專利名稱：(2e,4z)-4-(3-氧代異吲哚-1-烯基)-2-丁烯酸乙酯及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(2《4》一4一(3-氧代異吲哚一1一烯基)一2 — 丁烯酸乙酯及其 合成方法。
背景技術(shù)：
含氮雜環(huán)在藥物研究領(lǐng)域中是一種非常常見的藥效基團(tuán)，目前世界上最暢銷的IO
個(gè)藥物中有7個(gè)是含氮雜環(huán)化合物；與此同時(shí)，它還是一類合成天然產(chǎn)物中非常有效 的合成砌塊，及不對稱催化中的關(guān)鍵手性配體。異二氫吲哚-l-酮及其衍生物是一類 重要的含氮雜環(huán)化合物，具有很好的藥物活性，已用于抗退行性神經(jīng)疾病、受體的拮
抗劑或激動劑以及酶的抑制劑等等。例如，新研發(fā)的抗焦慮藥Pazinaclcme和 Pagoclone以及利尿、抗高血壓藥Chlortalidone等藥物中均含有此類骨架。其3 —位 亞甲基化后的衍生物，3-亞甲基二氫異吲哚-l-酮不但是一類重要的藥物合成中間體， 近年來也常常被用作合成新型有機(jī)金屬染料的配體。本發(fā)明將涉及合成含二氫異吲哚 -l-酮骨架的化合物(2￡，4Z)—4-(3-氧代異吲哚一1—烯基)一2 —丁烯酸酯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種(2^ 4i) —4一 (3-氧代異吲哚一 1 一烯基)一2 — 丁烯酸乙酯及其合成方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明方法采用的反應(yīng)機(jī)理為
O
根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種(2《4》一4—(3-氧代異吲哚一l一烯基)一2 — 丁烯酸乙酯，其特征在于，該
化合物的結(jié)構(gòu)式為該化合物的物性參數(shù) 分子式C14H13N03中文命名(2《4i) 一4_ (3-氧代異吲哚一l一烯基)一2 — 丁烯酸乙酯英文命名加4》-ethyl 4_(3-oxoisoindolin_l_ylidene)but-2-e麗te 分子量243.3外觀黃色固體 熔點(diǎn)119一121。C核磁共振氫譜(500 MHz, CDC13): S: 9.67(s, 1H)， 7.92 7.99 (m, 2H), 7.74 ((!， /= 7.5 Hz， 1H), 7.63 (t, /= 7.5 Hz， 1H), 7.56 (t, /= 7.5 Hz， 1H), 6.29 (d, J= 12 Hz， 1H), 6.10 (d， J= 15 Hz, 1H), 4.32 (q, 7= 7.5 Hz, 2H), 1.35 (t， 《/= 7.5 Hz, 3H);核磁共振碳譜(125 MHz, CDC13): A 168.71， 167.43， 139.65, 137.97, 137.11， 132.58,130.45， 129.78, 124.13, 121.89， 120.63, 103.28, 61.02, 14.47; 紅外光譜(KBr， "max): 3291.25， 2982.24, 1723.94， 1679.70， 1640.16， 1611.61，1469.60， 1297.00, 1200.94， 1146.22， 1037.90 cm-1; 質(zhì)譜(EI,m/z): 243 (M+)， 198。上述的(2￡， 42) _4— (3-氧代異吲哚一1一烯基)一2 — 丁烯酸乙酯的合成方法，其 特征在于，該方法具有如下步驟惰性氣氛下，將^)-3-(溴代亞甲基)異二氫吲哚-1-酮，丙烯酸乙酯，三乙胺，醋酸鈀和三苯基膦按1.00: (2.00 4.00): (2.00~3.00): (0.03~0.10): (0.06~0.20)的摩爾比溶于N， N—二甲基甲酰胺中，并在85士10。C溫 度下反應(yīng)2 3小時(shí)；除去體系中溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解后，經(jīng)過水洗、干燥 后，去掉溶劑乙酸乙酯，得粗產(chǎn)物；將該粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化得到的固體即為 (2^ 42) —4— (3-氧代異卩引哚—l一烯基)—2 —丁烯酸乙酯。對藥物分子進(jìn)行官能團(tuán)修飾通常能夠改變藥物的物理、化學(xué)和生物性質(zhì),是改善 藥物性質(zhì)獲取更高活性，更好療效藥物的一種重要手段?；诋惗溥胚?l-酮類化合物在藥物方面的重要應(yīng)用，本發(fā)明合成了含有異二氫吲哚-l-酮骨架的化合物4-(3-氧 代異吲哚一1一烯基)一2 — 丁烯酸酯。該化合物中的共軛雙鍵兩端分別連有酯基和酰 胺基，具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和多種反應(yīng)官能團(tuán)，有望成為一種非常有用的有機(jī)合成中 間體，用于合成優(yōu)良的新型藥物，在有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。例 如，可以由它出發(fā)經(jīng)Dies—Alder反應(yīng)合成Bradykinin Bl的類似物。 本發(fā)明方法具有操作簡單、條件溫和、選擇性好、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明所用原料(Z)-3-(溴代亞甲基)異二氫吲哚-l-酮的制備方法請參見中國專利 200710042751. X，具體為在100毫升單口瓶中，加入3.0克2_(2， 2-二溴乙烯基) 苯甲酰胺、190毫克碘化亞銅、360毫克1.10-菲咯啉、4.2克磷酸鉀以及30毫升甲 苯。