。實(shí)施例246-異丁氧基-N-[(3S)-5-(吡咬-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基煙酰胺才艮據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸9;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.59(br.s.,2H)，8.55(d,1H),8.03(dd，1H),7.45(d,2H),7.24(t，1H),6.94(d,1H),6.86(dd,1H)，6.80(d,1H),4.35-4.45(m,1H),4.25-4.35(m,1H),4.02-4.13(m,3H),2.90-3.02(m,1H),2.76-2.89(m,1H),2.02-2.14(m,1H),0.96-1.05(m，6H);MS(ESI)w/z404[M+H+]。實(shí)施例25756-乙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸10;'HNMR(400MHz，CD3OD)Sppm8.58(br.s.,2H),8.54(d,1H)，8.02(dd，1H),7.44(d，2H)，7.23(t,1H),6.93(d，1H)，6.85(dd，1H),6.77(d,1H)，4.28-4.42(m,4H),4,00-4.08(m,1H)，2.90-2.99(m,1H),2.78-2.88(m，1H),1.37(t，3H);MS(ESI)m/z376。實(shí)施例266-(2，2-二氟乙氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基l煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸11;"HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm8.54-8.62(m，3H),8.08(dd,1H)，7.44(d，2H)，7.24(t,1H),6.94(d,1H),6.83-6.91(m,2H)，6.19(tt,1H)，4.57(td，2H),4.36-4.43(m,1H),4.29-4.35(m,1H),4.03-4.13(m，1H),2.92-3.01(m,1H)，2.78-2.88(m，1H);MS(ESI)附/z412[M+H+]。實(shí)施例276-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基l-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基l煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸12;'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm8.55-8.61(m,3H),8.07(dd，1H),7.44(d,2H),7.24(t,1H)，6.94(d,1H),6.84-6.89(m,2H),5.54-5.72(m,1H)，4.77(dd,2H)，4.65(dd,2H),4.36-4.44(m,1H)，4.31-4.35(m，1H),4.02-4.09(m,1H)，2.91-3.00(m,1H)，2.77-2.88(m,1H);MS(ESI)m/z426[M+H+]。實(shí)施例282-(環(huán)戊基氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基l嘧啶-5-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸13;NMR(400MHz，CD3OD)Sppm8.88(s,2H),8.58(d,2H),7.38-7.48(m,2H),7.24(t,1H),6.94(d,1H),6.86(dd，1H),5.41-5.53(m,1H),4.36-4.46(m,1H),4.23-4.35(m,1H),4.02-4.09(m,1H),2.93-3.04(m,1H),2.81(dd,1H),1.91-2.04(m,2H)，1.74-1.89(m,4H),1.60-1.73(m，2H);MS(ESI)m/z417[]Vi+H+]。實(shí)施例296-(環(huán)丁基氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基I煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸14;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.58(d,2H),8.53(d，1H),8.02(dd,1H),7.44(d,2H)，7.24(t,1H),6.94(d,1H)，6.86(d,1H),6.75(d,1H)，5.12-5.23(m，1H)，4.35-4.43(m,1H),4.26-4.35(m，1H)，4.01-4.09(m,1H),2.89-2.99(m,1H),2.76-2.87(m,1H),2.39-2.51(m，2H),2.03-2.18(m,2H),1.78-1,90(m,1H),1.63-1.78(m,1H);MS(ESI)m/z402[M+H+]。實(shí)施例306-(環(huán)丙基曱氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基I煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸15;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.58(d,2H),8.54(d,1H),8.02(dd,1H),7.39-7.46(m,2H),7.24(t，1H),6.94(d,1H),6.86(d,1H),6.79(d,1H)，4.35-4.43(m,1H)，4.28-4.35(m，1H)，4.15(d，2H)，4.00-4.10(m,1H),2.91-2.99(m,1H)，2.77-2.87(m,1H)，1.19-1.33(m,1H),0.55-0.63(m,2H)，0.29-0.36(m,2H);MS(ESI)m/z402[M+H+]。實(shí)施例31N-[(2R)-8-(3，5-二曱基異噁唑-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基-6-異丙氧基煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺7和酸6;'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm8.58(d,1H)，8.03(dd,1H),7.18-7.26(m，2H)，6.92-6.99(m,1H),6.74(d，1H)，5.25-5.37(m，1H)，4.16-4.27(m，1H)，2.96-3.09(m,2H),2.69-2.84(m,1H),2.42-2.54(m，1H),2.22(d，3H),2.13-2.20(m,1H),2.06(d,3H)，1.74-1.87(m,1H),1.33(d，6H);MS(ESI)m/z406[M+H+]。實(shí)施例326-(2，2-二氟乙氧基)-N-(2R)-8-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基煙酖胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺7和酸11;"HNMR(400MHz，CD3OD)Sppm8.61(d,1H),8.11(dd,1H)，7.17-7.25(m，2H),6.94-7.00(m,1H),6.90(d,1H),6,19(tt,1H),4.57(td，2H),4.15-4.27(m，1H)，2.98-3.08(m，2H)，2.68-2.87(m，1H)，2.42-2.53(m，1H)，2.22(d,3H)，2.14-2.23(m,1H),2.06(d，3H),1.70-1.89(m,1H);MS(ESI)m/z428[M+H^。實(shí)施例332-(環(huán)戊基氧基)-N-[(2R)-8-(3，5-二曱基異噁唑-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基]嘧咬-5-曱跣胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺7和酸13;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.92(s,2H),7.16-7.25(m,2H),6.92-6.99(m,1H)，5.39-5.55(m,1H),4.15-4.27(m,1H),2.98-3.09(m，2H)，2.70-2.86(m，1H)，2.38-2.54(m,1H)，2.22(d，3H),2.16-2.22(m,1H),2.06(d,3H),1.93-2,03(m，3H),1.75-1.89(m,4H)，1.61-1.73(m,2H);MS(ESI)m/z433[M+H+]。實(shí)施例346-(丁基磺?；?-Aq(35)-5-(吡咬-4-基)-3，4-二氫-2/T-色烯-3-基j煙酰胺根據(jù)方法C合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和6-(丁基磺酰基)煙酸曱酯。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm9.08(m,1H)，8.89(d，1H),8,64(d,2H),8.46(m,1H)，8.13(d，1H),7.40(d,2H),7.25(t,1H)，6.93(d,1H),6.85(d,1H),4.30(m,2H),4,02(m，1H)，3,46(m,2H)，2.85(m,2H),1.52(m,2H),1.34(m，2H),0.82(t,3H);MS(ESI)m/z452[M+H+]。實(shí)施例356-氯-N-[(3S)-5-(吡咬-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸16;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.72(d,1H),8.53-8.61(m,2H),8.13(dd,1H)，7.52(d,1H)，7.42-7.45(m，2H),7.24(t,1H),6.94(dd，1H)，6.86(dd,1H),4.37-4.46(m，1II),4,28-4.35(m,1H),4.05-4.14(m,1H),2.94-3.03(m,1H),2.77-2.87(m，1H);MS(ESI)m/z366，368[M+H+]。實(shí)施例362-異丙氧基-N-(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基嘧啶-5-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸17;"HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.79(s，2H),8.49(br.s.,2H),7.32-7.37(m,2H),7.14(t,1H)，6.84(d,1H),6.77(d,1H)，5.20-5.32(m,1H),4.26-4.36(m,1H),4.18-4.26(m,1H),3.95-4.05(m,1H),2.84-2.94(m,1H),2.63-2.77(m,1H)，1,28(d,6H);MS(ESI)m/z391[M+H+]。實(shí)施例375-曱氧基-1\-[(38)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基]吡溱-2-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸18;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.76(d,1H),8.57(d，2H),8.15(d,1H),7.41-7.44(m，2H)，7.25(t,1H)，6.95(dd，1H),6.87(dd，1H),4.41-4.50(m,1H),4.26-4.33(m,1H),4.11-4.18(m,1H),4.02(s,3H),2.97-3.05(m,1H),2.82(dd,1H);MS(ESI)m/z363[M+H+]。實(shí)施例385-異丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基吡嗪-2-曱酰胺根據(jù)方法D和出標(biāo)題化合物，原料為相應(yīng)的氯化雜環(huán)(由胺1和5-氯吡嗪-2-羧酸曱酯根據(jù)方法C和合成)和異丙醇；'HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm8.73(d，1H)，8.50-8.63(m,2H),8.06(d,1H),7.43(d，2H),7.25(t,1H),6.95(dd,1H),6.87(dd,1H),5.32-5.42(m,1H),4.39-4.50(m，1H),4.26-4.33(m,1H)，4.12-4.18(m,1H)，3.01(dd，1H)，2.82(dd,1H)，1.38(d，3H),1.36(d,3H);MS(ESI)附/z391[M+H+〗。實(shí)施例39N-[(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基-6-異丙氧基煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺31和酸6;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.56(d，1H),8.51(d,1H),8.44(d,1H),8.01(dd,1H),7.35-7.41(m，1H),7.24-7.30(m,2H)，7.04-7.10(m，1H)，6.73(d,1H),5.26-5.36(m，1H)，4.15-4.27(m,1H),3.07(dd，2H),2.75-2.85(m,1H)，2.61-2.70(m，1H),2.14-2.24(m,1H),1.80-1.94(m，1H),1.33(d,6H);MS(ESI)m/z406[M+H+]。實(shí)施例40N-[(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基卜6-(2,2，2-三氟乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺31和酸4;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.60(d，1H)，8.50(d，1H),8.43(d，1H)，8.12(dd,1H),7.35-7.40(m,1H),7.23-7.30(m,2H)，7.04-7.09(m，1H),6.93(d,1H),4.88-4.95(m，2H)，4.16-4.27(m,1H),3.02-3.09(m，2H),2.74-2.83(m,1H)，2.59-2.71(m，1H)，2.15-2.24(m，1H),1.79-1.92(m,1H);MS(ESI)m/z446[M+H+]。實(shí)施例41^[(38)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基喹喔啉-2-曱酰胺根據(jù)方法A合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和喹喔啉-2-酰氯；NMR(400MHz,CD3OD)5ppm9,47(s,1H)，8.49-8.59(m，2H),8.11-8.20(m，2H),7.87-7.97(m,2H)，7.41-7.47(m,2H),7.26(t，1H)，6.98(dd，1H),6.88(dd,1H),4.49-4.58(m,1H),4.33-4.40(m，1H)，4.21(dd，1H),3.00-3.09(m,1H)，2.89-2.98(m，1H);MS(ESI)m/z383[M+HT]。實(shí)施例425畫異丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]吡嗪-2-曱酰胺根據(jù)方法D和出標(biāo)題化合物，原料為相應(yīng)的氯化雜環(huán)(由胺3和5-氯吡。秦-2-羧酸甲酯按方法C合成)和異丙醇；'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.73(d,1H),8.48-8.54(m,2H),8.06(d，1H),7.84(dt,1H),7.50(dd,1H),807.24(t,1H),6.94(dd,1H),6.86(dd,1H),5.32-5.40(m,1H),4.41-4.49(m，1H),4.26-4.32(m,1H),4.10-4.17(m,1H),2.97(dd,1H),2.79(dd,1H),1.37(d3H)，1.35(d，3H);MS(ESI)m/z391[M+H+]。實(shí)施例43N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-5-(3，3，3-三氟丙氧基)吡嗪-2-甲酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺3和酸20;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.67(d,1H)，8.37-8.45(m,2H),8.08(d，1H),7.74(dt,1H)，7.40(dd,1H),7.14(t,1H),6.84(dd，1H)，6.76(dd,1H),4.54(t，2H),4.31-4.40(m,1H),4.16-4.22(m,1H),4.04(dd,1H),2.82-2.91(m,1H),2.58-2.74(m,3H);MS(ESI)m/z445[M+H+]。實(shí)施例445-甲氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基吡嗪-2-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺3和酸18;'HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm8,66(d,1H)，8.39-8.45(m，2H)，8,05(d,1H),7.72-7.76(m,1H)，7.40(dd,1H),7.14(t,1H)，6.82-6.86(m,1H)，6.76(dd，1H),4.31-4.40(m，1H),4.17-4.22(m,1H),4.00-4.07(m,1H)，3.92(s,3H)，2.88(dd,1H),2.70(dd，1H);MS(ESI)柳/z363[M+H+]。實(shí)施例451\-[(38)-5-(吡吱-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基1-1，8-二氮雜萘-2-甲酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺3和酸21;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm9.07-9.13(m，1H)，8.60(d,1H),8,50-8.56(m,3H)，8.31(d，1I-I)，7.87(dt,1H),7.72(dd,1H)，7.51(dd，1H),7.26(t,1H)，6.96(d,1H),6.87(d，1H),4.49-4.58(m,1H),4.32-4.39(m,1H),4,22-4.29(m,1H)，3.08(dd,1II),2.88(dd,1H);MS(ESI)m/z383[M+tf]。實(shí)施例46N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-l，5-二氮雜萘-2-曱酰胺81根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺3和酸22;NMR(400MHz,CD3OD)5ppm9.01(dd，1H)，8.47-8.57(m,4H),8.40(d，1H),7.76-7.88(m,2H)，7.50(dd,1H),7.25(t,1H),6.96(d,1H),6.86(d,1H),4.46-4.56(m,1H),4.32-4.39(m，1H)，4.20(dd，1H),2.96-3.05(m,1H),2.85-2.94(m,1H);MS(ESI)m/z383[M+H+]。實(shí)施例472-曱基-]\-[(38)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-1，6-二氮雜萘-3-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺3和酸23;'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm9.27(s,1H),8.69(d，1H),8.55(dd，1H),8.50-8.53(m,1H)，8.44(s,1H),7.82-7.88(m，2H)，7.52(dd，1H),7.24(t,1H)，6.92-6,96(m,1H)，6.86(dd，1H),4.44-4.51(m,1H)，4.32-4.38(m,1H),4.23-4.30(m,1H),3.09(dd,1H),2.77(dd,1H),2.72(s,3H);MS(ESI)m/z397[M+H+]。實(shí)施例48N-[(3S)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-5-(3，3，3-三氟丙氧基)吡嚷-2-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺11和酸20;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.78(d,1H),8.19(d，1H)，8.07(d，1H),7.66(dd,1H),7.20(t，1H),6.87-6.91(m,1H),6.81-6.87(m,2H),4.65(t,2H),4.41-4.50(m,1H)，4.24-4.32(m,1H),4.13(dd，1H)，3,93(s,3H),2.93-3.02(m,1H)，2.68-2.84(m,3H);MS(ESI)m/z475[M+H+]。實(shí)施例495-曱氧基-N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基1吡嗪-2-曱酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺11和酸18;'HNMR(400MHz,CI)3OD)5ppm8.72-8.78(m,1H),8.13-8.17(m，1H),8.06(d，1H)，7.66(dd，1H),7.20(t,1H),6.80-6.91(m,3H)，4.37-4.49(m,1H),4.23-4.31(m,1H),4.13(dd，1H)，4.02(s,3H),3.93(s,3H),2.98(dd,1H)，2.80(dd,1H);MS(ESI)m/z393[M+H+]。實(shí)施例506-異丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基l煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺3和酸6;'HNMR(400MHz,DMSO-A)Sppm8.54-8.62(m,3H),8.39(d,1H),8.06(dd,1H),7.79-7.83(m,1H),7.45-7.51(m,1H)，7.24(t,1H),6.91(dd，1H),6.85(dd，1H)，6.77(dd，1H),5.23-5.33(m,1H),4.17-4.30(m,2H),3.88-3.97(m,1H),2.73-2.87(m,2H)，1.29(d,6H);MS(ESI)m/z390[M+H+]。實(shí)施例51N-[(3S)-5-(吡梵-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基l-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺3和酸5;'HNMR(400MHz，DMSO-A)Sppm8.61-8.64(m,1H)，8.56-8.60(m，2H)，8.45(d,1H),8.12(dd，1H),7.78-7.84(m,1H),7.44-7.51(m，1H),7.24(t,1H),6,91(dd,1H),6.88(dd,1H),6.85(dd，1H)，4.53(t，2H),4,18-4.31(m,2H)，3.90-3.98(m,1H)，2.72-2.88(m，4H);MS(ESI)m/z444[M+H+]。實(shí)施例522-異丁基-5-甲基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基j-2H-l，2，3-三唑-4-甲酰胺根據(jù)方法C合成標(biāo)題化合物，原料為胺3和2-異丁基-5-曱基-211-1,2，3-三唑-4-羧酸乙酯；'H麗R(400固z,DMSO-^)5ppm8.65(d，1H),8.58(dd,1H),8.55(dd,1H),7.75-7.80(m,1H)，7.45-7.50(m，1H),7.23(t，1H),6"0(dd,1H),6.85(dd,1H)，4.09-4.30(m，5H),2.93(dd,1H),2.63-2.72(m，1H),2.18(s,3H),1.88-2.00(m,1H),0.75(d,3H),0.73(d,3H);MS(ESI)附/z392[M+H+]。實(shí)施例536-異丙氧基-N-(3S)-5-(嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺才艮據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺19和酸6;HNMR(400MHz,DMSO-O5ppm9.22(s,1H),8.87(s,2H)，8.60(d，1H)，8,37(d,1H),8.06(dd,1H),7.28(t，1H),6.96(dd，1H),6.93(dd,1H),6.78(d，1H),5.23-5.33(m,1H),4.16-4.31(m,2H),3.91-3.99(m,1H),2.84(d,2H)，1.29(d,6H);MS(ESI)w/z391[M+H+]。實(shí)施例54N-[(3S)-5-(嘧咬-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-6-(3，3，3-三氟丙M^煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺19和酸5;'HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm9.22(s,1H),8.87(s，2H),8.63(dd,1H),8.43(d,1H)，8.12(dd,1H),7.28(t,1H),6.96(dd,1H)，6.93(dd，1H),6.89(dd,1H),4.53(t,2H),4.19-4.31(m，2H),3.92-4.00(m,1H),2,73-2.89(m,4H);MS(ESI)w/z445。實(shí)施例556-異丙氧基-]\-[(38)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸6;NMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.65(s,2H),8.60(d,1H),8.37(d,1H),8.07(dd，1H),7.24(t，1H)，6.92(dd,1H),6.89(dd,1H)，6.78(d,1H)，5.25-5.32(m，1H),4,17-4.30(m,2H)，3.96(s，3H),3.89-3.94(m,1H),2.80-2.86(m,2H)，1.29(d,6H);MS(ESI)m/z421[M+H+]。實(shí)施例56N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸5;'HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8,65(s,2H),8.62-8.64(m,1H),8.43(d,1H),8.13(dd,1H),7.24(t,1H),6.86-6.94(m,3H),4.53(t,2H),4.19-4.31(m,2H),3.96(s,3H),3.91-3.95(m,1H),2.74-2.87(m,4H);MS(ESI)m/z475[M+H+]。實(shí)施例57N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺才艮據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺3和酸4;'HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.63(dd,1H),8.57-8.60(m,2H),8.51(d，1H),8.19(dd,1H):7.78-7.83(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.24(t,1H),7.05(dd,1H),6.91(dd，1H),6.85(dd,1H)，5.05(q,2H),4.19-4.32(m，2H),3.90-3.99(m,1H),2.78-2.84(m,2H);MS(ESI)附/z430[M+H+]。實(shí)施例586-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-曱氧基吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺9和酸6;'HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.60(dd，1H),8.39(d,1H)，8.22(dd,1H)，8.07(dd，1H),7.22(t,1H)，6.98(dd,1H),6.90(dd，1H)，6.83(dd,1H),6.75-6.80(m，2H)，5.23-5.33(m,1H)，4.17-4.29(m,2H)，3.89-3.96(m，1H)，3.88(s,3H)，2.73-2.88(m,2H),1.29(d,6H);MS(ESI)m/z420[M+H+]。實(shí)施例59N-(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基卜6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺9和酸5;'HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.63(dd,1H)，8.45(d,1H)，8,22(dd，1H),8.13(dd，1H),7.22(t,1H),6.98(dd,1H),6.86-6.92(m，2H),6,83(dd,1H)，6.77-6.80(m,1H)，4.53(t，1H),4.18-4.30(m，2H),3.90-3.97(m,1H),3.88(s,3H)，2.72-2.89(m,5H);MS(ESI)m/z474[M+H+]。實(shí)施例606-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺21和酸6;'HNMR(400MHz,85DMSO-^)Sppm8.73(s，2H),8.59-8.61(m，1H),8.37(d,1H),8.06(dd,1H)，7.26(t,1H),6.94(dd,1H),6"0(dd，1H)，6.78(dd,1H),5.23-5.33(m,1H),4.18-4.31(m,2H),3.91-3.98(m,1H)，2.81-2.86(m,2H)，2.67(s,3H)，1.29(d,6H);MS(ESI)m/z405[M+H+]。實(shí)施例61N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺21和酸5;'HNMR(400MHz，DMSO-A)Sppm8.73(s,2H)，8.62-8.64(m,1H)，8.42(d,1H),8.12(dd,1H),7.26(t,1H),6.94(dd,1H),6.86-6.92(m，2H),4.53(t，2H)，4.18-4.32(m，2H),3.91-3.99(m,1H),2.73-2.87(m,4H),2.67(s,3H);MS(ESI)附/z459[M+H+]。實(shí)施例62N-[(3S)-5-(2-氟吡咬-4-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基卜6-異丙氧基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺8和酸6;NMR(400MHz,DMSO陽A)5ppm8.58-8.62(m,1H),8.39(d,1H),8.31(d,1H)，8.06(dd,1H),7.36-7.40(m,1H),7.26(t，1H)，7.20-7.23(m,1H),6,95(dd，1H),6.88(dd,111)，6,78(dd，1H)，5.23-5.34(m，1H),4.17-4.31(m,2H),3.90-3.99(m，1H),2.77-2.89(m,2H),1,29(d,6H);MS(ESI)附/z408[M+H+]。實(shí)施例63N隱[(3S)-5-(2-氟吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺8和酸5;'HNMR(400MHz，DMSO-A)5ppm8.63(dd，1H),8.45(d，1H),8,31(d,1H),8.12(dd，1H),7.37-7.40(m,1H),7,26(t，1H),7.21-7.23(m,1H),6.95(dd,1H),6.86-6.91(m:2H),4.53(t,2H)，4.20-4.30(m,2H),3.92-3.99(m,1H),2.73-2.86(m,4H);MS(ESI)m/z462[M+H^。實(shí)施例64N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基喹喔啉-2-曱酰胺根據(jù)方法A合成標(biāo)題化合物，原料為胺3和奮喔啉-2-酰氯；&NMR(400MHz,DMSO-A)5ppm9.44(s,1H),8.99(d,1H),8.55-8.60(m,2H),8.14-8.24(m，2H),7.92-8.02(m,2H)，7.78-7.84(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.26(t,1H),6.95(dd,1H)，6.88(dd，1H),4.35-4.45(m,1H)，4.27-4.34(m,1II),4.10(dd，1H),3.04(dd,1H),2.81(dd,1H);MS(ESI)m/z383[M+f]。實(shí)施例65N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基會(huì)啉-2-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺3和酸24;NMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.84(d,1H),8.54-8.60(m,3H),8.13(d,2H),8.08(d，1H),7.84-7.89(m,1H)，7.80-7.84(m,1H)，7.68-7.74(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.26(t,1H)，6.96(dd,1H),6.88(dd,1H),4.34-4.44(m,1H)，4.27-4.33(m,1H),4.09-4.16(m,1H)，3.03(dd,1H),2.83(dd，1H);MS(ESI)m/z382[M+H+]。實(shí)施例666-異丙氧基-N-[(3S)-5-(3-曱基吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺10和酸6;NMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.56-8.60(m,1H)，8.53(d,1H),8.42-8.46(m,1H),8.35(t,1H),8.01-8.07(m,1H),7.22(t,1H)，7.16(dd,1H)，6.87-6.93(m，1H)，6.77(d，1H),6.70(td,1H)，5.23-5.31(m,1H),4.19-4.31(m,2H),3.80-3.89(m,1H),2.52-2.68(m,1H),2.31-2.48(m，1H)，2.03(s,3H),1.28(d,6H);MS(ESI)w/z404[M+H+]。實(shí)施例67N-[(3S)-5-(6-氟吡咬-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-6-異丙氧基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺12和酸6;^NMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.58-8.61(m,1H)，8.38(d，1H),8.22-8.25(m,1H)，8.06(dd,1H),8.02(td,1H),7.28(dd，1H)，7.24(t,1H)，6.92(dd,1H),6.86(dd,1H)，6.78(dd,1H),5.23-5.33(m,1H),4.18-4.29(m,2H)，3.90-3.97(m，1H),2.75-2.82(m,2H),1.29(d,6H);MS(ESI)m/z408[M+H+]。實(shí)施例68N-(3S)-5-(3-甲基吡啶-4-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基l-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺10和酸5;'HNMR(400MHz,DMSOO5ppm8.59-8.64(m,1H),8.53(d，1H),8.43-8.46(m，1H),8.41(t,1H),8.07-8.13(m,1H),7.23(t,1H),7.16(dd,1H)，6.85-6.93(m,2H),6.70(td,1H)，4.50-4.55(m，2H),4.22-4.32(m,2H)，3.81-3.89(m,1H)，2.73-2.86(m,2II),2.53-2.64(m，1H),2.31-2.48(m,1H),2.03(d,3H);MS(ESI)w/z458[M+H+]。實(shí)施例69N-[(3S)-5-(6-氟吡咬-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺12和酸5;'HNMR(400MHz,DMSO-of6)Sppm8.61-8.64(m,1H)，8.44(d，1H),8.24(d,1H),8,12(dd,1H),8.02(td，1H),7.28(dd,1H),7.24(t，1H),6.92(dd,1H),6.84-6.90(m，2H),4.53(t，2H)，4.19-4.29(m，2H)，3.91-3.98(m,1H),2,73-2.86(m,4H);MS(ESI)w/z462[M+H+]。實(shí)施例706-(2，4-二曱氧基苯基)-^[(38)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基I煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸62;NMR(400MHz,Sppm8.96-9.00(m,1H)，8.63-8.66(m,2H),8.60(d，1H),8.12(dd,1H),7.91(dd,1H),7.81(d,1H)，7.39-7.42(m,2H)，7.25(t,1H),6.93(dd,1H),6.85(dd,1H),6,65-6.70(m，2H),4.23-4.33(m，2H),3.95-4.02(m，1H),3.85(s,3H),3.83(s，3H),2.82-2.87(m,2H);MS(ESI)m/z468[M+H+]。實(shí)施例716-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺14和酸6;'HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm8.59(d，1H),8.36(br.s.，1H),8.21(dd,1H)，8.06(dd,1H),7.57(dd,1H),7.17(t，1H),7.08(dd,1H),6.86(dd,1H),6.72-6.79(m,2H),5.22-5.33(m,1H),4.25(br.s"2H),3.83-3.93(m，1H),3.83(s，3H),2.61-2,79(m,2H),1.28(d,6H);MS(ESI)m/z420[M+ff]。實(shí)施例72N-[(3S)-5-(2-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基l-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺14和酸5;'HNMR(400MHz,DMSO-A)Sppm8.62(d，1H)，8.43(br.s.,1H),8.21(dd，1H),8.11(dd,1H),7.57(dd,1H),7.17(t，1H),7.08(dd,1H)，6.84-6.90(m，2H)，6.74(dd,1H),4.52(t，2H),4.26(br.s.,2H),3.83-3.92(m,1H),3.82(s,3H)，2.72-2.87(m,4II);MS(ESI)Wz474[M+H+]。實(shí)施例736-異丙氧基-^[(28)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l,2，3，4-四氫萘-2-基]煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺35和酸6;'HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.58-8.62(m，3H),8.36(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.19-7.29(m,2H),7.09(dd,1H),6.77(d,1H),5.23-5.34(m,1H)，4.01-4.12(m,1H),3.95(s3H)，2.90-3.02(m，2H)，2.65-2.82(m，2H),2.01-2.11(m,1H),1.70-1.83(m,1H),1.29(d,6H);MS(ESI)m/z419[M+H+]。實(shí)施例74N曙[(2R)-8-(2-氟吡咬-3-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基I-6-異丙氧基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺32和酸6;)HNMR(400MHz,DMSOO5ppm8.59(d,1H)，8.36(d,1H),8.25-8.29(m,1H),8.05(dd，1H),7.85-7.93(m,1H),7.42-7.48(m，1H),7.22-7.28(m,2H),7.04-7,09(m,1H)，6.76(dd,1H),5.22-5.33(m,1H)，4.03-4.16(m,1H),2.90-3.04(m,2H)，2.52-2.65(m,2H),2.01-2.10(m,1H),1.68-1.82(m,1H),1.28(d,6H);MS(ESI)m/z楊[M+H^。實(shí)施例75N-(2R)-8-(鈦溱-4-基H，2，3，4-四氫萘-2-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺34和酸5;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm9.14-9.24(m,2H),8.59(d,1H),8.06(dd,1H),7.68-7.77(m,1H)，7.26-7.33(m,2H)，7.06-7.17(m,1H),6.83(d，1H),4.58(t,2H)，4.15-4.27(m，1H)，3.01-3.11(m,2H),2.86-2.96(m，1H)，2.62-2.83(m,3H),2.13-2.24(m,1H),1.82-1,95(m,1H);MS(ESI)附/z443[M+H+]。實(shí)施例766-異丙氧基-N-[(3S)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺11和酸6;'HNMR(400MHz，CD3OD)Sppm8.54(d，1H)，8.08(d,1H),8.00(dd，1H),7.67(dd,1H),7.19(t，1H),6.84-6.89(m,2H)，6.80-6.83(m，1H)，6.72(d,1H)，5.22-5.37(m,1H),4.34-4.41(m,1H)，4.27-4.33(m,1H),4.02(dd,1H),3,93(s，3H)，2.86-2.97(m,1H)，2.74-2.84(m,1H)，1.32(d,6H);MS(ESI)m/z420[M+H+]。實(shí)施例77N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基i-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺11和酸5;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.58(d,1H)，8.08(d，1H),8.05(dd,1H),7.67(dd,1H),7.19(t:1H)，6.84-6.90(m,2H)，6.82(d,2H),4.58(t，2H)，4.34-4.43(m,1H),4.28-4.34(m,1H),4.03(dd,1H),3.94(s,3H),2,89-2.98(m，1H),2.77-2.85(m,1H),2.62-2.75(m,2H);MS(ESI)m/z474[M+H+]。