專利名稱：作為醛固酮合酶抑制劑的咪唑類化合物的制作方法
專利說明作為醛固酮合酶抑制劑的咪唑類化合物 本發(fā)明涉及新的咪唑衍生物，其用作醛固酮合酶抑制劑以及用于治療由醛固酮合酶(CYP11B2)和/或11-β-羥化酶(CYP11B1)介導(dǎo)的病癥或疾病。
本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物
其中 R1是氫、鹵素、巰基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基或(C1-C7)烷基，該(C1-C7)烷基任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、?；被?、胍基或雜環(huán)基； R2是氫、鹵素、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基或(C1-C7)烷基，該(C1-C7)烷基任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、?；被?、胍基或雜環(huán)基； R3是氫、甲基、鹵素、氰基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、(C1-C7)烷基-SO2-、(C1-C7)烷氧基-SO2-、磺酰氨基、芳基、雜芳基、H(R9ON＝)C-、R10O(CH2)n-、R11R12(R13O)C-、R14O-C(O)-或者R15-C(O)-、R16-C(O)-N(R17)-；或者 R3是(C1-C7)烷基，其任選被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代鹵素、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基；或者 R2和R3與它們所連接的碳原子一起任選形成5-9元環(huán)； R4和R5獨(dú)立地是氫或任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基取代的(C1-C7)烷基羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、?；被㈦一螂s環(huán)基；或者 R4和R5與它們所連接的碳原子一起任選形成3-9元環(huán)； R6是氫、芳基、雜芳基或(C1-C7)烷基，該(C1-C7)烷基任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C1-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、?；被㈦一螂s環(huán)基； R7和R8獨(dú)立地是(C1-C7)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，其各自任選地被1-4個(gè)選自下述的取代基所取代羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、?；被㈦一螂s環(huán)基；或者 R7和R8獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、R18-O-、R18-S-、R19-C(O)-或者R19-SO2-； n是1、2、3或4； X是-R20R21C-、-C(O)-、-O-、-C(N-OR23)-、-C(NR23)-、-S-、-SO-、-SO2-或者鍵； W是-R20R21C-、-C(O)-、-O-、-NR22-、-C(N-OR23)-、-C(NR23)-、-S-、-SO-、-SO2-或者鍵； Y是-R20R21C-、-C(O)-、-O-、-NR22-、-C(N-OR23)-、-C(NR23)-、-S-、-SO-、-SO2-或鍵；或者 X-Y是-(R22)C＝C(R22)-； R9、R10、R11、R12、R13和R16獨(dú)立地是氫、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基或(C1-C7)烷基，該(C1-C7)烷基任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C1-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或雜環(huán)基； R14是氫、(C1-C7)烷基、(C3-C7)烷氧基、芳基、雜芳基或(C3-C7)烷基，該(C3-C7)烷基任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C1-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、?；被㈦一螂s環(huán)基； R15是氫、(C1-C7)烷基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基-單-(C1-C7)烷基氨基； R17和R18獨(dú)立地是氫、(C1-C7)烷基、芳基或(C1-C4)鹵代烷基； R19是氨基、羥基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、(C1-C7)烷氧基或5-9元的雜環(huán)基； R20和R21獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、R24R25N-、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基或(C1-C7)烷基；所述芳基和(C1-C7)烷基任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C1-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、?；被?、胍基或雜環(huán)基； R22、R24和R25獨(dú)立地是氫、芳基、雜芳基、R26-SO2-、R27-C(O)-或(C1-C7)烷基，該(C1-C7)烷基任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C1-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、?；被?、胍基或雜環(huán)基； R23、R25、R26和R27獨(dú)立地是(C1-C7)烷基、芳基、雜芳基或(C1-C4)鹵代烷基； 前提是(1)當(dāng)R4和R5是氫，并且X、Y和W都獨(dú)立地是-CH2-或者鍵時(shí)，則R3不是氫；(2)X、W和Y不能同時(shí)是鍵；(3)當(dāng)X是-O-或者，則Y不是-C(O)-并且W不是-C(O)-；(4)當(dāng)Y是-O-時(shí)，則X不是-C(O)-并且W不是-C(O)-；(5)當(dāng)W是-O-時(shí)，則X不是-C(O)-并且Y不是-C(O)-；(6)當(dāng)Y是NR22時(shí)，則X不是鍵或者-C(O)-和/或W不是-C(O)-；(7)當(dāng)W是NR22時(shí)，則X不是鍵或者-C(O)-和/或Y不是-C(O)-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物其中 R1、R2和R6是氫； R3是氫、(C1-C7)鏈烯基、氰基、R14O-C(O)-、(Ra)(Rb)N-C(O)-或者(Ra)(Rb)N-C(O)-NH-、(C6-C10)芳氧基-(C1-C4)烷基或者(C1-C7)烷基，該(C1-C7)烷基任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代羥基、鹵素、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、(C6-C10)芳基氧基、5-7元的雜環(huán)或5-7元的雜芳基； 其中R14是氫、(C1-C7)鏈烯基、氰基、(C6-C10)芳基、5-9元的雜芳基、3-9元的雜環(huán)基或者(C1-C7)烷基，該(C1-C7)烷基任選地被1至3個(gè)選自下述的取代基所取代鹵素、羥基、(C1-C7)烷氧基；Ra和Rb獨(dú)立地是氫、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基，所述(C1-C7)烷基和(C6-C10)芳基各自任選地被1至2個(gè)選自下述的取代基所取代鹵素、羥基或(C1-C7)烷基；或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成下列結(jié)構(gòu)所表示的5-9元環(huán)
R4和R5獨(dú)立地是氫、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基；或者 R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3-9元環(huán)； R7和R8獨(dú)立地是氫、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基、硝基、氰基、鹵素、5-7元的雜芳基、5-7元的雜環(huán)基、(C3-C7)環(huán)烷基、5-7元的雜環(huán)基-C(O)-、任選地被1至3個(gè)選自鹵素的取代基所取代的(C6-C10)芳基或(Ra’)(Rb’)N-，其中Ra’是氫或(C1-C7)烷基，Rb’是(C1-C7)烷酰基或(C1-C7)烷基-SO2-；或者Ra’和Rb’與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環(huán)； X是鍵，并且Y和W獨(dú)立地是鍵、-(R20)(R21)C-、-C(O)-、-C(N-OR23)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-N((C1-C4)烷基)-、-N((C1-C4)烷氧基)-、-N((C6-C10)芳基氧基)-，其中R20和R21獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、任選地被1至2個(gè)(C1-C4)烷氧基所取代的(C5-C10)芳基、或者任選地被1至2個(gè)鹵素原子取代的(C1-C7)烷基；或者R20和R21是(Rc)(Rd)N-，其中Rc和Rd獨(dú)立地是氫、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基；R23是(C1-C7)烷基或者(C6-C10)芳基；或者R20和R21與它們所連接的碳原子一起形成3-7元亞環(huán)烷基；前提是(1)當(dāng)R4和R5是氫，并且X、Y和W獨(dú)立地是-CH2-或者鍵時(shí)，則R3不是氫；(2)X、W和Y不能同時(shí)是鍵；(3)當(dāng)X是-O-或者時(shí)，則Y不是-C(O)-并且W不是-C(O)-；(4)當(dāng)Y是-O-時(shí)，則X不是-C(O)-并且W不是-C(O)-；(5)當(dāng)W是-O-時(shí)，則X不是-C(O)-并且Y不是-C(O)-；(6)當(dāng)Y是NR22時(shí)，則X不是鍵或者-C(O)-和/或W不是-C(O)-；(7)當(dāng)W是NR22時(shí)，則X不是鍵或者-C(O)-和/或Y不是-C(O)-。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物其中R1、R2、R6和R7是氫，R3是(C1-C7)烷基-O-C(O)-、吡咯烷-羰基、被1或2個(gè)選自下述的取代基所取代的(C1-C4)烷基羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵素；或者R3是Ra’-NH-C(O)-，其中Ra’是(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基或者被1至2個(gè)鹵素原子取代的(C6-C10)芳基；R4和R5獨(dú)立地是氫、(C1-C7)烷基；R7和R8獨(dú)立地是氫、硝基、氰基、(C1-C7)烷?；?NH-、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基；X、Y和W獨(dú)立地是鍵、-CH2-、-C(O)-、--C(＝N-O-(C1-C7)烷基)-、-CHF-、-CF2-、-S-、-SO-或-O-。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物其中，R1、R2、R4、R5、R6和R7是氫；R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-；R8是(C1-C7)烷?；?NH-；X和Y是-CH2-，W是鍵。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物其中，R1、R2、R6、R7和R8是氫；R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-；R4和R5是(C1-C4)烷基，X是-CHF-，Y是-CH2-，W是鍵。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物其中，R1、R2、R6、R7和R8是氫；R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-；R4和R5是(C1-C4)烷基，X是-CH2-，Y和W是鍵。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物其中，R1、R2、R6、R7和R8是氫；R3是Ra’-NH-C(O)-，其中Ra’是(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基或者被1或2個(gè)鹵素原子取代的(C6-C10)芳基；或者R3是被1或2個(gè)選自下述的取代基所取代的(C1-C4)烷基羥基、(C1-C4)烷氧基；R4和R5是(C1-C4)烷基，X是-CHF-，Y是-CH2-，W是鍵。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物其中，R1、R2、R6、R7和R8是氫；R3是被1或2個(gè)選自羥基、鹵素的取代基所取代的(C1-C4)烷基；R4和R5是(C1-C4)烷基，X是-CF2-，Y和W是鍵。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8是氫；R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-；X、Y和W是-CH2-。