經(jīng)無水無氧處理后，在100 11(fC下反應(yīng)4小時(shí)。停止反應(yīng)后，過濾、減壓蒸 餾除去溶劑，經(jīng)柱層析純化，得到1.59克淡黃色固體(Z)-3-(溴代亞甲基)異二氫吲哚 -l-酮。產(chǎn)率71%。實(shí)施例一在25毫升單口茄形瓶中，依次加入115毫克(Z)-3-(溴代亞甲基)異二 氫吲哚-1-酮，101毫克丙烯酸乙酯，5毫克醋酸鈀，13毫克三苯基膦，75毫克三乙 胺以及5毫升DMF。反應(yīng)體系經(jīng)除氧后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至85'C反應(yīng)2小時(shí)。減 壓蒸餾除去DMF，加入乙酸乙酯，水洗三次，飽和食鹽水洗一次后干燥，經(jīng)硅膠柱 層析(石油醚乙酸乙酯=8:1)純化，得到100毫克黃色固體(2^4》一4一(3-氧 代異吲哚一1一烯基)一2 — 丁烯酸乙酯。產(chǎn)率82%。實(shí)施例二在250毫升單口茄形瓶中，加入2.3克(Z)-3-(溴代亞甲基)異二氫吲 哚-1-酮,2.5克丙烯酸乙酯，70毫克醋酸鈀，185毫克三苯基膦，1.5克三乙胺和100 毫升DMF。反應(yīng)體系經(jīng)除氧后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至85'C反應(yīng)2.5小時(shí)。減壓蒸餾 除去DMF，加入乙酸乙酯，水洗三次，飽和食鹽水洗一次后干燥，經(jīng)硅膠柱層析(石 油醚乙酸乙酯=8 : l)純化，得到2.15克黃色固體(2《4》一4一(3-氧代異吲哚 一1一烯基)一2 — 丁烯酸乙酯。產(chǎn)率88%。實(shí)施例三在500毫升反應(yīng)瓶中，加入6.9克(Z)-3-(溴代亞甲基)異二氫吲哚-l-酮，12.3克丙烯酸乙酯，70克醋酸鈀，163毫克三苯基膦，6.9克三乙胺以及250毫 升DMF。反應(yīng)體系經(jīng)除氧后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至85t:反應(yīng)3小時(shí)。減壓蒸餾除去 DMF，加入乙酸乙酯，水洗三次，飽和食鹽水洗一次后干燥，經(jīng)硅膠柱層析(石油醚 乙酸乙酯=8 : l)純化得到6.5克黃色固體(2五.4ZV4-(3-氧代異吲哚一1—烯基)—2 —200810040020.6說明書第4/4頁丁烯酸乙酯。產(chǎn)率89%。實(shí)施例四在1000毫升反應(yīng)瓶中，加入13.8克(Z)-3-(溴代亞甲基)異二氫吲哚 -1-酮，15.0克丙烯酸乙酯，420毫克醋酸鈀，l.O克三苯基膦，11.5克三乙胺和500毫 升DMF。反應(yīng)體系經(jīng)除氧后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至85'C反應(yīng)3小時(shí)。減壓蒸餾除去 DMF，加入乙酸乙酯，水洗三次，飽和食鹽水洗一次后干燥，經(jīng)硅膠柱層析(石油醚 乙酸乙酯=8 : l)純化得到13.1克固體(2^4^)—4一(3-氧代異吲哚一l—烯基)一2 一丁烯酸乙酯。產(chǎn)率卯％。
權(quán)利要求
1.一種2-(2，2-二溴乙烯基)-4-氟苯腈，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為
2. —種根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(2，2-二溴乙烯基)-4-氟苯腈的合成方法，其特征 在于該方法具有如下步驟在惰性氣氛下，將2-氰基-4-氟苯甲醛、四溴化碳以 及三苯基膦按1.00: (2.00-3.00): (4.00~6.00)的摩爾比溶于二氯甲烷中，攪拌反應(yīng)0.5 1小時(shí)；然后用石油醚和乙酸乙酯稀釋體系至體系中析出固體，抽濾，濾液經(jīng)濃縮后，用硅膠柱層析純化，得到淡黃色固體即為2-(2，2-二溴乙烯基)-4-氟苯腈。
全文摘要
本發(fā)明涉及(2E，4Z)-4-(3-氧代異吲哚-1-烯基)-2-丁烯酸乙酯及其合成方法。該化合物的結(jié)構(gòu)式為該化合物的合成方法具體步驟如下將(Z)-3-(溴代亞甲基)異二氫吲哚-1-酮，丙烯酸乙酯，三乙胺，醋酸鈀和三苯基膦溶于N，N-二甲基甲酰胺中，并在85±10℃溫度下反應(yīng)2～3小時(shí)；除去體系中溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解后，經(jīng)過水洗、干燥后，去掉溶劑乙酸乙酯，得粗產(chǎn)物；將該粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化得到的固體即為(2E，4Z)-4-(3氧代異吲哚-1-烯基)-2-丁烯酸乙酯。該化合物中的共軛雙鍵兩端分別連有酯基和酰胺基，具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和多種反應(yīng)官能團(tuán)，有望成為一種非常有用的有機(jī)合成中間體，用于合成優(yōu)良的新型藥物，在有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明方法具有操作簡單、條件溫和、選擇性好、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D209/46GK101302186SQ200810040020
公開日2008年11月12日 申請日期2008年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月1日
發(fā)明者孫彩云, 飛 翁, 斌 許, 群 錢 申請人:上海大學(xué)