實(shí)施例78^異丙氧基-N-[(2R)-8-(噠嗪-4-基)-l，2,3，4-四氫萘-2-基]煙酰胺90根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺34和酸6;NMR(400MHz,CD3OD)Sppm9.22(d，2H)，8.56(d，1H)，8,01(dd，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.28-7.34(m,2H),7.09-7.15(m，1H),6.72(d，1H),5.25-5.36(m，1H),4.14-4.24(m,1H)，3.02-3.09(m,2H),2.86-2.94(m,1H)，2.72-2.81(m,1H),2.15-2.24(m,1H),1.83-1.96(m，1H),1,32(d,6H);MS(ESI)附/z389[M+H+]。實(shí)施例79N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基l-5-甲氧基吡溱-2-甲酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺15和酸18;NMR(400MHz，CD3OD)Sppm8.76(s,1H),8.15(s，1H),7.88(d,1H),7.51(dd，1H)，7.20(t，1H),6.90(d,1H),6.85(d，1H)，4.41-4.50(m，1H),4.28(dd，1H),4.12(dd,1H),4.02(s,6H),2.93-3.06(m,1H),2.73-2.88(m，1H);MS(ESI)m/z411。實(shí)施例80N-(3S)-5-(峻溱-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基l-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺26和酸4;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm9.14-9.30(m，2H),8.59(d,1H),8,11(dd,1H),7.78(dd,1H),7.30(t,1H),7.01(d,1H)，6.94(d,2H)，4.91-4.96(m,2H),4.38-4.48(m,1H),4.30-4.37(m,1H),4.13(dd,1H),3.03(dd,1H),2.81-2.91(m,1H);MS卿)m/z431[M+H+]。實(shí)施例81N-[(3S)-5-(噠。秦-4-基)-3，4-二氬-2H-色烯-3-基-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺26和酸5;'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm9.26(s,1H),9.24(d，1H),8.57(d,1H),8.04(dd,1H),7.77(dd1H),7.30(t，1H),7.01(d，1H),6.94(d，1H)，6.82(d，1H)，4.57(t，2H)，4.36-4.44(m，1H)，4.29-4.37(m,1H)，4.12(dd,1H)，2.97-3.05(m,1H),2.81-2.91(m,1H)，2.62-2.75(m，2H);MS(ESI)m/z445[M+H+]。實(shí)施例826-異丙氧基-^[(2議)-8-(2-曱氧基嘧吱-5-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基]煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺36和酸6;'HNMR(400MHz，DMSO-4j)5ppm8.57-8.63(m,3H)，8.36(d，1H),8.07(dd,1H),7.19-7.28(m，2H),7.09(dd,1H),6.77(dd,1H),5.23-5.34(m，1H)，4.01-4.12(m,1H)，3.95(s,3H),2.87-3.03(m,2H)，2.65-2.82(m,2H),2.02-2.11(m，1H),1.70-1.83(m:1H),1.29(d,6H);MS(ESI)m/z419[M+H+]。實(shí)施例835畫甲氧基-N-(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基吡嗪陽2-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸18;NMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.76(d,1H),8.63(s，2H),8.53(d,1H),8.31(d,1H),7.25(t,1H),6,88-6.95(m，2H),4.28-4.37(m,1H),4.23(dd,1H),4,04(dd,1H),3.98(s,3H),3.95(s,3H)，2.92-3,00(m,1H),2.79-2.87(m，1H);MS(ESI)m/z394。實(shí)施例84N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基卜6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺36和酸5;'HNMR(400MHz，DMSO-A)5ppm8.62-8.64(m,1H),8.60(s,2H)，8.43(d,1H),8.13(dd,1H),7.20-7.28(m,2H)，7.09(dd,1H),6.88(dd,1H)，4.53(t,2H),4.00-4.08(m,1H),3.95(s，3H),2.92-3.00(m,2H),2.64-2.88(m,4H)，2.03-2.12(m,1H),1.70-1.82(m,1H);MS(ESI)m/z473[M+HT]。實(shí)施例85N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧92基)煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺36和酸4;'HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.62-8.68(m,1H)，8.61(s，2H),8,50(d，1H),8.21(dd,1H)，7.20-7.29(m,2H),7.10(dd,1H)，7.06(dd,1H)，5,06(q，2H),4.03-4.14(m,1H),3.96(s,3H),2.卯-3.02(m,2H),2.65-2.84(m,2H),2.04-2.13(m，1H)，1.71陽1.84(m,1H);MS(ESI)m/z459[M+H+]。實(shí)施例86N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸4;'HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm8.61-8.66(m,3H)，8.51(d,1H)，8.20(dd,1H)，7.25(t,1H),7.04-7,08(m,1H),6.86-6,95(m,2H),5.05(q，2H),4.19-4,32(m,2H)，3.96(s，3H)，3.91-3.98(m,1H),2.85(d，2H);MS(ESI)m/z461[M+H+]。實(shí)施例87N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺32和酸4;}HNMR(400MHz,DMSO-A)Sppm8.60(d，1H),8.19-8.23(m,1H),8.12(dd，1H),7.78-7.87(m，1II),7.37-7.43(m,1H),7.22-7.27(m,2H)，7.03-7.08(m，1H),6.94(d,1H),4.91(q,2H),4.22(br,s.，1H),3.00-3,10(m,2H),2.54-2.84(m,2H)，2.14-2.26(m,1H),1.78-1.94(m,1H);MS(ESI)m/z446[M+H+]。實(shí)施例88N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺15和酸4;NMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.59-8.61(m,1H),8.12(dd,1H)，7.90(d,1H)，7.52(dd,1H)7.20(t,1H),6.92-6.96(m,1H),6.90(dd,1H),6.84(dd,1H),4.91(q,2H),4.35-4.43(m，1H),4.28-4.35(m,1H)，4,03-4.08(m，1H),4.03(s,3H),932.91-3.01(m，1H),2.77-2.87(m,1H);MS(ESI)m/z478[M+H+]。實(shí)施例89N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-4-曱基-2-(2，2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸25;NMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.62-8.68(m，3H),8.57(s，1H),7.24(t，1H)，6.86-6.94(m，2II),5.06(q,2H),4.20-4,29(m,2H)，4.00-4.07(m，1H),3.96(s,3H),2.93(dd，1H)，2.69-2.78(m,1H),2.45(s,3H);MS(ESI)m/z476[M+H+]。實(shí)施例90N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基卜4-甲基-2-(2，2，2畫三氟乙氧基)嘧咬-5-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺36和酸25;&NMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.57-8.62(m，4H),7.20-7.28(m,2H),7.09(dd,1H)，5.06(q,2H)，4.02-4.12(m,1H),3.96(s,3H)，2.90-3.02(m,2H),2.77-2.86(m,1H),2.67(dd,1H),2.46(s,3H)，2.04-2.13(m,1H),1,71-1.81(m，1H);MS(ESI)m/z474[M+H+]。實(shí)施例91N-[(3S)-5-(咪唑并l，2-al吡啶-6-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基I-6-(2，2，2畫三氟乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺30和酸4;'HNMR(400MHz，DMSOO5ppm8.63(d，1H)，8.56-8.59(m,2H),8.19(dd，1H),7.94(s，1H),7.60-7.63(m,2H),7.21-7.27(m,2H),7.04(d,1H),6.92(d,2H),5.01-5,07(m，2H),4.20-4.30(m，2H),3.91-3.96(m,1H)，2.80-2.92(m,2H);MS(APPI/APCI)m/z469[M+H+]。實(shí)施例922-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色蹄-3-基-4-曱基嘧啶-5-曱酰胺根據(jù)方法C合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和2-異丙氧基-4-曱基嘧啶-5-羧酸曱酯；'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.63(s,2H),8.53(d,1H),8.47(s,1H)，7.24(t，1H)，6.87-6.93(m,2H)，5,15-5.24(m,1H)，4.19-4.29(m,2H),3.98-4.05(m,1H),3.96(s，3H),2.91(dd，1H)，2.68-2.77(m,1H),2.40(s，3II),1.29(d,6H);MS(ESI)m/z436[M+lT]。實(shí)施例93N-[(3S)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺24和酸4;NMR(400MHz,DMSO-^)Sppm8.64(m,3H)，8.51(d,1H),8.19(dd,1H),7.24(t,1H),7.06(d,1H)，6.88-6.94(m，2H),5.05(m,2H),4.37-4.42(m,2H)，4.20-4.30(m,2H),3.95(m,1H),2.85(d，2H),1.36(t,3H);MS(ESI)m/z475[M+H+]。實(shí)施例946-(環(huán)丁基氧基)-N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺15和酸14;NMR(400MHz，DMSO-A)5ppm8.58(d，1H),8.40(d,1H),8.03-8.11(dd,1H)，7.98(d，1H),7.73-7.83(dd,1H),7.22(t,1H),6.78-6.95(m,3H),5.10-5.21(m,1H),4.15-4.33(m,2H)，3.98(s,3H),3.91(t,1H),2.74-2.90(m,2H),2.34-2.44(m,2H),1.96-2.12(m,2H),1.77(q,1H),1.56-1.70(m,1H);MS(APCI)w/z450[M+H+]。實(shí)施例95N-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基卜6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺22和酸4;NMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.77(s,2H)，8.64(d，1H)，8.50(d，1H),8.14-8.25(dd，1H),7.26(t,1H),7.06(d,1H),6.88-6.99(m,2H),5.05(q,2H)，4.16-4.34(m，2H),3.96(t,1H),2.95(q,2H),2.85(m,2H),1.32(t,3H);MS(APCI)m/z459[M+H+]。實(shí)施例96N-[(3S)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-6-(3-氟丙氧基)煙酖胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺23和酸19;NMR(400MHz,CDC13)5ppm8.52(s，2H)，8,46(d,1H)，7.92(dd,1H),7.23-7.29(m,1H),6.98(dd,1H),6.86(dd,1H),6.74(d,1H)，6.30(d,1H)，4.67(t，2H)，4.55(t,1II),4.46(t,2H)，4,23-4.33(m，2H),3.11(dd,1H)，2.70(dd,1H),2.25-2.34(m，1II),2.16-2.23(m，1H),2.09-2.16(m，1H)，1.15-1.22(m，2H),1.10-1.16(m，2H);MS(APCI)m/z449[M+H+]。實(shí)施例97N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基I-6-(3，3,3-三氟丙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺15和酸5;'HNMR(400MHz,DMS0-4)Sppm8.64(d,1H),8.45(d,1H)，8.08-8.19(dd,1H),7.98(d,1H),7.73-7.84(dd，1H)，7.15-7.26(m，1H)，6.82-6.95(m，3H)，4.53(t，2H),4.17-4.33(m，2H),3.98(s,3H),3.92(t,1H),2.71-2.90(m，4H);MS(APCI)m/z492[M+H+]。實(shí)施例98N國(3S)-5-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺27和酸4;"HNMR(400MHz，CDC13)Sppm8.48(d,1H),8.01(dd，1H),7.22-7.27(m，1H)，6.99(dd,1H),6.89(d,1H)，6.78-6.82(m,2H),6.36(d，1H)，4.78(q,2H)，4.64(br.s"1H),4.30-4.35(m,1H),4.22-4.27(m,1H),4.09(s,3H),3.97(br.s.，3H),3.00(br.s.,1H),2.59(br.s.,1H);MS(APCI)m/z491[M+H+]。實(shí)施例99N-[(3S)-5-(6-曱基吡。秦-2-基)-3，4-二氬-2H-色烯-3-基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺28和酸4;'HNMR(400MHz,DMSO-A)Sppm8.64(d,1H),8.60(s,1H),8.54-8.53(m,2H),8.20(dd，1H)，7.26(t,1H),7.06-7.03(m，2H)，6.96(dd，1H)，5.08-5.01(m，2H)，4.31-4.24(m2H),4.00-3.95(m,1H),3.00-2.92(m，2H)，2.55(s,3H);MS(APCI)w/z445。實(shí)施例1006_(3-氟丙氧基)-N-i(;3S)-s-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸19;'HNMR(400MHz,DMSO-A)Sppm8.65(s，2H),8.62(d，1H),8.42(d，1H),8.10(dd,1H)，7.24(t,1H),6.93-6.86(m，3H),4.65(t，1H)，4.53(t,1H),4.39(t,2H)，4.29-4.20(m，2H),3.96-3.91(m，4H)，2.90-2.80(m,2H)，2.17-2.04(m，2H);MS(APCI)w/z439[M+H+]。實(shí)施例1016-(3-氟丙氧基)-N-(3S)-5-(2-曱基嗜咬-5-基)-3，4-二氬-211-色烯-3-基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺21和酸19;'HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.73(s,2H),8.62(d，1H),8.40(d，1H),8.10(dd,1H),7.26(t,1H),6.95-6.86(m，3H),4.64(t，1H),4.53(t,1H),4.39(t,2H),4.30-4.21(m,2H),3.97-3.92(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.67(s,3H),2.17-2.04(m,2H);MS(APCI)m/z423[M+H+]。實(shí)施例102N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基j-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺21和酸4;'HNMR(400MHz,DMSOOSppm8.74(s，2H),8.65(d,1H)，8.50(d,1H),8.16-8.25(dd,1H),7.27(t，1H)，7,07(d,1H)，6.88-6.99(m，2H),5.06(q,2H)，4.19-4.34(m，2H)，3.96(t,1H)，2.85(m,2H)，2.68(s,3H);MS(APCI)m/z445[M+H^。實(shí)施例1032-異丙氧基-N-(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基]異煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺36和酸26;HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.53-8.63(m，3H)，8.22(d,1H),7.18-7.30(m,3H)，7.05-7.13(m，2H),5.18-5.30(m,1H),4.00-4.12(m,1H)，3.95(s,3H)，2.87-3.01(m,2H),2.69-2.78(m,2H),1.98-2.11(m,1H)，1,71-1.84(m,1H)，1.28(d,6H);MS(APCI)m/z419[M+H+〗。實(shí)施例1042-異丙氧基-N-(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基異煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺21和酸26;'HNMR(400MHz，DMSO-A)5ppm8.73(s,2H),8.58(d,1H),8.23(d，1H),7.21-7.31(m，2H)，7.10(s,1H),6.86-6.98(m,2H)，5.18-5.31(m,1H),4.16-4.30(m,2H),3.91-4.03(m,1H),2.84(m,2H),2.67(s,3H)，1.28(d,6H);MS(APCI)柳/z405[M+H+〗。實(shí)施例1056-(環(huán)丁基氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氬-2H-色烯-3-基j煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺21和酸14;'HNMR(400MHz,DMSO-A)Sppm8.73(s,2H),8.58(d,1H),8.38(d，1H),8.03-8.11(dd，1H),7.26(t，1H)，6.86-6.99(m，2H)，6.82(d，1H)，5.10-5.21(m,1H),4.17-4.30(m，2H),3.90-3.98(m,1H),2.83(m，2H),2.67(s,3H),2.35-2.44(m,2H)，1.99-2.10(m，2H),1.73-1.84(m，1H),1.59-1.71(m，1H);MS(APCI)m/z417[M+H+]。實(shí)施例1066-(環(huán)丁基氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基I煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸14;NMR(400MHz，DMS0-4)5ppm8.64(s,2H)，8.58(d，1H)，8.38(d，1H)，8.03-8.13(dd,1H)，7.24(t，1H),6.85-6.96(m，2H)，6.82(d,1H)，5.10-5.21(m，1H)，4.17-4.31(m,2H),3.87-4.02(m,4H),2.83(m,2H)，2.34-2.46(m，2H)，1.96-2.13(m,2H),1.71-1.85(m,1H),1.58-1.71(m,1H);MS(APCI)m/z433[M+lT]。實(shí)施例1072-異丙氧基-^[(38)-5-(2-甲氧基嘧咬-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基異煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸26;'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm8.48(s,2H),8.21(d，1H),7.24-7.30(m,1H),7.09(dd，1H)，6.99(dd，1H),6.84-6.90(m,2H),6.40(d,1H),5.26-5.36(m,1H),4.63-4.71(m,1H),4.21-4.32(m，2H),4.07(s,3H),3.11(dd,1H),2.69(d，1H),1.33(dd,6H);MS(ESI)m/z421[M+H+]。實(shí)施例108N國[(3S)-5-(3，5-二曱基吡嗪-2-基)-3，4-二氬-2H-色烯-3-基]-6-(3-氟丙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺29和酸19;'HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.60(d,1H),8.41(s,1H)，8.40(d,1H)，8.09(dd,1H)，7.23(t,1H),6.93(dd,1H),6.86(d,1H)，6.83(dd,1H),4.64(t,1H)，4.52(t,1H)，4.38(t，2H),4,30-4.23(m，2H),3.87-3.82(m,1H)，2.70-2.52(m，2H),2.50(s,與溶劑信號(hào)重疊，3H),2.29(s,3H),2.16-2.04(m，2H);MS(APCI)m/z437[M+H+]。實(shí)施例109N-(3S)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺23和酸4;'HNMR(400MHz,DMSO-4)5ppm8.77(s,1H),8.66-8.70(m,1H),8.64(d，1H),8.46-8.55(m,1H),8.16-8.23(m,1H),7,20-7.30(m,1H)，7.06(d,1H)，6.84-6.97(m，2H),5.05(q,2H),4.17-4.31(m,2H)，3.89-4.00(m，1H),2.79-2,87(m，2H),2.19-2.29(m,1H),1.76-1.89(m,1H)，1.01-1.13(m，2H),0.96(t,1H);MS(APCI)m/"71[M+H+]。實(shí)施例110N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧咬-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基l-N2，N2-二丙基吡咬-2，5-二甲酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸27;'HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.92-8.95(m,1H),8.72(d，1H),8.65(s,2H),8.26(dd,1H),7.58(dd,1H),7.25(t,1H),6.87-6.95(m,2H)，4,20-4.32(m,2H),3.97-4.12(m,1H),3.96(s，3H),3.35-3.40(m,2H)，3.10-3.15(m，2H),2.87(d,2H)，1.55-1.65(m，2H),1.40-1.52(m,2H)，0,90(t，3H)，0.63(t,3H);MS(APPI/APCI)w/z490[M+H+]。實(shí)施例111N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基〗-N2-(3-甲基丁基)吡咬-2，5-二曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸28;NMR(400MHz,DMS0-4)5ppm8.95-8.98(m,1H),8.80-8.85(m,1H)，8.75(d,1H)，8.65(s,2II),8.34(dd,1H),8.08(d，1H)，7.25(t,1H),6.87-6.95(m，2H)，4.25-4,35(m，2H),3.98-4.02(m,1H),3.96(s，3H)，3.20-3.45(m，2H,被仏0掩蔽)，2.85-2.90(m,2H),1.54-1.63(m,1H),1.40-1.47(m，2H),0.89(d,6H);MS(APPI/APCI)m/z476[M+H+]。實(shí)施例112N2-異丁基-N5-(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基I-N2-曱基吡啶-2，5-二曱酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸29;NMR(400MHz，DMSO-^)5卯m8.92-8.97(m,1H),8.70-8.75(m，1H)，8.66(s,2H),8.23-8.29(m,1H)，7.56-7,61(m,1H),7.25(t,1H),6.87-6.95(m,2H),4.22-4.32(m，2H)，3.98-4.10(m,1H),3.96(s，3H),3.30(d,1H),3.10(d,1H),2.98(s，1.5H),2.87(m，2H),2.84(s,1.5H),1.96-2.08(m,1H),1.80-1.卯(m，1H),0.91(d,3H),0.67(d,3H);MS(APPI/APCI)柳/z476[M+H+〗。實(shí)施例113N-[(3S)-5-(吡咬-4-基)-3，4-二氬-2H-色烯-3-基-6-(吡咯烷-l-基羰基)煙酰胺根據(jù)方法C合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和6-(吡咯烷-l-基羰基)煙酸甲酯；'HNMR(400MHz，CD3OD)Sppm8.93(d,1H),8.58(d，2H)，8.24(dd，1H),7.77(d,1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.25(t,1H)，6.93-6.97(m,1H)，6.87(dd,1H)，4.38-4.48(m,1H)，4.27-4.38(m,1H)，4.08-4.17(m，1H)，3.62(t,4H),2.95-3.06(m,1H),2.77-2.88(m，1H),1.87-2.00(m，4H);MS(ESI)w/z429[M+H+]。實(shí)施例114N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基l-6-(l，3-噻唑-2-基曱氧基)煙酰胺根據(jù)方法B2合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸36;'HNMR(400MHz，DMSO-A)5ppm8.61(m,3H),8.47(d,1H),8.16(dd，1H),7.82(d,1H),7.74(d，1H),7.37-7.42(m,2H),7.24(t，1H),6.99(d,1H)，6.92(d，1H),6.84(d,1H),5.70(s,2H),4.20-4.30(m,2H),3.93-3.98(m,1H)，2.82(d，2H);MS(APPI/APCI)m/z445[M+H+]。實(shí)施例1156-[(5-曱基異噁唑-3-基)曱氧基1-^[(38)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2&色烯-3-基]煙酰胺根據(jù)方法B2合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸37;'HNMR(400MHz,DMSO-A)Sppm8.60-8.70(m,3H)，8.45(d，1H),8.13(dd，1H)，7.36-7.44(m,2H),7.24(t,1H),6.90-6.97(m,2H),6.81-6.87(m,1H),6.27(s，1H)，5.41(s,2H),4.20-4.35(m,2H),3.96(t，1H),2.84(d，2H),2.38(s,3H);MS101(APPI/APCI)Wz443[M+H]。實(shí)施例1166-[(1-曱基-lH-咪唑-2-基)曱氧基卜N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺根據(jù)方法B2合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸38;'HNMR(400MHz，DMSO-A)5ppm8.62-8.68(m，3H)，8.45(d，1H)，8.12(dd,1H)，7.37-7.43(m,2H),7.25(t,1H),7.17(s，1H),6.89-6.95(m,2H)，6.82-6.88(m,2H),5.38(s,2H),4.20-4.32(m,2H),3.93-3.98(m，1H)，3.68(s，3H),2,83(d,2H);MS(APPI/APCI)m/z442[M+H十]。實(shí)施例1176-(環(huán)戊基磺?；?-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基煙酰胺根據(jù)方法B2合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸42;'HNMR(400MHz，DMSO-A)Sppm9.07-9.10(m，1H)，8.89(d，1H),8.64(d,2H),8.46(dd,1H),8.14(d，1H),7.40(d,2H),7.25(t，1H),6.93(d,1H),6.85(d,1H),4.25-4.35(m，2H)，3.99-4.10(m，2H)，2.77-2.92(m,2H),1.75-1.90(m,4H),1.50-1.70(m,4H);MS(APPI/APCI)m/z464[M+H+]。實(shí)施例118N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基I-6-(吡啶-2-基甲氧基)煙酰胺根據(jù)方法B2合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸39;'HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.61-8.65(m,2H),8.59(d,1H)，8,55(d,1H)，8.43(d,1H),8.13(dd,1H),7.79(td,1H)，7.43(d，1H),7.37-7.41(m，2H)，7.29-7.34(m,1H)，7.24(t，1H)，6.99(d,1H)，6.92(dd,1H),6.84(dd,1H),5.46(s,2H)，4.20-4.30(m,2H),3.92-3.98(m，1H),2.82(d,2H);MS(APPI/APCI)m/z439[M+H+]。實(shí)施例119N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-6-(吡啶-3-基曱氧基)煙酰102胺根據(jù)方法B2合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸40;'HNMR(400MHz，DMSO-A)5ppm8.66-8,69(m,1H),8.61-8.65(m,3H),8.53(dd,1H),8.44(d,1H)，8.12(dd,1H),7.84-7.89(m,1H),7.37-7.44(m,3H)，7.24(t,1H),6.93(t，2H),6.84(d,1H),5.44(s,2H),4.20-4.30(m，2H),3.93-3.97(m,1H),2.82(d，2H);MS(APPI/APCI)附/z439[M+H+]。實(shí)施例1206-(吡。秦-2-基甲氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基j煙酰胺根據(jù)方法B2合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸41;'HNMR(400MHz，DMSO-405ppm8.74-8.76(m,1H),8.61-8.65(m,3H),8.57-8.61(m,2H)，8.44(d,1H)，8.14(dd，1H),7.36-7.42(m,2H),7.24(t，1H),7.00(d,1H)，6.92(d,1H),6.84(d,1H),5.54(s，2H),4.20-4.30(m,2H)，3.93-3.97(m,1H),2,82(d,2H);MS(APPI/APCI)m/z440[M+H^。實(shí)施例121N-[(3S)畫5-(2-甲氧基嘧啶-5畫基)-3，4-二氫-2H國色烯-3-基-6-(四氫呋喃畫2-基曱氧基)煙酰胺根據(jù)方法B2合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸44;NMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.64(s，2H)，8.60(d，1H)，8.39(d，1H),8.10(dd,1H)，7.24(t,1H),6.84-6.94(m，3H),4.20-4.32(m,4H)，4.12-4.18(m，1H)，3.96(s,3H)，3.92-3.95(m，1H),3.74-3.79(m，1H),3.63-3.68(m,1H)，2.85(d,2H),1.92-2.02(m,1H)，1.75-1.90(m，2H),1,60-1.67(m，1H);MS(ESI)m/z463[M+H+]。實(shí)施例122N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-6-(四氫-2H陽吡喃-2-基曱氧基)煙酰胺才艮據(jù)方法B2合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸43;'HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.64(s,2H)，8.60(d，1H),8.39(d,1H)，8.09(dd，1H),7.24(t,1H),6.85-6.94(m，3H),4.20-4.30(m，4H),3,96(s,3H)，3,85-3.95(m，2H),3.57-3.65(m,1H),3.20-3.40(m,1H,被H20掩蔽)，2.85(d，2H),1.77-1.85(m，1I-I),1,61(d,1H),1,45-1.50(m,3H),1.25-1.35(m,1H);MS(ESI)m/z477。實(shí)施例123N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基卜6-(四氫-2H-吡喃-4-基曱氧基)煙酰胺根據(jù)方法B2合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸49;NMR(400MHz，DMSO-Sppm8.64(s，2H),8.59-8.62(m,1H),8.38(d,1H),8.10(dd,1H),7.24(t,1H),6.83-6.94(m，3H)，4.20-4.30(m,2H),4.16(d,2H),3.96(s，3H)，3.92-3.95(m,1H)，3.86(dd,2H),3.20-2.45(m,2H，被恥掩蔽)，2.84(d,2H):1.95-2.05(m,1H),1.60-1.67(m，2H),1.25-1.37(m,2H);MS(ESI)附/z477[M+H+]。實(shí)施例1246-(丁-2-炔-l-基氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基煙酰胺根據(jù)方法B2合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸52;NMR(400MHz,DMSO陽A)5ppm8.64(s,2H),8.62(d,1H),8.44(d,1H),8.12(dd,1H)，7.24(t,1H),6.70-6.94(m，3H),4.97(m,2H),4.20-4.30(m,2H),3.96(s,3H);3.90-3.95(m,1H),2.84(d,2H)，1.80-1.84(m,3H);MS(ESI)附/z4311M+H+]。實(shí)施例125Ns-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-]\2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸30;、HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm9.08(t,1H)，8.96-9.0(m,1H),8,77(d,1H),8.65(s,2H),8.36(dd,1H),8.10(d，1H),7.25(t，1H)，6.87-6.95(m,2H),4.25-4.33(m，2H)3.98-4.04(m,1H),3.96(s,3H),3.53-3.58(m,2H),2.85-2.89(m，2H),2.53-2.64(m,2H);MS(APPI/APCI)m/z502[M+H十]。實(shí)施例1266-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氬-211-色烯-3-基l煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸50;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.57(d,2H),8.54(d,1H)，8.02(dd,1H),7.43(d,2H),7.23(t,1H)，6.93(d,1H)，6,85(d，1H),6.81(d，1H)，4.43-4.48(m,2H),4,34-4.42(m,1H),4.29-4.34(m,1H),4.01-4.07(m,1H),3.70-3.75(m,2H),3.39(s,3H),2.90-3.00(m,1H)，2.79-2.88(m,1H);MS(ESI)w/z406[M+H+]。實(shí)施例1276-(氧雜環(huán)丁烷-2-基曱氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基j煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸45;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.58(d，2H),8.56(d,1H),8.05(dd,1H),7.43(d,2H),7.24(t,1H),6.94(dd,1H)，6.83-6.89(m，2H),5.10-5.18(m，1H),4.66-4.73(m,1H)，4.58-4.65(m,1H),4.50(d，2H),4.35-4.43(m，1H)，4.28-435(m，1H)，4.02-4.09(m,1H),2.92-2.99(m,1H),2.71-2.89(m,2H)，2.57-2.70(m,1H);MS(ESI)m/z418[M+H+]。實(shí)施例1286-{[(2R)-2-甲氧基丙基氧基}-1\-[(38)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-211-色烯-3畫基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸51;'HNMR(400MHz，CD3OD)Sppm8.58(d，2H),8.55(d,1H),8.04(dd，1H),7.44(d，2H)，7.24(t，1H),6.94(d，1H)，6.84(dd,2H),4.24-4.44(m,4H)，4.01-4.10(m,1H)，3.68-3.79(m,1H)，3.40(s,3H),2.90-3.01(m,1H),2.77-2.88(m,1H)，1.23(d,3H);MS(ESI)w/z420[M+H+]。實(shí)施例129N-(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸53;'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm8.56-8.60(m，2H)，8.55(d，1H),8.03(dd，1H),7.41-7.46(m,2H),7.24(t,1H),6.94(dd,1H)，6.86(dd，1H),6.79(d，1H),5.24-5.32(m,1H),4,36-4.45(m,1H),4.29-4.35(m,1H)，4.02-4.10(m，1H)，3.89-3.98(m,2H)，3.54-3.65(m，2H),2.91-3.00(m，1H),2.77-2.87(m,1H)，2.02-2.11(m,2H),1.67-1.80(m，2H);MS(ESI)附/z432[M+H""]。實(shí)施例130N5-(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基卜N2-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2，5-二曱酰胺根據(jù)方法C合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基甲?；?煙酸甲酯；'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm8.95(d,1H)，8.58(d,2H),8.26(dd，1H),8.12(d,1H)，7.44(d，2H),7.24(t,1H),6.95(d，1H),6.87(d,1H),4.39-4.49(m,1H),4.30-4.37(m,1H),4.07-4.17(m,2H),3.95-4.02(m，1H),3.53(td,2H),2.97-3.05(m,1H),2.84(dd，1H)，1,84-1.93(m，2H),1.65-1.78(m，2H);MS(ESI)m/z459[M+H+]。實(shí)施例131N5-(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基l-N2-(2,2，2-三氟乙基)吡啶-2，5-二曱酰胺根據(jù)方法C合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和6-[(2,2，2-三氟乙基)氨基曱?；鵠煙酸曱酯；NMR(400MHz,CD3OD)Sppm8.96-9.00(m,1H),8.57-8.60(m，2H)，8.28(dd，1H),8.14-8.18(m,1H),7.42-7.47(m，2H)，7.25(t1H),6.95(dd,1H)，6.87(dd,1H),4.40-4.48(m，1H),4.32-4.38(m，1H),4.08-4.16(m,3H),2.97-3.06(m，1H),2.81-2.88(m,1H);MS(ESI)柳/z457[M+H+]。