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物其中，R1、R2、R6、R7和R8是氫；R3是氫、(C1-C4)鏈烯基或任選地被1或2個(gè)羥基基團(tuán)或鹵素原子取代的(C1-C4)烷基；R4和R5是(C1-C4)烷基；X是-C(O)-、-S-、-SO2-、-O-、-C(＝N-(C1-C4)烷氧基)-或-(R20)(R21)C-，其中R20和R21獨(dú)立地是氫、羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或者被1-2個(gè)(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代的(C5-C7)芳基；Y是-CH2-或鍵；W是鍵。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8是氫；R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-或Rx-NH-，其中Rx是(C3-C7)環(huán)烷基-NH-或5-7元的雜環(huán)基；R8是氰基、5-7元的雜芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、5-7元的雜環(huán)基-C(O)-或者被1-2個(gè)鹵素原子取代的(C6-C7)芳基；R8是(Ra’)(Rb’)N-，其中Ra’是(C1-C4)烷基、氫，Rb’是(C1-C4)烷基-SO2-；X和Y是-CH2-，W是鍵。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物其中，R1、R2、R6、R7和R8是氫；R3是CH3-O-C(O)-；R4和R5是(C1-C4)烷基；X是-(R20)CH-，其中R20是Rc-NH-或任選地被1-2個(gè)(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代的(C6-C7)芳基，其中Rc是(C5-C7)芳基-(C1-C4)烷基；Y是-CH2-；W是鍵。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8是氫；R3是(C6-C7)芳基氧基-(C1-C4)烷基-；X是-CH2-，Y是-S-，W是鍵。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物其中，R1、R2、R6和R7是氫；R3是CH3-O-C(O)-、5-7元的雜環(huán)基-O-C(O)-、(C1-C4)鏈烯基、任選地被1-2個(gè)羥基或(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代的(C1-C4)烷基；R4和R5獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基或(C6-C7)芳基；R8是氫、鹵素或氰基；X是-(R20)(R21)C-，其中R20和R21獨(dú)立地是氫或(C1-C4)烷基；Y和W是鍵。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物其中，R1、R2、R6、R7和R8是氫；R3是氫或任選地被1個(gè)或2個(gè)羥基基團(tuán)或鹵素原子取代的(C1-C4)烷基；R4和R5是(C1-C4)烷基；X是-C(O)-、-O-或-(R20)(R21)C-，其中R20和R21獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基；Y和W是鍵。
為了解釋本說明書的目的，將應(yīng)用以下定義，并且在任何適宜的時(shí)候，以單數(shù)使用的術(shù)語也將包括復(fù)數(shù)形式，反之亦然。
如本文所用，術(shù)語“烷基”指完全飽和的支鏈或直鏈烴基團(tuán)。烷基優(yōu)選包含1至20個(gè)碳原子、更優(yōu)選1至16個(gè)碳原子、1至10個(gè)碳原子、1至7個(gè)碳原子或1至4個(gè)碳原子。烷基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。當(dāng)烷基基團(tuán)包含一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵時(shí)，可以將其稱為鏈烯基(雙鍵)或炔基(叁鍵)基團(tuán)。
術(shù)語“芳基”指在環(huán)部分中具有6-20個(gè)碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳香烴基。芳基優(yōu)選是(C6-C10)芳基。非限制性實(shí)例包括苯基、聯(lián)苯基、萘基或四氫萘基，其各自可以任選被1-4個(gè)取代基取代，所述的取代基例如是烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、烷氧基、?；?、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、雜芳基-O-、氨基、巰基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲?；?、烷基-S(O)-、磺?；⒒酋０被?、雜環(huán)基等，其中R獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基-、雜芳基-烷基-等。
此外，如本文所用，術(shù)語“芳基”指芳香族取代基，其可以是單芳環(huán)或者稠合在一起、共價(jià)連接或與常見基團(tuán)如亞甲基或亞乙基基團(tuán)連接的多個(gè)芳環(huán)。常見的連接基團(tuán)還可以是如在二苯甲酮中的羰基或如在二苯醚中的氧或如在二苯胺中的氮。
如本文所用，術(shù)語“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、環(huán)丙基氧基-、環(huán)己基氧基-等。烷氧基基團(tuán)優(yōu)選具有約1-7個(gè)、更優(yōu)選約1-4個(gè)碳。
如本文所用，術(shù)語“?；敝钢辨?、支鏈或環(huán)狀構(gòu)型或其組合的通過羰基官能團(tuán)與母體結(jié)構(gòu)連接的1至10個(gè)碳原子的基團(tuán)R-C(O)-。該基團(tuán)可以是飽和或不飽和的，并且可以是脂肪族或芳香族的。優(yōu)選地，酰基基團(tuán)中的R是烷基或烷氧基或芳基或雜芳基。還優(yōu)選地，?；鶊F(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳可以被氮、氧或硫替換，只要與母體連接的位點(diǎn)保持在羰基處。其實(shí)例包括但不限于乙?；?、苯甲?；⒈；?、異丁?；⑹宥⊙趸驶?、芐氧基羰基等。低級(jí)酰基指含有一至四個(gè)碳的?；?。
如本文所用，術(shù)語“酰氨基”指?；?NH-，其中“?；笔俏闹兴x的。
如本文所用，術(shù)語“烷?；敝竿榛?C(O)-，其中“烷基”是文中所定義的。
如本文所用，術(shù)語“氨基甲酰基”指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。
如本文所用，術(shù)語“磺?；敝窻-SO2-，其中R是氫、烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基、雜芳基-烷基、芳基-O-、雜芳基-O-、烷氧基、芳基氧基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。
如本文所用，術(shù)語“磺酰氨基”指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、雜芳基-S(O)2-NH-、雜芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
如本文所用，術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”指任選取代的全飽和或不飽和的芳香族或非芳香族環(huán)狀基團(tuán)，例如，其是4至7元單環(huán)、7至12元二環(huán)或10至15元三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其在含有至少一個(gè)碳原子的環(huán)中包含至少一個(gè)雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團(tuán)的各環(huán)可以具有1、2或3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可以任選地被氧化。雜環(huán)基團(tuán)可以在雜原子或碳原子處進(jìn)行連接。
示例性的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜

基、氮雜

基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等。
示例性的三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括咔唑基、二苯并氮雜

基、二噻吩并氮雜

基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫噸基、咔啉基等。
術(shù)語“雜環(huán)基”還指被1、2或3個(gè)選自下述的取代基取代的如本文所定義的雜環(huán)基團(tuán) (a)烷基； (b)羥基(或被保護(hù)的羥基)； (c)鹵素； (d)氧代，即＝O； (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基； (f)烷氧基； (g)環(huán)烷基； (h)羧基； (i)雜環(huán)基氧基，其中雜環(huán)基氧基表示通過氧橋連接的雜環(huán)基團(tuán)； (j)烷基-O-C(O)-； (k)巰基； (l)硝基； (m)氰基； (n)氨磺?；蚧酋０被?； (o)芳基； (p)烷基-C(O)-O-； (q)芳基-C(O)-O-； (r)芳基-S-； (s)芳基氧基； (t)烷基-S-； (u)甲?；?，即HC(O)-； (v)氨基甲酰基； (w)芳基-烷基-；和 (x)被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或鹵素取代的芳基。
如本文所用，術(shù)語“環(huán)烷基”指任選取代的飽和或不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的3-12個(gè)碳原子的烴基，其各自可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基例如是烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、烷基-C(O)-、?；被被柞；⑼榛?NH-、(烷基)2N-、巰基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺?；?、磺酰氨基、氨磺?；㈦s環(huán)基等。示例性的單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。示例性的二環(huán)烴基包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環(huán)[2.1.1]己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基等。示例性的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。
如本文所用，術(shù)語“氨磺酰基”指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、雜芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、雜芳烷基-NHS(O)2-等。
如本文所用，術(shù)語“芳基氧基”指-O-芳基和-O-雜芳基基團(tuán)，其中芳基和雜芳基如本文所定義。
如本文所用，術(shù)語“雜芳基”指具有1至8個(gè)選自N、O或S的雜原子的5-14元單環(huán)或二環(huán)或稠合多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選地，雜芳基是5-10元環(huán)系統(tǒng)。典型的雜芳基基團(tuán)包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、3-或5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-噠嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基。
術(shù)語“雜芳基”還指其中雜芳環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳基環(huán)、脂環(huán)族環(huán)或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團(tuán)，其中基(radical)或連接點(diǎn)在所述雜芳環(huán)上。非限制性實(shí)例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-

啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基、2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]噠嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧雜

基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮雜

基(benzazapinyl)。典型的稠合雜芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
雜芳基可以是單、二、三或多環(huán)的，優(yōu)選是單、二或三環(huán)的，更優(yōu)選是單或二環(huán)的。
如本文所用，術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，術(shù)語“鹵代烷基”指被一個(gè)或多個(gè)如文中定義的鹵素基團(tuán)取代的如文中定義的烷基。鹵代烷基可以優(yōu)選是一鹵代烷基、二鹵代烷基或多鹵代烷基包括全鹵代烷基。一鹵代烷基在烷基基團(tuán)中可以含有一個(gè)碘、溴、氯或氟。二鹵代烷基和多鹵代烷基在烷基基團(tuán)中可以含有二個(gè)或更多個(gè)相同的鹵素原子或不同鹵素基團(tuán)的組合。優(yōu)選地，多鹵代烷基含有至多12、10或8或6或4或3或2個(gè)鹵素基團(tuán)。鹵代烷基的非限制性示例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全鹵代烷基指所有氫原子被鹵素原子替換的烷基。
如本文所用的術(shù)語“異構(gòu)體”指具有相同分子式但原子的排列和構(gòu)型不同的不同化合物。此外，如本文所用，術(shù)語“光學(xué)異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)體”指對于給定的本發(fā)明化合物而言可以存在的各種立體異構(gòu)構(gòu)型的任何一種，并且包括幾何異構(gòu)體?？梢岳斫猓〈梢赃B接在碳原子的手性中心處。因此，本發(fā)明包括化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物?！皩τ钞悩?gòu)體”是相互為不可重疊的鏡像的一對立體異構(gòu)體。一對對映異構(gòu)體的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在適宜時(shí)，該術(shù)語用于指定外消旋混合物?！胺菍τ钞悩?gòu)體”是具有至少兩個(gè)不對稱原子但相互不是鏡像的立體異構(gòu)體。絕對立體化學(xué)根據(jù)Cahn-lngold-Prelog R-S系統(tǒng)來確定。當(dāng)化合物是純對映異構(gòu)體時(shí)，各手性碳處的立體化學(xué)可以用R或S來表明。被拆分的絕對構(gòu)型未知的化合物可以被標(biāo)明為(+)或(-)，這取決于它們在鈉D線的波長處使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，因此可以產(chǎn)生對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)形式，這些形式可以根據(jù)絕對立體化學(xué)定義為(R)-或(S)-。本發(fā)明意欲包括所有這類可能的異構(gòu)體，包括外消旋混合物、光學(xué)純的形式和中間混合物。光學(xué)活性的(R)-和(S)-異構(gòu)體可以使用手性合成子或手性試劑來制備或者使用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行拆分。如果化合物含有雙鍵，則取代基可以是E或Z構(gòu)型。如果化合物含有二取代的環(huán)烷基，則環(huán)烷基取代基可以具有順式或反式構(gòu)型。還意欲包括所有的互變異構(gòu)形式。
如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指保留本發(fā)明化合物的生物學(xué)效力和性質(zhì)并且在生物學(xué)上或在其它方面不是不受歡迎的鹽。在很多情況中，由于存在氨基和/或羧基或與其類似的基團(tuán)，本發(fā)明的化合物能夠形成酸鹽和/或堿鹽?？梢耘c無機(jī)酸和有機(jī)酸形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的無機(jī)酸例如包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？梢杂善溲苌玫禁}的有機(jī)酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等?？梢耘c無機(jī)堿和有機(jī)堿形成藥學(xué)上可接受的堿加成鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的無機(jī)堿例如包括鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等；特別優(yōu)選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的有機(jī)堿例如包括伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、環(huán)胺、堿離子交換樹脂等，特別是例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺?？梢酝ㄟ^常規(guī)的化學(xué)方法，由母體化合物、堿性或酸性部分來合成本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽。通常，可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)算量的適宜堿(例如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)進(jìn)行反應(yīng)或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)算量的適宜酸進(jìn)行反應(yīng)來制備這類鹽。這類反應(yīng)一般在水中或在有機(jī)溶劑中或在二者的混合物中進(jìn)行。當(dāng)可行時(shí)，通常優(yōu)選非水介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。另外的合適鹽的清單可見于例如Remington′s PharmaceuticalSciences，第20版，Mack出版公司，伊斯頓，Pa.，(1985)中，將其引入文中作為參考。
如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”包括任意和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣材料、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細(xì)菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等物質(zhì)及其組合，正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的那樣(參見例如Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack出版公司，1990，第1289-1329頁，將其引入文中作為參考)。除了任意常規(guī)載體與活性成分不相容的情況外，還要考慮其在治療或藥物組合物中的用途。
術(shù)語本發(fā)明化合物的“治療有效量”指將引起個(gè)體的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)例如降低或抑制酶或蛋白質(zhì)活性的或者改善癥狀、減輕病癥、減慢或延緩疾病進(jìn)展或預(yù)防疾病等的本發(fā)明化合物的量。在一個(gè)非限制性實(shí)施方案中，術(shù)語“治療有效量”指當(dāng)給藥至個(gè)體時(shí)，對于下列情況有效的本發(fā)明化合物的量(1)至少部分減輕、抑制、預(yù)防和/或改善(i)醛固酮合酶介導(dǎo)的或(ii)與醛固酮合酶活性相關(guān)的或(iii)以醛固酮合酶異?；钚詾樘卣鞯募不蓟虿“Y或疾病；或者(2)降低或抑制醛固酮合酶的活性；或(3)降低或抑制醛固酮合酶的表達(dá)。在另一個(gè)非限制性實(shí)施方案中，術(shù)語“治療有效量”指如下本發(fā)明化合物的量當(dāng)給藥至細(xì)胞或組織或非細(xì)胞生物材料或介質(zhì)時(shí)，其可有效地至少部分降低或抑制醛固酮合酶的活性或者至少部分降低或抑制醛固酮合酶的表達(dá)。
如本文所用，術(shù)語“個(gè)體”指動(dòng)物。優(yōu)選地，動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。個(gè)體還指例如靈長類(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，個(gè)體是人。
如本文所用，術(shù)語“病癥”或“疾病”指任何的功能紊亂或異常；不健康的身體或精神狀態(tài)。參見Dorland′s Illustrated Medical Dictionary(W.B.桑德斯公司(W.B.Saunders Co)，第27版，1988)。
如本文所用，術(shù)語“抑制”指給定的疾患、癥狀、病癥或疾病的減輕或遏抑或者生物活性或過程的基線活性的顯著降低。優(yōu)選地，疾患、癥狀、病癥或疾病是由醛固酮合酶活性所介導(dǎo)的。更優(yōu)選地，疾患、癥狀、病癥或疾病與醛固酮合酶的異常活性或醛固酮合酶的異常生物學(xué)活性有關(guān)，或者疾患、癥狀、病癥或疾病與醛固酮合酶的異常表達(dá)有關(guān)。
如本文所用，在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語任何疾病或病癥的“治療”是指改善疾病或病癥(即，阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”指改善至少一種身體參數(shù)，該參數(shù)可能不能被患者所辨別。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”指在身體上(例如可辨別的癥狀的穩(wěn)定)、生理學(xué)上(例如身體參數(shù)的穩(wěn)定)或者在所述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”指阻止或延緩疾病或病癥的發(fā)作或進(jìn)展或惡化。
如本文所用，術(shù)語“異常”指與正?；钚曰蛱卣鞑煌幕钚曰蛱卣?。
如本文所用，術(shù)語“異?；钚浴敝概c野生型或天然基因或蛋白質(zhì)的活性不同的或者與健康個(gè)體中的基因或蛋白的活性不同的活性。異常活性可以強(qiáng)于或弱于正?；钚?。在一個(gè)實(shí)施方案中，“異?；钚浴卑ㄓ苫蜣D(zhuǎn)錄的mRNA的異常(過高或過低)產(chǎn)生。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“異常活性”包括來自基因的多肽的異常(過高或過低)產(chǎn)生。在另一個(gè)實(shí)施方案中，異?；钚灾覆煌谒鰉RNA或多肽的正常水平約15％、約25％、約35％、約50％、約65％、約85％、約100％或更高的mRNA或多肽水平。優(yōu)選地，mRNA或多肽的異常水平可以高于或低于所述mRNA或多肽的正常水平。還在另一個(gè)實(shí)施方案中，異?；钚灾覆煌谝吧偷鞍渍；钚缘牡鞍椎墓δ芑钚?。優(yōu)選地，異?；钚钥梢詮?qiáng)于或弱于正?；钚?。優(yōu)選地，異?；钚允怯上鄳?yīng)基因的突變引起的，所述突變可以位于基因的編碼區(qū)或非編碼區(qū)，如轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子區(qū)。所述突變可以是替換、缺失、插入。
如本文所用，術(shù)語“一個(gè)”、“一種”、“該”以及本發(fā)明的上下文中(尤其是在權(quán)利要求的上下文中)所用的類似術(shù)語可以被解釋為既包括單數(shù)又包括復(fù)數(shù)，除非文中另外說明或者明顯與上下文相矛盾。在本文中，數(shù)值范圍的敘述僅用作單獨(dú)地述及落入該范圍內(nèi)的各單獨(dú)值的速記方法。除非本文另有說明，各單獨(dú)值被引入本說明書中，就如其在本文中被單獨(dú)陳述。本文所述的所有方法可以以任意適宜的順序進(jìn)行，除非本文另有說明或者明顯與上下文相矛盾。本文提供的任何和所有的示例或示例性語言(例如“例如”)的用途僅用來更好地說明本發(fā)明，而并不表示限制另外所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。說明書中的語言不應(yīng)當(dāng)被解釋為表明對于實(shí)施本發(fā)明是必需的任何未要求保護(hù)的要素。
本發(fā)明的化合物上的任何不對稱碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。在具有不飽和鍵的原子上的取代基如果可能的話，可以以順式(Z)-或反式(E)-形式存在。因此，本發(fā)明的化合物可以是可能的異構(gòu)體之一或其混合物的形式，例如基本上純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體(對映體)、外消旋物或其混合物。
可以根據(jù)組分的物理化學(xué)差異，例如通過色譜法和/或分步結(jié)晶法將任何所得的異構(gòu)體混合物分離成純的幾何或光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物。
可以通過已知方法，例如通過分離用光學(xué)活性的酸或堿得到的其非對映異構(gòu)的鹽并釋放光學(xué)活性的酸性或堿性化合物，而將任何所得的終產(chǎn)物或中間體的外消旋物拆分成光學(xué)對映體。特別是因此可以利用咪唑基部分將本發(fā)明的化合物拆分為它們的光學(xué)對映體，例如通過將與光學(xué)活性的酸所形成的鹽進(jìn)行分步結(jié)晶來進(jìn)行拆分，所述的光學(xué)活性的酸例如酒石酸、二苯甲?；剖?、二乙?；剖?、二-O，O′-對-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。還可以通過手性色譜法例如使用手性吸附劑的高壓液相色譜法(HPLC)來拆分外消旋的產(chǎn)物。
最后，本發(fā)明的化合物以游離形式、其鹽或其前藥衍生物形式得到。
當(dāng)本發(fā)明的化合物中存在堿性基團(tuán)時(shí)，化合物可以被轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽，特別是與結(jié)構(gòu)中的咪唑基部分形成的酸加成鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽是與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的。適宜的無機(jī)酸包括但不限于鹽酸、硫酸、磷酸或氫鹵酸。適宜的有機(jī)酸包括但不限于羧酸，如(C1-C4)烷烴羧酸，例如其是未取代的或者被鹵素取代，如乙酸；例如飽和或不飽和的二元羧酸，如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸；例如羥基羧酸，如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；例如氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸；有機(jī)磺酸，例如(C1-C4)烷基磺酸，如甲磺酸；或者芳基磺酸，其為未取代的或者例如被鹵素取代。優(yōu)選的是與鹽酸、甲磺酸和馬來酸形成的鹽。