實(shí)施例132N5-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2,5-二曱酰胺根據(jù)方法C合成標(biāo)題化合物，原料為胺3和6-[(3,3，3-三氟丙基)氨基甲?；鵠煙酸曱酯；'HNMR(400MHz，CD3OD)Sppm8.95(d，1H),8.47-8.56(m,2II),8.26(dd,1H),8.12(d,1H)，7.85(dt，1H),7.52(dd,1H),7.24(t,1H),6.94(d，1H),6.86(dd,1H),4.40-4.47(m,1H)，4.30-4.37(m，1H),4,09-4.14(m,1H),3.67(t,2H),2.93-3.01(pi,1H)，2.76-2.85(m，1H),2.45-2.59(m，2H);MS(ESI)"/z471[M+lT]。實(shí)施例133N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡溱-2-甲酰胺根據(jù)方法D和出標(biāo)題化合物，原料為相應(yīng)的氯化雜環(huán)(由胺3和5-氯吡。秦-2-羧酸曱酯按方法C合成)和四氫-2//-吡喃-4-醇；'HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm8.70-8.74(m，1H)，8.47-8.56(m，2H),8.09-8.14(m,1H),7.84(dl，1H),7.50(dd,1H),7.24(t,1H),6.93(d,1H),6.86(d,1H),5.27-5.38(m，1h)，4.41-4.50(m,1H),4.30(dd,1H),4.14(dd,1H),3.90-3.99(m,2H)，3.55-3.65(m,2H),2.98(dd,1H),2.79(dd,1H),2.03-2.13(m,2H),1.71-1.83(m,2H);MS(ESI)m/z433[M+H+]。實(shí)施例134N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺11和酸53;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.55(d,1H)，8.08(d,1H),8.03(dd,1H),7.67(dd,1H),7.19(t,1H)，6.83-6.90(m,2H)，6.75-6.83(m,2H)，5.22-5.31(m,1H),4.33-4.42(m,1h),4.27-4.33(m,1H),4.02(dd,1H),3.卯-3.98(m,5H),3.54-3.63(m，2H),2.87-2.97(m,1H),2.75-2.85(m,1H),2.01-2.10(m，2H)，1.67-1.80(m,2H);MS(ESI)Wz462[M+H+]。實(shí)施例135N畫(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色蹄-3-基-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺11和酸46;〗HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.54(d,1H),8.07(d,1H)，8.02(dd,1H),7.67(dd,1H),7.19(t1H)，6.86(t,2H),6.76-6.83(m，2H),5.05-5.14(m,1H)，4.33-4,42(m，1H)，4.26-4.33(m，1H)，4.02(dd，1H)，3.93(s,3H),3.卯(dd，1H),3.59-3.75(m,3H),2.87-2.97(m，1H)，2.76-2.85(m,1H),2.01-2.12(m,1H),1.77-1.95(m,2H),1.55-1.66(m,1H);MS(ESI)m/z462[M+H+]。實(shí)施例136N-(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氬-2H"色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺1和酸46;'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm8.56-8.60(m,2H),8.54(d,1H)，8.02(dd,1H),7.41-7.46(m，2H),7.24(t,1H)，6.91-6.96(m,1H),6.86(dd，1H),6.79(d，1H)，5.07-5.14(m，1H),4.35-4.42(m,1H),4.30-4,35(m,1H),4.06(dd,1H),3.90(dd,1H)，3.60-3.74(m，3H),2.91-2.99(m,1H)，2.79-2.88(m，1H)，2.01-2.12(m,1H),1.77-1.94(m，2H),1.54-1.67(m,1H);MS(ESI)m/z432[M+H+]。實(shí)施例1376-(2-曱氧基乙氧基)-N-(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氬-211-色烯-3-基煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺3和酸50;"HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.54-8.61(m，3H)，8.42(d,1H),8.09(dd,1H),7,77-7.83(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.24(t,1H),6.83-6.94(m，3H),4.38-4.43(m,2H)，4.19-4.30(m,2H),3.90-3.98(m,1H),3.63-3.67(m，2H)，3.28(s,3H)，2.73-2.88(m,2H);MS(ESI)w/z楊[M+H]。實(shí)施例1382-(2-曱氧基乙基)-5-曱基-]^-[(38)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基j-2H-l，2，3-三唑-4-曱酰胺根據(jù)方法C合成標(biāo)題化合物，原料為胺3和2-(2-甲氧基乙基)-5-曱基-21-1-1，2,3-三唑-4-羧酸乙酯；'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8,51(br.s.,2H),7.79-7.85(m,1H),7.46-7.53(m，1H)，7.22(t,1H)，6.91(dd,1H),6.84(dd,1H),4.48(t,2H),4.34-4.43(m,1H),4.23-4,30(m,1H),4.04-4,12(m,1H),3.81(t，2H),3.27(s,3H),2.87-2.95(m,1H),2.74-2.82(m,1H),2.41(s,3H);MS(ESI)附/z394[M+H^。實(shí)施例1396-(氧雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基)-N-(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基j煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺3和酸45;'HNMR(400MHz,DMSO-A)Sppm8.57-8.62(m，3H),8.43(d，1H),8.12(dd,1H),7.79-7.83(m,1H),7.46-7.50(m，1H),7.24(t,1H),6.89-6.93(m,2H)，6.85(dd,1H),4.96-5.04(m,1H),4.38-4.56(m,4H),4.19-4.31(m，2H)，3.90-3.98(m,1H)，2.75-2.88(m，2H),2.63-2.73(m,1H);MS(ESI)w/z418[M+H+]。實(shí)施例1406-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱氧基吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基l煙酰胺才艮據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺9和酸50;'HNMR(400MHz,DMSO-405ppm8.57-8.62(m，1H)，8.42(d，1H)，8.22(dd,1H)，8.10(dd，1H),7.22(t,1H)，6.98(dd，1H),6.90(dd,1H),6.85-6.89(m,1H),6.83(dd,1H),6.77-6.80(m，1H),4.39-4.44(m，2H),4.19-4,29(m,2H),3.90-3.96(m,1H),3.88(s,3H)，3.63-3.67(m,2H),3.28(s,3H),2.77-2.88(m,2H);MS(ESI)m/z436[M+H+]。實(shí)施例1416-(2-曱氧基乙氧基)-^[(38)-5-(2-曱基嘧咬-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基j煙酰胺才艮據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺21和酸50;NMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.73(s,2H),8.59-8.62(m,1H),8.40(d,1H)，8,10(dd,1H),7.26(t,1H),6.86-6.96(m,3H)，4.39-4.43(m，2H)，4.18-4.31(m，2H)，3.91-3.98(m，1H),3.62-3.67(m,2H),3.28(s，3H)，2.81-2.86(m,2H),2.67(s,1093H);MS(ESI)m/z421[M+H^。實(shí)施例1426-(2-曱氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(3-甲基吡咬-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺10和酸50;'HNMR(400MHz,DMSO-A)Sppm8.56-8.61(m,1H)，8.53(d，1H)，8.45(dd,1H)，8.38(t，1H),8.03-8.11(m，1H),7.23(t,1H),7.16(dd，1H),6.88-6.93(m,1H),6.84-6.88(m，1H)，6.70(td，1H),4.38-4.43(m,2H),4.20-4.31(m,2H),3.81-3.89(m,1H),3.62-3.67(m,2H),3.28(s,3H),2.52-2.64(m,1H),2.34-2.48(m,1H),2.03(d,3H);MS(ESI)m/z420[M+H+]。實(shí)施例143N-[(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基]-6-(2-曱氧基乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺12和酸50;'HNMR(400MHz,DMSO-45)5ppm8.57-8.62(m,1H),8.41(d,1H),8.24(d,1H)，8.09(dd,1H),8.02(td,1H),7.28(dd,1H),7.24(t,1H),6.92(dd,1H),6.84-6.89(m，2H),4.38-4.43(m,2H),4.18-4.29(m,2H),3.90-3.98(m,1H),3.61-3.67(m,2H),3.28(s，3H),2.76-2.82(m,2H);MS(ESI)m/z424[M+tT]。實(shí)施例144N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-l，2，3，4-四氳萘-2-基j-6-(2-曱氧基乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺32和酸50;'HNMR(400MHz,5ppm8.59(d,1H),8.35-8.42(m,1H)，8.23-8,28(m,1H)，8.08(dd,1H),7.86-7,93(m，1H),7.42-7.48(m,1H)，7.21-7.28(m，2H),7.07(dd,1H)，6.86(dd,1H),4.38-4.43(m,2H),4.03-4.15(m，1H),3.62-3.67(m,2H),3.28(s,3H)，2.92-3.02(m,2H),2.59(br.s"2H),2.02-2.10(m,1H),1.70-1.81(m，1H);MS(ESI)m/z422[M+H+]。實(shí)施例145N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺32和酸53;NMR(400MHz,DMSO陽^)5ppm8.57-8.60(m,1H),8.34-8.41(m，1H)，8.25-8.29(m，1H)，8.08(dd,1H)，7.86-7.93(m，1H)，7.42-7.48(m，1H),7.21-7.28(m，2H)，7.04-7.09(m,1H),6.82(d，1H),5.18-5.26(m,1H)，4.03-4.15(m,1H)，3.81-3.88(m，2H)，3.45-3.54(m,2H)，2.88-3.01(m，2H),2.58(br.s"2H),1.94-2.09(m,3H),1.69-1.81(m,1H),1.56-1.68(m,2H);MS(ESI)m/z448[M+H+]。實(shí)施例146N-[(2R)-8-(噠。秦-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺34和酸46;NMR(400MHz，CD3OD)5ppm9.18-9.25(m，2H)，8.56(d，1H),8.04(dd,1H)，7.70-7.76(m,1H)，7.27-7.34(m,2H),7.07-7.16(m，1H),6.80(d,1H)，5.08-5.15(m,1H),4.14-4.24(m,1H),3.91(dd,1H),3.59-3.75(m,3H),3.03-3.10(m,2H),2.86-2.94(m，1H)，2.72-2.81(m,1H)，2.16-2.24(m,1H),2.03-2.12(m，1H)，1.79-1.96(m，3H),1.56-1.67(m,1H);MS(ESI)m/z431[M+H+〗。實(shí)施例147N-[(2R)-8-(6-曱基吡啶-3-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基-2-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)嘧啶-5-曱酰胺根據(jù)方法D和出標(biāo)題化合物，原料為相應(yīng)的氯化雜環(huán)(由胺33好酸61按方法B合成)和四氬-2//-吡喃-3-醇；'HNMR(400MHz，CD3OD)3ppm8.91(s，2H),8.31(d，1H),7.68(dd，1H),7.35(d,1H)，7.16-7.27(m,2H),7.03(dd，1H),5.07-5.16(m,1H),4.12-4.24(m,1H)，3.91(dd,1H),3.61-3.75(m,3H),3.04(dd,2H),2,88(dd,1H),2.66(dd,1H),2.56(s,3H),2.06-2.24(m,2H),1.79-2,00(m,3H),1.53-1.69(m,1H);MS(ESI)m/z445[M+H+]。實(shí)施例1481-丁基-^[(38)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基1-2-氧代-1，2-二氫吡咬-4-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺15和酸59;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm7.89(d,1H),7.69(d,1H),7.51(dd,1H),7.20(t,1H),6.89(d,1H),6.84(d,1H)，6.81(d,1H),6.61(dd,1H)，4.31-4.39(m,1H),4.29(d，1H),4.03(s,3H)，3.95-4.08(m，3H),2.88-2.99(m,1H),2.73-2.84(m,1H),1.64-1.77(m，2H),1.26-1.42(m，2H)，0.96(t，3H);MS(ESI)m/z452[M+lT]。實(shí)施例149N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-2-(四氫呋喃-3-基氧基)嘧啶-5-曱酰胺根據(jù)方法D和出標(biāo)題化合物，原料為相應(yīng)的氯化雜環(huán)(由胺15和2-氯嗜啶-5-羧酸曱酯按方法C合成)和四氪^^喃-3-醇；^NMR(400MHz，CD3OD)5ppm8.91(s，2H),7.90(d,1H),7.52(dd,1H)，7.21(t,1H),6.90(d,1H),6,85(d,1H),5.56-5.69(m,1H),4.35-4.45(m,1H),4.26-4.35(m,1H)，4.03(s,3H),3.85-4.10(m，5H),2.90-3.04(m，1H)，2,81(dd，1H),2.25-2.38(m,1H),2.10-2.23(m,1H);MS(ESI)附/z467[M+H^]。實(shí)施例1501-丁基-]\-(38)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸59;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.57(s，2H),7.69(d,1H),7.24(t,1H)，6.93(d,1H)，6.87(d,1H),6.75-6.82(m,1H),6.60(dd,1H),4.32-4.40(m,1H),4.23-4.32(m,1H),4.06-4.11(m，1H),4.05(s,3H)，3.99(t,2H),2.97(dd，1H)，2.71-2.85(m，1H)，1.63-1.77(m,2H),1.30-1.44(m,2H),0,96(t,3H);MS(ESI)m/"35[M+H+]。實(shí)施例151N畫[(3S)畫5-(6-氟-5-曱基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3國基-6國(四氫畫2H陽吡喃-3-基氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺16和酸46;'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.55(d,1H)，8,03(dd，1H),7.96(s,1H)，7.78(d，1H),7.21(t,1H),6.91(d,1H),6.76-6.86(m，2H),5.03-5.16(m，1H),4.33-4.42(m,1H)，4.27-4.34(m,1H),4.04(dd,1H),3.90(dd,1H),3.58-3.75(m,3H),2.87-2.96(m,1H),2.73-2.83(m，1H)，2.34(s,3H),2.02-2.12(m,1H),1.79-1.97(m,2H)，1.52-1.68(m，1H);MS(ESI)附々464[M+H+]。實(shí)施例152l-丁基-N-(3S)-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-2-氧代-l，2-二氳吡p定-4-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺16和酸59;NMR(400MHz,CD3OD)5ppm7.95(s,1H),7.77(d,1H),7.70(d,1H),7.21(t,1H),6.91(d,1H)，6.78-6.86(m，2H),6.60(dd,1H)，4.31-4,39(m,1H),4.23-4.31(m，1H),4.02-4.08(m,1H),3.99(t,2H),2.85-2.96(m，1H),2.70-2.82(m，1H),2.34(s,3H),1.64-1.75(m,2H),1.30-1.42(m，2H)，0.96(t，3H);MS卿)w/z436[M+H+]。實(shí)施例153N-[(3S)-5-(6-氟-5-曱基吡啶-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-2-(四氬-2H-吡喃-3-基氧基)嗜吱-5-曱酰胺根據(jù)方法D和出標(biāo)題化合物，原料為相應(yīng)的氯化雜環(huán)(由胺16和酸61按方法B合成)和四氬-2//-吡喃-3-醇；'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.91(s,2H),7.96(s,1H),7.72-7.83(m,1H),7.22(t,1H),6.92(d,1H),6.84(d，1H),5.09-5.18(m,1H),4.36-4.44(m,1H),4.28-4.34(m,1H)，4.07(dd,1H),3.92(dd,1H),3.66-3.75(m，3H),2.96(dd，1H)，2.72-2.82(m，1H)，2,34(s，3H),2.06-2.16(m,1H),1.85-2.01(m,2H)，1.58-1.69(m,1H);MS(ESI)w/"65[M+H+]。實(shí)施例154N-[(2S)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-l,2，3，4-四氫萘-2-基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)煙酰胺113根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺35和酸53;NMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.60(s,3H)，8.37(d,1H)，8.10(dd，1H),7.19-7.28(m,2H)，7.09(dd,1H),6.84(dd,1H),5.18-5,28(m,1H),4.00-4.12(m,1H),3.95(s，3H)，3.81-3.88(m,2H),3.45-3.53(m,2H),2.88-3.01(m,2H),2.65-2.81(m,2H),1.95-2.10(m,3H),1.70-1.82(m,1H)，1.55-1.68(m，2H);MS(ESI)w/z461[M+H+]。實(shí)施例155N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-6-(四氳-2H-吡喃-4-基氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸53;^NMR(400MHz,DMSO陽^)Sppm8.73(s，2H),8.59(dd,1H)，8.38(d,1H),8.09(dd,1H)，7.26(t，1H)，6.88-6.95(m,2H)，6.84(dd，1H)，5.18-5.28(m,1H),4,17-4.30(m,2H)，3.91-3.98(m，1H),3.81-3.88(m,2H)，3,45-3.53(m,2H)，2.79-2.86(m,2H)，2.67(s,3H)，1.94-2.03(m，2H),1.57-1.68(m,2H);MS(ESI)m/z447[M+H+]。實(shí)施例156]\畫[(211)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1，2,3，4-四氫萘-2-基-6-(四氫-211-吡喃-4-基氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺36和酸53;'HNMR(400MHz,DMSO-4j)5ppm8.58-8.61(m,3H)，8.37(d,1H)，8.10(dd,1H)，7.19-7.28(m,2H),7.09(dd,1H)，6.84(dd，1H)，5.18-5.27(m，1H),4.01-4.12(m，1H),3.95(s,3H),3.81-3.88(m,2H),3,46-3.53(m,2H)，2,90-2.99(m,2H),2.65-2.81(m:2H),1.95-2.11(m，3H)，1.71-1.83(m,1H),1.56-1.67(m,2H);MS(ESI)w/z461[M+H+]。實(shí)施例157N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-6-(四氬-2H-吡喃-3-基氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸46;'HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.65(s,2H),8.60(d,1H)，8.40(d,1H)，8.10(dd,1H),7.24(t,1H),6.87-6.94(m,2H),6.85(d，1H)，5.02-5.08(m,1H),4.18-4.30(m,2H)，3.96(s,3H),3.90-3.95(m，1H)，3.80-3.86(m,1H),3,58-3.66(m,1H)，3.48-3.57(m，2H),2.81-2.87(m,2H),1.98-2.06(m,1H),1.69-1.84(m,2H)，1.48-1.59(m,1H);MS(ESI)m/z463[M+H+]。實(shí)施例158N-(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基卜6-(四氫呋喃-3-基氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸47;NMR(400MHz，DMSO-^)Sppm8.65(s，2H)，8.61(d，1H)，8.41(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.24(t，1H),6.84-6.94(m,3H)，5.51-5.56(m，1H)，4,18-4.29(m,2H)，3.96(s,3H),3.88-3.95(m,2H),3.80-3.87(m,1H),3.70-3.78(m,2H),2.84(d,2H),2.17-2.29(m，1H),1.93-2.03(m,1H);MS(ESI)m/z449[M+H^。實(shí)施例159N-[(2R)-8-(2-曱基嘧啶-5-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基卜6-(四氫呋喃-3-基氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺37和酸47;NMR(400MHz,DMSO-A)Sppm8.69(s,2H)，8.61(dd,1H),8.40(d，1H),7.21-7.30(m,2H),7.10(dd，1H),6.86(dd，1H),5.51-5.56(m,1H)，4.00-4.12(m,1H),3.91(dd,1H)，3,80-3.87(m,1H)，3.71-3.79(m，2H)，2.92-3.00(m,2H),2.70-2.76(m,2H)，2.66(s,3H),2.51-2.57(m,1H)，2.18-2.29(m，1H),2.03-2.11(m，1H),1.94-2.03(m,1H)，1.71-1.83(m，1H);MS(ESI)附/"31[M+H+]。實(shí)施例160N-[(2R)-8-(2-曱基嘧啶-5-基)-l，2，3，4-四氬萘-2-基l-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺37和酸46;NMR(400MHz,DMSO-A)Sppm8.69(s,2H),8.56-8.60(m，1H)，8.39(d,1H),8.09(dd，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.10(dd,1H)，6.84(dd,1H)，3.99-4.11(m,1H),3.83(dd,1H),3.58-3.66(m,1H),3.47-3.57(m,2H),2.92-3.03(m,2H),2.70-2.76(m，2H),2.66(s，3H)，2.51-2.57(m，1H)，1.95-2.11(m，2H)，1.68-1.83(m，3H)，1.48-1.59(m,1H);MS(ESI)w/z445[M+H+]。實(shí)施例161N-[(2R)-8-(2-曱基嘧啶-5-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基-6-(四氫呋喃-2-基甲氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺37和酸44;NMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.67-8.72(m，2H),8.58-8.61(m,1H)，8.40(d,1H),8.10(dd,1H),7.21-7.30(m,2H),7.10(dd,1H),6.86(dd,1H)，4.20-4.32(m,2H),4.01-4.19(m,2H),3.73-3.80(m,1H),3.62-3.69(m,1H),2.93-3.02(m,2H),2.67-2.78(m,2H),2.66(s,3H),2.03-2.11(m,1H),1.92-2.02(m,1H),1.71-1.92(m,3H),1.58-1.69(m,1H);MS(ESI)附/z445[M+H+]。實(shí)施例162N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺36和酸54;]HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.59-8.63(m，3H),8.41(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.20-7.28(m，2H),7.09(dd,1H),6.89(dd,1H),4.45(dd,2H),4.13(q，2H),4.02-4.10(m,111)，3.91-3.97(m,5H)，2.92-2.99(m，2H),2.65-2.81(m,2H),2.03-2.11(m,1II),1.70-1.83(m,1H);MS(APPI/APCI)m/z503[M+lT]。實(shí)施例163N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基煙酰胺#4居方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸54;NMR(400MHz,DMSO-A)Sppm8.65(s,2H),8.61-8.62(m,1H),8.43(d,1H),8.11(dd,1H),7.24(t,1H)，6.87-6.94(m,3H),4.43-4.47(m，2H),4,19-4.30(m,1H)，4.13(q，2H),3.96(s,3H),3.91-3.95(m,3H),2.81-2.87(m，2H),2.51-2.55(m,1H);MS(APPI/APCI)m/z503[M+H+]。實(shí)施例1646-(1，4-二噁烷-2-基曱氧基)-]^-[(211)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基l煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺32和酸48;NMR(400MHz,DMSO-A)Sppm8.59(d,1H),8.41(d,1H),8.27(d,1H)，8.09(dd,1H),7.90(t,1H)，7.45(t,1H),7.18-7.30(m,2H),7.07(dd,1H),6.87(d,1H)，4.19-4.32(m,2H),4.09(br.s.,1H),3.69-3.91(m,3H),3.54-3.69(m，2H),3.43-3.53(m，1H),3.35-3.41(m，1H),2.88-3.05(m，2H)，2.59(br.s"2H)，2.01-2.12(m,1H):1.67-1.83(m,1H);MS(ESI)附/z464[M+ET]。實(shí)施例1656-(l，4-二噁烷-2-基甲氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基j煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺9和酸48;NMR(400MHz，DMS0-4)5ppm8.60(d,1H)，8.44(d，1H)，8.22(d,1H)，8.11(dd,1H),7.22(t,1H),6.98(dd,1H)，6.86-6.95(m,2H),6.75-6.86(m,2H),4.16-4.37(m，4H),3.82-4.00(m，4H),3.70-3.82(m，2H)，3.55-3,70(m,2H)，3.43-3.54(m，1H),3.34-3.43(m,1H),3.16(d，1H)，2.73-2.90(m，2H);MS(ESI)附/z478[M+H+]。實(shí)施例1666-(l，4-二噁烷-2-基曱氧基)-N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基煙酰胺根據(jù)方法B合成標(biāo)題化合物，原料為胺15和酸48;NMR(400MHz，DMSO-A)5ppm8.61(d，1H),8.43(d,1H),8.11(dd,1H),7.98(d,1H),7.78(dd,1H),7.22(t,1H)，6.79-6.96(m，3H),4.16-4.34(m,4H),3.70-4.03(m，6H),3.54-3.70(m,2H),3.42-3.53(m，1H),3.34-3.43(m,1H),3.16(d,1H),2.75-2.89(m,2H);MS(ESI)m/z496[M+H^。實(shí)施例167N5-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺36和酸30;NMR(400MHz,DMSO-A)Sppm9.11(t，1H)，8.99(dd，1H)，8.77(d,1H),8.61(s,2H),8.36(dd,1H),8.10(dd,1H),7.20-7.28(m,2H),7.10(dd,1H),4.15-4.25(m,1H),3.95(s，3H)，3.53-3.58(m，2H)，2.90-3.05(m,2H),2.70-2.85(m，2H)，2.52-2.64(m,2H),2.05-2.15(m,1H)，1.75-1.85(m,1H);MS(ESI)m/z500[M+H+]。實(shí)施例1686-(丁-2-炔-l-基氧基)-N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l,2，3，4-四氫萘-2-基j煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺36和酸52;NMR(400MHz，DMSO-A)5ppm8.62(dd,1H),8.60(s,2H),8,44(d,1H),8.12(dd,1H),7.20-7-28(m,2H),7.09(dd,1H),6.89(d,1H),4.95-5.0(m,2H)，4.02-4.15(m，1H),3.95(s,3H),2.90-3.03(m,2H),2.65-2.80(m，2H),2.02-2.11(m,1H),1.81(UH),1.72-1,79(m，1H);MS(ESI)m/z429[M+H+]。實(shí)施例169N-[(3S)-5-(咪唑并[l，2-a吡啶-6-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基j-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺30和酸53;NMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.59(dd，1H)，8.55-8.56(m,1H)，8.42(d,1H),8.09(dd,1H)，7.94(s,1H),7.58-7.64(m，2H),7.21-7.28(m,2H)，6.91(d,2H),6.83(dd，1H),5.18-5.25(m，1H)，4.20-4.30(m,2H)，3.90-3.95(m,1H),3.80-3.87(m，2H),3.45-3.52(m,2H),2.79-2.90(m，2H),1.95-2,05(m，2H),1.56-1.65(m,2H);MS(APPI/APCI)m/z471[M+tf]。實(shí)施例170N、(4，4-二氟環(huán)己基)-N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基]吡咬-2，5-二甲酰胺118根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸33;'HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm8.98(dd，1H),8.79(m,2H),8.66(s,2H),8.36(dd,1H),8.09(dd,1H)，7.25(t，1H),6.88-6.95(m，2H)，4,25-4.35(m,2H)，3.95-4.05(m，5H),2.87(d,2H)，1.70-2.10(m，8H);MS(ESI)m/z524[M+H+]。實(shí)施例171Ns-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-N2-(4，4，4-三氟丁基)吡啶-2，5-二曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸34;'HNMR(400MHz，DMSO-4)5ppm9.07(t，1H),8.98(dd，1H)，8.78(d,1H)，8.65(s,2H)，8.35(dd，1H)，8.09(dd，1H)，7.25(t,1H),6.87-6.95(m，2H)，4.25-4.34(m,2H),3.95-4.02(m,4H)，3.33-3.39(m，2H)，2.87(d,2H),2.21-2,34(m，2H),1.72-1.79(m,2H);MS(ESI)m/z516[M+H+]。實(shí)施例172N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基l異煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸58;NMR(400MHz，CDC13)5ppm8.47(s，2H),8.19(d,1H),7.24-7.30(m,1H),7.14(dd，1H)，6.96-7.01(m,2H)，6.87(dd,1H),6.46(d，1H),4.62-4.70(m,1H),4,47-4.52(m,2H),4.21-4.31(m,2H),4.06(s，3H)，3.96-3.98(m,2H)，3.89-3.95(m,2H)，3.11(dd,1H),2.70(dd，1H);MS(ESI)w々505[M+H"]。實(shí)施例173N2-曱基-N5-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4誦二氫-2H-色烯-3畫基j-N2-(2，2，2-三氟乙基)吡咬-2，5-二甲酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺21和酸32;'HNMR(400MHz，DMSO-A)Sppm8.90-9.04(m,1H),8.74(s,3H),8,25-8.36(dd,1H)，7.64-7.80(m,1H)，7.27(t,1H),6.85-6.99(m，2H),4.60(q，1H),4.39(q，1H),4.22-4.34(m,2H),3.94-4.05(m,1H),2.98-3.17(m，3H),2.87(m,2H)，2.67(s,3H);MS(APCI)m/z486[M+H+]。實(shí)施例174N5-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺22和酸30;'HNMR(400MHz,DMSO陽A)5ppm9.00(t,1H)，8.86(d，1H)，8.66(m,3H),8,17-8.28(dd,1H),7.99(d,1H),7.15(t,1H),6.74-6.87(m,2H),4.11-4,26(m，2H),3.88(t，1H)，3.37-3.50(m,2H),2.83(q，2H),2.76(m,2H),2.44-2.52(m，2H),1.20(t，3H);MS(APCI)m/z500[M+H+]。實(shí)施例175N-{(3S)-5-[6-(甲基磺?；?吡啶-3-基-3，4-二氫-2H-色烯-3-基}-6-[2-(2，2，2_三氟乙氧基)乙M煙酰胺根據(jù)方法E合成標(biāo)題化合物，原料為相應(yīng)的色滿硼酸酯(由中間體實(shí)施例1-15和酸54按方法B合成)和5-溴-2-(曱基磺酰基)吡啶；'HNMR(400Ml-Iz，CDC13)Sppm8.68(d，1H)，8.46(d,1H)，8.15(d，1H)，7.94(dd，1H),7,90(dd,1H),7.31(t,1H)，7.04(dd,1H),6.88(dd,1H)，6.80(d，1H)，6.29(d,1H)，4.72-4.64(m，1H),4.54-4.52(m,2H),4.32-4.27(m,2H),3.99-3.97(m,2H),3.96-3.90(m,2H),3.30(s，3H),3.14-3.08(m,1H),2.71-2.66(m,1H);MS(APCI)w/z552[M+H+]。實(shí)施例176]^畫[(38)-5-(6-氰基吡啶-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基j-6-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺根據(jù)方法E合成標(biāo)題化合物，原料為相應(yīng)的色滿硼酸酉旨(由中間體實(shí)施例I-15和酸54按方法B合成)和5-溴吡啶-2-腈；NMR(400MHz,DMSO-^)Sppm8.79(m，1H)，8.60(d,1H),8.43(d，1H),8.16-8.09(m，3H)，7.28(t，1H),6.96(dd,1H),6.92-6.89(m,2H),4.46-4.43(m,2H),4,29-4.20(m，2H)，4.16-4.09(m,2H)，3.99-3.91(m,3H),2.87-2.76(m,2H);MS(APCI)m/z499[M+H+]。實(shí)施例177N-[(3S)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基I-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺23和酸54;'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.53(s,2H),8.46(d，1H),7.93(dd,1H),7.23-7,30(m,1H)，6.98(dd,1H),6.86(dd,1H),6.79(d,1H)，6,32(d，1H),4.63-4.71(m,1H)，4.49-4.54(m，2H),4.27(d,2H),3.95-4.00(m,2H),3.88-3.96(m,2H),3.11(dd，1H),2.70(dd,1H)，2.25-2.34(m,1H),1.16-1.20(m,2H)，1.10-1.16(m,2H);MS(APCI)m/z515[M+rf"]。實(shí)施例178N畫(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基j煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺22和酸54;'HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.77(s,2H)，8.61(d，1H)，8.42(d,1H),8.06-8.16(dd,1H),7.26(t，1H),6.86-6.99(m，3H),4.38-4.51(m,2H)，4.18-4,34(m,2H),4.13(q,2H)，3.88-3.99(m,3H),2.95(q,2H),2.79-2,90(m，2H),1.32(t,3H);MS(APCI)m/z503[M+H+]。實(shí)施例179N5-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-1^2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺15和酸30;NMR(400MHz,DMSO-A)5ppm9.12(t,1H),8.98(d，1H)，8.80(d,1H),8.31-8.41(dd,1H)，8.10(d,1H)，7.99(d,1H)，7.74-7.85(dd,1H)，7,23(t,1H),6.80-6.97(m，2H),4,21-4.35(m,2H),3.90-4.04(m，4H)，3.50-3.62(m,2H),2.86(m,2H),2.54-2.66(m,2H);MS(APCI)m/z519[M+H+]。實(shí)施例180N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基I-6-[2-(2，2，2畫三氟乙氧基)乙氧基j煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺15和酸54;NMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.62(d,1H)，8.44(d,1H),8.05-8.19(dd,1H),7.98(d,1H),7.72-7.85(dd,1H),7.22(t,1H),6.81-6.95(m,3H)，4.36-4.53(m，2H)，4,18-4.34(m,2H),4.13(q,2H),3.84-4.05(m,6H),2.74-2.91(m,2H);MS(APCI)Wz522[M+H+]。實(shí)施例1816-(環(huán)戊基磺?；?-^[(38)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基j煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸42;'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm9.10(dd,1H),8.91(d,1H),8.65(s,2H)，8.46(dd,1H),8.15(dd,1H),7.25(t,1H),6.93(dd，1H),6.90(dd，1H)，4.31-4.25(m,2H),4.11-3.98(m,2H)，3.96(s,3H),2.94-2.81(m,2H)，1.90-1.80(m,4H),1.67-1.52(m,4H);MS(APCI)495[M+lf]?！獙?shí)施例182N-[(3S)-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺28和酸54;NMR(400MHz,Sppm8.62(d,1H),8.60(s，1H),8.53(s，1H),8.45(d，1H),8.11(dd,1H),7.26(t,1H),7.04(dd，1H),6.96(dd，1H),6.90(d，1H)，4.46-4.43(m，2H),4.30-4.22(m,2H),4.16-4.09(m,2H),3.99-3.92(m，3H)，2.97-2.95(m，2H)，2.55(s,3H);MS(APCI)m/z489[M+H+]。實(shí)施例183N5-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡咬-2,5-二曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺21和酸30;NMR(400MHz,DMSO-A)5ppm9.12(t,1H),8.98(dd,1H),8.80(d,1H)，8.74(s,2H)，8.36(dd,1H),8.10(dd，1H),7.27(t,1H)，6.95(dd,1H),6.91(dd，1H),4.32-4.24(m,2H),4.02-3.97(m,1H)，3.58-3.53(m，2H),2.90-2.82(m，2H),2.67(s,3H),2.64-2.52(m,2H);MS(APCI)w/z486[M+H+]。實(shí)施例1846-(2-異丙氧基乙氧基)-]\-(38)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫_211-色烯-3-基]煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸55;NMR(400MHz，DMSO-^)5ppm8.65(s,2H)，8.61(d,1H)，8.40(d,1H),8.10(dd,1H)，7.24(t,1H),6.93-6.87(m,3H)，4,39-4.36(m，2H)，4.29-4,20(m，2H),3.96-3.91(m，4H)，3.69-3.67(m,2H),3.63-3.57(m，1H),2.90-2,80(m,2H),1.08(d,6H);MS(APCI)Wz465[M+H+〗。實(shí)施例1856-(2-異丙氧基乙氧基)-]>[-(38)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4_二氫-211-色烯_3-基I煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺21和酸55;NMR(400MHz，DMSO-A)Sppm8.73(s,2H)，8.60(d，1H),8.40(d,1H)，8,10(dd,1H),7.26(t,1H)，6.96-6.87(m,3H)，4.39-4.36(m,2H),4.29-4.21(m,2H),3.97-3.92(m,1H),3.69-3.67(m，2H)，3.63-3.56(m,1H),2,90-2,80(m,2H),2.67(s,3H),1.08(d，6H);MS(APCI)m/z449[M+tf]。實(shí)施例186N、(3-異丙氧基丙基)-N5-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基l吡啶-2，5-二曱酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺21和酸35;'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.96(dd,1H)，8.94(t,1H),8.78(d,1H),8.74(s,2H)，8.34(dd,1H),8.08(dd,1H)，7.26(t，1H)，6.95(dd,1H),6.91(dd,1H)，4.32-4.25(m,2H),4.01-3.97(m,1H)，3.55-3.49(m,1H)，3.43(t，2H),3.39-3.32(m，2H，部分與水峰重疊)，2.88-2.86(m，2H)，2.67(s,3H)，1.77-1.71(m,2H)，1.09(d，6H);MS(APCI)w/"90[M+HT]。實(shí)施例187N、(3-異丙氧基丙基)-N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基吡啶-2，5-二甲酰胺才艮據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸35;"HNMR(400MHz,DMSO-4)5ppm8.97(dd,1H),8.94(t,1H),8.79(d,1H)，8.65(s,2H),8.35(dd，1H)，8.09(dd,1H),7.25(t，1H)，6.93(dd，1H),6.90(dd,1H),4.32-4.25(m,2H)，4,01-3.96(m,4H)，3.55-3.49(m,1H)，3.43(t，2H)，3.39-3.32(m,2H，部分與水峰重疊)，2.卯-2.82(m，2H)，1.77-1.71(m,2H),1.09(d,6H);MS(APCI)m/z506[M+H+]。實(shí)施例188N5-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-N2-(4，4，4-三氟丁基)吡咬-2，5-二曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸34;NMR(400MHz,DMSO-^)5ppm9.08(t,1H),8.98(dd,1H),8.78(d，1H)，8.74(s，2H)，8.34(dd,1H)，8.09(dd,1H)，7.26(t,1H)，6.95(dd,1H),6.91(dd,1H)，4.32-4.25(m,2H)，4.02-3.97(m,1H),3.39-3,31(2H，部分與水峰重疊)，2.88-2.86(m,2H),2.67(s,3H)，2.34-2.21(m，2H)，1.80-1.72(m，2H);MS(APCI)m/z500[M+lT]。實(shí)施例189N國[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺21和酸54;'HNMR(400MHz，DMSO-A)Sppm8.73(s,2H)，8.61(d,1H),8.41(d，1H),8.07-8.15(dd,1H)，7.26(t,1H),6.86-6.98(m,3H),4.39-4.50(m,2H),4.18-4.35(m,2H),4.13(q,2H)，3.89-4.02(m，3H),2.79-2.91(m,2H),2.67(s,3H);MS(APCI)m/z489「M+H+]。實(shí)施例190N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基異煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺36和酸58;NMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.55-8.66(m,3H),8.24(d,1H),7.29-7.36(dd,1H),7.19-7.29(m,3H),7.06-7.13(m,1H),4.38-4.48(m,2H),4.00-4.20(m，3H),3.88-4.00(m,5H)，2.89-3.03(m，2H),2.69-2.82(m,2H),1.99-2.13(m,1H),1.69-1.85(m,1H);MS(APCI)m/z503[M+H+]。實(shí)施例191N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基I-N2-曱基->^2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2，5-二曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸32;'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.93-9.02(m，1H),8.71-8.81(m,1H)，8.66(s,2H)，8.26-8.36(dd,1H)，7.65-7.79(m，1H),7.25(t,1H),6.86-6.97(m，2H)，4.53-4.67(m，1H)，4.39(q,1H),4.22-4.34(m,2H)，3.91-4.04(m,4H),2.98-3.16(m，3H),2.82-2.94(m,2H);MS(APCI)附/z502[M+H+]。實(shí)施例192N5-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氬-2H-色烯-3-基卜N2-曱基-N、(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2，5-二曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺15和酸32;'HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm8.93-9.02(m,1H),8.71-8.82(m,1H),8.25-8.37(dd,1H),7.99(d，1H),7.61-7.86(m,2H),7.22(t，1H),6.82-6.98(m，2H),4.53-4.69(m，1H)，4.39(q,1H),4.20-4.34(m，2H),3.98(m,4H),2.95-3.18(m,3H),2.86(m,2H);MS(APCI)m/z519[M+H+]。實(shí)施例193N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基卜6-[(2，2，2國三氟乙氧基)曱基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺15和酸57;iHNMR(400MHz，DMSO-A)Sppm8.93(d,1H),8.65(d,1H),8.22(dd,1H),7.98(d,1H)，7,79(dd,1H)，7.50(d,1H),7.22(t,1H),6.81-6.97(m,2H),4.80(s,2H)，4.14-4.39(m,4H),3.86-4.05(m,4H),2.74-2.94(m，2H);MS(APCI)m/z492[M+H+]。實(shí)施例194N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基卜6-(2，2，2-三氟乙氧基)曱基l煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸57;'HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm8.93(d，1H)，8.57-8.70(m，3H),8.22(dd,1H),7.51(d，1H),7.25(t,1H),6.85-6.98(m，2H)，4.80(s,2H),4.15-4.37(m，4H),3.89-4.02(m，4H),2.86(d,2H);MS(APCI)m/z475[M+ET]。實(shí)施例195N國(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-2-(3，3，3-三氟丙基)氨基嘧啶-5-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺20和酸56;NMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.67-8.79(m,2H)，8.65(s，2H)，8.26(d，1H),7.94(t,1H)，7.24(t,1H),6.84-6.96(m,2H),4.12-4.34(m,2H)，3.85-4.02(m，4H),3.54(q，2H),2.82(d,2H)，2.51-2.61(m，2H);MS(APCI)Wz475[M+H+]。實(shí)施例196N5-[(3S)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-曱基-N、(2，2，2-三氟乙基)吡梵-2，5-二曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺23和酸32;'HNMR(400MHz，DMSO-《)Sppm8.90-9.04(m，1H),8.77，8.67(s+s,2H)，8.72-8.77(m,1H)，8.31(dd,1H)，7.76,7,69(d+d,1H),7.18-7.31(m,1H)，6.85-6.98(m，2H),4.60，4.39(q+q,2H)，4.17-4.34(m，2H)，3.89-4.05(m,1H),3.13，3.02(s+s,3H)，2.81-2.94，1.74-1.87(m+m,3H),2.18-2.30(m，1H),1.01-1.14(m，3H);MS(APCI)m/z512[M+H+]。實(shí)施例197N5-[(3S)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基I-N2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2,5-二甲酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺23和酸30;'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm9.12(t,1H),8.96-9,01(m，1H),8.75-8.83(m，1H)，8.67(s,1H),8.35(dd,1H),8.10(d,1H),7.21-7.30(m,1H)，6.86-6.99(m，2H)，4.21-4.35(m，2H),3.94-4.05(m，1H),3.55(q,2H),2.81-2.93(m，2H)，2.52-2.65(m,2H),2.20-2.30(m,1H),1.76-1,88(m，1H)，1.00-1.13(m,3H),0.96(t,1H);MS(APCI)w/z512[M+H+]。實(shí)施例198N5-[(3S)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基I-N2-曱基-!\2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-2，5-二曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺23和酸31;'HNMR(400MHz,DMSO-A)Sppm8.93-8.99(m,1H)，8.70-8.75(m,1H)，8,67(s,1H),8.24-8.32(m,1H),7.65(dd,1H),7.21-7.29(m，1H)，6.85-6.98(m,2H)，4.21-4,35(m,2H),3.93-4.04(m，1H),3.70(t,1H),3,49-3.57(m,1H)，3.02(s，1H)，2.82-2.96(m，4H),2.58-2.79(m，2H)，2.20-2.29(m，1H)，1.75-1,88(m，1H),1.00-1.13(m，3H)，0.96(t，1H);MS(APCI)m/z526[M+H+]。實(shí)施例199N-[(3S)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基-2-氧代-1-(3，3，3-三氟丙基)-l，2-二氫吡啶-4-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺23和酸60;'HNMR(400MHz,DMS0-4)5ppm8.76(s,1H),8.66(s,1H),8.54-8.61(m,1H),7.80(d，1H)，7.20-7.29(m,1H)，6.90-6.95(m，1H),6.87-6,90(m,1H),6.80-6.82(m，1H),6.48-6.54(m,1H),4.19-4.27(m，1H),4.10-4.16(m,2H)，3.88-3.99(m,1H),2.87-2.94(m,1H),2,79-2.85(m,2H),2.63-2.78(m,2H),2.18-2.29(m,1H),1.77-1.86(m,1H),1.00-1.13(m,2H),0.96(t，1H);MS(APCI)m/z485[M+H+]。實(shí)施例200N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶隱3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基-2-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺15和酸56;'HNMR(400MHz，127DMS0-4)Sppm8.62-8.79(m,2H)，8.27(d,1H),7.98(d,1H),7.93(t,1H),7.78(dd，1H),7.22(t,1H),6.80-6.93(m,2H),4.12-4.31(m，2H),3.98(s,3H),3.89(t,1H)，3.54(q，2H),2.75-2.85(m，2H),2.53-2.61(m,2H);MS(APCI)/"/z492[M+H+]。實(shí)施例201N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基j-2-[(3，3，3-三氟丙基)氨基I嘧啶-5-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺21和酸56;'HNMR(400MHz,DMSO-A)3ppm8.58-8.80(m,4H)，8.26(d,1H),7.94(t,1H),7.26(t，1H),6.85-6.99(m,2H),4.13-4.33(m，2H),3.92(t，1H),3.54(q，2H),2.82(d,2H),2.67(s,3H)，2.51-2.61(m,2H);MS(APCI)w/z459[M+H+]。實(shí)施例202N-[(3S)-5-(3，5-二曱基吡嗪-2-基)-3，4-二氬-211-色烯-3-基-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺29和酸54;NMR(400MHz,CDC13)5ppm8.47(d，1H),8.33(s,1H),7.93(dd,1H),7.26(t,1H)，6.98(dd,1H),6.86(dd,1H)，6.79(d，1H),6.42(d,1H)，4.65-4.60(m,1H)，4.54-4.52(m,2H)，4.31-4.20(m,2H),3.99-3.97(m,2H),3.96-3.90(m，2H)，2.94-2.89(m,1H),2.59(s,3H),2.55-2.49(m,1H),2.35(s,3H);MS(APCI)m/z503[M+H+]。實(shí)施例203N-(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基l-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺21和酸57;'HNMR(400MHz，CD3OD)Sppm8.87(d，1H),8.71(s,2H)，8.20(dd,1H),7.59(d，1H),7.26(t，1H)，6.96(d,1H),6.89(d,1H),4.81(s，2H),4.37-4.51(m,1H)，4.33(dd，1H),4.00-4.20(m,3H),2.93-3.08(m,1H),2.83(dd,1H),2.74(s，3H);MS(APCI)m/"59[M+H+]。實(shí)施例2042-甲氧基-N，N-二甲基-5-(3S)-3-(U6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基I羰基》氨基)-3，4-二氫-2H-色烯-5-基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺17和酸53;'HNMR(400MHz，DMSO-A)5ppm8.60(d，1H),8.42(d,1H)，8.22(d,1H)，8.10(dd,1H)，7.66(d，1H),7.21(t,1H),6.84-6.90(m，3H),5.20-5.26(m，1H),4.21-4.27(m,2H),3.90-3.96(m,4H),3.82-3.87(m,2H),3.46-3.52(m,2H),2.98(s,3H),2.80-2.85(m,5H),1.95-2.05(m,2H),1.58-1,67(m，2H);MS(ESI)m/z533[M+H+]。實(shí)施例2055-[(38)-3-{[(6-異丙氧基吡啶-3-基)羰基氨基}-3，4-二氫-211-色烯-5-基j-2-曱氧基-N-曱基煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺18和酸6;NMR(400MHz,DMSO-A)5ppm8.60(dd,1H),8.41(d,1H),8.27-8.33(m，2H),8.09(d，1H),8.06(dd,1H),7.22(t,1H),6.89(dd,1H),6.84(dd,1H)，6.77(dd,1H),5.42-5.32(m，1H),4.20-4.28(m，2H)，4.01(s,3H),3.92-3.97(m，1H),2.75-2.85(m,5H)，1.29(d,6H);MS(ESI)m/z477[M+H+]。實(shí)施例2062-曱氧基-N-甲基-5-[(38)-3-({6-(四氫-211-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基羰基}氨基)-3，4-二氬-2H-色烯-5-基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺18和酸53;^NMR(400MHz，DMSO-^)5ppm8.59(m,1H)，8.42(d,1H)，8.27-8.33(m,2H)，8.09(td,2H),7.22(t,1H)，6.89(dd,1H)，6.82-6.86(m,2H),5.18-5.27(m，1H),4.20-4.28(m，2I-I)，4.01(s,3H),3.91-3.97(m，1H),3.82-3.87(m，2H)，3.40-3.52(m，2H),2,75-2.85(m,5H),1.95-2.03(m,2H),1.57-1.66(m,2H);MS(ESI)m/z519[M+H+]。實(shí)施例2075-[(38)-3-{[(6畫異丙氧基吡啶-3-基)羰基氨基}-3，4-二氫畫211-色烯國5曙基卜2-甲氧基-N，N-二甲基煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺17和酸6;'HNMR(400MHz，DMSO-《)5ppm8.60(dd,1H)，8.40(d,1H),8.22(d，1H),8-07(dd,1H),7.66(d,1H),7.21(t,1H),6.83-6.90(m，2H)，6.78(dd,1H)，5.25-5,31(m,1H),4.22-4.28(m,2H),3.91-3.96(m，4H),2.98(s，3H),2.80-2.85(m，5H)，1.29(d，6H);MS(ESI)m/z491[M+H+]。實(shí)施例2082-甲氧基-N，N-二甲基-5-[(3S)-3-(([6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基羰基}氨基)-3，4-二氫-2H-色烯-5-基]煙酰胺根據(jù)方法B1合成標(biāo)題化合物，原料為胺17和酸4;NMR(400MHz,DMS0-4)Sppm8.64(dd,1H)，8.53(d，1H),8.22(d,1H),8.19(dd,1H),7.66(d，1H)，7.21(t,1H),7.06(dd,1H)，6.83-6.90(m,2H)，5.02-5.08(m，2H)，4.22-4.28(m,2H),3.90-3,97(m，4H),2.98(s,3H),2.80-2.90(m,5H);MS(ESI)m/z531[M+H+]。實(shí)施例209N，N-二曱基-5-K3S)-3-[((6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基吡咬-3-基}羰基)氨基-3，4-二氫-2H-色烯-5-基)嘧啶-2-曱酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺25和酸54;'HNMR(400MHz，DMSO-A)5ppm8.94(s,2H),8.61(d,1H),8.44(d,1H)，8.12(dd,1H),7.29(t,1H),6.98(d,2H),6.90(d,1H),4,46-4.43(m，2H),4.31-4.20(m，2H),4.16-4.09(m，2H),3,98-3.91(m,3H),3.04(s,3H),2.91-2.89(m,2H),2.85(s,3H);MS(APPI/APCI)w/z546[M+H+]。實(shí)施例210N-((3S)-5-[6-(羥曱基)吡啶-3-基卜3，4-二氫-2H-色烯-3-基卜6-[2-(2，2，2扁三氟乙氧基)乙氧基j煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺13和酸54;'HNMR(400MHz,DMSOO5ppm8.60(d,1H),8.47(d，1H),8.44(d,1H),8.10(dd,1H),7.81(dd，1H),7.54(d,1H),7.23(t，1H)，6.92-6.88(m,2H),6.84(dd,1H),5.47(t,1H),4.60(d,2H),4.45-4,43(m,2H),4.29-4.20(m,2H)，4.16-4.09(m,2H),3.96-3.91(m，3H),2.87-2.75(m,2H);MS(APPI/APCI)m/z504[M+H+]。實(shí)施例2116-(3-氟丙氧基)-N-((3S)-5-[6-(羥曱基)吡啶-3-基]-3，4-二氫-2H-色烯-3-基〉煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺13和酸19;NMR(400MHz,I)MSO-A)5ppm8.61(d，1H),8.47(d,1H),8.43(d,1H)，8.10(dd，1H),7.81(dd,1H),7.54(d，1H)，7.23(t，1H),6.91-6.83(m,3H),5.47(t,1H),4.64(t,1H)，4.60(d,2H)，4.52(t,1H)，4.38(t,2H),4.29-4.20(m，2H),3.96-3.91(m,1H)，2.87-2.75(m,2H)，2.16-2.04(m,2H);MS(APPI/APCI)w/z438[M+H+]。實(shí)施例212N-((3S)-5-[6-(羥曱基)吡啶-3-基-3，4-二氫-2H-色烯-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺根據(jù)方法Bl合成標(biāo)題化合物，原料為胺13和酸4;'HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm8.64(dd,1H),8.52(d，1H),8.47(d,1H),8.19(dd,1H),7.80(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.23(t，1H),7.05(dd，1H),6.90(dd,1H),6,85(dd,1H),5.47(t，1H),5.08-5.01(m,2H),4.61-4.60(d，2H),4.30-4.20(m,2H),3.97-3.92(m，1H),2.88-2.75(m,2H);MS(APPI/APCI)m/z460[M+H+]。實(shí)施例213N-((3S)-5-[5-(羥曱基)吡嗪-2-基-3，4-二氫-2H-色烯-3-基)-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基l煙酰胺根據(jù)方法E合成標(biāo)題化合物，原料為相應(yīng)的色滿硼酸酯(由中間體實(shí)施例1-15和酸54按方法B合成)和(5-氯吡嗪-2-基)曱醇(見中間體實(shí)施例1-79);'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.76(m,1H)，8.72(d，1H),8.61(d,1H)，8.46(d,1H)，8.12(dd,1H),7.28(t,1H)，7.08(dd，1H),6.97(dd,1H),6.90(d,1H),5.65(t,1H)，4.68(d，2H)，4.46-4.43(m，2H),4.30-4.22(m，2H)，4.16-4.09(m，2H)，3.98-3.91(m,3H),3.05-2.92(m，2H);MS(APPI/APCI)w/z505[M+H^。中間體的合成中間體實(shí)施例1-1三氟曱磺酸(35)-3-(二芐基4J0-3，4-二氫-2好-色烯-5-基酯在氮?dú)夥障?，將三乙?8.8mL,63.2mmol)加到(35)-3-(二芐基氨基)色滿-5-醇(15.6g,45.2mmol,詳見W09914212A1)于無水二氯曱烷(250mL)中的冷卻(—40。C)溶液中。歷時(shí)25分鐘向反應(yīng)混合物中滴加三氟曱磺酸肝(9.4mL，56.5mmol)于無水二氯甲烷(70mL)中的溶液。移除冷卻裝置，攪拌反應(yīng)混合物至其達(dá)到室溫，再次冷卻至0°C并加入^:包和石友酸氫鈉水溶液。水層用二氯曱烷萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱色譜進(jìn)行純化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)，得到20.0g(93。/。)的標(biāo)題化合物'HNMR(CDC13)57.36-7.44(m,4H),7.33(t,4H)，7.21-7.27(m，2H)，7.13(t，1H),6.82(t，2H),4.29-4.37(m,1H)，4.02(t,1H),3.77(s,4H)，3.20-3.31(m,1H)，3.00-3.10(m，1H),2.86-2.97(m，1H);MS(ESI)m/z478[M+H+]。中間體實(shí)施例1-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>ps)-Ayv-二千基-5-(吡啶^-基)色滿J-胺將三氟曱磺酸(315>3-(二爺基氨基)-3，4-二氫-2//-色烯-5-基酯(1.00g，2.1mmol),吡啶-4-硼酸(644mg,5.2mmo1),l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(11)(256mg,0.3mmol)和磷酸鉀(1.34g，6.3mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物在微波中于150。C輻照2.5小時(shí)。將該混合物用硅藻土墊過濾并真空濃縮。通過柱色譜進(jìn)行純化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液作為洗脫液進(jìn)行洗脫)，得到707mg(83%)的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z407[M+H+]。中間體實(shí)施例1-3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula>胺1:(35)-5-(吡啶-4-基)色滿-3-胺將10%鈀/碳(212mg，30w。/o)和曱酸銨(I.IOOg,17.4mmol)加到(35)-7V,7V醫(yī)二節(jié)基-5_(吡咬_4-基)色滿-3-胺(707mg,1.74mmol)于無水曱醇中的溶液中。將該混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?0小時(shí)。將該混合物用硅藻土墊過濾并真空濃縮。剩余物溶解于乙酸乙酯并用氨水和鹽水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到280mg(71。/。)的標(biāo)題化合物'HNMR(DMSO-^)58.63(d，2H)，7.32-7.45(m,2H),7.18(t,1H)，6.73-6.88(m，2H)，4.06-4,29(m,1H)，3.69-3.88(m,1H),3.64(t,0.5H),2.98-3.08(m,0.5H)，2.58-2.81(m,1H),2.36-2.47(m，1H);MS(ESI)w/z227[M+H+]。中間體實(shí)施例1-4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula>胺2:(2/)-8-(吡咬-4-基)-1，2，3，4-四氬萘-2-胺將吡啶-4-硼酸(54mg,0.44mmo1)，[l，l'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵]二氯化4巴(11)(14mg，0.022mmol)，(27)-8-溴畫1，2,3，4-四氫萘-2-胺(50mg,0.22mmol)和碳酸鉀水溶液(2M,0.19mL,0.37mmol)于二噁烷(0.8mL)中的混合物在140。C微波輻照10分鐘。將該混合物用硅藻土墊過濾并真空濃縮。通過柱色譜進(jìn)行純化(采用二氯曱烷于含有1%三乙胺的曱醇中的梯度液作為洗脫液進(jìn)行洗脫)，得到48mg(97%)的標(biāo)題化合物NMR(CDC13)58.57-8.67(m，2H),7.14-7.26(m,4H)，6.93-7.05(m,1H),3.01-3.18(m,1H)，2.82-3.02(m,2H),2.71-2.83(m，1H)，2.37-2.70(m,2H),1.97-2.21(m,1H);MS(ESI)w/z225。中間體實(shí)施例1_5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>(35)-7NW-二千基-5-(吡啶-3-基)色滿-3-胺在氬氣氛下，將四(三苯基膦)鈀(48mg，0.042mmol)和三氟曱磺酸(35>3-(二芐基氨基)-3,4-二氫-2//-色烯-5-基酯(200mg，0.42mmol)于二噁烷(4mL)中的溶液加到3-(三正丁基錫烷基)吡啶(232mg,0.63mmol)中，并將所得反應(yīng)混合物在120140。C微波輻照1.5小時(shí)。再加入四(三苯基膦)釔(48mg，0.042mmol)并于140°C繼續(xù)輻照1小時(shí)。加水(20mL)并將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑并通過柱色譜純化剩余物(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液為洗脫液進(jìn)行純化)，得到63mg(74。/。)的標(biāo)題化合物MS(ES)m/z407[M+H+]。中間體實(shí)施例I-6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>胺3:(35)-5-(吡"定-3-基)色滿-3-胺將曱酸銨(195mg，3mmol)和10%4巴/碳(13mg)加到(35)-A^V-二千基-5-(吡啶-3-基)色滿-3-胺(63mg，0.15mmol)于曱醇(IOmL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流3.5小時(shí)，加入另外量的曱酸銨(195mg,3mmol)和10%鈀/碳(13mg),再將該混合物加熱回流2.5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土墊過濾并真空濃縮。將剩余物分配于用2M氯化納飽和的氨水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之間，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到35mg(定量收率)的標(biāo)題化合物NMR(CDC13)S8.54-8.64(m,2H),7.60-7.68(m,1H)，7.31-7.39(m,1H)，7.14-7.24(m,1H),6.86-6.95(m，1H),6.76-6.86(m，1H)，4.14-4.30(m，1H),3.79-3.89(m，1H),3.24-3.35(m,1H),2.80-2.90(m,1H),2.38-2.48(m,1H);MS(ES)附/z227。中間體實(shí)施例1-7(35)-AyV-二千基-5-(吡啶-2-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例I-5中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，收率23%，原料為三氟曱磺酸(35)-3-(二千基氨基)-3，4-二氫-2/7-色烯-5-基酯和2-(三正丁基錫烷基)吡啶，但是在140°C微波輻照總共3小時(shí)；MS(ES)w/z407[M+H+]。中間體實(shí)施例1-8胺4:(3S)-5-(吡啶-2-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-6中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，86%收率，原料為(3。-AgV-二千基-5-(吡咬-2-基)色滿-3-胺'HNMR(CDC13)58.63-8.72(m,1H),7.69-7.81(m，1H),7.39(d，1H),7.16-7.31(m，2H)，6.94-7.02(m，1H),6.88-6.94(m，1H),4.15-4.23(m,1H)，3.80-3.90(m,1H),3.24-3.34(m,1H)，2.96-3.09(m,1H)，2.55-2.66(m,1H):MS(ES)w/z227[M+H+]。中間體實(shí)施例1-9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>(2議)-^二千基-8-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)-l，2，3，4-四氬萘-2-胺按中間體實(shí)施例1-2中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，96%收率，原料為1-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-111-吡唑和(211)-7/;,二卡基-8-溴-l,2,3,4-四氬萘-2-胺MS(ESI)m/z408[M+H+]。中間體實(shí)施例1-10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>胺5:(2R)-8-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l，2，3，4-四氬萘-2-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的搡作，合成標(biāo)題化合物，71%收率，原料為(2R)-N，N-二千基-8-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-l,2，3,4-四氫萘-2-胺，HNMR(CD3OD)57.70(s，1H)，7.56(s，1H),7.08-7.15(m,2H),6.97-7.06(m，1H)，3.93(s，3H),2.99-3.10(m，2H)，2.82-3.00(m,2H),2.54(dd,1H),2.02-2.12(m,1H),1.51-1.70(m,1H);MS(ESI)m/z228[M+H+]。中間體實(shí)施例1-11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>(2/)-AyV-二千基-8-(3，5-二甲基-l好-吡唑-4-基)-l，2，3，4-四氬萘-2-胺按中間體實(shí)施例1-4中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，58%收率，原料為3，5-二曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-lH-吡唑和(2/)-AyV-二千基-8-溴-l,2，3,4-四氬萘-2-胺(見W09卯5134A1):MS(ESI)m/z422[M+H+]。中間體實(shí)施例1-12胺6:(2及)-8-(3，5-二曱基-l/^吡唑-4-基)-l，2，3，4-四氬萘-2-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，82%收率，原料為(27)-^,,二節(jié)基-8-(3，5-二曱基-1//-吡唑-4-基)-1,2，3,4-四氫萘-2-胺、HNMR(CD3OD)57.05-7.18(m,2H),6.89(dd,1H),2.98-3.07(m,1H),2.81-2.97(m,2H),2.60-2.73(m,1H),2.13-2.23(m,1H)，2.03-2.07(m,1H),2.03(s,6H),1.49-1.63(m，1H);MS(ESI)附/z242[M+H+]。中間體實(shí)施例1-13胺7:(2R)-8-(3，5-二曱基異噁唑-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-胺按中間體實(shí)施例1_4中所述的搡作，合成標(biāo)題化合物，80%收率，原料為3,5-二曱基異噁唑-4-硼酸和(2i)-8-溴-l，2,3,4-四氫萘-2-胺NMR(CD3OD)57.14-7.23(m,2H),6,卯-6.99(m,1H),2.99-3.11(m，1H),2.90-2.98(m,2H)，2.59-2.74(m,1H),2.15-2,26(m,4H),2.05(s，3H),2.00-2,09(m,1H),1.50-1.66(m,1H);MS(ESI)m/z243[M+H+]。中間體實(shí)施例1-14N一NH137(35)-AW-二芐基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺在氮?dú)夥障?，將三氟曱磺?35>3-(二千基氨基)-3,4-二氫-2//-色烯-5-基酯(1500mg，3.14mmo1),雙(頻哪酮)合二硼(1595mg，6.28mmol),l，l'陽雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(11)(128mg,0.16mmol)和乙酸鉀(925mg,9.42mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物在150。C微波輻照1小時(shí)。將該混合物用硅藻土墊過濾，然后用曱醇洗滌。真空濃縮濾液，并將粗產(chǎn)物分配于乙酸乙酯和1M氫氧化鈉之間。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱色語進(jìn)行純化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)，得到1182mg(83。/。)的標(biāo)題化合物，其為無色油狀物NMR(400MHz，DMSO-^)Sppm7.27-7.39(m,8H),7.21(t,2H),7.16(d，1H)，7.03(t,1H)，6.81(d,1H)，4.26(d,1H),3.97(t,1H),3.74(s,4H),3.14-3.27(m,1H),2.99-3.09(m,2H),1.30(d，12H);MS(ESI)m/z456，457[M+H+]。中間體實(shí)施例1-15(35>5-(4，4，5，5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，67%收率，原料為(3外yV,^V-二芐基-5-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺，采用47w。/。的10%鈀/碳。將反應(yīng)混合物在55。C加熱1.5小時(shí)；'HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm7.19(dd,1H),7.04(t,1H)，6.83(dd,1H),4.00-4.06(m,1H),3.50-3.59(m,1H),3.14-3.23(m,1H),2.98-3.12(m，1H),2.52-2.60(m,1H),1,29(s,12H),1.06(s,2H);MS(APPI/APCI)m/z276[M+H+]。138中間體實(shí)施例1-16。中間體實(shí)施例1-17(2/)-^，7￥-二芐基-8-(4,4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1，2，3，4-四氫萘-2-胺按中間體實(shí)施例1-14中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，56%^率，原料為(2R)-iV'iV-二芐基-8-溴-l，2，3,4-四氫萘-2-胺和雙(頻哪酮)合二硼，采用2M碳酸鉀作為堿，采用異丙醇作為溶劑。將反應(yīng)混合物在140。C微波輻照30分鐘；MS(APPI/APCI)m/z454，455[M+H+]。中間體實(shí)施例1-18(35)-^，7\^二千基-5-(2-氟吡啶-4-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-2中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，68%收率，原料為2-氟-4-吡啶基硼酸和三氟曱磺酸(35>3-(二卡基氨基)-3,4-二氫-2//-色烯-5-基酯。