當(dāng)本發(fā)明的化合物中存在酸性基團(tuán)時(shí)，可以用藥學(xué)上可接受的堿將化合物轉(zhuǎn)化為鹽。這類鹽包括堿金屬鹽，如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣和鎂鹽；與有機(jī)堿形成的銨鹽，如三甲胺鹽、二乙胺鹽、三(羥甲基)甲基胺鹽、二環(huán)己胺鹽和N-甲基-D-葡萄糖胺鹽；與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法，有利地在醚或醇溶劑如低級(jí)鏈烷醇存在下形成鹽?？梢杂妹牙缫颐褜Ⅺ}從醇溶劑的溶液中沉淀下來?？梢酝ㄟ^用酸處理而將所得的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些或其他的鹽還可用于所得化合物的純化。
當(dāng)在同一分子中既存在堿性基團(tuán)又存在酸性基團(tuán)時(shí)，本發(fā)明的化合物也可以形成內(nèi)鹽。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物的前藥，所述的前藥在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。前藥是活性或無活性的化合物，在將其施用于個(gè)體后通過體內(nèi)生理學(xué)作用如水解、代謝等而被化學(xué)修飾為本發(fā)明的化合物。在制備和使用前藥中所涉及的適宜性和技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。前藥在概念上可以被分成非專有的兩類生物前體前藥和載體前藥。參見ThePractice of Medicinal Chemistry，第31-32章(編者Wermuth，學(xué)術(shù)出版社，圣地亞哥，加利福尼亞，2001)。通常，生物前體前藥是無活性的或者與相應(yīng)的活性藥物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)，通過代謝或溶劑解被轉(zhuǎn)化為活性形式。活性藥物形式和任何被釋放的代謝產(chǎn)物均應(yīng)具有可接受的低毒性。一般地，活性藥物化合物的形成包括以下類型之一的代謝過程或反應(yīng) 1.氧化反應(yīng)，例如醇、羰基和酸官能團(tuán)的氧化，脂肪族碳的羥化，脂環(huán)的碳原子的羥化，芳香族碳原子的氧化，碳-碳雙鍵的氧化，含氮官能團(tuán)的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化性N-脫烷基，氧化性O(shè)-和S-脫烷基，氧化脫氨基以及其它氧化反應(yīng)。
2.還原反應(yīng)，例如羰基的還原、醇基團(tuán)和碳-碳雙鍵的還原、含氮官能團(tuán)的還原以及其它還原反應(yīng)。
3.氧化狀態(tài)沒有變化的反應(yīng)，例如酯和醚的水解、碳-氮單鍵的水解裂解、非芳香族雜環(huán)的水解裂解、在重鍵處的水合和脫水、由脫水反應(yīng)產(chǎn)生的新原子鍵、水解脫鹵、鹵化氫分子的除去以及其它這類反應(yīng)。
載體前藥是含有轉(zhuǎn)運(yùn)部分(moiety)例如增強(qiáng)攝取和/或?qū)ψ饔貌课坏亩ㄎ贿f送的轉(zhuǎn)運(yùn)部分的藥物化合物。對于這類載體前藥，希望藥物部分和轉(zhuǎn)運(yùn)部分之間的連接是共價(jià)鍵，前藥是無活性的或者比藥物化合物的活性低，并且任何被釋放的轉(zhuǎn)運(yùn)部分就可接受性而言是無毒的。對于其中轉(zhuǎn)運(yùn)部分用于促進(jìn)攝取的前藥而言，轉(zhuǎn)運(yùn)部分的釋放通常應(yīng)該是迅速的。在其它情況中，希望利用可提供緩慢釋放的部分例如某些聚合物或者其它部分如環(huán)糊精。參見Cheng等人，US20040077595，申請序列號(hào)10/656,838，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。這類載體前藥對口服施用的藥物通常是有利的。載體前藥可以例如用于改善一種或多種以下性質(zhì)增加親脂性、延長藥理作用的持續(xù)時(shí)間、提高部位特異性、降低毒性和不良反應(yīng)和/或改善藥物制劑(例如穩(wěn)定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化學(xué)性質(zhì))。例如，可以通過用親脂性羧酸將羥基酯化、或者用醇如脂肪族醇將羧酸基團(tuán)酯化來增加親脂性。Wermuth，The Practice of Medicinal Chemistry，第31-32章，編者Werriuth，學(xué)術(shù)出版社，圣地亞哥，加利福尼亞，2001。
示例性的前藥例如游離羧酸的酯以及硫醇、醇或酚的S-?；蚈-?；苌铮渲絮；哂腥绫疚亩x的含義。優(yōu)選在生理?xiàng)l件下通過溶劑解可轉(zhuǎn)化為母體羧酸的藥學(xué)上可接受的酯衍生物，例如低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)鏈烯基酯、芐基酯、單-或二-取代的低級(jí)烷基酯如ω-(氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基)-低級(jí)烷基酯、α-(低級(jí)烷?；趸?、低級(jí)烷氧基羰基或二-低級(jí)烷基氨基羰基)-低級(jí)烷基酯，如新戊酰氧基甲基酯等本領(lǐng)域中常規(guī)使用的類似的酯衍生物。此外，胺也已經(jīng)被掩蔽為芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，這些衍生物在體內(nèi)被酯酶裂解而釋放游離藥物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基團(tuán)如咪唑、二酰亞胺、吲哚等的藥物也被N-酰氧基甲基基團(tuán)所掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，愛思唯爾(Elsevier)公司，(1985))。羥基已經(jīng)被掩蔽為酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公開了曼尼西堿異羥肟酸前藥、其制備和用途。
鑒于化合物、其鹽和前藥形式的化合物之間的密切關(guān)系，任何涉及本發(fā)明的化合物之處可適宜和有利地理解為還涉及本發(fā)明化合物的相應(yīng)前藥。
此外，本發(fā)明的化合物(包括其鹽)還可以以其水合物的形式得到，或者包含用于其結(jié)晶的其它溶劑。
本發(fā)明的化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明的化合物可用作醛固酮合酶抑制劑。醛固酮合酶(CYP11B2)是線粒體細(xì)胞色素P450酶，其催化腎上腺皮質(zhì)中醛固酮產(chǎn)生的最后一步，即11-脫氧皮質(zhì)酮向醛固酮的轉(zhuǎn)化。已經(jīng)證明，醛固酮合酶在所有心血管組織如心臟、臍帶、腸系膜以及肺動(dòng)脈、主動(dòng)脈、內(nèi)皮和血管細(xì)胞中表達(dá)。此外，醛固酮合酶的表達(dá)還與細(xì)胞中醛固酮的產(chǎn)生密切相關(guān)。已經(jīng)觀察到醛固酮活性或醛固酮水平的升高引起不同的疾病，例如充血性心力衰竭、心臟或心肌纖維化、腎衰竭、高血壓、室性心律失常和其它不良反應(yīng)等，并且醛固酮或醛固酮合酶的抑制將是有用的治療方法。例如參見Ulmschenider等人，“用于醛固酮合酶(CYP11B2)抑制劑的藥效基團(tuán)模型的開發(fā)和評(píng)價(jià)”(Development andevaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosteronesynthase(CYP11B2))，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1625-30(2006)；Bureik等人，“用于發(fā)現(xiàn)選擇性人醛固酮合酶(CYP11B2)和11β-羥化酶(CYP11B1)抑制劑、發(fā)現(xiàn)用于治療充血性心力衰竭、心肌纖維化和高血壓的新前導(dǎo)化合物的試驗(yàn)系統(tǒng)的研發(fā)”(Development of test systems forthe discovery of selective human aldosterone synthase(CYP11B2)and11β-hydroxylase(CYP11B1)inhibitors，discovery of a new lead compoundfor the therapy of congestive heart failure，myocardial fibrosis andhypertension)，Moleculare and Cellular Endocrinology，217249-254(2004)；Bos等人，“通過醛固酮拮抗劑抑制兒茶酚胺-誘導(dǎo)的心臟纖維化”(Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteronantagonist)，J.Cardiovascular Pharmacol，45(1)8-13(2005)；Jaber和Madias，“慢性腎臟疾病的惡化其是否能被預(yù)防或阻止？”(Progression ofchronic kidney diseasecan it be prevented or arrested？)，Am.J.Med.118(12)1323-1330(2005)；Khan和Movahed，“醛固酮和醛固酮受體拮抗劑在心力衰竭中的作用”(The role of aldosterone and aldosterone-receptorantagonists in heart failure)，Rev.Cardiovasc Med.，5(2)71-81(2004)；Struthers，“心力衰竭中的醛固酮病理生理學(xué)及治療”(Aldosterone inheart failurepathophysiology and treatment)，Cyrr Heart Fail.，1(4)171-175(2004)；Harris和Rangan，“腎衰竭的延緩-將原理應(yīng)用于實(shí)踐”(Retardation of kidney failure-applying principles to practice)，Ann.Acad.Med.Singapore，34(1)16-23(2005)；Arima，“醛固酮和腎臟腎臟微循環(huán)的快速調(diào)節(jié)”(Aldosterone and the kidneyrapid regulation of renalmicrocirculation)，Steroids，在線出版物，2005年11月；Brown，“醛固酮和終末器官損害，”(Aldosterone and end-organ damage)，Curr.Opin.NephrolHypertens，14235-241(2005)；Grandi，“抗高血壓療法醛固酮拮抗劑的作用”(Antihypertensive therapyrole of aldosteron antagonists)，Curr.Pharmaceutical Design，112235-2242(2005)；Declayre和Swynghedauw，“心肌重塑的分子機(jī)制醛固酮的作用”(Molecular mechanisms ofmyocardial remodelingthe role of aldosterone)，J.Mol.Cell.Cardiol.，341577-1584(2002)。因此，作為醛固酮合酶抑制劑的本發(fā)明的化合物還可用于治療由醛固酮合酶介導(dǎo)的或?qū)θ┕掏厦傅囊种祈憫?yīng)的病癥或疾病。具體地講，作為醛固酮合酶抑制劑的本發(fā)明的化合物可用于治療特征為異常醛固酮合酶活性的病癥或疾病。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物還可用于治療選自如下的病癥或疾病低鉀血癥、高血壓、充血性心力衰竭、心房顫動(dòng)、腎衰竭特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后、冠心病、炎癥、膠原形成增加、纖維化如心臟或心肌纖維化、高血壓后重塑以及內(nèi)皮功能障礙。
此外，本發(fā)明的化合物可用作CYP11B1(11-β-羥化酶)的抑制劑。CYP11B1催化皮質(zhì)醇合成的最后步驟。皮質(zhì)醇是人類中主要的糖皮質(zhì)激素。其調(diào)節(jié)能量動(dòng)員并因此調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。此外，其參與人體的免疫反應(yīng)。皮質(zhì)醇水平的異常升高是包括庫欣(Cushing)綜合征在內(nèi)的多種疾病的病因。因此，作為CYP11B1抑制劑的本發(fā)明化合物也可用于治療特征為CYP11B1活性異?；蛩疆惓５牟“Y或疾病或疾患。本發(fā)明的化合物可用于治療例如以下病癥、疾病或疾患庫欣綜合征、CYP11B1水平過度、異位ACTH綜合征、腎上腺皮質(zhì)塊(mass)的改變、原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺病(PPNAD)Carney綜合征(Carney complex)(CNC)、神經(jīng)性厭食癥、慢性酒精中毒、煙堿或可卡因戒斷綜合征、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、中風(fēng)后的認(rèn)知損害以及皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的鹽皮質(zhì)激素過量等。
此外，本發(fā)明提供了 -用作藥物的本發(fā)明的化合物； -本發(fā)明的化合物在制備用于延緩由醛固酮合酶介導(dǎo)的或特征為醛固酮合酶活性異常或醛固酮合酶表達(dá)異常的病癥或疾病的進(jìn)展和/或治療所述病癥或疾病的藥物組合物中的用途； -本發(fā)明的化合物在制備用于延緩病癥或疾病的進(jìn)展和/或治療病癥或疾病的藥物組合物中的用途，所述病癥或疾病選自低鉀血癥、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后、冠心病、膠原形成增加、纖維化、高血壓后重塑以及內(nèi)皮功能障礙。
此外，本發(fā)明提供了 -用作藥物的本發(fā)明的化合物； -本發(fā)明的化合物在制備用于延緩由CYP11B1介導(dǎo)的或特征為CYP11B1活性異常或CYP11B1表達(dá)/水平異常的病癥、疾病或疾患的進(jìn)展和/或治療所述病癥、疾病或疾患的藥物組合物中的用途； -本發(fā)明的化合物在制備用于延緩病癥、疾病或疾患的進(jìn)展和/或治療病癥、疾病或疾患的藥物組合物中的用途，所述病癥、疾病或疾患選自庫欣綜合征、CYP11B1水平過度、異位ACTH綜合征、腎上腺皮質(zhì)塊的改變、原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺病(PPNAD)Carney綜合征(CNC)、神經(jīng)性厭食癥、慢性酒精中毒、煙堿或可卡因戒斷綜合征、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、中風(fēng)后的認(rèn)知損害以及皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的鹽皮質(zhì)激素過量等。