將反應(yīng)混合物在150°C微波輻照3小時(shí)；'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.30(d，1H)，7.33-7,37(m，1H)，7.24-7.33(m,8H)，7.15-7.22(m，4H)，6.79-6.87(m,2H),4.32-4.38(m,1H),4.04-4.10(m,1H),3.61-3.74(m,4H),2.93-3.10(m,2H)，2,42-2.48(m,1H);MS(ESI)m/z425[M+H+]。中間體實(shí)施例1-19胺8:(3S)-5-(2-氟吡咬-4-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1_3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，79%收率，原料為(3S)-AyV-二芐基-5-(2-氟吡啶-4-基)色滿-3-胺，采用20當(dāng)量的曱酸銨和20w。/。的10%鈀/碳；'HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm8.30(d，1H)，7.32-7.39(m,1H),7.13-7.23(m，2H),6.82-6.89(m,2H),4.06-4,14(m,1H),3.59-3.68(m,1H),2,97-3.09(m,1H),2.59-2.69(m,1H),2.36-2,48(m,1H),1.72(br.s"2H);MS(ESI)m/z245[M+H+]。中間體實(shí)施例1-20140(35>^，^~二千基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-2中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，100%收率，原料為2-曱氧基吡啶-4-硼酸和三氟曱磺酸(315>3-(二芐基氨基)-3,4-二氫-2//-色烯-5-基酯;NMR(400MHz,DMSO-c/6)$ppm8.22(d,1H),7.23-7.34(m,8H),7.09-7.23(m,3H),6.96(dd,1H),6.80(dd,1H),6.70-6.78(m,2H),4.31-4.37(m,1H),4.03-4.10(m，1H)，3.91(s,3H)，3.62-3.73(m,4H),2.卯-3.07(m,2H),2.43-2.49(m，1H);MS(ESI)附/z437[M+H+]。中間體實(shí)施例1-21胺9:(3S)-5-(2-曱氧基吡啶-4-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1_3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，70%收率，原料為(35)-AA,7V一二千基-5-(2-曱氧基吡啶-4-基)色滿-3-胺，采用20當(dāng)量的曱酸銨和20w。/o的10%鈀/碳;'HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm8.21(dd，1H)，7.17(t,1H)，6.95(dd,1H)，6.81-6.84(m，1H),6.78(dd,1H),6.73-6.76(m,1H),4.07-4.12(m,1H),3.89(s,3H),3.64(dd,1H),2.99-3.09(m,1H),2.60-2.69(m，1H),2.41(dd,1H);MS(ESI)附/z257[M+H+]。中間體實(shí)施例1-22(35>^，^￥-二千基-5-(3-曱基吡咬-4-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-2中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，76°/。收率，原料為3-曱基吡啶-4-硼酸和三氟曱磺酸(35>3-(二爺基氨基)-3,4-二氫-2//-色烯-5-基酯；'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.54(d,1H),8.46(dd，1H),7.25-7.32(m,8H)，7.05-7.24(m，4H),6.76-6.83(m,1H),6.59-6.64(m,1H),4.26-4.34(m，1H),4.04-4.13(m,1H),3.55-3.68(m,4H),2.93-3.07(m,1H),2.34-2.43(m,1H),2.08-2.22(m，1H),1.92-2.02(m,3H);MS(ESI)m/z421[M+H+]。中間體實(shí)施例1-23胺10:(3S)-5-(3-曱基吡啶-4-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，卯％收率，原料為。5)-AVV-二千基-5-(3-曱基吡啶-4-基)色滿-3-胺，采用20當(dāng)量的甲酸銨和20\￥%的10%鈀/碳；'HNMR(400MHz，DMSO層^)5ppm8.52(d,1H),8.44(d,1H),7.05-7.20(m,2H)，6.82(d,1H)，6.58-6.67(m，1H),4.02-4.12(m,IH):3.49-3.64(m,1H)，2.95-3.09(m,1H),2.21-2.46(m,1H)，2.02(d，3H),1.89-2.17(m,1H)，1.61(br,s.,2H);MS(ESI)m/z241[M+H+]。中間體實(shí)施例1-24142(315>鳳7^二千基-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-2中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，84%收率，原料為2-曱氧基-5-吡啶硼酸(1.7當(dāng)量)和三氟曱磺酸(3Q-3-(二芐基氨基)-3,4-二氬-2//-色烯-5-基酯；MS(ESI)w/z437[M+H+]。中間體實(shí)施例1-25胺11:(3S)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，89%收率，原料為(35")-A^V-二千基-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺，采用10當(dāng)量的曱酸銨和20w。/。的10%鈀/碳'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.05(d,1H),7.65(dd，1H)，7.15(t，1H)，6.85(d,IH),6.82(dd，1H)，6.78(dd,1H)，4.14-4.20(m,1H)，3,94(s,3H),3.78(dd,1H),3.12-3.20(m,1H)，2.78-2.86(m，1H)，2.47(dd,1H);MS(ESI)m/z257[M+H+]。中間體實(shí)施例1-26(35)-A^V-二千基-5-(6-氟吡咬-3-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-2中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，64%收率，原料為2-氟-5-吡啶基硼酸和三氟曱磺酸(3A-3-(二千基氨基)-3，4-二氫-2/7-色烯-5-基酯；'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.22(d,1H),7.95-8.03(m,1H)，7.23-7.34(m,9H)，7.11-7.23(m,3H),6.75-6.84(m,2H)，4.30-4.38(m，1H)，4,04(t，1H),3.61-3.73(m,4H)，2.92-3.07(m，2H)，2.40-2.49(m，1H);MS(ESI)w/"25[M+H+]。中間體實(shí)施例1-27胺12:(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1—3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，94%收率，原料為(35)-AyV-二,基-5-(6-氟吡啶-3-基)色滿-3-胺，采用20當(dāng)量的曱S吏銨和20w。/。的10%4巴/碳;)H麗R(400MHz,DMSO-^)Sppm8.21(d,1H),7.91-8.05(m,1H),7.27(dd，1H)，7.18(t，1H),6.75-6.87(m,2H)，4.06-4.15(m,1H),3.64(t,1H),2.95-3.10(m，1H)，2.62(dd,1H),2.33-2.44(m,1H);MS(ESI)m/z245[M+H+]。中間體實(shí)施例1-28{5-[(35>3-(二節(jié)基氨基)-3，4-二氫-2仏色烯-5-基吡啶-2-基}甲醇將(5-溴吡啶-2-基)甲醇(0.205g,1.09mmo1),(35>^,7^-二芐基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺(0.13M的異丙醇溶液，8.4mL，1.09mmol),1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(11)-二氯甲烷絡(luò)合物(0.045g,0.05mmol)和2M碳酸鉀(1.64mL，3.28mmol)的混合物在微波合成器中于140°C輻照20分鐘。將該溶液經(jīng)硅藻土墊過濾并真空濃縮。剩余物通過柱色譜進(jìn)行純化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)。將粗產(chǎn)物溶解于氯仿，并除去不溶物。真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，0.360g(76%);'HNMR(400MHz，DMS0-4)5ppm8.46(d,1H),7.79(dd，1H),7.54(d，1H),7.24-7.34(m,8H)，7.06-7.22(m,3H),6.69-6.83(m，2H)，5.51(t,1H),4.64(d,2H),4.28-4.39(m,1H),3.99-4.10(m,1H)，3.59-3.74(m,4H),2.86-3.11(m,1H),2.39-2.49(m,1H);MS(APPI/APCI)附/z437[M+H+]。中間體實(shí)施例1-29胺13:{5-[(35)-3-氨基-3，4-二氫-2〃-色烯-5-基吡啶-2-基}曱醇按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，73%收率，原料為{5-[(35>3-(二千基氨基)-3，4-二氫-2//-色烯-5-基]吡啶-2-基}曱醇，采用15當(dāng)量的曱酸銨和37w。/。的10%鈀/碳；'HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm8.39-8.45(m,1H)，7.78(dd,1H)，7.53(d,1H),7.17(t,1H)，6.75-6.84(m，2H)5.48(t,1H),4.61(d,2H),4.06-4,13(m，1H)，3.56-3.66(m,1H),2.97-3.07(m,1H),2.56-2.66(m，1H),2.36-2.45(m，1H);MS(ESI)m/z257[M+H+]。中間體實(shí)施例1-30P5)-AVV-二千基-S-(2-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1—2中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，93%收率，原料145為2-曱氧基吡啶-3-硼酸和三氟曱磺酸(35>3-(二芐基氨基)-3，4-二氫-2//-色烯-5-基酯。將反應(yīng)混合物在150°C微波輻照1小時(shí)；'HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm7.52(dd，1H),7.25-7.34(m,9H),7.16-7.24(m,2H),7.04-7.14(m,2H),6.76(d，1H)，6.68(d,1H),4.25-4.35(m，1H),4.05(t,1H),3.80(s，3H)，3.55-3.70(m，4H)，2.93-3.04(m,1H),2.55-2.84(m,1H)，2.27-2.38(m,1H);MS(ESI)m/z437[M+H+]。中間體實(shí)施例1-31胺14:(3S)-5-(2-曱氧基p比咬-3-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，98%收率，原料為(3Q-AM二千基-5-(2-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺，釆用20當(dāng)量的曱酸銨和20w。/。的10%釔/碳；'HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm8.20(dd，1H),7.53(dd,1H)，7.03-7.15(m，2H)，6.77(dd,1H)，6,69(dd,1H),4.05-4.10(m，1H),3.82(s,3H)，3.56(t,1H),3.00(br.s.,1H)，2.02-2.46(m,2H),1.64(br.s.,2H);MS(ESI)Wz257[M+H+]。中間體實(shí)施例I-32(35>7^二節(jié)基-5-(5-氟-6-曱H&吡啶-3-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-2中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，71%收率，原料為5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基硼酸(1.7當(dāng)量)和三氟曱磺酸(35>3-(二芐基氨基)-3,4-二氫-2//-色烯-5-基酯(1當(dāng)量)'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm7.96(d,1H),7.73(dd,1H),7.23-7.37(m，8H)，7.06-7.22(m,3H),6.78(dd,2H),4.34(d,1H),3.92-4.08(m,4H),3.60-3.79(m,4H),3.18-3.30(m,1H)2.89-3.10(m,2H);MS(ESI)m/z455[M+lT]。中間體實(shí)施例1-33胺15:(3S)-5-(5-氟-6畫曱氧基吡啶畫3-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，75%收率，原料為(357-M,二千基-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺，采用20w。/。的10%鈀/碳'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm7.89(d，1H)，7.33(dd,1H),7.19(t,1H),6.90(dd，1H)，6,82(dd,1H)，4.19(ddd,1H),4.08(s,3H)，3.84(ddd,1II),3.27-3.36(m,1H)，2.87(ddd,1H),2.44(dd,1H);MS卿)m/z275[M+H+]。中間體實(shí)施例1-34(35)-7\^-二千基-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1_2中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，79%收率，原料為6-氟-5-曱基吡啶-3-基硼酸(1.7當(dāng)量)和三氟曱磺酸(31S>3-(二芐基氨基)-3,4-二氬-2//-色烯-5-基酯'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm7.98(s,1H),7.50(dd，1H),7.28-7.36(m,8H),7.17-7.26(m,2H),7.14(t,1H),6.84(d,1H),6.74(d,1H),4.32-4.42(m,1H),4.03(t,1H),3.65-3.76(m，4H)，3.11-3,25(m,1H),2.73-2.85(m,1H)，2.61(dd，1H)，2.36(s,3H);MS(ESI)m/z439[M+H+]。中間體實(shí)施例1-35胺16:(3S)-5-(6-氟-5-曱基吡咬-3-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，73%收率，原料為(35)-AW-二千基-5-(6-氟-5-曱基吡啶-3-基)色滿-3-胺，采用20w。/。的10%鈀/碳:'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm7.94(s,1H),7.76(d,1H),7.17(t，1H),6.86(d，1H),6.80(d,1H),4.15-4.21(m,1H),3.75-3.84(m,1H)，3.12-3.22(m,1H),2.81(dd,1H),2.46(dd,1H),2.34(s,3H);MS(ESI)m/z259[M+H+]。中間體實(shí)施例1-365-溴-2-曱氧基-A^V-二曱基煙酰胺向5-溴-2-曱氧基煙酸(80mg,0.34mmo1)，三乙胺(192p1,1.38mmol)和2-(lH-苯并三唑-l-基)-l,l，3,3-四曱基銀六氟磷酸鹽于乙腈(1mL)中的混合物中加入2M的二曱胺/四氫呋喃溶液(1720.34mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。將該混合物分配在水和乙酸乙酯之間。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過柱色語進(jìn)行純化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)，得到54mg(60。/。)的標(biāo)題化合物，其為白色固體'HNMR(400MHz,DMSO畫^)$ppm8.36(d，1H),7.91(d,1H),3.88(s，3H)，2.96(s，3H),2.78(s，3H);MS(ESI)m/z259,261[M+H^。中間體實(shí)施例1-371485-[(35)-3-(二千基氨基)-3，4-二氫-2〃-色烯-5-基-2-曱氧基-iV,二曱基煙酰胺按中間體1-28中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，38%收率，原料為(35>^，,二芐基-5-(4,4,5，5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺和5-溴-2-曱氧基_乂,二曱基煙酰胺。將反應(yīng)混合物在140。C微波輻照45分鐘'HNMR(400MHz,DMSO-^)$ppm8.19(d，1H),7.68(d,1H),7.25-7.40(m，8H)，7.11-7.22(m,3H)，6.70-6.80(m,2H),4.32-4.38(m，1H),3.97-4.04(m,1H),3.96(s，3H),3.62-3,75(m，4H)，3.02-3.13(m，2H),2.99(s,3H),2.91-2.98(m,1H)，2.85(s，3H);MS(ESI)m/z508[M+HT]。中間體實(shí)施例1-38胺17:5-[(35)-3-氨基-3，4-二氫-2払色烯-5-基l-2-曱氧基-A^V-二甲基煙酰胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，93%收率，原料為5-[(35)-3-(二芐基氨基)-3,4-二氫-2/7-色烯-5-基]-2-曱氧基-7V,7V-二曱基煙酰胺，采用55w。/。的10%鈀/碳；'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm8.19(d,1H),7.63(d,1H),7.15(t，1H),6.77-6.82(m,2H)，4.05-4.12(m，1H),3.94(s，3H)，3.54-3.67(m,1H),2.99-3.08(m,1H)，2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.61-2.69(m，1H)，2.41(dd,1H);MS(ESI)m/z328[M+H+]。中間體實(shí)施例1-395-溴-2-曱氧基-TV-甲基煙酰胺按中間體實(shí)施例1-36中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，43%收率，原料為5-溴-2-曱氧基煙酸和曱胺鹽酸鹽(4.3當(dāng)量)；'HNMR(400MHz，DMSO-Sppm8.42(d,1H),8.26-8.35(m,1H)，8.20(d,1H),3.95(s，3H)，2.79(d,3H);MS(APPI/APCI)m/z245，247[M+KT]。中間體實(shí)施例1-40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>5-[(35>3-(二節(jié)基絲)-3，4-二氫-27/-色烯-5-基1-2-曱氧基-iV-曱基煙酰胺按中間體1-28中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，66°/。收率，原料為(35>^，^二千基-5-(4，4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺和5-溴_2-曱氧基-TV-曱基煙酰胺；'H畫R(400MHz,DMSO-d6)5ppm8.33(q，1H),8.29(d,1H),8.06(d，1H)，7.24-7.32(m,8H),7.11-7.21(m,3H),6.71-6.82(m，2H),4.26-4.38(m,1H),4.04(s，3H),4.01-4,11(m,1H),3.57-3.73(m,4H)，2.87-3.09(m,2H),2.84(d，3H)，2.46-2.54(m,1H,被DMSO遮掩)；MS(ESI)m/z494[M+H+]。中間體實(shí)施例1-41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>胺18:5-[(35)-3-絲-3，4-二氫-2/T-色烯-5-基-2-甲氧基-7V-曱基煙酰胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，91%收率，原料為5-[(36>3-(二節(jié)基氨基)-3，4-二氫-2//-色烯-5-基]-2-曱氧基-iV-曱基煙酰胺，采用55w。/。的10%釔/碳;'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.31(q,1H),8.26(d,1H),8.05(d,1H)，7.16(t，1H)，6.77-6.83(m,2H),4.06-4.11(m,1H)，4.02(s,3H)，3.58-3.65(m，1H),2.97-3.06(m，1H),2.82(d，3H),2.55-2.69(m,1H),2.34-2.43(m，1H);MS(APPI/APCI)m/z314[M+H+]。中間體實(shí)施例1-42(35)-AVV-二千基-5-(嘧啶-5-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-2中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，78%收率，原料為5-嘧啶基硼酸和三氟曱磺酸(35)-3-(二芐基氨基)-3,4-二氫-2//-色烯-5-基酯；'HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm9.24(s,1H)，8.86(s,2H),7.24-7.34(m,8H),7.15-7.23(m,3H),6.86(d，2H)，4.32-4.38(m,1H)，4.00-4.08(m,1H),3.61-3.75(m,4H),3.05-3.14(m,1H)，2.93-3.03(m,1H)，2.46-2.54(m,1H,被DMSO遮掩)；MS(ESI)m/z408[M+H+]。中間體實(shí)施例1-43胺19:(3S)-5-(嘧啶-5-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，79%收率，原料為(35)-AgV-二千基-5-(嘧啶-5-基)色滿-3-胺，采用20當(dāng)量的曱酸銨和20w%的10%鈀/碳;'HNMR(400MHz,DMSO-《)5ppm9.21(s,1H)，8.84(s,2H),7.22(t，1H),6.80-6.89(m,2H),4.07-4.13(m,1H),3.64(dd,1H),2.99-3.10(m:1H),2.60-2.69(m,1H)，2.40-2.48(m,1H),1.67(br.s"2H);MS(ESI)m/z228。中間體實(shí)施例1-44(3^-鳳^-二千基-5-(2-甲氧基嘧啶_5_基)色滿-3_胺按中間體實(shí)施例1-2中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，93%收率，原料為2-曱氧基-5-嘧啶硼酸和三氟曱磺酸(35>3-(二芐基氨基)-3,4-二氫-2//-色烯-5-基酯;'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.64(s，2H),7.24-7.36(m,8H),7.11-7.23(m，3H)，6.82(d,2H),4.27-4.39(m，1H)，4.00(s，3H),3.93-4.06(m，1H),3.57-3.76(m，4H)，3.02-3.14(m,1H),2.91-3.01(m,1H),2.51-2.58(m,1H);MS(ESI)m/z438[M+H+]。中間體實(shí)施例1-45胺20:(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，98%收率，原料為(35)-A^V-二節(jié)基-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，采用20當(dāng)量的曱酸銨和20w。/。的10%4巴/碳；'H固R(400MHz,DMSO-A)Sppm8.62(s,2H)，7.18(t，1H)，6.81-6.86(m,2H),4.07-4.13(m，1H),3.97(s,3H)，3.57-3.65(m,1H),2.99-3,09(m，1H),2.61-2.70(m,1H),2.43(dd,1H)，1.64(br,s.,2H);MS(APPI/APCI)m/z258[M+H+]。中間體實(shí)施例1-46(3》-AVV-二芐基-5-(2-曱基嘧啶-5-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-2中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，79%收率，原料為(2-曱基嘧啶-5-基)硼酸和三氟甲磺酸(35>3-(二芐基氨基)-3,4-二氫-2//-色烯—5-基酯；HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.73(s,2H)，7.24-7.35(m,8H),7.14-7.22(m,3H),6.80-6.86(m,2H),4.31-4.37(m,1H),4.04(t，1H),3.61-3.74(m，4H),3.04-3.14(m,1H)，2,92-3.02(m，1H),2.71(s,3H)，2.51-2.56(m，1H,被DMSO遮掩)；MS(ESI)w/z422[M+H+]。中間體實(shí)施例1-47胺21:(3S)-5-(2-甲基嗜啶-5-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，81%收率，原料為(35")H二節(jié)基-5-(2-曱基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，采用20當(dāng)量的曱酸銨和20w。/o的10%鈀/碳;'HNMR(400MHz,DMSO陽^)5ppm8.71(s，2H),7.20(t，1H),6.80-6.88(m,2H),4.07-4.13(m,1H)，3,63(dd,1H),2.98-3.10(m,1H)，2.67(s，3H),2.60-2.67(m,1H)，2.38-2,47(m,1H);MS(ESI)m/z242[M+H^。中間體實(shí)施例1-48(35)-AyV-二千基-5-(2-乙基嘧啶-5-基)色滿-3-胺將(35)-iV,iV-二千基-5-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺(278mg,0.61mmo1)，5-溴-2-乙基嘧咬(114mg，0.61mmol)，[l,l'陽雙(二叔丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(24mg，0.04mmol)和2M碳酸鉀(0.64mL,1.28mmol)于二噁烷(6mL)中的混合物在氬氣氛和140。C微波輻照1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾，用曱醇洗滌，并真空濃縮濾液。將粗產(chǎn)物分配在乙酸乙酯和水之間，將有機(jī)層干燥并真空濃縮。通過柱色譜進(jìn)行純化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)，得到145mg(55。/o)所需的化合物，'H函R(400MHz，DMSO-4)Sppm8.76(s，2H),7.23-7.35(m，8H),7.14-7.22(m,3H)，6.78-6.87(m,2H)，4.29-4.39(m,1H)，4.04(t,1H),3.59-3.75(m,4H)，3.03-3.14(m,1H),2.92-3.03(m，3H)，2.52-2.57(m，1H,被DMSO遮掩)，1.36(t,3H);MS(ESI)w/z436[M+H^。中間體實(shí)施例1-49胺22:(3S)-5-(2-乙基嘧咬-5-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，93%收率，原料為(35>仏,二千基-5-(2-乙基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，采用20當(dāng)量的曱酸銨和20w。/。的10%鈀/碳;'HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm8.71(s,2H)，7.22(t,1H)，6.90(dd,1H),6.85(dd，1H),4.16-4.23(m,1H),3.82(dd,1H)，3.13-3.24(m,1H),3,01(q,2H),2.76-2.89(m，1H),2.50(dd,1H),1.39(t,3H);MS(ESI)m/z256[M+H+]。154中間體實(shí)施例1-50(35)-iV，7V-二千基-5-(2-環(huán)丙基嘧咬-5-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1_28中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，53%收率，原料為(35>從1二千基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺和5-溴—2-環(huán)丙基嘧咬(U當(dāng)量)；)H畫R(400MHz,CDC13)Sppm8.55(s,2H),7,27-7.36(m，8H),7.13-7.26(m，3H),6.86(dd,1H)，6.75(dd,1H),4.32-4.41(m,1H),4.02(t,1H)，3.70(s,4H),3.14-3.25(m,1H)，2.76-2.89(m，1H)，2.59-2.69(m，1H),2.30-2,40(m,1H),1,22-1.28(m,2H),1.13-1.21(m,2H);MS(ESI)m/z448[M+H+]。中間體實(shí)施例I-51胺23:(38)_5-(2-環(huán)丙基嘧咬-5-基)色滿-3-胺在氬氣氛下，在兩個(gè)20mL微波瓶中，將10%鈀/碳(100mg)和甲酸銨(265mg,4.20mmol)于乙醇(4mL)中的懸浮液攪拌2分鐘。將溶解(35)-AVV-二千基-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)色滿-3-胺(235mg，0.525mmol)于乙醇(6mL)中的溶液加到每個(gè)瓶中，然后將各瓶蓋上蓋子。將反應(yīng)混合物在UO。C微波輻照IO分鐘。令粗混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土墊過濾并用甲醇洗滌。真空濃縮濾液，并通過柱色譜進(jìn)行純化(采用氯仿/曱醇/氨(7M于甲醇中)900/90/10體系進(jìn)行洗脫)。收集含產(chǎn)物的餾分，并一起真空濃縮，得到189mg(67°/。)所需的產(chǎn)物；'H窗R(400MHz,CDC13)Sppm8.65(s,1H),8.55(s,1H)7.12-7.26(m,1H),6.89-6.98(m,1H),6.74-6.86(m，1H)，4.17-4.24(m,1H),3.79-3.92(m，1H)，3.30-3.38(m,1H),2.97-3.03(m，1H)，2.83-2.93(m，1H)2.39-2.51(m,1H),2.25-2.36(m，1H),-1.85-1.97(m，1H),1.10-1.22(m,1H):1.05(t,1H);MS(ESI)附/z268[M+H+]。中間體實(shí)施例1-52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>(35)-/\^\^二千基-5-(2-乙氧基嘧夂-5-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-28中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，62%收率，原料為(35)-7V,W-二芐基-5-(4,4，5,5-四甲基-l，3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺和5-溴-2-乙氧基嘧啶。將反應(yīng)混合物在140。C微波輻照20分鐘；MS(ESI)w/z452[M+H+]。中間體實(shí)施例1—53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>胺24:(3S)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，86%收率，原料為(3。-A^-二節(jié)基-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，采用47w。/。的10%釔/碳；MS(ESI)附/z272[M+H+]。中間體實(shí)施例1-545-[(35)-3-(二千基^J^)-3，4-二氫-2界色烯-5-基-A^V-二曱基嘧啶-2-曱酰胺按中間體實(shí)施例1-28中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，61%收率，原料為(35>仏,二芐基-5-(4，4,5，5-四曱基-1,3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺和5-溴-iV,iV-二曱基嘧咬-2-甲酰胺。將反應(yīng)混合物在140°C微波輻照20分鐘；'H麗R(400MHz，DMS0-4)5ppm8.92(s，2H)，7.23-7.34(m,8H)，7.15-7.22(m，3H)，6.84-6.93(m，2H),4.31-4.39(m,1H)，4.05(t，1H)，3.60-3.76(m,4H),3.08-3.15(m，1H)，3.06(s，3H),2.94-3.05(m，1H)，2.88(s，3H),2.52-2.59(m，1H);MS(ESI)w/z452[M+lT]。中間體實(shí)施例1-55I胺25:5-[(35)-3-氨基-3，4-二氫-2好-色烯-5-基-AyV-二曱基嘧啶-2-曱酰胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，99%收率，原料為5-[(35)-3-(二節(jié)基氨基)-3，4-二氫-2樂色烯-5-基]-AyV-二曱基嘧啶-2-曱酰胺，采用15當(dāng)量的曱酸銨和35w。/。的10%把/碳；HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.92(s,2H),7.23(t,1H)，6.86-6.95(m,2H)，4.08-4.16(m，1H)，3.65(dd,1H)，3.06-3.10(m,1H)，3.04(s，3H),2.86(s,3H),2.65-2,74(m,1H),2.41-2.48(m，1H);MS(ESI)w/z272[M+H+]。157中間體實(shí)施例1-56(35)-AyV"二千基-5-(噠溱-4-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-48中所述的操作，合成標(biāo)題化合物標(biāo)題化合物，62%收率，原料為(3Q-AgV-二千基-5-(4，4，5，5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺和4-溴噠嗪(1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在140。C孩"皮輻照45分鐘'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm9.26(dd,1H),9.19-9.22(m,1H),7.38(dd,1H)，7.26-7.34(m,8H),7.16-7.25(m,3H),6.91(d，1H),6,78(dd，1H),4.36-4.43(m,1H)，4.06(t,1H),3.64-3.77(m，4H)，3.15-3.25(m，1H),2.86(dd1H)，2.57(ddd，1H);MS(ESI)m/z408[M+H""]。中間體實(shí)施例1-57胺26:(3S)-5-(噠溱-4-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，89%收率，原料為(35VAgV-二芐基-5-(噠嗪-4-基)色滿-3-胺，采用30w。/q的10%釔/碳'hNMR(400MHz，CD3OD)Sppm9.14-9.27(m,2H),7.76(dd,1H),7,26(t,1H):6.93(dd，2H)，4.18-4.26(m,1H),3.85(dd,1H),3.16-3.26(m，1H),2.87(dd，1H),2.55(dd，1H);MS(ESI)m/z228[M+lf]。中間體實(shí)施例1-58(3Q-AyV-二千基-5-(3，6-二曱氧基逸溱-4-基)色滿-3-胺用注射器，向冷卻至-20。C的四氫呋喃(2.0mL)中，加入2.5M正丁基鋰/己烷溶液(0.644mL，1.61mmol)。5分鐘之后，加入二異丙基胺(0.227mL，1.61mmol)，并將反應(yīng)混合物在該溫度攪拌15分鐘，然后冷卻至-78。C。加入3，6-二曱氧基噠。秦(0.098g，0.7mmol)于四氬呋喃(2.0mL)中的溶液，并將反應(yīng)混合物在-78。C攪拌1小時(shí)。加入1.0M氯化鋅于乙醚中的溶液(1.610mL，1.61mmo1)，并使反應(yīng)混合物升溫至室溫。加入三氟曱磺酸(3。-3-(二千基氨基)-3,4-二氫-2//-色烯-5-基酯(0.368g，0.77mmol)于四氬呋喃(2.0mL)中的溶液和四(三苯基膦)釔(0)(0.0:32g，0.03mmo1)，并將反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并加入飽和的碳酸氫鈉水溶液。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，并通過柱色譜進(jìn)行純化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)，得到0.235g(72。/。)所需的化合物，其為無色油狀物；'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm7.25-7.36(m,8H)，7.19-7.25(m，2H),7.15(t,1H),6.87(dd,1H)，6.81(s，1H)，6.71(dd,1H),4.34(dd,1H),4.14(s,3H)，4.04-4.09(m，1H)，4.03(s,3H)，3.69(s，4H)，3.23(br.s.,1H)，2.29-2.99(m,2H);MS(APPI/APCI)附/z468[M+H+〗。中間體實(shí)施例1-59胺27:(3S)-5-(3，6-二曱氧基歧喚-4-基)色滿-3陽胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，86%收率，原料為(35>^,,二千基-5-(3,6-二曱氧基噠溱-4-基)色滿-3-胺，采用20w。/。的10%鈀/碳；'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm7.20(t，1H)，6.94(dd，1H),6.82(s,1H),6.76(dd,1H),4.16-4.22(m,1H),4.10(s,3H),4,04(s,3H)，3.82-3.91(m,1H),3.35(br.s.,1H),2.73(br.s,,2H),2.35(br.s.,2H);MS(APPI/APCI)m/z288[M+H+]。中間體實(shí)施例1-60(35)-AyV-二節(jié)基-5-(6-曱基吡嚷-2-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1_28中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，83%收率，原料為(S)U-二節(jié)基-5-(4，4，5,5-四曱基-l，3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺和2-氯-6-曱基吡嗪(1.1當(dāng)量)；'HNMR(400MHz,DMSO-4)5ppm8.59(s,1H)，8.54-8.56(m,1H),7.24-7.34(m,8H)，7.16-7.22(m,3H)，6.99(dd，1H),6.86(dd,1H),4.31-4.37(m,1H),4.07(t,1H),3.64-3.73(m，4H)，3.12-3.21(m,1II),2.92-3.02(m,1H)，2.64-2.73(m,1H)，2.55(s,3H);MS(APPI/APCI)附/z422[M+H+]。中間體實(shí)施例1-61胺28:(3S)-5-(6-曱基吡嚷-2-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，73%收率，原料為(35)-A^V-二千基-5-(6-曱基吡。秦-2-基)色滿-3-胺，采用50w。/。的10%鈀/碳；'HNMR(400MHz,DMS(W6)Sppm8.56(s,1H),8.53(s,1H),7.20(t,1H)，6.97(dd,1H),6.88(dd,1H),4.07-4.13(m，1H),3.64(dd，1H)，2.98-3.09(m,1H),2.72-2.81(m,1H),2.55(s,3H),2.47-2.55(m,1H,被DMSO遮掩)；MS(APPI/APCI)m/z242[M+H+]。中間體實(shí)施例1-62(3Q-iWV-二千基-5-(3，5-二甲基吡溱-2-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-28中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，72%收率，原料為(SHV，,二芐基-5-(4，4,5,5-四甲基-l,3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺和2-氯-3,5-二曱基吡嗪(1.2當(dāng)量)；'HNMR(400MHz,DMSO-《)5ppm8.43(s，1H),7.24-7.31(m,8H),7.17-7.22(m,2H),7.11-7.17(m，1H)，6.82(dd,1H),6.74(dd,1H),4.27-4.34(m，1H),4.07(t，1H)，3.56-3.67(m，4H)，2.95-3.05(m:1H),2.56-2.67(m,1H)，2.54(s,3H),2.28-2.40(m,1H),2.24(s，3H);MS(APPI/APCI)/w/z436[M+H^。中間體實(shí)施例1-63<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>胺29:(3S)-5-(3，5-二甲基吡嘸-2-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，89°/。收率，原料為(3Q-A^V-二芐基-5-(3,5-二曱基吡嗪-2-基)色滿-3-胺，采用15當(dāng)量的曱酸銨和30w。/o的10%鈀/碳；MS(ESI)m/z256[M+H^。中間體實(shí)施例1-64(35)-AyV-二千基-5-(咪唑并[l，2-a吡啶-6-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-2中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，76%收率，原料為咪唑并[l,2-a]吡啶-6-硼酸(1.5當(dāng)量)和三氟曱磺酸(35)-3-(二千基氨基)-3,4-二氫-2/7-色烯-5-基酯，但是于異丙醇(10mL)中進(jìn)行，采用2M碳酸鉀作為堿。反應(yīng)混合物在140。