可以通過以下部分中所述的方法來制備式(I)化合物。
通常，式(I)化合物可以根據(jù)包含3個(gè)步驟的流程A進(jìn)行制備。
流程A
步驟1中，A型酮可以通過用非親核性強(qiáng)堿(優(yōu)選氫化鈉)脫質(zhì)子化進(jìn)行烷基化。接著用烷基鹵化物(例如碘甲烷)處理得到B型化合物?？刂茐A和烷基鹵化物的當(dāng)量致使單-或二-烷基化?；蛘?，可以省去步驟1，并直接進(jìn)行步驟2(R4&R5＝H)。一旦用合適的氫化物源(優(yōu)選硼氫化鈉)處理，B型化合物可以進(jìn)行還原得到C型的醇。在三苯基膦和適當(dāng)?shù)呐嫉人狨ダ缗嫉姿岫惐ゴ嬖谙?，醇C與咪唑衍生物(D)進(jìn)行Mitsunobu型反應(yīng)，生成E型化合物。
或者，式(I)化合物可以根據(jù)以下部分中的流程1-10進(jìn)行制備。
流程1
在步驟1中，A型酮(其中，X＝O、S或CRaRa，其中Ra＝H或烷基；Y＝CH2、S或鍵；并且W＝CH2或鍵)可以通過用非親核性強(qiáng)堿(優(yōu)選氫化鈉)脫質(zhì)子化進(jìn)行烷基化。接著用烷基鹵化物(例如碘甲烷)處理得到B型化合物?？刂茐A和烷基鹵化物的當(dāng)量致使單或二-烷基化?；蛘?，可以省去步驟1，直接進(jìn)行步驟2(R4&R5＝H)。一旦用合適的氫化物源(優(yōu)選硼氫化鈉)處理，B型化合物可以進(jìn)行還原得到C型的醇。在三苯基膦和合適的偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二異丙酯)存在下，醇C與咪唑酯(D)(優(yōu)選4-咪唑甲酸異丙酯或4-咪唑甲酸甲酯)進(jìn)行Mitsunobu型反應(yīng)，生成E型酯。然后，利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，可以將E型化合物的酯官能團(tuán)進(jìn)行進(jìn)一步處理來制備其它的類似物。例如，可以將酯還原成羥基，該羥基還可以被進(jìn)一步處理以提供醚?；蛘?，可以將得到的伯羥基氧化成相應(yīng)的醛，該醛能被進(jìn)一步處理例如Grignard加成、Wittig烯化、還原胺化和二氟化。此外，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)條件，起始的酯可以進(jìn)行酯交換、皂化或酰胺形成。另外，當(dāng)Y＝S時(shí)，在乙酸存在下，用適當(dāng)?shù)难趸瘎?優(yōu)選過氧化氫)處理F可以得到相應(yīng)的亞砜類和砜類。
流程2
在步驟1中，將C型醇用1，1’-羰基二咪唑在乙腈中回流處理，得到F型的單取代的咪唑。
流程3
在步驟1中，G型二酮在非親核性堿(優(yōu)選吸附在硅藻土上的氟化鉀)和烷基鹵化物(優(yōu)選碘甲烷)作用下進(jìn)行烷基化以得到H型化合物。步驟2涉及應(yīng)用合適的氟化試劑優(yōu)選三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)在合適溶劑(優(yōu)選氯苯)中，在醇催化劑(優(yōu)選乙醇)存在和回流下，使羰基之一進(jìn)行二氟化以得到I。I型化合物通過用適當(dāng)?shù)臍浠镌?優(yōu)選硼氫化鈉)處理而還原成J型醇(步驟3)。在三苯基膦和合適的偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二叔丁酯)存在下，醇J與咪唑酯(D)進(jìn)行Mitsunobu型反應(yīng)生成K型酯。然后，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，可以將K型化合物的酯官能團(tuán)進(jìn)一步處理來制備其它的類似物。例如，可以將酯還原成羥基，該羥基還可以被進(jìn)一步處理以提供醚。或者，可以將得到的伯羥基氧化成相應(yīng)的醛，該醛能被進(jìn)一步處理例如Grignard加成、Wittig烯化、還原胺化和二氟化。此外，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)條件，起始的酯可以進(jìn)行酯交換、皂化或酰胺形成。
流程4
在步驟1中，L型的苯基砜通過用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)鋰試劑(優(yōu)選正丁基鋰)處理進(jìn)行二鋰化。用氯甲酸甲酯捕獲生成的二價(jià)陰離子以得到酮-砜M。步驟2涉及用合適的氫化物源(優(yōu)選硼氫化鈉)還原酮以得到N型的醇。在三苯基膦和合適的偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二叔丁酯)存在下，醇N與咪唑酯(D)經(jīng)Mitsunobu型反應(yīng)生成酯O。然后，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，可以將O型化合物的酯官能團(tuán)進(jìn)一步處理來制備其它的類似物。例如，可以將酯還原成羥基，該羥基還可以被進(jìn)一步處理以提供醚?；蛘?，可以將生成的伯羥基氧化成相應(yīng)的醛，該醛能被進(jìn)一步處理例如Grignard加成、Wittig烯化、還原胺化和二氟化。此外，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)條件，起始的酯可以進(jìn)行酯交換、皂化或酰胺形成。
流程5
從化合物H(流程3)開始，利用合適來源和當(dāng)量的氫化物(優(yōu)選0.3當(dāng)量的硼氫化鈉)進(jìn)行單還原，生成P型醇。在三苯基膦和合適的偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二叔丁酯)存在下，醇P與咪唑酯(D)經(jīng)Mitsunobu型反應(yīng)生成Q型酯(步驟2)。然后，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，可以將Q型化合物的酯官能團(tuán)進(jìn)一步處理來制備其它類似物。例如，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)條件，酯可以進(jìn)行酯交換、皂化或酰胺形成。此外，在標(biāo)準(zhǔn)縮合條件下，用各種羥基胺和胺處理Q型化合物能將酮官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成肟和亞胺類似物?；蛘?，通過應(yīng)用合適的氫化物源(優(yōu)選氫化鋁鋰)，Q型的酯能實(shí)現(xiàn)酯和酮官能團(tuán)的雙還原(步驟3)。步驟4涉及通過利用合適的保護(hù)基優(yōu)選叔丁基二甲基硅醚(在咪唑存在下應(yīng)用叔丁基二甲基硅基氯)來化學(xué)選擇性保護(hù)生成的伯羥基。然后，可以將生成的醇S優(yōu)選用氧化錳(IV)氧化以提供T型的酮。步驟6涉及伯羥基的脫保護(hù)，優(yōu)選用氫氯酸在二氧六環(huán)中處理，以得到U型化合物?；蛘撸梢詫型的酮用各種羥基胺和胺在標(biāo)準(zhǔn)縮合條件下進(jìn)行處理，接著脫保護(hù)(優(yōu)選應(yīng)用氟化四丁基銨)來生成U的肟和亞胺類似物。此外，可以應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)接著將U型化合物的伯羥基進(jìn)一步處理來生成其它類似物。例如，可以將羥基烷基化以提供醚。另外，可以將羥基氧化成相應(yīng)的醛，該醛能被進(jìn)一步處理例如Grignard加成、Wittig烯化、還原胺化和二氟化。
流程6
可以將E型化合物用過量的格氏試劑(優(yōu)選短鏈烷基鹵化鎂)進(jìn)行處理以得到V型的醇。此外，V型化合物的羥基可以應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)一步處理以生成另外的類似物；例如，可以將羥基烷基化以提供醚。
流程7
在步驟1中，可以將E型的酯用氫化物源(優(yōu)選LiAlH4)處理來生成W型的醇。如果需要，然后生成的羥基可以應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)一步處理以生成其它的類似物；例如，在步驟2中，可以用合適的堿(優(yōu)選NaH)將羥基脫質(zhì)子，并用烷基鹵化物處理以提供X型的醚。
流程8
在步驟1中，可以應(yīng)用合適的氧化劑(優(yōu)選氧化錳(IV))將W型的醇(流程7)氧化成Y型的醛。用格式試劑(優(yōu)選短鏈烷基鹵化鎂)處理，可以將Y型的醛轉(zhuǎn)化成Z型的仲醇。此外，Z型化合物的羥基可以接著應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)一步處理以生成其它的類似物；例如，可以將羥基烷基化以提供醚。
流程9
在步驟1中，Y型的醛可以進(jìn)行烯化，優(yōu)選應(yīng)用Wittig反應(yīng)和其常規(guī)變通方法，如描述于Marynoff，B.E.，Reitz，Al.B.，化學(xué)綜述(ChemicalReviews)，1989，89，863-927中，以提供AA型的烯烴。如果需要，步驟1中生成的烯烴可以進(jìn)行氫化(步驟2)(優(yōu)選通過應(yīng)用鈀炭和氫氣氣氛)以生成BB型的化合物。
流程10
可以將Y型的醛在升高的溫度下用氟化試劑(優(yōu)選三氟化(二乙基氨基)硫(DAST))處理，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二氟衍生物(CC) 通常，本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的拆分外消旋混合物的方法制備，例如通過非對映異構(gòu)鹽的形成和重結(jié)晶、或者通過利用手性固定相的手性色譜法或HPLC分離來制備。
在以本文所述的方式被轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中，所存在的官能團(tuán)如氨基、巰基、羧基和羥基任選地被制備有機(jī)化學(xué)中常見的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)。被保護(hù)的氨基、巰基、羧基和羥基是可以在溫和條件下轉(zhuǎn)化為游離的氨基、巰基、羧基和羥基而且不破壞分子骨架或不發(fā)生其它不希望的副反應(yīng)的那些基團(tuán)。
引入保護(hù)基團(tuán)的目的是保護(hù)官能團(tuán)以避免在用于進(jìn)行所需化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下與反應(yīng)組分發(fā)生不希望的反應(yīng)。對于特定反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)的需要和選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且取決于被保護(hù)的官能團(tuán)(羥基、氨基等)的性質(zhì)、該分子(取代基是它的一部分)的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性以及反應(yīng)條件。
滿足這些條件的眾所周知的保護(hù)基團(tuán)以及它們的引入和除去描述于例如McOmie，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)”(Protective Groups in OrganicChemistry)，普萊姆出版社(Plenum Press)，倫敦，NY(1973)；和Greene和Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley and Sons，NY(1999)中。
以上提到的反應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)方法在如下條件下進(jìn)行存在或不存在稀釋劑，優(yōu)選例如對試劑為惰性并且是其溶劑的稀釋劑；分別存在或不存在催化劑、縮合劑或所述的其它物質(zhì)和/或惰性氣氛，在低溫、室溫或升高溫度下，優(yōu)選處于所用溶劑的沸點(diǎn)或接近于所用溶劑的沸點(diǎn)，以及處在大氣壓或高于大氣壓的壓力下。在所附的說明性實(shí)施例中給出了優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件。
本發(fā)明還包括本方法的任意變通方法，其中使用可在其任意階段獲得的中間體產(chǎn)物作為原料并進(jìn)行剩余的步驟，或者其中原料在反應(yīng)條件下在原位形成，或者其中反應(yīng)組分以其鹽或光學(xué)純的對映體形式使用。
本發(fā)明的化合物和中間體還可以按照通常本身已知的方法互相轉(zhuǎn)化。
另一方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。藥物組合物可以被配制以用于特定的給藥途徑，例如口服給藥、胃腸道外給藥和直腸給藥等。此外，可以將本發(fā)明的藥物組合物制備為固體形式，包括膠囊劑、片劑、丸劑、顆粒劑、粉劑或栓劑，或者液體形式，包括溶液劑、混懸劑或乳劑。藥物組合物可以經(jīng)過常規(guī)的藥物操作如滅菌和/或可以含有常規(guī)的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑以及輔助劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑和緩沖劑等。
優(yōu)選地，藥物組合物是包含活性成分和如下成分的片劑和明膠膠囊劑 a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸； b)潤滑劑，例如硅石、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑還包含 c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還包含 d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或者泡騰混合物；和/或 e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
可以按照本領(lǐng)域已知的方法對片劑進(jìn)行薄膜包衣或腸溶包衣。
用于口服給藥的適合的組合物包括在片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑或者糖漿劑或酏劑形式中的有效量的本發(fā)明的化合物。按照本領(lǐng)域已知的生產(chǎn)藥物組合物的任意方法來制備用于口服使用的組合物，并且這類組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)，以提供藥學(xué)上美觀和可口的制劑。片劑含有與適合于生產(chǎn)片劑的無毒的、藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑是例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑是未被包衣的，或者通過已知技術(shù)包衣的，以延緩在胃腸道中的崩解和吸收并由此提供歷經(jīng)較長時(shí)間的持久作用。例如，可以采用時(shí)間延遲材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制劑可以作為硬明膠膠囊劑存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或者作為軟明膠膠囊劑存在，其中活性成分與水或油介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
可注射的組合物優(yōu)選水性等張溶液或混懸液，并且栓劑可由脂肪乳劑或混懸劑來有利地制備。所述的組合物可以被滅菌和/或含有輔助劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們還可以含有其它在治療上有價(jià)值的物質(zhì)。所述的組合物可分別按照常規(guī)的混合、制?；虬路椒▉碇苽洌⑶液屑s0.1-75％、優(yōu)選約1-50％的活性成分。
適合透皮應(yīng)用的組合物包含有效量的本發(fā)明化合物和載體。有利的載體包括可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑，以幫助穿過宿主的皮膚。例如，透皮裝置是繃帶劑的形式，該繃帶劑包含背襯部分、含有化合物和任選的載體的貯庫、任選的速率控制屏障(以便歷經(jīng)較長的時(shí)間以受控和預(yù)定的速率遞送化合物至宿主皮膚)和固定該裝置于皮膚的手段。
適合于局部應(yīng)用、例如應(yīng)用于皮膚和眼的組合物包括水性溶液劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或可噴霧的制劑(例如用于通過氣霧劑等遞送的制劑)等。這類局部遞送系統(tǒng)將特別適于皮膚應(yīng)用，例如用于治療皮膚癌、例如在防曬霜、洗劑、噴霧劑中的預(yù)防性應(yīng)用等。因此，它們特別適用于本領(lǐng)域眾所周知的局部制劑，包括美容制劑。這類制劑可以含有增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強(qiáng)劑、緩沖劑和防腐劑。
本發(fā)明還提供了包含作為活性成分的本發(fā)明化合物的無水藥物組合物和劑型，因?yàn)樗梢源龠M(jìn)一些化合物的降解。例如，在藥學(xué)領(lǐng)域中，加入水(例如5％)作為模擬長期貯存以測定制劑隨時(shí)間而變化的特性如貯存期限或穩(wěn)定性的方法是被廣泛接受的。例如參見Jens T.Carstensen，“藥物穩(wěn)定性原理和實(shí)踐”(Drug StabilityPrinciples & Practice)，第2版，MarcelDekker，NY，N.Y.，1995，第379-80頁。實(shí)際上，水和熱可加速一些化合物的分解。因此，水對制劑的影響可能是非常顯著的，因?yàn)樵谥苿┑纳a(chǎn)、處理、包裝、貯存、運(yùn)輸和使用過程中水分和/或濕氣是常遇到的問題。
可以使用無水或含水量低的成分以及低水分或低濕度的條件來制備本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型。如果預(yù)計(jì)在生產(chǎn)、包裝和/或貯存的過程中與水分和/或濕氣有大量接觸，則包含乳糖和至少一種活性成分(包含伯胺或仲胺)的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無水的。
應(yīng)當(dāng)制備和貯存無水的藥物組合物，以便保持其無水的性質(zhì)。因此，優(yōu)選使用已知可阻止與水接觸的材料來包裝無水組合物，以便它們可以被包含在適宜的制劑藥盒中。適宜包裝的實(shí)例包括但不限于密封的箔、塑料、單位劑量容器(例如小瓶)、泡罩包裝和條狀(strip)包裝。
本發(fā)明還提供了包含一種或多種降低作為活性成分的本發(fā)明化合物的分解速率的物質(zhì)的藥物組合物和劑型。這類物質(zhì)在本文中稱為“穩(wěn)定劑”，包括但不限于抗氧化劑如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽緩沖劑等。
藥物組合物含有治療有效量的單獨(dú)的或者與一種或多種治療物質(zhì)組合的如上定義的本發(fā)明化合物，所述治療物質(zhì)例如各自為如本領(lǐng)域報(bào)道的有效治療劑量。這類治療物質(zhì)包括至少一種或兩種或多種選自下述的物質(zhì) (i)血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽； (ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽； (iii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽； (iv)鈣通道阻滯劑(CCB)或其藥學(xué)上可接受的鹽； (v)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽； (vi)內(nèi)皮素拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽； (vii)腎素抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽； (viii)利尿劑或其藥學(xué)上可接受的鹽； (ix)ApoA-I模擬物； (x)抗糖尿病藥； (xi)減肥藥； (xii)醛固酮受體阻滯劑； (xiii)內(nèi)皮素受體阻滯劑； (xiv)CETP抑制劑； (xv)Na-K-ATP酶膜泵抑制劑； (xvi)β-腎上腺素能受體阻斷劑或α-腎上腺素能受體阻斷劑； (xvii)中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；和 (xviii)變力劑(inotropic agent)。
血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽可以理解為是與血管緊張素II受體的AT1-受體亞型結(jié)合但不導(dǎo)致受體激活的活性成分。由于抑制AT1受體，這些拮抗劑可以例如用作抗高血壓藥或用于治療充血性心力衰竭。
AT1受體拮抗劑類包含具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物，基本上優(yōu)選的是非肽類化合物。例如，可以提到的化合物選自纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、稱為E-1477的下式的化合物，
稱為SC-52458的下式的化合物
和稱為ZD-8731的下式的化合物
或其各自的藥學(xué)上可接受的鹽。
優(yōu)選的AT1-受體拮抗劑是已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。
HMG-Co-A還原酶抑制劑(也稱為β-羥基-β-甲基戊二酰基-輔酶A還原酶抑制劑)可以理解為是可以用于降低包括膽固醇在內(nèi)的血脂水平的那些活性物質(zhì)。
HMG-Co-A還原酶抑制劑類包含具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可以提到的化合物選自阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕丁、達(dá)伐他汀、二氫康帕丁、氟多他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、瑞伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和維洛他汀(velostatin)或其各自的藥學(xué)上可接受的鹽。
優(yōu)選的HMG-Co-A還原酶抑制劑是已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是阿托伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀或其各自的藥學(xué)上可接受的鹽。
用所謂的ACE-抑制劑(也稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)阻斷血管緊張素I向血管緊張素II的酶促降解是用于調(diào)節(jié)血壓的成功的變通方法，并因此使得治療充血性心力衰竭的治療方法是可獲得的。
ACE抑制劑類包含具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可以提到的化合物選自阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、莫維普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或其各自的藥學(xué)上可接受的鹽。
優(yōu)選的ACE抑制劑是已經(jīng)上市的那些藥物，最優(yōu)選的是貝那普利和依那普利。
CCB類基本上包含二氫吡啶類(DHP)和非DHP類，例如地爾硫

型和維拉帕米型的CCB。
可用于所述組合的CCB優(yōu)選是選自氨氯地平、非洛地平、瑞司啶(ryosidine)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平的代表性的DHP藥物，并且優(yōu)選是選自氟桂利嗪、普尼拉明、地爾硫

芬地林、戈洛帕米、米貝拉地爾、阿尼帕米、噻帕米和維拉帕米的代表性的非DHP藥物，及其各自的藥學(xué)上可接受的鹽。所有這些CCB在治療上用作例如抗高血壓藥、抗心絞痛藥或抗心律失常藥。
優(yōu)選的CCB包括氨氯地平、地爾硫

伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米，或者例如根據(jù)具體CCB，其藥學(xué)上可接受的鹽。尤其優(yōu)選的DHP是氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、尤其是苯磺酸鹽。尤其優(yōu)選的代表性的非DHP藥物是維拉帕米或其藥學(xué)上可接受的鹽、尤其是鹽酸鹽。
優(yōu)選的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑例如是奧馬曲拉(參見EP 629627)、法西多曲或法西多曲特(fasidotrilate)或者其藥學(xué)上可接受的鹽(如果適宜的話)。
優(yōu)選的內(nèi)皮素拮抗劑例如是波生坦(參見EP 526708A)以及替唑生坦(參見WO 96/19459)或其各自的藥學(xué)上可接受的鹽。
適宜的腎素抑制劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可以提到的化合物選自地替吉侖(化學(xué)名稱[1S-[1R＊，2R＊，4R＊(1R＊，2R＊)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨?；?L-苯丙氨酰基-N-[2-羥基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-組氨酸酰胺)、特拉吉侖(化學(xué)名稱[R-(R＊，S＊)]-N-(4-嗎啉基羰基)-L-苯丙氨?；?N-[1-(環(huán)己基甲基)-2-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)和占吉侖(化學(xué)名稱[1S-[1R＊[R＊(R＊)]，2S＊，3R＊]]-N-[1-(環(huán)己基甲基)-2，3-二羥基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)，優(yōu)選其各自的鹽酸鹽如Speedel研發(fā)的SPP630、SPP635和SPP800。
本發(fā)明優(yōu)選的腎素抑制劑包括分別由式(A)和(B)所示的RO 66-1132和RO 66-1168或其藥學(xué)上可接受的鹽
特別是，本發(fā)明涉及為式(C)的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺衍生物的腎素抑制劑，
其中，R1是鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2是鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4獨(dú)立地是支鏈的C3-6烷基；并且R5是環(huán)烷基、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷?；趸?C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷?；被?C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或者(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基或其藥學(xué)上可接受的鹽。
作為烷基，R1可以是直鏈或支鏈的，并優(yōu)選包含1-6個(gè)C原子，尤其是1或4個(gè)C原子。示例是甲基；乙基；正丙基和異丙基；正丁基、異丁基和叔丁基；戊基；和己基。
作為鹵代烷基，R1可以是直鏈或支鏈的，并優(yōu)選包含1-4個(gè)C原子，尤其是1或2個(gè)C原子。示例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
作為烷氧基，R1和R2可以是直鏈或支鏈的，并優(yōu)選包含1-4個(gè)C原子。示例是甲氧基；乙氧基；正丙氧基和異丙氧基；正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基；戊氧基；和己氧基。