C微波輻照15分鐘'HNMR(400MHz,DMSO-^)$ppm8.51(s,1H)，7.96(s,1H)，7.59-7.64(m,2H)，7.23-7.30(m,9H),7.13-7.17(m,3H),6.80-6.85(m,2H)，4.33-4,36(m,1H),4.00-4.09(m,1H),3.63-3.72(m,4H),2.99-3.02(m,2H)，2.53-2.55(m，1H);MS(APPI/APCI)m/z446[M+H+]。中間體實(shí)施例1-65胺30:(3S)-5-(咪唑并[l，2-a吡咬-6-基)色滿-3-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，86%收率，原料為(35)-A^V-二千基-5-(咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基)色滿-3-胺，采用68w。/。的10%鈀/碳'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.55(s,1H),7.95(s，1H)，7.59-7.61(m,2H),7.23(dd,1H)，7.17(t，1H)，6.82-6.87(m,2H),4.07-4.12(m:1H),3.63(t,1H),3.02-3.07(m,1H),2.71(dd，1H),2.43(dd,1H);MS(APPI/APCI)m/z266[M+H+]。中間體實(shí)施例1-66162胺31:(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-l，2，3，4-四氬萘-2-胺按中間體I-4中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，71%收率，原料為3-氟吡啶-4-硼酸和(2i)-8-溴-l,2,3，4-四氫萘-2-胺，采用3當(dāng)量的2M碳酸鉀:'HNMR(400MHz，CD3OD)Sppm8.54(d,1H)，8,47(d,1H),7.39(dd,1H),7.25-7.32(m,2H),7.05-7.14(m，1H)，2.96-3.07(m,3H),2.72-2.84(m,1H),2.46-2.62(m，1H)，2.12-2.22(m，1H),1.70-1.84(m,1H);MS(ESI)m/z243[M+H+]。中間體實(shí)施例1-67(2及)-AyV-二千基-8-(2-氟吡啶-3-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-胺按中間體實(shí)施例1—4中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，75°/。收率，原料為(2/)-AyV-二千基-8-澳-l,2,3,4-四氫萘-2-胺和2-氟吡咬-3-硼酸；」HNMR(400MHz,DMSOO5ppm8.29-8.34(m，1H),7.78-7.89(m,1H),7.41-7.52(m，1H),7.21-7.30(m,8H),7.11-7,21(m,4H),7.01(dd,1H),3.51-3.61Cm，4H)，2.89-3.00(m,1H),2.83(br.s.,1H),2.59-2.78(m，2H),2.34-2.46(m,1H),2.00-2.12(m,1H),1.64-1.79(m，1H);MS(ESI)w/z424[M+H+〗。中間體實(shí)施例1-68胺32:(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-l,2，3，4-四氫萘-2-胺163按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，91%收率，原料為(27)-7V,iV-二芐基-8-(2-氟吡啶-3-基)-l,2，3,4-四氳萘-2-胺，采用20當(dāng)量的曱酸銨和20w。/。的10%鈀/碳；NMR(400MHz,DMS0-4)Sppm8.24-8.31(m:1H)，7.80-7.92(m,1H)，7.41-7,52(m,1H),7.14-7.24(m，2H)，6.96-7.08(m,1H)，2.74-2.98(m,3H),2.42-2.57(m，1H),2.07-2.26(m,1H),1.80-1,94(m,1H)，1.64(br.s.,2H),1.31-1.51(m,1H);MS(ESI)w/z242[M+H+]。中間體實(shí)施例1-69(2及)-AVV-二千基-8-(6-曱基吡啶-3-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-胺按中間體實(shí)施例1-48中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，63%收率，原料為[(7R)-7-(二千基氨基)-5,6，7，8-四氫萘-l-基]硼酸和5-溴-2-曱基吡啶(1.6當(dāng)量)'H麗R(400MHz,CDC13)5ppm8.45(d，1H)，7.48(dd,1H),7.30-7.36(m，4H),7.23-7.29(m,5H),7.07-7.23(m，4H),7.00(d,1H),3.63(s,4H),2.90-3.04(m,2H),2.74-2.86(m,1H),2.68-2.73(m,2H),2.67(s,3H),2.11-2.19(m,1H),1.67-1.82(m，1H);MS(ESI)附/z420[M+H+]。中間體實(shí)施例1-70胺33:(2R)-8-(6-甲基吡咬-3-基)-l，2，3,4-四氬萘-2-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，95%收率，原料為(2/)-A^V-二芐基-8-(6-曱基吡啶-3-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-胺，采用20w。/。的10%釔/碳'HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm8.31(d，1H),7.68(dd,1H),7.37(d,1H),7.12-7.23(m,2H),7.01(dd,1H)，2.86-3.06(m,3H),2.76(dd,1H)，2.58(s,3H)，2.42(dd,1H),1.97-2,11(m,1H),1.53-1.67(m,1H);MS(ESI)m/z239[M+H+]。中間體實(shí)施例1-71(2/)-AyV-二千基-8-(噠。秦-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-胺按中間體實(shí)施例I_48中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，45%收率，原料為[(7R)-7-(二芐基氨基)-5,6,7,8-四氫萘-l-基]硼酸和4-溴噠。秦(1當(dāng)量)&NMR(400MHz,CDC13)Sppm9.24(dd，1H)，9.17(dd，1H)，7.31-7.36(m,5H),7.25-7.30(m,4H),7.15-7.24(m,4H),7.00(dd，1H),3.59-3.70(m,4H)，2.92-3.08(m,2H),2.69-2.89(m,2H),2.51-2.62(m,1H)，2.13-2.25(m,1H),1.71-1.86(m，1H),MS(ESI)m/z楊[M+Pf]。中間體實(shí)施例1-72胺34:(2R)-8-(歧。秦-4-基)-l，2，3，4-四氬萘-2-胺按中間體實(shí)施例1-6中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，47%收率，原料為(2i)-A^V-二千基-8-(噠嗪-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-胺，采用10當(dāng)量的曱酸銨?；亓?0小時(shí)之后，加入另外10當(dāng)量的曱酸銨和5w。/。的10。/。鈀^友NMR(400MHz，CD3OD)Sppm9.19-9.24(m,2H),7.72(dd,1H),7.23-7.30(m,2H),7.07-7.12(m,1H)，2.87-3.08(m，3H)，2.73-2.80(m，1H)，2.51(dd，1H),2.02-2.11(m,1H)，1.55-1.70(m，1H);MS(ESI)w/z226[M+H+]。中間體實(shí)施例1-73<formula>formulaseeoriginaldocumentpage166</formula>(25)-AW-二千基-8-(2-甲氧基嘧咬-5-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-胺按中間體實(shí)施例1-4中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，80%收率，原料為(S)-N，N-二千基-8-溴-l，2,3，4-四氫萘-2-胺和2-曱氧基嘧啶-5-硼酸(1.9當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在氬氣氛和140。C微波加熱1小時(shí)；'HNMR(400MHz,DMSO-4)5ppm8.59(s，2H),7.22-7.32(m,8H)，7.09-7.20(m,4H),7.00-7.04(m,1H),4.00(s，3H)，3.53-3.70(m,4H)，2.87-3.00(m，2H)，2.64-2.85(m，2H)，2.45-2.54(m,1H，被DMSO遮掩)，2.05-2.14(m,1H),1.62-1.78(m,1H);MS(ESI)m/z436[M+H+]。中間體實(shí)施例1-74<formula>formulaseeoriginaldocumentpage166</formula>胺35:(2S)-8-(2-曱氧基嘧咬-5-基)-l，2，3，4-四氬萘-2-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，88%收率，原料為(2S)-A^V-二芐基-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-胺，采用20當(dāng)量的曱酸銨和20w。/。的10%把/碳；NMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.58(s,2H),7.12-7.24(m,2H)，7.05(dd,1H),3.97(s,3H)，2.87-2.97(m,2H),2.74-2.86(m,1H),2.63(dd,1H),2.34(dd,1H),1.83-1.91(m,1H),1.58(br.s.，2H)，1.36-1.51(m，1H);MS(ESI)m/z256[M+H+]。中間體實(shí)施例1-75(2/)-AyV-二節(jié)基-8-(2-曱氧基嘧咬-5-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-胺按中間體實(shí)施例1-2中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，63%收率，原料為2-曱氧基嘧啶-5-硼酸和(2i)-A^V-二芐基-8-溴-l，2,3，4-四氫萘-2-胺。將反應(yīng)混合物在150。C微波輻照1小時(shí)；'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.59(s,2H),7.21-7.33(m,8H)，7.08-7.21(m，4H),7.02(dd,1H),4.00(s,3H),3.53-3.70(m,4H),2.87-3.01(m，2H)，2.64-2.84(m,2H)，2,43-2.53(m,1H,被DMSO遮掩)，2.03-2.15(m,1H),1.62-1,77(m,1H);MS(ESI)m/z436[M+H+]。中間體實(shí)施例1-76胺36:(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-胺按中間體實(shí)施例I-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，81%收率，原料為(2/)-AyV-二千基'8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l,2,3，4-四氫萘-2-胺，采用20當(dāng)量的甲酸銨和20w。/。的10%鈀/碳；'H腹R(400MHz,DMSO-^)Sppm8.58(s，2H),7.12-7.22(m,2H)，7.05(dd，1H)，3.97(s,3H),2.86-2.96(m,2H),2.75-2.85(m,1H),2.63(dd,1H),2.34(dd,1H),1.83-1.91(m,1H)，1.56(br.s.,2H),1.36-1.50(m，1H);MS(ESI)柳/z256[M+H^。中間體實(shí)施例1-77(2/)-^，^-二千基-8-(2-曱基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氫萘-2-胺按中間體實(shí)施例1_2中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，58%收率，原料為(2-曱基嘧啶-5-基)硼酸和(2i)-A^V-二芐基-8-溴-1，2,3,4-四氫萘-2-胺；1HNMR(400MHz,DMSO-4)5ppm8.68(s,2H)，7.22-7.32(m,8H),7.11-7.21(m,4H)，7.03(dd,1H),3.50-3.70(m,4H),2.88-3.02(m,2H),2.71(s，3H),2.66-2.83(m，2H)，2.42-2.53(m,1H,被DMSO遮掩)，2.05-2.14(m，1H)，1.64-1.79(m，1H);MS(ESI)m/z420[M+H+]。中間體實(shí)施例1-78胺37:(2R)-8-(2-曱基嘧咬-5-基)-l，2，3，4-四氫萘-2-胺按中間體實(shí)施例1-3中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，55%收率，原料為(2A)-AgV-二千基-8-(2-曱基嘧啶-5-基)-l,2，3,4-四氫萘-2-胺，采用20當(dāng)量的曱酸銨和20w。/。的10%釔/碳；！HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.63(s,2H)7.15-7.28(m，2H),7.03(dd，1H),2.80-3.05(m,3H)，2.69-2,80(m,4H),2.45(dd，1H),1.98-2.08(m,1H)，1.53-1.67(m,1H);MS(ESI)w/z240[M+H+]。中間體實(shí)施例1-79(5-氯吡嗪-2-基)曱醇168在-70。C和氮?dú)夥障?，歷時(shí)5分鐘，將氫化二異丁基鋁(4.29mL,4.29mmol)滴加到5-氯吡。秦-2-羧酸曱酯(185mg，1.07mmol)于四氫呋喃(10mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在-70。C攪拌5分鐘，然后使之升溫至室溫并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在冰上冷卻并在攪拌下滴加大約2mL的1M氫氧化鈉。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋并在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后過濾。真空濃縮濾液，剩余物通過柱色譜進(jìn)行純化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)，得到43mg(28%)的標(biāo)題產(chǎn)物；'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm8.72(d,1H)，8.52-8.55(m,1H),5.71(t,1H),4.64(d,2H);中間體實(shí)施例1-80<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>酸3:4-{[(三氟曱基)磺?；趸鶀苯曱酸將4-(三氟曱磺酰基氧基)苯曱醛(5.2g，20.5mmol，見WCS",1987，709，5478)和重鉻酸鉀(2.5g)于硫酸(30。/。，47mL)中的懸浮液在65°C加熱1小時(shí)。令該混合物冷卻至室溫，然后倒在水上。濾出所形成的沉淀物并用幾份水洗滌。粗產(chǎn)物用水/乙醇(l:l)重結(jié)晶，得到2.63g(47。/。收率)的標(biāo)題化合物mp178-180。C;'HNMR(400MHz，DMSO-^)58.11(d,2H),7.64(d,2H)。中間體實(shí)施例I-81<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>酸5:6-(3,3，3-三氟丙氧基)煙酸在0。C,向叔丁醇鉀(0.864g,7.7mmol)于四氫呋喃(10mL)中的溶液中加入3,3,3-三氟丙-l-醇(0.878g,7.7mmo1)。5分鐘之后，向攪拌的溶液中加入6-氯煙酸乙酯(1.3g,7.0mmol)。令該混合物升溫至室溫并再攪拌2小時(shí)。加入鹽水，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用無水^L酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將黃色油狀物的剩余物(1.26g,4.8mmol)溶解于四氫呋喃(4mL)和水(lmL)的混合物中并用氫氧化鋰(0.126g,3.0mmol)處理。將該混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后真空除去四氫呋喃。剩余物用水(5mL)稀釋，并用4M鹽酸將pH調(diào)節(jié)至2。濾集所生成的沉淀物，用水洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，其為白色固體(0.913g，81%)。'H麗R(400MHz,DMSO-4)5ppm8.72(d,1H),8.16(dd,1H),6.91(d，1H)，4.56(t,2H),2.81(dd,2H);MS(ESI)m/z236[M+H+]。中間體實(shí)施例1-82酸6:6-異丙氧基煙酸在0。C，向叔丁醇鉀(0.891g，7.94mmol)于四氫呋喃(40mL)中的溶液中加入異丙醇(0.608mL,7.94mmo1)。攪拌5分鐘之后，加入6-氯吡咬-3-曱腈(1.0g，7.22mmo1)，并使反應(yīng)混合物升溫至室溫。將反應(yīng)混合物真空濃縮，加水(50mL),并將所得混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。將粗產(chǎn)物懸浮于4M氫氧化鈉(30mL)中并加熱回流過4艾。將反應(yīng)混合物真空濃縮，加入1M鹽酸直至達(dá)到酸性pH。濾集所形成的沉淀物并用水洗滌，得到1.140g(85%)的標(biāo)題化合物；'HNMR(400MHz，DMSO-《)5ppm12.99(s,1H)，8.70(d，1H),8.10(dd,1H),6.82(d,1H),5.21-5.40(m,1H)，1.31(d,6H);MS(ESI)w/z182[M+H+]。中間體實(shí)施例1-836-(丁l^克基)煙酸將丁硫醇(150mg,1.68mmol)于1M氫氧化鈉(0.7mL)中的懸浮液加到6-氯煙酸(265mg,1.68mmol)于1M氫氧化鈉(2mL)中的溶液中。加入四氪呋喃(2mL),并將該混合物在60。C攪拌過夜。再加入150mg的丁石危醇和2mL的乙醇，并將該混合物在70。C加熱24小時(shí)。除去揮發(fā)物，并將剩余物分配170在乙酸乙酯和水之間。加入1M的鹽酸溶液，以將水相的pH調(diào)節(jié)至5。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過柱色譜進(jìn)行純化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)，得到74mg的標(biāo)題化合物(21%),其為白色固體。MS(ESI)m/z212[M+H+]。中間體實(shí)施例1-846-(丁基磺酰基)煙酸曱酯在室溫，將6-(丁基硫基)煙酸(61mg，0.29mmol)和間氯過苯曱酸(60%,175mg，0.61mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(1.5mL)中攪拌過夜。真空除去溶劑，并將剩余物溶解于曱醇。加入濃石危酸(0.15mL),并將該溶液加熱回流4小時(shí)。除去揮發(fā)物，并將剩余物用乙醚溶解，且用1M氫氧化鈉溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜進(jìn)行純化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液(50~100%)進(jìn)行洗脫)，得到36mg(48。/。)的白色固體。!HNMR(400MHz,DMSO-^)S(ppm)9.24(m,1H),8.62(d，1H)，8.20(d,1H),3.94(s，3H),3.49(m,2H),1.56(m,2H),1.36(m，2H),0.83(t,3H);MS(ESI)m/z258[M+H"]。中間體實(shí)施例1-85酸9:6-異丁氧基煙酸按中間體實(shí)施例1-81中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，25%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和2-曱基丙-l-醇。利用3當(dāng)量的氫氧化鋰進(jìn)行還原，將反應(yīng)混合物在35。C攪拌過夜。產(chǎn)物含58%的6-乙氧基煙酸；MS(ESI)m/z194[M-H+]。中間體實(shí)施例1-86酸11:6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸按中間體實(shí)施例1-81中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，79%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和2,2,2-三氟乙醇。利用3當(dāng)量的氫氧化鋰進(jìn)行還原，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜；NMR(400MHz，DMS0-4)Sppm8.73(d,1H),8.20(dd，1H)，7.02(d，1H),6.21-6.57(m，1H),4.65(dt,2H);MS(ESI)w/z202[M-H+]。中間體實(shí)施例1-87酸12:6-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]煙酸按中間體實(shí)施例1-81中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，47%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和1,3-二氟-2-丙醇。利用3當(dāng)量的氫氧化鋰進(jìn)行還原，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜；'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.71(d,1H)，8.19(dd，1H),6.99(d,1H)，5.62-5.80(m，1H)，4.77-4.87(m,2H)，4.65-4.75(m，2H);MS(ESI)m/z216[M-H+]。中間體實(shí)施例1-88酸13:2-(環(huán)戊基氧基)嘧啶-5-羧酸按中間體實(shí)施例1-81中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，32%收率，原料為2-氯嘧啶-5-羧酸曱酯和環(huán)戊醇。利用3當(dāng)量的氫氧化鋰進(jìn)行還原，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜；NMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.99(s,2H),5.38-5.48(m,1H),1.89-2.04(m，2H),1.67-1.83(m,4H),1.55-1.67(m,2H);MS(ESI)m/z207[M-H+]。中間體實(shí)施例1-89酸14:6-(環(huán)丁基M)煙酸按中間體實(shí)施例1-82中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，62%收率，原料為6-氯吡啶-3-曱腈和環(huán)丁醇。最終的酸性溶液用乙酸乙酯萃取以收集產(chǎn)物；'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.69(d,1H)，8.14(dd，1H)，6.87(d，1H):5.13-5.26(m,1H),2.37-2.47(m,2H)，2.00-2.14(m,2H)，1.73-1.86(m,1H)，1.54-1.73(m,1H);MS(ESI)m/z192[M+H+]。中間體實(shí)施例I-卯酸15:6-(環(huán)丙基曱氧基)煙酸按中間體實(shí)施例1-89中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，57%收率，原料為6-氯吡啶-3-曱腈和環(huán)丙烷曱醇；'HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm8.69(d,1H),8.12(dd,1H),6.89(d,1H),4.17(d,2H),1.12-1.34(m，1H)，0.47-0.61(m，2H),0.27-0.38(m,2H);MS(ESI)m/z192[M+H+]。中間體實(shí)施例1-91酸17:2-異丙氧基嗜啶-5-羧酸按中間體實(shí)施例1-81中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，14%收率，原料為2-氯嘧。定-5-羧酸曱酯和異丙醇。實(shí)施水解，同時(shí)在75。C加熱2小時(shí)，再于40。C加熱12小時(shí)，并通過用乙酸乙酯萃取酸性水層收集產(chǎn)物。將有^L層用硫酸鎂干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物；'HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm9.05(s,2H),5.29-5.51(m,1H),1.41(d，6H);MS(ESI)m/z181[M-H+]。中間體實(shí)施例1-92酸19:6-(3_氟丙|^)煙酸將氫化鈉(0.220g,5.50mmol)加到3-氟丙-1-醇(0.390g,5mmol)于TV，iV-二曱基曱酰胺(5mL)中的溶液中。將該混合物在氮?dú)夥障聰嚢?5分鐘并加到6-氯煙酸乙酯(0.928g,5.00mmol)于7VJV-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌35分鐘，然后用水淬滅。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。通過柱色譜進(jìn)行純化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)，得到油狀物。將該粗產(chǎn)物溶解于1M氫氧化鈉(16.50mL,16.50mmol)和乙醇(20mL)并在50。C加熱1.5小時(shí)。真空除去有機(jī)溶劑，并將剩余的水溶液在水上冷卻。加入2M鹽酸直至達(dá)到酸性pH。濾出所得沉淀物，用冰水洗滌，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物0.53g(81%),其為白色固體；'H雨R(400MHz,DMSO-^)5ppm8.71(dd，1H)，8.14(dd,1H),6.90(dd,1H),4.65(t，1H)，4.54(t,1H),4.43(t，2H),2.05-2.19(m，2H);MS(APPI/APCI)w/z228[M+H+]。中間體實(shí)施例1-93酸20:5-(3，3，3-三氟丙氧基)吡。秦-2-羧酸按中間體實(shí)施例1-81中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，53%收率，原料為5-氯吡。秦-2-羧酸曱酯和3,3，3-三氟丙-l-醇。待在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)之后，于0。C加入另外1當(dāng)量用^k丁醇鉀去質(zhì)子化的3,3，3-三氟丙-1-醇。必須有水存在，因?yàn)轷サ乃馐窃诓患託溲趸嚭退那闆r下進(jìn)行的。通過用乙酸乙酯萃取酸性的水層而收集產(chǎn)物。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物與反應(yīng)中同時(shí)形成的5-曱氧基p比。秦-2-羧酸的74:26混合物；'HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm8.81(s，1H),8.30-8.47(m，1H)，4.62(t，2H),2.78-2,95(m,2H);MS(ESI)m/z237[M+H+],m/z235[M-H]。中間體實(shí)施例1-94酸27:6-(二丙基氨基曱?；?煙酸在60。C,將AUV-羰基二咪唑(145mg,0.89mmol)加到5-(曱氧基羰基)吡啶-2-羧酸(162mg，0.89mmol)于N,N-二曱基曱酰胺(2.5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在60°C攪拌10分鐘。加入二丙基胺(90mg,0.89mmol)于N，N-二曱基曱酰胺(lmL)中的溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將該混合物分配在飽和的碳酸氬鈉水溶液和乙酸乙酯之間。有機(jī)層用鹽水洗滌，用碌l酸鎂干燥并真空濃縮。將一半數(shù)量的粗中間體(83mg，0.31mmol)溶解于乙醇(3mL)和1M氫氧化鈉(3mL,3mmol),并在50°C加熱30分鐘。真空除去溶劑，將剩余物溶解于水(3mL)冰冷卻于冰上。滴加6M鹽酸溶液，并真空除去溶劑。向剩余物中加入乙腈，接著真空蒸發(fā)，以除去痕量的水。該方法重復(fù)兩次。將該物質(zhì)懸浮于W-二曱基曱酰胺中并過濾。真空濃縮濾液，得到80mg(64o/?？偸章?；MS(APPI/APCI)m/z251[M+H+]。中間體實(shí)施例1-95酸28:6-[(3-曱基丁基)氨基曱酰基]煙酸按中間體實(shí)施例1-94中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，58%收率，原料為5-(曱氧基羰基)p比啶-2-羧酸和3-曱基丁-l-胺；MS(APPI/APCI)m/z237175[M+H+]。中間體實(shí)施例1-96酸29:6-[異丁基(曱基)絲甲酰基煙酸按中間體實(shí)施例1-94中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，75%收率，原料為5-(曱氧基羰基)。比啶-2-羧酸和N-曱基異丁基胺；MS(APPI/APCI)w/z237|M+H+]。中間體實(shí)施例i_97o6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基曱?；鵌煙酸甲酯將5-(曱氧基羰基)吡啶-2-羧酸(100mg，0.55mmol)溶解于乙腈(1mL)。加入三乙胺(0.230mL,1.66mmol)和O-苯并三唑-l-基-四曱基4尿六氟磷酸鹽(314mg,0.83mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?分鐘。加入3,3，3-三氟丙基胺鹽酸鹽(83mg,0.55mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，并將粗產(chǎn)物分配在乙酸乙酯和1M氫氧化鈉之間。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜進(jìn)行純化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)，得到38mg(25。/。)的標(biāo)題化合物，其為白色固體；NMR(400MHz,DMS0醫(yī)4)Sppm9.17(t，1H),9.11(d，1H),8.48(dd，1H)，8.18(d，1H),3.92(s，3H),3.53-3.60(m，2H)，2.54-2.66(m,2H);MS(ESI)w/z277[M+H+],w/z275[M-H+];中間體實(shí)施例1-98176酸30:6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基曱?；鶡熕釋?-[(3,3,3-三氟丙基)氨基曱酰基]煙酸曱酯(0.265g，0.96mmo1)，氫氧化鈉(9.60ml,9.60mmol)和乙醇(10mL)的溶液在50°C加熱3.5小時(shí)。真空除去揮發(fā)物。將剩余物懸浮于水(20mL)中并濾出不溶物。將濾液在冰上冷卻并加入6M鹽酸，同時(shí)進(jìn)行攪拌直至達(dá)到酸性pH。濾出沉淀物，用冰水洗滌，并真空干燥，得到78mg(31。/。)；MS(APPI/APCI)w/z263[M+H+]。中間體實(shí)施例1-99酸31:6-[甲基(3，3，3-三氟丙基)氨基甲?；鶡熕嵯?-[(3,3，3-三氟丙基)氨基曱?；鵠煙酸曱酯(2.4g，8.6mmol)于N,N-二曱基曱酰胺(IOmL)中的溶液中加入氫化鈉(60%于礦物油中的懸浮液)(1.3g)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入碘曱烷(3.42g,5.0mL，24.1mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后加水(20mL)。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。將水層用檸檬酸酸化，濾出所形成的沉淀物，并于真空爐中干燥，得到1.12g(47。/。)的標(biāo)題化合物；"HNMR(400MHz,CDC13)5ppm9.26(d,1H),8.49(d,1H),7.78-7.91(dd，1H)，3.80(t,1H)，3.61-3.73(m,1H),3.16(d,3H)，2.46-2.76(m,2H);MS(ESI)w/z277[M+H+]。中間體實(shí)施例1-1006-[(2，2，2-三氟乙基)氨基曱?；鵭煙酸曱酯將5-(曱氧基羰基戶比啶-2-羧酸(100mg,0.55mmol)溶解于亞硫酰氯(2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，加入幾滴M7V-二曱基曱酰胺。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，向粗產(chǎn)物中加入曱苯，重新蒸發(fā)三次，以除去全部亞硫酰氯。將粗產(chǎn)物溶解于無水二氯曱烷(5mL)并冷卻至0。C。向反應(yīng)混合物中緩慢加入2,2，2-三氟乙基胺(176^L,2.21mmol)于二氯曱烷(2ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去溶劑，并將粗產(chǎn)物分配在乙酸乙酯和1M氫氧化鈉之間。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸4美干燥并真空濃縮。通過柱色譜進(jìn)行純化采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液，得到89mg(62。/。)的標(biāo)題化合物，其為白色固體；'HNMR(400MHz,DMSO-4)5ppm9.50(t,1H)，9.14(d,1H),8.51(dd,1H)，8.21(d,1H)，4.03-4.16(m,2H),3.93(s,3H);MS(ESI)m/z263[M+H+]，m/z261[M-H+]。中間體實(shí)施例1-1016_[曱基(2，2，2_三氟乙基)氨基曱?；鶡熕釙貂ピ谑覝兀?-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；鵠煙酸曱酯(3.0g,11.5mmol)于四氫呋喃(15mL)中的溶液中加入氫化鈉(60%于礦物油中的懸浮液)(1.4g)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)并加入碘曱烷(1.5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后用水(20mL)淬滅。將該混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到1.72g(61%)的標(biāo)題化合物；'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm8.43(d,1H),4.50(q,1H),4.23(q，1H)，3.99(s，3H)，3.24(d,3H);MS(ESI)附/z277[M+H+]。中間體實(shí)施例1-102酸32:6-[曱基(2，2，2-三氟乙基)氨基曱?；鶡熕?78向6-(曱基(2,2,2-三氟乙基)氨基曱酰基)煙酸曱酯(425mg,1.54mmol)于四氫呋喃(17mL)和水(8.5mL)中的溶液中加入一水合氫氧化鋰(193mg，4.60mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，加入1M鹽酸直至達(dá)到酸性的pH,接著用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到366mg(91%)的標(biāo)題化合物固體；MS(APPI/APCI)w/z263[M+H+]。中間體實(shí)施例1-103酸33:6-[(4,4-二氟環(huán)己基)氨基曱酰基煙酸分兩步合成標(biāo)題化合物。第一步如中間體實(shí)施例1-97中所述，自5-(曱氧基羰基)吡啶-2-羧酸和4,4-二氟環(huán)己基胺鹽酸鹽開始，第二步如中間體實(shí)施例1-98中所述，在55。C，從得自第一步驟的產(chǎn)物開始，其首先通過采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液的柱色譜進(jìn)行純化?？偸章?兩步)65%;'HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm9.08(dd，1H)，8.89(d，1H),8.43(dd,1H),8.13(dd,1H),3,95-4.07(m,1H),1.68-2.11(m，8H);MS(ESI)m/z285[M+H+],m/z283[M-H+];中間體實(shí)施例1-104酸34:6-[(4，4，4-三氟丁基)氨基曱?；鵠煙酸分兩步合成標(biāo)題化合物。第一步如中間體實(shí)施例1-97中所述，始于5-(曱氧基羰基)p比啶-2-羧酸和4，4,4-三氟丁-1-胺，第二步如中間體實(shí)施例I-98中所述，在55。C,從得自第一步驟的產(chǎn)物開始，其首先通過采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液的柱色譜進(jìn)行純化?？偸章?兩步)34°/。；'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm9.16(t,1H),9,09(dd,H)，8.44(dd,1H),8.14(dd,1H),3.38(q，2H)，2.20-2.36(m,2H)，1.71-1.81(m,2H);MS(ESI)w/z277,m/z275[M-H+];中間體實(shí)施例1—105酸35:6-[(3-異丙氧基丙基)氨基曱?；鶡熕岱謨刹胶铣蓸?biāo)題化合物。第一步如中間體實(shí)施例1-97中所述，始于5-(曱氧基羰基)吡啶-2-羧酸和3-異丙氧基丙基胺，第二步如中間體實(shí)施例1-98中所述，從得自第一步驟的產(chǎn)物開始，其首先通過采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液的柱色語進(jìn)行純化?？偸章?兩步)22%;'HNMR(400MHz,DMSO-A)Sppm9.06(d,1H),8.99(t,1H),8.43(dd，1H)，8.13(dd，1H)，3.48-3.56(m,1H),3.34-3.45(m，4小時(shí)，被&0掩蔽)，1.70-1.80(m,2H)，1.09(d,6H);MS(APPI/APCI)附/z267[M+H+]。中間體實(shí)施例1-106酸36:6-(l，3-塞唑-2-基曱氧基)煙酸按中間體實(shí)施例1-81中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，21%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和1，3-噻唑-2-基曱醇。去質(zhì)子化步驟在室溫進(jìn)行，且中間產(chǎn)物通過采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液的柱色譜進(jìn)行純化。還原步驟在氫氧化鈉乙醇50/50中進(jìn)行，于50。C加熱1.5小時(shí)；'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.74(d,1H)，8.21(dd,1H),7.83(d,1H),7.76(d,1H)，7.04(d，1H)，5.74(s,2H);MS(APPI/APCI)m/z237[M+H+]。中間體實(shí)施例1_107酸37:6-[(5-曱基異噁唑-3-基)曱氧基煙酸按中間體實(shí)施例1—106中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，10%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和1，3-噻唑-2-基曱醇；'HNMR(400MHz，DMSOJ6)5ppm8.73(d,1H),8.18(dd,1H),6.98(d,1H),6.31(s,1H),5.45(s,2H),2.39(s,3H);MS(APPI/APCI)附/z235[M+lf]。中間體實(shí)施例1-108酸38:6-[(1-曱基-1仏咪唑-2-基)曱氧基煙酸按中間體實(shí)施例1-92中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，46%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和(l-曱基-lH-咪唑-2-基)曱醇；'HNMR(400MHz,DMSO-A)Sppm8.74(d，1H)，8.24(dd，1H),7.58-7.74(m，2H),7.06(d，1H),5.69(s,2H),3.92(s,3H);MS(APPI/APCI)m/z234[M+H+]。中間體實(shí)施例1-109酸39:6-(吡咬-2-基曱氧基)煙酸按中間體實(shí)施例1-92中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，56%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和(l-曱基-lH-咪唑-2-基)曱醇；'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.71(d,1H)，8.56(d,1H),8.19(dd,1H),7.81(td,1H),7.46(d,1H),7.34(dd,1H),7.03(d,1H),5.50(s，2H)。中間體實(shí)施例1-110<formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>酸40:6-(吡啶-3-基曱氧基)煙酸按中間體實(shí)施例1_92中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，66%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和吡口定-3-曱醇；'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm8.67-8,76(m,2H),8.54(d,1H)，8.17(dd,1H)，7.89(d,1H),7.42(dd,1H)，6,98(d,1H)，5.47(s,2H);(APPI/APCI)w/z231[M+H+]。中間體實(shí)施例1-111<formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>酸41:6-(吡。秦-2-基曱氧基)煙酸按中間體實(shí)施例1-92中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，66%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和吡咬-3-曱醇；'HNMR(400MHz,DMSO-4)5ppm8.75-8.80(m,1H),8.70(d，1H),8.58-8.66(m,2H)，8.19(dd，1H)，7.04(d，1H),5.57(s，2H);(APPI/APCI)m/z232[M+H+]。中間體實(shí)施例1-112<formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>酸42:6-(環(huán)戊基磺酰基)煙酸將氫化鈉(0.022g，0.55mmol)加到環(huán)戊烷硫醇(0.053mL,0.50mmol)于N,N-二曱基曱酰胺(0.7mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障聰嚢?分鐘。