作為烷氧基烷基，R1可以是直鏈或支鏈的。烷氧基基團(tuán)優(yōu)選包含1-4個(gè)C原子，并尤其是1或2個(gè)C原子，并且烷基基團(tuán)優(yōu)選包含1-4個(gè)C原子。示例是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。
作為C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基，R1可以是直鏈或支鏈的。烷氧基基團(tuán)優(yōu)選包含1-4個(gè)C原子，并尤其是1或2個(gè)C原子，并且烷基氧基基團(tuán)優(yōu)選包含1-4個(gè)C原子。示例是甲氧基甲基氧基、2-甲氧基乙基氧基、3-甲氧基丙基氧基、4-甲氧基丁基氧基、5-甲氧基戊基氧基、6-甲氧基己基氧基、乙氧基甲基氧基、2-乙氧基乙基氧基、3-乙氧基丙基氧基、4-乙氧基丁基氧基、5-乙氧基戊基氧基、6-乙氧基己基氧基、丙氧基甲基氧基、丁氧基甲基氧基、2-丙氧基乙基氧基和2-丁氧基乙基氧基。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是甲氧基-或乙氧基-C1-4烷基氧基，并且R2優(yōu)選是甲氧基或乙氧基。特別優(yōu)選的是式(III)化合物，其中R1是3-甲氧基丙基氧基，并且R2是甲氧基。
作為支鏈烷基，R3和R4優(yōu)選包含3-6個(gè)C原子。示例是異丙基；異丁基和叔丁基；以及戊基和己基的支鏈異構(gòu)體。在優(yōu)選實(shí)施方案中，式(C)化合物中的R3和R4各自是異丙基。
作為環(huán)烷基，R5可以優(yōu)選包含3-8個(gè)環(huán)碳原子，包含3或5個(gè)是特別優(yōu)選的。一些示例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基。環(huán)烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基例如是烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、硝基、氰基、雜環(huán)基等。
作為烷基，R5可以是直鏈和支鏈形式的烷基并優(yōu)選包含1-6個(gè)C原子。上文列出了烷基的示例。甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基是優(yōu)選的。
作為C1-6羥基烷基，R5可以是直鏈或支鏈的并優(yōu)選包含2-6個(gè)C原子。一些示例是2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-、3-或4-羥基丁基、羥基戊基和羥基己基。
作為C1-6烷氧基-C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的。烷氧基基團(tuán)優(yōu)選包含1-4個(gè)C原子，并且烷基基團(tuán)優(yōu)選包含2-4個(gè)C原子。一些示例是2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-、3-或4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基和2-、3-或4-乙氧基丁基。
作為C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的。烷酰基氧基基團(tuán)優(yōu)選包含1-4個(gè)C原子，并且烷基基團(tuán)優(yōu)選包含2-4個(gè)C原子。一些示例是甲酰氧基甲基、甲酰氧基乙基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基和丁酰氧基乙基。
作為C1-6氨基烷基，R5可以是直鏈或支鏈的，并優(yōu)選包含2-4個(gè)C原子。一些示例是2-氨基乙基、2-或3-氨基丙基以及2-、3-或4-氨基丁基。
作為C1-6烷基氨基-C1-6烷基和C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的。烷基氨基基團(tuán)優(yōu)選包含C1-4烷基基團(tuán)，并且烷基基團(tuán)優(yōu)選含有2-4個(gè)C原子。一些示例是2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基和4-二甲基氨基丁基。
作為HO(O)C-C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的，并且烷基基團(tuán)優(yōu)選包含2-4個(gè)C原子。一些示例是羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基和羧基丁基。
作為C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的，并且烷基基團(tuán)優(yōu)選各自獨(dú)立地包含1-4個(gè)C原子。一些示例是甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基-羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基和4-乙氧基羰基丁基。
作為H2N-C(O)-C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的，并且烷基基團(tuán)優(yōu)選包含2-6個(gè)C原子。一些示例是氨基甲?；?carbamido)甲基、2-氨基甲?；一?、2-氨基甲酰基-2，2-二甲基乙基、2-或3-氨基甲?；?-、3-或4-氨基甲?；』?-氨基甲?；?2-甲基丙基、3-氨基甲?；?1，2-二甲基丙基、3-氨基甲?；?3-乙基丙基、3-氨基甲?；?2，2-二甲基丙基、2-、3-、4-或5-氨基甲酰基戊基、4-氨基甲酰基-3，3-或-2，2-二甲基丁基。優(yōu)選地，R5是2-氨基甲?；?2，2-二甲基乙基。
因此，優(yōu)選的是式(D)所示的式(C)的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中，R1是3-甲氧基丙基氧基；R2是甲氧基；并且R3和R4是異丙基；化學(xué)上定義為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，還稱作阿利吉侖。
如果沒有特別說明，術(shù)語“阿利吉侖”應(yīng)理解為其游離堿和鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽，最優(yōu)選其半富馬酸鹽。
利尿劑例如是選自氯噻嗪、氫氯噻嗪、甲氯噻嗪和氯噻酮的噻嗪類衍生物。最優(yōu)選的是氫氯噻嗪。
ApoA-I模擬物是例如D4F肽、尤其是式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F的D4F肽。
抗糖尿病藥包括胰島素分泌促進(jìn)劑，其是具有促進(jìn)胰腺β-細(xì)胞分泌胰島素的性質(zhì)的活性成分。胰島素分泌促進(jìn)劑的實(shí)例有雙胍衍生物如二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽(如果適宜的話)、尤其是其鹽酸鹽。其它胰島素分泌促進(jìn)劑包括磺酰脲類(SU)、尤其是通過經(jīng)由細(xì)胞膜的SU受體傳送胰島素分泌信號(hào)來促進(jìn)胰腺β-細(xì)胞分泌胰島素的那些藥物，包括(但不限于)甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(glycolpyramide)、格列本脲、格列齊特、1-丁基-3-間氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列哌特(glisoxepid)、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和甲苯基環(huán)拉酰胺(tolylcyclamide)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
胰島素分泌促進(jìn)劑還包括短效的胰島素分泌促進(jìn)劑，例如下式的苯丙氨酸衍生物那格列奈[N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-羰基)-D-苯丙氨酸](參見EP196222和EP 526171)
和瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸]。在EP 589874、EP 147850A2、特別是第61頁的實(shí)施例11和EP 207331A1中公開了瑞格列奈。其可以以其市售的形式施用，例如商標(biāo)為NovoNormTM；(2S)-2-芐基-3-(順式-六氫-2-異二氫吲哚基羰基)-丙酸鈣二水合物(米格列奈-參見EP 507534)；還有新一代SU代表物如格列美脲(參見EP 31058)；以其游離或藥學(xué)上可接受的鹽形式。術(shù)語那格列奈同樣包含例如分別在EP 0526171B1或US 5,488,510中公開的晶體變體，所述文獻(xiàn)的主題、尤其是關(guān)于晶體變體的鑒定、生產(chǎn)和表征的主題一起引入本文作為參考，特別是所述美國專利的權(quán)利要求8至10的主題(涉及H型晶體變體)以及EP 196222B1中涉及B型晶體變體的相應(yīng)主題，所述文獻(xiàn)的主題、尤其是關(guān)于B型晶體變體的鑒定、生產(chǎn)和表征的主題一起引入本文作為參考。在本發(fā)明中優(yōu)選使用B或H型、更優(yōu)選H型。那格列奈可以以其市售的形式、例如商標(biāo)為STARLIXTM進(jìn)行施用 胰島素分泌促進(jìn)劑同樣包括長效的胰島素分泌促進(jìn)劑DPP-IV抑制劑、GLP-1和GLP-1激動(dòng)劑。
DPP-IV負(fù)責(zé)滅活GLP-1。更具體來講，DPP-IV產(chǎn)生GLP-1受體拮抗劑，由此縮短了對GLP-1的生理學(xué)響應(yīng)。GLP-1是胰腺的胰島素分泌的主要刺激物，其對清除葡萄糖具有直接的有益作用。
DPP-IV抑制劑可以是肽或優(yōu)選非肽類的。例如在WO 98/19998、DE19616486A1、WO 00/34241和WO 95/15309中、特別是在各自的化合物權(quán)利要求和操作實(shí)施例的終產(chǎn)物中，各自概括地和具體地公開了DPP-IV抑制劑，這些終產(chǎn)物、藥物制劑和權(quán)利要求的主題在此處通過引用這些出版物并入本申請中作為參考。優(yōu)選分別在WO 98/19998的實(shí)施例3和WO00/34241的實(shí)施例1中具體公開的那些化合物。
GLP-1是促胰島素的蛋白，其描述于例如W.E.Schmidt等人在Diabetologia，28，1985，704-707中和US 5,705,483中。
本文所用的術(shù)語“GLP-1激動(dòng)劑”表示GLP-1(7-36)NH2的變體和類似物，它們特別公開在US 5,120,712、US 5,118666、US 5,512,549、WO91/11457中和C.Orskov等人的J.Biol.Chem.264(1989)12826中。術(shù)語“GLP-1激動(dòng)劑”包括特別是如GLP-1(7-37)那樣的化合物及其變體和類似物，在該化合物中，Arg36的羧基末端酰胺官能團(tuán)被GLP-1(7-36)NH2分子的第37位的Gly代替，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙?；鵏YS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)以及特別是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑并丙?；?GLP-1。還特別優(yōu)選由Greig等人在Diabetologia 1999，42，45-50中述及的GLP激動(dòng)劑類似物exendin-4(艾塞那肽-4)。
胰島素增敏劑恢復(fù)受損的胰島素受體功能以降低胰島素抵抗并因此提高胰島素敏感性。
適宜的胰島素增敏劑是例如適宜的降血糖的噻唑烷二酮衍生物(格列酮)。
適宜的格列酮例如是(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達(dá)格列酮)、5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、雙{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺?；?噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺?；?噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-芐氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297)。優(yōu)選的是吡格列酮、羅格列酮和曲格列酮。
其它抗糖尿病藥包括胰島素信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制劑、抗糖尿病的非小分子模擬化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酯酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑；影響肝葡萄糖生成失調(diào)的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制劑、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BP酶)抑制劑、糖原磷酸化酶(GP)抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑；胃排空抑制劑；胰島素；GSK-3抑制劑；類視色素X受體(RXR)激動(dòng)劑；β-3AR激動(dòng)劑；解偶聯(lián)蛋白(UCP)激動(dòng)劑；非-格列酮型PPARγ激動(dòng)劑；雙重PPARα/PPARγ激動(dòng)劑；抗糖尿病的含釩化合物；腸促胰島素類激素，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和GLP-1激動(dòng)劑；β-細(xì)胞咪唑啉受體拮抗劑；米格列醇；和α2-腎上腺素能拮抗劑；其中所述活性成分各自以游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。
減肥藥包括脂酶抑制劑如奧利司他，以及食欲抑制劑如西布曲明、芬特明。
醛固酮受體阻滯劑包括螺內(nèi)酯和依普利酮。
內(nèi)皮素受體阻滯劑包括波生坦等。