加入6-氯煙酸乙酯(0.093g,0.5mmol),并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入水和乙酸乙酯，將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱色譜進(jìn)行純化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)，得到無色油狀物。該粗產(chǎn)物溶解于iV，7V-二曱基曱酰胺(1.7mL)并加入間氯過苯曱酸(60。/。，171mg，0.59mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑，并將剩余物分配在1M氫氧化鈉和乙酸乙酯之間。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將所生成的中間體還原為標(biāo)題化合物，按中間體實(shí)施例1-97中所述，得到58mg(46%);'H畫R(400MHz，DMSO-^6)5ppm9.22(d，1H),8.58(dd，1H),8.18(d,1H),4.04-4.15(m,1H),1.79-1.93(m,4H),1.52-1.72(m,4H);MS(APPI/APCI)Wz256[M+H+]。中間體實(shí)施例1-113酸43:6-(四氫-2iZ-吡喃-2-基曱氧基)煙酸按中間體實(shí)施例1-92中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，34%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和四氫-2//-吡喃-2-基曱醇，將最終的反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)；'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm8.69(d,1H),8.13(dd,1H)，6.91(d,1H),4.26(d,2H),3.87(d,1H),3.58-3.68(m，1H)，3.37-3.44(m，1H,被H20掩蔽)，1.72-1.86(m，1H),1.62(d,1H),1,39-1.55(m，3H),1.23-1.36(m,1H);MS(ESI)m/z238[M+H+]。中間體實(shí)施例1-114酸44:6-(四氬呋喃-2-基曱氧基)煙酸按中間體實(shí)施例1—92中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，24%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和四氫呋喃-2-基曱醇；NMR(400MHz,DMSO-^)Sppm8.70(d,1H),8.14(dd，1H),6.90(d,1H)，4.23-4.35(m,2H),4.10-4.21(m,1H),3.72-3.82(m,1H)，3.61-3.71(m，1H),1.92-2.03(m,1H),1.74-1.93(m,2H),1.58-1.70(m,1H);MS(ESI)m/z224[M+H+]，m/z222[M-H+];183中間體實(shí)施例1-115酸45:6-(氧雜環(huán)丁烷-2-基曱氧基)煙酸按中間體實(shí)施例1-81中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，42%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和氧雜環(huán)丁烷-2-基曱醇。利用3當(dāng)量的氫氧化鋰進(jìn)行還原，同時(shí)在75。C加熱3.5小時(shí)。最終的水溶液用乙酸乙酯萃取以收集產(chǎn)物；'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm8,71(d，1H),8,16(dd，1H),6.96(dd，1H)，4.96-5.06(m,1H)，4.41-4.57(m,4H),2.64-2.75(m,1H)，2.46-2.56(m，1H);S(ESI)m/z210[M+K"]，m/z208[M-H+]。中間體實(shí)施例1-116酸46:6-(四氫-2好-吡喃-3-基氧基)煙酸按中間體1—89中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，65%收率，原料為6-氯吡啶-3-曱腈和四氫-吡喃-3-醇；'HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm8.69(d,1H)，8.13(dd,1H)，6.88(d,1H),4.98-5.15(m,1H),3.84(dd，1H),3.48-3.65(m,3H),1.98-2.11(m,1H),1.70-1.86(m,2H),1.45-1.57(m,1H);S(ESI)m/z224[M+H+],w/z222[M-H+]。中間體實(shí)施例1-117184酸47:6-(四氬呋喃-3-基氧基)煙酸按中間體1-89中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，65°/。收率，原料為6-氯吡咬-3-甲腈和3-羥基四氬呋喃；)HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm8.70(d,1H),8.14(dd,1H),6.90(d，1H)，5.52-5.61(m,1H),3.72-3.96(m,4H)，2.17-2.32(m,1H),1.92-2.08(m,1H)MS(ESI)m/z210[M+H4],w/z208[M-H4"]。中間體實(shí)施例1-118酸48:6-(l，4-二噁烷-2-基曱氧基)煙酸按中間體實(shí)施例1-81中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，58%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和1,4-二噁烷-2-基曱醇。利用3當(dāng)量的氫氧化鋰進(jìn)行還原。最終的水溶液用乙酸乙酯萃取以收集產(chǎn)物；'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm8.70(d,1H),8.14(dd,1H)，6.93(d,1H),4.28-4.32(m,2H),3.84-3.92(m:1H),3.72-3.83(m,2H),3.56-3.69(m,2H)，3.44-3.55(m,1H),3.35-3.42(m,1H);S(ESI)m/z240[M+H+]，m/z238[M-H+];中間體實(shí)施例1-119酸49:6-(四氫-2F-吡喃-4-基曱氧基)煙酸按中間體實(shí)施例1-92中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，60%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和四氫-2//-吡喃-4-基曱醇；)HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm8.70(d,1H),8.13(dd,1H),6.89(d,1H),4.19(d,2H)，3.86(dd,2H)，3.09-3.50(m，2H，被H20掩蔽)，1.95-2.10(m,1H),1,59-1.70(m，2H)，1.25-1.40(m，2H);MS(ESI)m/z236[M陽H+]。中間體實(shí)施例1-120酸50:6-(2-曱氧基乙氧基)煙酸按中間體實(shí)施例1-81中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，67%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和2-曱氧基乙醇。利用3當(dāng)量的氫氧化鋰進(jìn)行還原，同時(shí)在40。C加熱整個(gè)周末。最終的水溶液用乙酸乙酯萃取以收集產(chǎn)物；'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.70(d，1H)，8,13(dd，1H)，6.91(d,1H),4.42-4.47(m，2H),3.62-3.68(m,2H)，3,29(s,3H);MS(ESI)m/z198[M+H+]。中間體實(shí)施例1-121酸51:6-{[(25)-2-曱氧基丙基氧基}煙酸按中間體實(shí)施例1_81中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，67%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和(s)-(+)-2-甲氧基丙醇。利用3當(dāng)量的氫氧化鋰進(jìn)行還原，同時(shí)在75。C加熱3小時(shí)。最終的水溶液用乙酸乙酯萃取以收集產(chǎn)物；HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm8.77(d，1H),8.21(dd,1H),6.87(d,1H),4.27-4.40(m,2H),3.69-3.81(m，1H),3.42(s,3H),1.24(d,3H);MS(ESI)m/z212[M+H+],附/z210[M-H+]。中間體實(shí)施例1-122酸52:6-(丁-2-炔-l-基氧基)煙酸按中間體實(shí)施例1-92中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，38%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和2-丁炔-l-醇；'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.61-8.76(m,1H),8.03-8.23(m,1H),6.83-6.98(m,1H),4.94-5.05(m,2H),1.74-1.91(m,3H);MS(ESI)m/z192[M+H+],w/z190[M-H^。中間體實(shí)施例1-123酸54:6-[2-(2，2，2_三氟乙氧基)乙氧基煙酸按中間體實(shí)施例1-92中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，71%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醇。將氬化鈉和2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醇之間的反應(yīng)在0。C進(jìn)行3分鐘，然后在室溫進(jìn)行15分鐘，接著冷卻至0。C,隨后加入6-氯煙酸乙酉旨；'HNMR(400MHz，DMSO-t/6)5ppm8.71(d,1H),8.15(dd,1H)，6.93(d,1H)，4.42-4.52(m,2H),4.14(q,2H),3.92-3.97(m,2H);MS(APPI/APCI)w/z266[M+H+]。中間體實(shí)施例1-124酸55:6-(2-異丙氧基乙氧基)煙酸按中間體實(shí)施例1-92中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，51%收率，原料為6-氯煙酸乙酯和2-異丙氧基乙醇；'HNMR(400MHz，DMSO-c4)Sppm8.70(dd，1H),8.13(dd,1H),6.91(dd，1H)，4.39-4.43(m，2H)，3.67-3.71(m，2H),3.55-3.65(m,1H),1.09(d,6H);MS(APPI/APCI)m/z226[M+H+]。中間體實(shí)施例1-1255-溴-7V-(3，3，3-三氟丙基)嘧咬-2-胺187在室溫，將氫化鈉(560mg,14.0mmol)逐份地加到3,3,3-三氟-丙基胺(1.59g，14.0mmol)于無水四氫呋喃中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，加入5-溴-2-珙嗜咬(2.0g,7.0mmol)于四氬呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后用水(10mL)淬滅。將該混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。粗剩余物通過柱色譜進(jìn)行純化(釆用乙酸乙酯于己烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)，得到950mg(48%)的標(biāo)題化合物；'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.30(s,2H)，5.42(br.s,1H),3.64(m，2H)，2.41(m,2H)。中間體實(shí)施例1-126o酸56:2-[(3，3，3-三氟丙基)氨基嘧啶-5-羧酸將5-溴-AK3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-胺(500mg,1.8mmol)于A/;,二曱基曱酰胺/曱醇(3:l)(6ml)和三乙胺(1mL,7.2mmol)中的溶液脫氣1小時(shí)。加入二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(O.l當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在80。C加熱6小時(shí)，同時(shí)使一氧化碳穩(wěn)定地鼓泡經(jīng)過該混合物。將反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾并真空蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過柱色譜進(jìn)行純化(采用乙酸乙酯于己烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)。將中間產(chǎn)物溶解于四氫呋喃/水(4:1)(8mL)，加入氫氧化鋰(25.4mg，1mmol)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，剩余物重新溶解在水中并用檸檬酸中和。濾出所生成的沉淀物，用水洗滌，并于真空爐中干燥，得到200mg(88%)標(biāo)題化合物；'HNMR(400MHz,DMSO-c/6)5ppm8,77(br.s.,1H),8.71(br.s.,1H),8.14(t,1H),3.58(q,2H),2.43-2.67(m,2H);MS(ESI)m/z236fM+H+]。中間體實(shí)施例1-127酸57:6-[(2，2，2-三氟乙氧基)曱基煙酸向6-(羥曱基)煙酸甲酯(500mg,2.99mmol)于四氬^^喃(30mL)中的溶液中加入氬化鈉于礦物油中的60%分散液(126mg,3.14mmol),并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?分鐘。加入三氟曱磺酸2,2,2-三氟乙酯(729mg,3.14mmo1),并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入另外的氫化鈉(42mg，1.05mmo1),5分鐘之后加入三氟曱磺酸2，2,2-三氟乙酯(243mg，1.45mmol)。下心地加水(20mL),接著加入一水合氫氧化鋰(0.376g,8.97mmol),并將所形成的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。真空部分地除去溶劑并加入1M鹽酸直至達(dá)到酸性pH。將該混合物用乙酸乙酯(3x25mL)萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱色譜進(jìn)行純化(采用甲醇于二氯曱烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)，得到171mg(24%)的標(biāo)題化合物；'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm9.02(dd,1H)，8.32(dd，1H)，7.56(dd，1H)，4.84(s，2H)，4.26(q，2H);MS(ESI)Wz236[M+H+〗。中間體實(shí)施例1-128酸58:2-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基1異煙酸按中間體實(shí)施例1-89中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，62%收率，原料為2-氯吡啶-4-甲腈和2-(2,2，2-三氟乙氧基)乙醇；HNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.32(dd,1H),7.49(dd,1H),7.44(s，1H),4.50-4.61(m，2H)，4.00-4.04(m,2H)，3.97(q,2H);MS(ESI)m/z266[M+H+]，m/z264[M陽H+]。中間體實(shí)施例1-129189酸59:l-丁基-2-氧代-l，2-二氫吡咬-4-羧酸向異煙酸曱酯(540mg，3.94mmol)于無水丙酮(5mL)中的溶液中加入1-碘丁烷(1.35mL，11.8mmo1)，接著加入曱苯(lmL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在50°C加熱過夜。加入乙腈(5ml)并將溫度升高至80°C5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并攪拌整個(gè)周末。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物通過柱色譜進(jìn)行純化(釆用曱醇于含有1%乙酸的二氯曱烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)。將615mg的中間產(chǎn)物溶解于水(6mL),并于熱水中和歷時(shí)2小時(shí)滴加10M的氬氧化鈉溶液(1.149mL，11.49mmol)和1.25M的鐵(III)氰化鉀溶液(3.06mL，3.83mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入3M鹽酸直至達(dá)到酸性pH。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到235mg(40。/?？偸章?的標(biāo)題化合物固體；'HNMR(400MHz,DMS0-4)5ppm7,78(d,1H),6.82(d,1H)，6.53(dd,1H),3.89(t,2H),1.52-1.65(m，2H),1.18-1.34(m，2H),0.89(t,3H);MS(ESI)m/z196[M+H+],m/z194[M-H+]。中間體實(shí)施例1-130o酸60:2-氧代-l-(3，3，3-三氟丙基)-l，2-二氫吡啶-4-羧酸將異煙酸曱酯(1.02g，0.88mL，7.44mmol)和1,1,1-三氟-3-碘-丙烷(5g，2.6mL,22.3mmol)溶解于乙腈(12mL)。將反應(yīng)混合物在110。C微波加熱10小時(shí)。真空除去溶劑，剩余物與己烷和乙醚共同蒸發(fā)幾次。將部分的中間產(chǎn)物(210mg，0.58mmol)溶解于水(lmL)。向反應(yīng)混合物中加入于水(lmL)中的氬氧化鈉(139mg,3.49mmol)和于水(lmL)中的鐵(III)氰化鉀(490mg,1.16mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)并用6M鹽酸酸化。將該混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜進(jìn)行純化(采用曱醇于二氯曱烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)，得到87mg(總收率29%);NMR(CDC13，400MHz)Sppm7.4(m,2H)，6.8(d，1H),4.2(m，2H),2.8(m,2H);MS(ESI)w/z236[M+H+]。中間體實(shí)施例1-1312-異丁基-5-甲基-2H-l，2，3-三唑-4-羧酸乙酯向5-曱基-2H-l,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(0.5g,3.2mmol)于乙腈(40mL)中的溶液中加入1-溴-2-曱基丙烷(1.25mL，11.5mmol),碳酸鉀(2.66g，19.2mmol)和催化量的碘化鉀。將反應(yīng)混合物在60°C加熱22小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到293mg(43。/。)的標(biāo)題化合物；MS(APPI/APCI)Wz212[M+H+]。中間體實(shí)施例1-1322-(2-曱氧基乙基)-5-曱基-2H-l，2，3-三唑-4-羧酸乙酯按中間體實(shí)施例1-131中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，54°/。收率，原料為5-曱基-2H-l,2，3-三唑-4-羧酸乙酯和2-溴乙基曱基醚；NMR(400MHz,CDC13)5ppm4.58(t,2H)，4.42(q，2H),3.90(t,2H)，3.35(s，3H),2.49-2.56(m,3H),1.34-1.46(m,3H);MS(ESI)m/z214[M+H+]。中間體實(shí)施例1-133N、，NN1916-(吡咯烷-l-基羰基)煙酸曱酯按中間體實(shí)施例1-97中所述的操作，合成標(biāo)題化合物，36%收率，原料為5-(曱氧基羰基)吡啶-2-羧酸和吡咯烷。通過柱色譜進(jìn)行純化(采用乙酸乙酯于庚烷中的梯度液進(jìn)行洗脫)；'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm9.15(d，1H),8.47(dd,1H),7.84(d,1H),3.97(s，3H),3.61-3.68(m，4H),1.90-2.03(m，4H);MS(ESI)m/z235[M+H]+.中間體實(shí)施例1—1346-(四氳-2H-吡喃-4-基M曱跣基)煙酸曱酯將5-(曱氧基羰基)吡啶-2-羧酸(100mg,0.55mmol)懸浮于無水二氯曱烷(3mL)中并加入草酰氯(0.190mL,2.21mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。真空蒸發(fā)溶劑和過量的草酰氯，并將粗產(chǎn)物懸浮于無水二氯曱烷(3mL)中，且加入四氬-2H-吡喃-4-胺(112mg，l.lOmmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物分配在乙酸乙酯和1M氫氧化鈉之間。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到30mg(21%)標(biāo)題化合物，其為白色固體；'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm9,15-9.20(m,1H),8.51(dd,1H),8.18-8.21(m，1H),4.08-4.19(m，1H),3.98-4.03(m,2H),3.98(s,3H),3.55(td,2H),1.88-1.95(m，2H),1.67-1.80(m，2H);MS(ESI)w/2265[M+H+]。生物學(xué)試驗(yàn)電壓門控式鈉通道在細(xì)胞系中的表達(dá)本領(lǐng)域所公知的是，在合適的細(xì)胞系中對編碼相關(guān)電壓門控式鈉通道的全長蛋白的基因進(jìn)行克隆，并使所述基因在合適的啟動(dòng)子存在下表達(dá)。將如此構(gòu)建的穩(wěn)定細(xì)胞系用于篩選測定，來鑒別對電壓門控式鈉通道活性的合適化合物。合適的篩選測定如下。Li+流入測定將表達(dá)相關(guān)電壓門控式鈉通道的細(xì)胞系以合適的細(xì)胞密度(如在96孔板中40000細(xì)胞/孔，或在384孔板中20000細(xì)胞/孔)鋪板于常規(guī)的96或384孔組織板中。然后用合適的市售化洗滌器(例如EL-405洗滌器)用合適的無鈉緩沖液反復(fù)洗滌所述細(xì)胞，直到從孔中除去所有的組織培養(yǎng)基。合適的無鈉緩沖液可含有如下組分(mM):氯化膽堿137、KC15.4、MgSO40.81、CaCl20.95、葡萄糖5.55和HEPES25,pH為7.4,但也可含有其他合適的組分。在完成所有洗滌步驟后，將細(xì)胞在合適的無鈉緩沖液中孵育15分鐘。然后除去無鈉緩沖液，將細(xì)胞在37。C與富含LiCl的緩沖液一起孵育60分鐘。還使該LiCl緩沖液富含鉀離子，導(dǎo)致對細(xì)胞的去極化刺激。這種緩沖液可含有如下組分(mM):LiCl100、KC150、MgSO40.81、CaCl20.95、葡萄糖5.55和HEPES25,pH為7.4,但也可含有其他合適的組分。為增強(qiáng)信噪比，可將有效濃度(例如100)aM)的電壓門控式鈉通道開放劑藜蘆定(veratridine)或其他合適的電壓門控式鈉通道開放劑加到培養(yǎng)基中，以增強(qiáng)信號(hào)檢測。此外，為了增加信噪比，也可將有效濃度(例如10ng/ml)的合適蝎毒加到培養(yǎng)基中以延遲通道的失活。為了尋找相關(guān)電壓門控式鈉通道的調(diào)節(jié)劑，所述測定可補(bǔ)充有來自化合物庫中的化合物。將相關(guān)化合物加到富含鋰的溶液中，每孔加入一種化合物。在孵育期結(jié)束時(shí)，將細(xì)胞用無鈉的緩沖液反復(fù)洗滌直到除去所有細(xì)胞外LiCl。通過將細(xì)胞與Triton(1%)—起孵育15分鐘或任何其他合適的方法來獲得細(xì)胞溶解。然后將所得的細(xì)胞溶解產(chǎn)物置于原子吸收分光光度計(jì)中，從而對上述操作中的Li流入量進(jìn)行定量。可用任何原子吸收分光光度計(jì)，使用96-孔格式、384-孔格式或其他常規(guī)板格式的板進(jìn)行所述測定?？梢詫⑺龅臏y定應(yīng)用到如下細(xì)胞系，所述細(xì)胞系表達(dá)任何給定的一種或多種電壓門控鈉通道a亞單位，以及表達(dá)一個(gè)電壓門控a亞單位與任何一個(gè)或多個(gè)(3亞單位的任何給定組合。如果需要，可以如下進(jìn)一步超極化所選的細(xì)胞系，即通過瞬時(shí)共轉(zhuǎn)染(transientco-tmnsfection)或通過確立穩(wěn)定的共轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系來表達(dá)合適的鐘滲漏離子通道(potassiumleakionchannel)例如TREK-1?？墒褂脗鹘y(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)電生理學(xué)方法，在全細(xì)胞膜片鉗、穿孔膜片鉗或常規(guī)的二電極電壓鉗中驗(yàn)證漏K電流的成功表達(dá)。如上文所述，經(jīng)過修飾從而成功表達(dá)相關(guān)電壓門控式鈉通道的所選細(xì)胞系與經(jīng)過轉(zhuǎn)染的合適鉀滲漏離子通道可以一起用于使用原子吸收分光光度法進(jìn)行篩選。全細(xì)胞電壓鉗電生理學(xué)測定穩(wěn)定表達(dá)相關(guān)電壓門控式鈉通道的細(xì)胞中鈉電流的電生理學(xué)記錄證實(shí)了活性，并提供了尤其抑制這些通道的化合物效應(yīng)的功能性測量。電生理學(xué)研究如下進(jìn)行使用自動(dòng)膜片鉗電生理學(xué)平臺(tái)如IonWorksHT、IonWorksQuattro、PatchXpress、QPatch或任何其他合適的平臺(tái)來進(jìn)行。將表達(dá)相關(guān)電壓門控式鈉通道的細(xì)胞系根據(jù)自動(dòng)膜片鉗平臺(tái)制造商的建議適當(dāng)?shù)刂苽洹８鶕?jù)自動(dòng)膜片鉗平臺(tái)制造商給出的說明來應(yīng)用適于此類實(shí)驗(yàn)的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)緩沖液。通過整合于平臺(tái)中的移液系統(tǒng)，使表達(dá)相關(guān)電壓門控式鈉通道蛋白的細(xì)胞與藥物接觸。通過規(guī)定的保持電壓的去極化作用，使用合適的電壓刺激方案來活化相關(guān)電壓門控式鈉通道蛋白。中，通過常規(guī)的微量灌注系統(tǒng)使表達(dá)相關(guān)的電壓門控式鈉通道蛋白的細(xì)胞與藥物接觸，并且使用合適的電壓刺激方案來活化電壓門控式鈉通道。實(shí)施例在上述全細(xì)胞電壓4f電生理學(xué)試驗(yàn)中試驗(yàn)上述實(shí)施例的標(biāo)題化合物，發(fā)現(xiàn)其具有如下表所示的ICso值。<table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table>權(quán)利要求1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X為O或CH2；R1為吡啶基、吡唑基、異噁唑基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑并吡啶基或吡嗪基，所述基團(tuán)任選獨(dú)立地被R11、R12和/或R13一取代、二取代或三取代；其中R11、R12和R13獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基、羥基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基氧基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷氧基-、氰基、羥基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷氧基C1-6烷氧基-、C1-6鹵代烷氧基C1-6烷基-、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6鹵代烷基磺酰氧基、C3-6環(huán)烷基磺酰氧基、C3-6鹵代環(huán)烷基磺酰氧基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基磺酰氧基、C3-6鹵代環(huán)烷基C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺?；?、C1-6鹵代烷基磺?；?、C3-6環(huán)烷基磺?；?、C3-6鹵代環(huán)烷基磺酰基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基磺酰基、C3-6鹵代環(huán)烷基C1-6烷基-磺?；⒈交?、苯基C1-6烷基-、苯氧基、C1-6烷基苯基-、C1-6烷氧基苯基-、C1-6烷基氨基、C1-6鹵代烷基氨基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2和-C(O)NH2；R2為吡嗪基、苯基、吡啶基、喹喔啉基、三唑基、吡啶酮基、二氮雜萘基、嘧啶基或喹啉基，其任選獨(dú)立地被R14、R15和/或R16一取代、二取代或三取代；其中R14、R15和R16獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-6炔基氧基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基氧基、C3-6雜環(huán)烷基氧基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷氧基、C1-6烷基-C3-6環(huán)烷基C1-6烷氧基、C3-6雜環(huán)烷基C1-6烷氧基、C1-6烷基-C3-6雜環(huán)烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷氧基C1-6烷氧基-、C1-6鹵代烷氧基C1-6烷基-、氰基、羥基、NR4R5、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6鹵代烷基磺酰氧基、C3-6環(huán)烷基磺酰氧基、C3-6鹵代環(huán)烷基磺酰氧基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基磺酰氧基、C3-6鹵代環(huán)烷基C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺?；?、C1-6鹵代烷基磺?；3-6環(huán)烷基磺?；?、C3-6鹵代環(huán)烷基磺?；3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-磺?；?、C3-6鹵代環(huán)烷基-C1-6烷基-磺?；⒈交?、苯基C1-6烷基-、苯氧基、C1-6烷基苯基-、C1-6烷氧基苯基-、-C(O)NR4R5、-C(O)C3-6環(huán)烷基、-C(O)C3-6雜環(huán)烷基、-C(O)C3-6環(huán)烷基C1-6烷氧基、-C(O)C3-6雜環(huán)烷基C1-6烷氧基、-C(O)C3-6環(huán)烷基C1-6烷基和-C(O)C3-6雜環(huán)烷基C1-6烷基；以及R4和R5獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6鹵代環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基和C3-6雜環(huán)烷基C1-6烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為O或CH2;R,為吡啶基、吡唑基、異噁唑基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑并吡咬基或吡嗪基，所述基團(tuán)任選獨(dú)立地被Rn、1112和/或Ru—耳又代或二取代；其中Ru、R,2和Rn獨(dú)立地選自鹵素、C"烷基、Cw烷氧基、(33-6環(huán)烷基、羥基c,—6烷基、氰基、(^6烷基磧?；?、-(:(0)>^(:1-6烷基和-(:(0)1^((:1-6烷基)2;R2為吡嗪基、笨基、吡啶基、喹喔啉基、三唑基、吡啶酮基、二氮雜萘基、嘧啶基或喹啉基，所述基團(tuán)任選獨(dú)立地被Rw、1115和/或1116—取代或二取代；其中R,4、R，5和R,6獨(dú)立地選自鹵素、Cw烷基、Cw烷氧基、Q-6炔基氧基、C3—6環(huán)烷基氧基、C3—6雜環(huán)烷基氧基、C3—6環(huán)烷基C"烷氧基、Cw雜環(huán)烷基C,—6烷氧基、CL6烷基-C3-6雜環(huán)烷基Cu6烷氧基、C,-6烷氧基CL6烷氧基、C^烷氧基C^烷基、C,-6卣代烷氧基、d.6卣代烷氧基Cw烷氧基-、NR4R5、Cw卣代烷基磺酰氧基、CL6烷基磺?；?、(:3.6環(huán)烷基磺酰基、苯基、C卜6烷氧基苯基-、-C(0)NR"RS和-C(0)C3.6雜環(huán)烷基；以及尺4和115獨(dú)立地選自氫、d-6烷基、C,—6卣代烷基、CL6烷氧基C,-6烷基、c3—6卣代環(huán)烷基和c3-6雜環(huán)烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R,為吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡唑-4-基、異噁唑-4-基、嘧啶-5-基、噠嗪-4-基、咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基或吡。秦-2-基。4.根據(jù)權(quán)利要求13中任一項(xiàng)的化合物，其中R,獨(dú)立地被Ru、R,2和/或R,3—取代、二取代或三取代，其中Ru、R!2和Ri3獨(dú)立地選自氰基、氟、碘、氯、溴、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，及戊基的所有異構(gòu)體形式和己基的所有異構(gòu)體形式，曱氧基、乙氧基、羥基曱基、羥基乙基、羥基丙基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、曱基磺?；?、乙基磺?；?、正丙基磺?；惐酋；⒄』酋；?、異丁基磺酰基、仲丁基磺?；⑹宥』酋；拔旎?磺?；乃挟悩?gòu)體形式和己基-磺酰基的所有異構(gòu)體形式，曱基氨基曱?；⒍趸被鶗貂；?、N-乙基-N-曱基氨基曱酰基、乙基氨基曱酰基、二乙基氨基甲?；?、環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。5.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)的化合物，其中R,獨(dú)立地被Rn、R,2和/或R,3—取代或二取代，其中Rn、R,2和R,3獨(dú)立地選自氰基、氟、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、羥基曱基、曱基磺酰基、曱基氨基曱?；⒍趸被鶗貂；铜h(huán)丙基。6.根據(jù)權(quán)利要求15中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為吡嗪-2-基、苯基、吡咬—4-基、吡咬-3-基、喹喔啉-2-基、1，2,3-三唑-4-基、2-p比。定酮-4-基、1,8-二氮雜萘_2—基、1,5-二氮雜萘-2-基、1,6-二氮雜萘-3-基、嘧啶-5-基或喹啉-2-基。7.根據(jù)權(quán)利要求16中任一項(xiàng)的化合物，其中R2獨(dú)立地被R,4、R,s和/或R,6—取代或二取代，其中R14、R,s和R,6獨(dú)立地選自氟、碘、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，及戊基的所有異構(gòu)體形式和己基的所有異構(gòu)體形式，曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、曱氧基乙氧基、曱氧基丙氧基、乙氧基曱氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基、丙氧基曱氧基、丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基、曱氧基曱基、曱氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基曱基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基曱基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟丁基、二氟丁基、三氟丁基、溴丙基、氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、氟丁氧基、二氟丁氧基、三氟丁氧基、氟戊氧基、二氟戊氧基、三氟戊氧基、三氟曱氧基曱氧基、三氟曱氧基乙氧基、三氟乙氧基曱氧基、三氟乙氧基乙氧基、三氟曱氧基曱基、三氟曱氧基乙基、三氟乙氧基曱基、三氟乙氧基乙基、三氟曱基氨基、三氟乙基氨基、三氟丙基氨基、三氟曱磺酰氧基、二氟曱磺酰氧基、氟曱磺酰氧基、曱磺?；⒁一酋；?、丙磺?；⒍』酋；?、苯基、環(huán)丙基磺?；?、環(huán)丁基磺酰基、環(huán)戊基磺?；趸被鶗貂；?、乙基氨基曱?；?、丙基氨基曱?；⒍』被鶗貂；⑽旎被鶗貂；?、二曱基氨基曱?；⒍一被鶗貂；⒍被鶗貂；?、N-曱基-N-乙基氨基曱?；-曱基-N-丙基氨基曱?；?、N-曱基-N-丁基氨基曱?；?、N-曱基-N-戊基氨基曱?；-乙基-N-丙基氨基曱?；?、N-乙基-N-丁基氨基曱?；?、N-乙基-N-戊基氨基曱?；?、N-丙基-N-曱基氨基曱?；-丙基-N-乙基氨基曱?；?、N-丙基-N-丁基氨基曱?；-丙基-N-戊基氨基曱?；?、N-曱氧基曱基氨基曱?；?、N-曱氧基乙基氨基曱?；-曱氧基丙基氨基甲?；-曱氧基丁基氨基甲?；?、N-乙氧基乙基氨基曱?；-乙氧基丙基氨基曱?；-乙氧基丁基氨基曱?；-丙氧基曱基氨基曱?；-丙氧基乙基氨基曱?；?、N-丙氧基丙基氨基曱?；?、N-丙氧基丁基氨基曱酰基、N-二氟環(huán)丙基氨基曱?；?、N-二氟環(huán)丁基氨基曱酰基、N-二氟環(huán)戊基氨基曱?；?、N-二氟環(huán)己基氨基曱?；?、四氫吡喃基氨基曱?；?、氧雜環(huán)丁烷基氨基曱酰基、四氫呋喃基氨基曱酰基、氧雜環(huán)庚烷基氨基曱酰基、二噁烷基氨基曱?；?、三氟曱基氨基曱?；⑷一被鶗貂；⑷被鶗貂；⑷』被鶗貂；?、N-三氟曱基-N-甲基氨基曱?；-三氟曱基-N-乙基氨基曱?；-三氟曱基-N-丙基氨基曱?；?、N-三氟乙基-N-曱基氨基曱?；-三氟乙基-N-乙基氨基曱?；-三氟乙基-N-丙基氨基曱?；-三氟丙基-N-曱基氨基曱?；?、N-三氟丙基-N-乙基氨基曱酰基、N-三氟丙基-N-丙基氨基曱酰基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、二噁烷基、氧雜環(huán)丁烷基氧基、四氫呋喃基氧基、四氫吡喃基氧基、氧雜環(huán)庚烷基氧基、二噁烷基氧基、氧雜環(huán)丁烷基曱氧基、四氫呋喃基曱氧基、四氫吡喃基甲氧基、氧雜環(huán)庚烷基曱氧基、二噁烷基曱氧基、環(huán)丙基曱氧基、環(huán)丙基乙氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)丁基乙氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、吡咯烷基、吡咯烷基-羰基、噻唑基、噻唑基曱氧基、p塞口坐基乙氧基、曱基-p塞唑基曱氧基、曱基-嗥唑基曱基、異噁唑基曱氧基、異噁唑基乙氧基、曱基-異噁唑基曱氧基、曱基-異噁唑基曱基、咪唑基、咪唑基曱氧基、咪唑基乙氧基、曱基-咪唑基曱氧基、曱基-咪唑基曱基、p比。定基、吡啶基曱氧基、吡啶基乙氧基、甲基-P比啶基曱氧基、甲基-吡啶基曱基、他。秦基、處口秦基甲氧基、他。秦基乙氧基、曱基他溱基曱氧基和曱基P比。秦基曱基。8.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R2獨(dú)立地被R,4、&5和/或1116—取代或二取代，其中R,4、R,5和R,6獨(dú)立地選自氯、曱基、正丁基、異丁基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、丁炔氧基、曱氧基乙氧基、曱氧基丙氧基、丙氧基乙氧基、曱氧基乙基、三氟曱氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、三氟乙氧基乙氧基、三氟乙氧基曱基、三氟丙基氨基、三氟曱磺酰氧基、丁磺酰基、苯基、環(huán)戊基磺?；?、戊基氨基曱?；⒍被鶗貂；?、N-曱基-N-丁基氨基曱酰基、N-丙氧基丙基氨基曱酰基、N-二氟環(huán)己基氨基曱?；⑺臍溥拎被鶗貂；?、三氟乙基氨基曱?；⑷被鶗貂；?、三氟丁基氨基曱?；?、N-三氟乙基-N-曱基氨基曱?；-三氟丙基-N-曱基氨基曱?；⑺臍溥秽趸?、四氫吡喃基氧基、氧雜環(huán)丁烷基曱氧基、四氬呋喃基曱氧基、四氬吡喃基曱氧基、二噁烷基曱氧基、環(huán)丙基曱氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、p比咯烷基-羰基、嗥唑基曱氧基、曱基-異噁唑基曱氧基、甲基-咪唑基曱氧基、吡啶基曱氧基和吡。秦基曱氧基。9.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；4-丁氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]苯曱酰胺；三氟曱磺酸4-{[(211)-8-(吡啶-4-基)-1,2,3,4_四氫萘-2_基]氨基曱?；鶀苯基酯；1^-[(38)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；^[(38)-5-(吡口定-2-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基]-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-[(2R)-8-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-4-(三氟曱氧基)笨曱酰胺；三氟曱磺酸4-([(2R)-8-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]氨基曱酰基}苯基酯；5-曱基—N-[(2R)-8-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-2-苯基-2H-l,2，3-三唑-4-甲酰胺；N-[(2R)-8-(3,5-二曱基-lH-吡唑-4-基)-l，2,3,4-四氫萘-2-基]-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；N-[(2R)-8-(3,5-二曱基異噁唑-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-4-(三氟曱氧基)苯曱酰胺；三氟曱磺酸4-([(2R)-8-(3，5-二曱基異噁唑-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]氨基甲?；鵡苯基酯；N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺；N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酰胺；6-異丙氧基-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]煙酰胺；6-(環(huán)戊基氧基)-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-1,2，3,4-四氫萘-2-基]煙酰胺；2，4-二曱氧基-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-l，2，3，4-四氬萘-2-基]苯曱酰胺；5-曱基-2-苯基-N-[(2R)-8-(吡啶-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-2H-l,2，3-三唑-4-曱酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氬-2H-色烯-3-基]-6-(3，3,3-三氟丙氧基)煙酰胺；6-異丙氧基->1-[(38)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]煙酰胺；6-(環(huán)戊基氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；2,4-二曱氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]苯曱酰胺；5-曱基-2-苯基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-2H-l,2，3-三唑-4-曱酰胺；6-異丁氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；6-乙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；6-(2,2-二氟乙氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；6-[2-氟-l-(氟曱基)乙氧基]-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；2-(環(huán)戊基氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氳-2H-色烯-3-基]嘧啶-5-曱酰胺；6-(環(huán)丁基氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；6-(環(huán)丙基曱氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；N-[(2R)-8-(3,5-二曱基異噁唑-4-基)-l，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-異丙氧基煙酰胺；6-(2,2-二氟乙氧基)-N-[(2R)-8-(3,5-二曱基異噁唑-4-基)-l，2,3，4-四氫萘-2-基]煙酰胺；2-(環(huán)戊基氧基)-N-[(2R)-8-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-l，2,3，4-四氫萘-2-基]嘧啶-5-曱酰胺；及6-(丁基磺?；?-]\4(3<5)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2//-色烯-3-基]煙酰胺。10.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自6-氯-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺，2-異丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]嘧啶-5-曱酰胺；5-曱氧基->^-[(38)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2^色烯-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；5-異丙氧基-^[(38)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氬-21^色烯-3-基]吡嗪-2-曱酰胺；N-[(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-1,2，3，4-四氫萘-2-基]-6-異丙氧基煙酰胺；N-[(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-l,2，3,4-四氫萘-2-基]-6-(2，2,2-三氟乙氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]喹喔啉-2-曱酰胺；5-異丙氧基->^-[(38)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]吡嗪-2-曱酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-5-(3,3，3-三氟丙氧基)吡嗪-2-曱酰胺；5-甲氧基-1[(38)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2^1-色烯-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-l,8-二氮雜萘-2-甲酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-l,5-二氮雜萘-2-甲酰胺；2-曱基-N—[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-1,6-二氮雜萘-3_曱酰胺；N-[(3S)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-5-(3,3，3-三氟丙氧基)p比。秦-2-曱酰胺；5-曱氧基->^-[(33)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]吡嗪-2-曱酰胺；6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酰胺；2-異丁基-5-曱基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-基]-2H-1,2,3-三唑-4-曱酰胺；6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯N-[(3S)-5-(嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3,3胺；6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺；6-異丙氧基-^[(38)-5-(2-曱氧基吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-曱氧基吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3:氧基)煙酰胺；6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3,4-二氬-211-色烯胺；N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3，3,3-三氟丙氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-氟吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-異丙氧基煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-氟吡啶-4-基)-3,4-二氬-2H-色烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酰胺；二氫-2H-色烯-3--3-基]煙酰胺；;，3-三氟丙氧基)煙酰-3-基]煙酰^[(38)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]喹喔啉-2-曱酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]喹啉-2-曱酰胺；6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(3-曱基吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-異丙氧基煙酰胺；N-[(3S)-5-(3-曱基吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酰胺；6-(2,4-二曱氧基苯基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基〗煙酰胺；6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2&色烯-3-基]-6-(3，3,3-三氟丙氧基)煙酰胺；6-異丙氧基-N-[(2S)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基]煙酰胺；N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氬萘-2-基]-6-異丙氧基煙酰胺；N-[(2R)-8-(噠嗪-4-基)-l,2，3,4-四氫萘-2-基]-6-(3,3，3-三氟丙氧基)煙酰胺；6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2&色烯-3-基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3,3，3-三氟丙氧基)煙酰胺；6-異丙氧基-N-[(2R)-8-(噠嗪-4-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-5-曱氧基吡。秦-2-曱酰胺；>4-[(38)-5-(噠漆-4-基)-3,4-二氫-21^色烯-3-基]-6-(2,2，2-三氟乙氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(噠溱-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺；6-異丙氧基-^4(211)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基]煙酰胺；5-曱氧基-忖-[(38)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2&色烯-3-基]吡嗪-2-曱酰胺；N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酰胺；N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，2,3,4-四氬萘-2-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2&色烯-3-基]-6-(2,2，2-三氟乙氧基)煙酰胺；N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-l,2,3，4-四氫萘-2-基]-6-(2,2，2-三氟乙氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]-4-曱基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-曱酰胺；N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，2,3，4-四氫萘-2-基]-4-曱基-2-(2，2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-曱酰胺；N-[(3S)-5-(咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺；2-異丙氧基-^[(38)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-4-曱基嘧啶-5-曱酰胺；N-[(3S)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺；6-(環(huán)丁基氧基)-N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3-氟丙氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(3,6-二曱氧基噠嗪-4-基)-3，4-二氬-2H-色烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(6-曱基吡溱-2-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺；6-(3-氟丙氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]煙酰胺；6-(3-氟丙氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺-，N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(2,2，2-三氟乙氧基)煙酰胺；2-異丙氧基-N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，2，3,4-四氫萘-2-基]異煙酰胺；2-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]異煙酰胺；6-(環(huán)丁基氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；6-(環(huán)丁基氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；2-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]異煙酰胺；N-[(3S)-5-(3,5-二曱基吡嗪-2-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(3-氟丙氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2&色烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺；N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]-N2,N2-二丙基吡啶-2，5-二曱酰胺，N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(3-曱基丁基)吡啶-2,5-二曱酰胺，N、異丁基-NS-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-曱基吡啶-2,5-二甲酰胺，N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(吡咯烷-l-基羰基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(1,3-噻唑-2-基曱氧基)煙酰胺；6-[(5-曱基異噁唑-3-基)曱氧基]-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；6-[(1-曱基-1H-咪唑-2-基)曱氧基]-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；6-(環(huán)戊基磺?；?-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(吡啶-2-基曱氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(吡啶-3-基曱氧基)煙酰胺；6-(吡。秦-2-基曱氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(四氫呋喃-2-基曱氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]-6-(四氬-2H-吡喃-2-基曱氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃-4-基曱氧基)煙酰胺；6-(丁-2-炔-l-基氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(3,3，3-三氟丙基)吡啶-2,5-二曱酰胺，6-(2-曱氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；6-(氧雜環(huán)丁烷-2-基曱氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；6-([(2R)-2-甲氧基丙基]氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氬-2H-色烯-3-基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)煙酰胺；N5-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2,5-二曱酰胺，N5-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(2,2，2-三氟乙基)吡啶-2,5-二甲酰胺，N5-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2,5-二曱酰胺，N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)p比。秦-2-曱酰胺；N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)煙酰胺；6-(2-曱氧基乙氧基)->^-[(38)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-211-色烯-3-基]煙酰胺；2—(2-曱氧基乙基)-5-曱基-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-2H-l，2，3-三唑-4-曱酰胺；6-(氧雜環(huán)丁烷-2-基曱氧基)-N-[(3S)-5-(吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H.色烯-3-基]煙酰胺；6-(2-曱氧基乙氧基)-&[(33)-5-(2-曱氧基吡啶-4-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；6-(2-曱氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；6-(2-曱氧基乙氧基)-^[(35)-5-(3-曱基吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(6-氟吡啶-3-基)-3,4_二氫JH-色烯_3_基]-6-(2-曱氧基乙氧基)煙酰胺；N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氪萘-2-基]-6-(2-甲氧基乙氧基)煙酰胺；N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-l,2，3,4-四氫萘-2-基]-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)煙酰胺；N-[(2R)-8-(噠n秦-4-基)-l,2,3，4-四氫萘-2-基]-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)煙酰胺；N-[(2R)-8-(6-曱基吡啶-3-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-2-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)嘧啶-5-曱酰胺；1-丁基->1-[(38)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-曱酰胺；N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]-2-(四氫呋喃-3-基氧基)嘧啶-5-曱酰胺；l-丁基-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-曱酰胺；^[(38)-5-(6-氟-5-曱基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2^色烯-3-基]-6-(四氫-211-吡喃-3-基氧基)煙酰胺；1-丁基-N-[(3S)-5-(6-氟-5-曱基吡啶-3-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-曱酰胺；N-[(3S)-5-(6-氟-5-曱基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-2-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)嘧啶-5-曱酰胺；N-[(2S)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l,2，3，4-四氫萘-2-基]-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(四氫-2H-吡喃—4-基氧基)煙酰胺；>4-[(2尺)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,2,3，4-四氫萘-2-基]-6-(四氫-211-吡喃-4-基氧基)煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-曱氧基嗜啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-(四氬-2H-吡喃-3-基氧基)煙酰胺；1[(38)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2!1-色烯-3-基]-6-(四氫呋喃-3-基氧基)煙酰胺；N-[(2R)-8-(2-曱基嘧啶-5-基)-1,2,3，4-四氫萘-2-基]-6-(四氫呋喃-3-基氧基)煙酰胺；N-[(2R)-8-(2-曱基嘧啶-5-基)-l,2,3,4-四氫萘--基]-6-(四氫-2H-吡喃-3-基氧基)煙酰胺；N-[(2R)-8-(2-曱基嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫萘_2_基]-6-(四氫呋喃_2_基曱氧基)煙酰胺；N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，2，3,4-四氫萘-2-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺；6-(1,4-二噁烷-2-基曱氧基)-N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基)-1,2,3，4-四氫萘-2-基]煙酰胺；6-(1,4-二噁烷-2-基曱氧基)-N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3,4-二氬-2H-色烯-3-基]煙酰胺；6-(1,4-二噁烷-2-基曱氧基)-N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色蹄-3-基]煙酰胺；N5-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，2，3,4-四氫萘-2-基]-N2-(3,3,3-三氟丙基)p比啶-2,5-二曱酰胺，6-(丁-2-炔-l-基氧基)-N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]煙酰胺；>1-[(38)-5-(咪唑并[1,2-3]吡啶-6-基)-3，4-二氫-2&色烯-3-基]-6-(四氫-211-吡喃—4-基氧基)煙酰胺；N2-(4,4-二氟環(huán)己基)-N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]p比啶-2，5-二甲酰胺，N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(4，4,4-三氟丁基)p比啶-2,5-二曱酰胺，N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]異煙酰胺；^-曱基-^-[(38)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2^色烯-3-基]-:^2-(2,2,2-三氟乙基戶比啶-2,5-二曱酰胺，N5-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(3,3，3-三氟丙基)p比啶-2，5-二曱酰胺，N-{(3S)-5-[6-(曱基磺?；?吡啶隱3匿基]-3,4-二氫-2H-色烯-3-基}-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(6-氰基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺；N5-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]-:^2-(3,3,3-三氟丙基)口比啶-2,5-二曱酰胺，>4-[(38)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3，4-二氫-21"1-色烯-3-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺；6-(環(huán)戊基磺?；?-!^-[(38)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]煙酰胺；N-[(3S)-5-(6-曱基吡。秦-2-基)-3,4-二氫-21^-色烯-3-基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺；N5-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(3，3,3-三氟丙基)p比啶-2,5-二曱酰胺，6-(2-異丙氧基乙氧基)-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]煙酰胺；6-(2-異丙氧基乙氧基)-^[(33)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]煙酰胺；^-(3-異丙氧基丙基)-:^-[(33)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]p比啶-2,5-二曱酰胺，N2-(3-異丙氧基丙基)-N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]吡咬-2，5-二曱酰胺，N5-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H-色烯-3-基]-N2-(4,4,4-三氟丁基)p比啶-2,5-二曱酰胺，N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2H-色烯-3-基]-6-[2-(2,2，2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺；N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-2-[2-(2，2,2-三氟乙氧基)乙氧基]異煙酰胺；N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基);3，4陽二氫-2H-色烯-3-基]-N2-曱基-n2-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2,5-二曱酰胺，n5-[(3s)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2h-色烯-3-基]-n2-曱基-n2-(2，2,2-三氟乙基)p比啶-2,5-二曱酰胺，n-[(3s)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2h-色烯-3-基]-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)曱基]煙酰胺；n-[(3s)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2&色烯-3-基]-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)曱基]煙酰胺；n-[(3s)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2h-色烯-3-基]-2-[(3,3，3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-曱酰胺；n5-[(3s)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2h-色烯-3-基]-n2-曱基-n2-(2,2,2-三氟乙基戶比啶-2,5-二曱酰胺，N5-[(3s)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2h-色烯-3-基]-N2-(3,3,3-三氟丙基)p比啶-2，5-二曱酰胺，n5-[(3s)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3,4-二氬-2h-色烯-3-基]-n2-曱基-n2-(3，3,3-三氟丙基)他啶-2,5-二曱酰胺，1[(38)-5-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-211-色烯-3-基]-2-氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2-二氫吡啶-4-曱酰胺；n-[(3s)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-3,4-二氫-2h-色烯-3-基]-2-[(3,3,3陽三氟丙基)氨基]嘧啶-5-曱酰胺；n-[(3s)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3，4-二氫-2h-色烯-3-基]-2-[(3,3，3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-曱酰胺；n匿[(3s)-5-(3,5-二曱基吡嗪-2-基)-3,4-二氫-2h-色烯-3-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺；n-[(3s)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2h-色烯-3-基]-6-[(2,2，2-三氟乙氧基)曱基]煙酰胺；2-曱氧基-n,n-二曱基-5-[(3s)-3-(([6-(四氫-2h-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-3，4-二氫jh-色烯-5-基]煙酰胺；5-[(3s)-3-([(6-異丙氧基吡啶-3-基)羰基]氨基〉-3,4-二氫-2h-色烯-5-基]-2-曱氧基-n-曱基煙酰胺；2-曱氧基-n-曱基-5-[(3s)-3-(([6-(四氫-2h-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-3,4-二氫-211-色烯-5-基]煙酰胺；5-[(38)-3-{[(6-異丙氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-3,4-二氬-211-色烯-5-基]-2-曱氧基-N,N-二曱基煙酰胺；2-曱氧基-N,N-二曱基-5-[(3S)-3-(([6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-3，4-二氫-2H-色烯-5-基]煙酰胺；N,N-二曱基-5-((3S)-3-[((6-[2-(2,2，2-三氟乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基〉羰基)氨基]-3,4-二氫JH-色烯-5-基}嘧啶-2-曱酰胺；N-((3S)-5-[6-(羥曱基)p比啶陽3-基]-3,4陽二氫-2H陽色烯-3-基〉-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺；6-(3-氟丙氧基)-N-((3S)-5-[6-(羥曱基)吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-色烯-3-基〉煙酰胺；N-((3S)-5-[6-(羥曱基)吡啶-3-基]-3，4-二氫-2H-色烯-3-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺；及N-((3S)-5-[5-(輕曱基)吡口秦-2-基]-3,4-二氫-2H-色烯-3-基》-6-[2-(2，2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酰胺。11.根據(jù)權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。12.根據(jù)權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療急性或慢性傷害性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎性疼痛和/或中樞或周圍神經(jīng)性疼痛的藥物中的用途。13.—種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。14.一種治療疼痛病癥或者急性或慢性傷害性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎性疼痛和/或中樞或周圍神經(jīng)性疼痛的方法，包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物包括人在內(nèi)給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。15.選自下列的化合物三氟曱磺酸(35)-3-(二芐基氨基)-3,4-二氫-2//-色烯-5-基酯，(3。-A^V-二千基-5-(吡啶-4-基)色滿-3-胺，(3。-5-(吡咬-4-基)色滿-3-胺，(27)-8-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氬萘-2-胺，(35)-iV,7V-二千基-5-(吡啶-3-基)色滿-3-胺，(3^-5-(吡啶-3-基)色滿-3-胺，(3"-AA，,二千基-5-(吡啶-2-基)色滿-3-胺，(3Q-5-(吡咬-2-基)色滿-3-胺，(2R)-N，N-二千基-8-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-l，2，3，4-四氬萘-2-胺，(2R)-8-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3，4-四氫萘-2-胺，(2/)-A^V-二千基-8-(3,5-二曱基-1//-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-胺，(2/)-8-(3,5-二曱基-1//-吡唑-4-基)-1,2,3，4-四氫萘-2-胺，(2R)-8-(3,5-二曱基異噁唑-4-基)-1,2,3，4-四氫萘-2-胺，(3"-;￥,7^二千基_5-(4，4,5，5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺，(35>5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)色滿-3-胺，[(7R)-7-(二芐基氨基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基]硼酸，(2^)-^,,二千基-8-(4,4，5，5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-1，2,3，4-四氬萘-2-胺，(3Q-AVV-二千基-5-(2-氟吡啶-4-基)色滿-3-胺，。S)-5-(2-氟吡啶4-基)色滿-3_胺，(35)-7V，AA-二千基—5—(2—曱氧基吡啶_4-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(2-曱氧基吡啶-4-基)色滿-3-胺，(36)-iV,7V-二千基-5-(3-曱基吡啶-4-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(3-曱基吡啶-4-基)色滿-3-胺，(35)-A^V-二千基-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺，(35)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺，(36)-A^V-二千基-5-(6-氟吡啶-3-基)色滿-3-胺，(38)-5-(6-氟吡啶-3-基)色滿-3-胺，(5-[(3Q-3-(二芐基氨基)-3，4-二氫-2H-色烯-5-基]p比啶-2-基)曱醇，{5-[(35>3-氨基-3,4-二氫-277-色烯-5-基]吡啶-2-基}曱醇，(35>^,^-二千基-5-(2-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(2-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺，(35>#,從二千基-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)色滿-3-胺，(3^-^,,二千基-5-(6-氟-5_曱基吡啶-3-基)色滿-3_胺，(3S)-5-(6-氟-5-曱基吡啶-3-基)色滿-3-胺，5-溴-2-曱氧基-7V，AL二曱基煙酰胺，5-[(35>3-(二千基氨基)-3,4-二氫-2//-色烯-5-基]-2-曱氧基H二曱基煙酰胺，5-[(3。-3-氨基-3，4-二氫-2//-色烯-5-基]-2-曱氧基-A^V-二曱基煙酰胺，5-溴-2-曱氧基-iV-曱基煙酰胺，5-[(3。-3-(二千基氨基)-3，4-二氫-2//-色烯-5-基]-2-曱氧基-7^-甲基煙酰胺，5-[(35>3-氨基-3,4-二氫-2//-色烯-5-基]-2-曱氧基-1曱基煙酰胺，(35>^,,二千基-5-(嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(3^-7\^^二千基-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(315>^^-二千基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(35)-AyV-二千基-5-(2-乙基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，C36"HV，7V-二千基-5-0環(huán)丙基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(3S)-S-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，(35)-iV,7V-二千基-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)色滿J-胺，(3S)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)色滿-3-胺，5-[(35>3-(二千基氨基)-3,4-二氫-2//-色烯-5-基]-^,7^二曱基嘧啶-2-曱酰胺；5-[(35V3-氨基-3,4-二氫-2/Z-色烯-5-基]-AyV-二曱基嘧啶-2-曱酰胺；(35)-AyV-二千基-5-(噠溱-4-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(噠。秦-4-基)色滿-3-胺，(3Q-AyV-二千基-5-(3,6-二曱氧基噠。秦-4-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(3，6-二曱氧基噠。秦-4-基)色滿-3-胺，(3Q-7V，7V-二千基-5-(6-曱基吡。秦-2-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(6-曱基吡。秦-2-基)色滿-3-胺，(35)-iV，W-二千基-5-(3,5-二甲基吡。秦-2-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(3,5-二曱基吡。秦-2-基)色滿-3-胺，(35)-A^,二節(jié)基-5-(咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基)色滿-3-胺，(3S)-5-(咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基)色滿-3-胺，(2R)-8-(3-氟吡啶-4-基)-l,2，3，4-四氫萘-2-胺，(2W)-A^V-二千基-8-(2-氟吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氫萘-2-胺，(2R)-8-(2-氟吡。定-3-基)-1，2,3，4-四氬萘-2-胺，(2/)-況,二千基-8-(6-曱基吡啶-3-基)-1,2,3，4-四氫萘-2-胺，(2R)-8-(6-曱基吡啶-3-基)-1，2,3,4-四氫萘-2-胺，(2A)-AW-二千基-8-(噠嚷-4-基)-l,2，3，4-四氫萘-2-胺，(2R)-8-(噠。秦-4-基)-1,2,3，4-四氫萘-2-胺，(2Q-AW-二節(jié)基-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，2，3,4-四氫萘-2-胺，(2S)-8-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-胺，(2/)-AVV-二節(jié)基-8-(2-曱氧基嗜啶-5-基)-l,2,3,4-四氫萘-2-胺，(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-胺，(2i)-AyV-二千基-8-(2-曱基嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫萘-2-胺，(2R)-8-(2-曱基嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氫萘-2-胺，(5-氯吡嗪-2_基)曱醇，6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酸，6-(丁基硫基)煙酸，6-(丁基磺?；?煙酸曱酯，6-異丁氧基煙酸，6-(2,2-二氟乙氧基)煙酸，6-P-氟-l-(氟曱基)乙氧基]煙酸，2-(環(huán)戊基氧基)嘧啶-5-羧酸，6-(環(huán)丁基氧基)煙酸，6-(環(huán)丙基曱氧基)煙酸，2-異丙氧基嘧啶-5-羧酸，6-(3-氟丙氧基)煙酸，5-(3，3，3-三氟丙氧基)吡。秦-2-羧酸，6-(二丙基氨基曱?；?煙酸，6-[(3-曱基丁基)氨基曱?；鵠煙酸，6-[異丁基(曱基)氨基曱?；鵠煙酸，6-[(3，3,3-三氟丙基)氨基甲?；鵠煙酸曱酯，6-[(3,3,3-三氟丙基)氨基曱?；鵠煙酸，6-[曱基(3，3,3-三氟丙基)氨基曱?；鵠煙酸，6-[(2,2,2-三氟乙基)氨基曱?；鵠煙酸曱酯，6-[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基曱酰基]煙酸曱酯，6-[曱基(2,2，2-三氟乙基)氨基曱?；鵠煙酸，6-[(4,4-二氟環(huán)己基)氨基曱?；鵠煙酸，6-[(4,4,4-三氟丁基)氨基曱酰基]煙酸，6-(1,3-噻唑-2-基曱氧基)煙酸，6-[(5-曱基異噁唑-3-基)曱氧基]煙酸，6_[(1-曱基-1//-咪唑-2-基)曱氧基]煙酸，6-(吡啶-2-基甲氧基)煙酸，6-(吡啶-3-基曱氧基)煙酸，6-(吡嗓-2-基曱氧基)煙酸，6-(環(huán)戊基磺酰基)煙酸，6-(四氫-2//-吡喃-2-基曱氧基)煙酸，6-(四氫呋喃-2-基曱氧基)煙酸，6-(氧雜環(huán)丁烷-2-基曱氧基)煙酸，6-(四氫-2//-吡喃-3-基氧基)煙酸，6-(四氫呋喃-3-基氧基)煙酸，6-(1,4-二噁烷-2-基曱氧基)煙酸，6-(四氫-2//-吡喃-4-基曱氧基)煙酸，6-{[(25>2-曱氧基丙基]氧基}煙酸，6-[2-(2，2,2-三氟乙氧基)乙氧基]煙酸，6-(2-異丙氧基乙氧基)煙酸，5-溴-AH3,3,3-三氟丙基)嘧啶-2-胺，2-[(3，3,3-三氟丙基)氨基]嘧啶-5-羧酸，6-[(2,2,2-三氟乙氧基)曱基]煙酸，2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基]異煙酸，1-丁基-2-氧代-1,2-二氬吡啶-4-羧酸，2-氧代-l-(3,3,3-三氟丙基)-l，2-二氫吡啶-4-羧酸，2-異丁基-5-曱基-2H-1，2,3-三唑-4-羧酸乙酯，2-(2-曱氧基乙基)-5-曱基-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯，及6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基曱?；?煙酸曱酯。全文摘要本發(fā)明涉及式I的新化合物，涉及含該化合物的藥物組合物，涉及該化合物在治療中的用途。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法以及用于該化合物制備的新的中間體。文檔編號(hào)C07D405/14GK101687860SQ200880021549公開日2010年3月31日申請日期2008年4月22日優(yōu)先權(quán)日2007年4月23日發(fā)明者卡林·斯科戈?duì)柲?拉斯·桑德伯格,耶夫吉尼·貝西德斯基,英格·克斯,馬丁·尼洛夫申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司