CETP抑制劑是指抑制由膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)介導(dǎo)的多種膽固醇酯和甘油三酯從HDL向LDL和VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物。這類CETP抑制活性容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照標(biāo)準(zhǔn)測定法(例如美國專利號(hào)6,140,343)進(jìn)行測定。CETP抑制劑包括美國專利號(hào)6,140,343和美國專利號(hào)6,197,786中公開的那些化合物。這些專利中公開的CETP抑制劑包括化合物如[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，其也稱為托塞匹布(torcetrapib)。CETP抑制劑還在美國專利號(hào)6,723,752中有描述，該專利包括多種CETP抑制劑，包括(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇。CETP抑制劑還包括于2004年3月23日提交的美國專利申請序號(hào)10/807,838中所述的那些。美國專利號(hào)5,512,548公開了具有CETP抑制劑活性的某些多肽衍生物，在J.Antibiot.，49(8)815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；61951-1954(1996)中也分別公開了某些抑制CETP的玫瑰酮內(nèi)酯衍生物和包含磷酸酯的膽固醇酯類似物。此外，CETP抑制劑還包括WO2000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公開的那些化合物。
可以將Na_K-ATP酶抑制劑用于抑制穿越細(xì)胞膜的Na和K交換。所述抑制劑可以是例如地高辛。
β-腎上腺素能受體阻斷劑包括但不限于艾司洛爾，尤其是其鹽酸鹽；醋丁洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,857,952中所公開那樣進(jìn)行制備；阿普洛爾，其可按照荷蘭專利申請?zhí)?,605,692中所公開那樣進(jìn)行制備；氨磺洛爾，其可按照美國專利號(hào)4,217,305中所公開那樣進(jìn)行制備；阿羅洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,932,400中所公開那樣進(jìn)行制備；阿替洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,663,607或3,836,671中所公開那樣進(jìn)行制備；苯呋洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,853,923中所公開那樣進(jìn)行制備；倍他洛爾，其可按照美國專利號(hào)4,252,984中所公開那樣進(jìn)行制備；貝凡洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,857,981中所公開那樣進(jìn)行制備；比索洛爾，其可按照美國專利號(hào)4,171,370中所公開那樣進(jìn)行制備；波吲洛爾，其可按照美國專利號(hào)4,340,541中所公開那樣進(jìn)行制備；布庫洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,663,570中所公開那樣進(jìn)行制備；布非洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,723,476中所公開那樣進(jìn)行制備；丁呋洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,929,836中所公開那樣進(jìn)行制備；布尼洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,940,489和3,961,071中所公開那樣進(jìn)行制備；布拉洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,309,406中所公開那樣進(jìn)行制備；鹽酸butiridine，其可按照法國國專利號(hào)1,390,056中所公開那樣進(jìn)行制備；丁非洛爾，其可按照美國專利號(hào)4,252,825中所公開那樣進(jìn)行制備；卡拉洛爾，其可按照德國專利號(hào)2,240,599中所公開那樣進(jìn)行制備；卡替洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,910,924中所公開那樣進(jìn)行制備；卡維地洛，其可按照美國專利號(hào)4,503,067中所公開那樣進(jìn)行制備；塞利洛爾，其可按照美國專利號(hào)4,034,009中所公開那樣進(jìn)行制備；塞他洛爾，其可按照美國專利號(hào)4,059,622中所公開那樣進(jìn)行制備；氯拉洛爾，其可按照德國專利號(hào)2,213,044中所公開那樣進(jìn)行制備；地來洛爾，其可按照Clifton等人在Journal ofMedicinal Chemistry，1982，25，670中所公開那樣進(jìn)行制備；依泮洛爾，其可按照在歐洲專利公開申請?zhí)?1,491中所公開那樣進(jìn)行制備；茚諾洛爾，其可按照美國專利號(hào)4,045,482中所公開那樣進(jìn)行制備；拉貝洛爾，其可按照美國專利號(hào)4,012,444中所公開那樣進(jìn)行制備；左布諾洛爾，其可按照美國專利號(hào)4,463,176中所公開那樣進(jìn)行制備；甲吲洛爾，其可按照Seeman等人，Helv.Chim.Acta，1971，54，241中所公開那樣進(jìn)行制備；美替洛爾，其可按照捷克斯洛伐克專利申請?zhí)?28,471中所公開那樣進(jìn)行制備；美托洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,873,600中所公開那樣進(jìn)行制備；莫普洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,501,7691中所公開那樣進(jìn)行制備；納多洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,935,267中所公開那樣進(jìn)行制備；萘肟洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,819,702中所公開那樣進(jìn)行制備；奈必洛爾，其可按照美國專利號(hào)4,654,362中所公開那樣進(jìn)行制備；尼普地洛，其可按照美國專利號(hào)4,394,382中所公開那樣進(jìn)行制備；氧烯洛爾，其可按照英國專利號(hào)中1,077,603所公開那樣進(jìn)行制備；噴布洛爾(perbutolol)，其可按照美國專利號(hào)3,551,493中所公開那樣進(jìn)行制備；吲哚洛爾，其可按照瑞士專利號(hào)469,002和472,404中所公開那樣進(jìn)行制備；普拉洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,408,387中所公開那樣進(jìn)行制備；丙萘洛爾，其可按照英國專利號(hào)909,357中所公開那樣進(jìn)行制備；普萘洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,337,628和3,520,919中所公開那樣進(jìn)行制備；索他洛爾，其可按照Uloth等人Journal of Medicinal Chemistry，1966，9，88中所公開那樣進(jìn)行制備；sufinalol，其可按照德國專利號(hào)2,728,641中所公開那樣進(jìn)行制備；talindol，其可按照美國專利號(hào)3,935,259和4,038,313中所公開那樣進(jìn)行制備；特他洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,960,891中所公開那樣進(jìn)行制備；替利洛爾，其可按照美國專利號(hào)4,129,565中所公開那樣進(jìn)行制備；噻嗎洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,655,663中所公開那樣進(jìn)行制備；托利洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,432,545中所公開那樣進(jìn)行制備；和希苯洛爾，其可按照美國專利號(hào)4,018,824中所公開那樣進(jìn)行制備。
α-腎上腺素能受體阻斷劑包括但不限于氨磺洛爾，其可按照美國專利號(hào)4,217,307中所公開那樣進(jìn)行制備；阿羅洛爾，其可按照美國專利號(hào)3,932,400中所公開那樣進(jìn)行制備；達(dá)哌唑，其可按照美國專利號(hào)4,252,721中所公開那樣進(jìn)行制備；多沙唑嗪，其可按照美國專利號(hào)4,188,390中所公開那樣進(jìn)行制備；芬司匹利，其可按照美國專利號(hào)3,399,192中所公開那樣進(jìn)行制備；吲哚拉明，其可按照美國專利號(hào)3,527,761中所公開那樣進(jìn)行制備；拉貝洛爾(labetolol)，其可按照上面所公開那樣進(jìn)行制備；萘哌地爾，其可按照美國專利號(hào)3,997,666中所公開那樣進(jìn)行制備；尼麥角林，其可按照美國專利號(hào)3,228,943中所公開那樣進(jìn)行制備；哌唑嗪，其可按照美國專利號(hào)3,511,836中所公開那樣進(jìn)行制備；坦洛新，其可按照美國專利號(hào)4,703,063中所公開那樣進(jìn)行制備；妥拉唑林，其可按照美國專利號(hào)2,161,938中所公開那樣進(jìn)行制備；曲馬唑嗪，其可按照美國專利號(hào)3,669,968中所公開那樣進(jìn)行制備；和育亨賓，其可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法從天然來源分離得到。
利鈉肽組成了包括前房型(ANP)、腦-衍生型(BNP)和C-型尿鈉排泄的(CNP)肽的肽家族。利鈉肽引起血管舒張、尿鈉排泄、利尿、減少的醛固酮釋放、降低的細(xì)胞生長以及交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抑制，表明它們參與血壓和鈉水平衡的調(diào)節(jié)。中性內(nèi)肽酶24.11(NEP)抑制劑阻礙利鈉肽的降解并引起對幾種心血管病癥的處理潛在有利于的藥理學(xué)作用?？捎糜谏鲜鼋M合的NEP抑制劑是選自以坎沙曲、sinorphan、SCH 34826和SCH 42495為代表的物質(zhì)。
變力劑選自地高辛、洋地黃毒苷、洋地黃、多巴酚丁胺、多巴胺、腎上腺素、米力農(nóng)、氨力農(nóng)和去甲腎上腺素等。
本發(fā)明的化合物可以與其它活性成分同時(shí)、在其它活性成分之前或之后通過相同或不同的給藥途徑分別給藥或者在同一藥物制劑中一起給藥。
此外，還可以將如上所述的組合通過同時(shí)、分別或依次給藥(使用)而給藥至個(gè)體。同時(shí)給藥(使用)可以以具有兩種或三種或更多種活性成分的一種固定組合的形式進(jìn)行，或者通過將兩種或三種或更多種獨(dú)立配制的化合物同時(shí)施用來進(jìn)行。依次給藥(使用)優(yōu)選表示在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)給藥組合的一種(或多種)化合物或活性成分，而在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥其它化合物或活性成分，即以長期交錯(cuò)的方式給藥，優(yōu)選那些組合比單獨(dú)施用單一化合物顯示出的效能更大(尤其是顯示出協(xié)同作用)的方式。分別給藥(使用)優(yōu)選表示在不同時(shí)間點(diǎn)相互獨(dú)立地給藥組合的化合物或活性成分，優(yōu)選表示給藥兩種或三種或更多種化合物，使得兩種化合物的可測定的血液水平不以重疊方式(在相同時(shí)間下)存在。
兩種或三種或更多種依次、分別和同時(shí)給藥的組合也是可能的，優(yōu)選那些組合化合物-藥物顯示出聯(lián)合療效的方式，所述聯(lián)合療效超過了當(dāng)組合化合物-藥物以足夠大的以致不能見到其治療效能相互作用的時(shí)間間隔來獨(dú)立地使用時(shí)所見的效果，尤其優(yōu)選顯示出協(xié)同作用的方式。
此外，本發(fā)明提供了 用作藥物的本發(fā)明的藥物組合物或組合； 本發(fā)明的藥物組合物或組合用于延緩病癥或疾病的進(jìn)展和/或治療所述病癥或疾病的用途，所述病癥或疾病是由醛固酮合酶介導(dǎo)的或者與醛固酮合酶相關(guān)的或者對醛固酮合酶的抑制響應(yīng)的或者特征為醛固酮合酶活性或表達(dá)異常的病癥或疾病。
本發(fā)明的藥物組合物或組合用于延緩病癥或疾病的進(jìn)展和/或治療所述病癥或疾病的用途，所述病癥或疾病是由CYP11B1介導(dǎo)的或者與CYP11B1相關(guān)的或者對CYP11B1的抑制響應(yīng)的或者特征為CYP11B1活性或表達(dá)異常的病癥或疾病。
本發(fā)明的藥物組合物或組合用于延緩病癥或疾病的進(jìn)展和/或治療病癥或疾病的用途，所述病癥或疾病選自低鉀血癥、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后、冠心病、膠原形成增加、纖維化、高血壓后重塑以及內(nèi)皮功能障礙。
本發(fā)明的藥物組合物或組合用于制備延緩病癥、疾病或疾患的進(jìn)展和/或治療病癥、疾病或疾患的藥物組合物的用途，所述病癥、疾病或疾患選自庫欣綜合征、CYP11B1水平過度、異位ACTH綜合征、腎上腺皮質(zhì)塊的改變、原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺病(PPNAD)Carney綜合征(CNC)、神經(jīng)性厭食癥、慢性酒精中毒、煙堿或可卡因戒斷綜合征、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、中風(fēng)后的認(rèn)知損害以及皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的鹽皮質(zhì)激素過量等。
對于約50-70kg的個(gè)體而言，本發(fā)明的藥物組合物或組合可以是約1-1000mg活性成分、優(yōu)選約1-500mg或1-250mg或1-200mg或1-100mg活性成分的單位劑量?；衔?、其藥物組合物或組合的治療有效劑量取決于個(gè)體的種屬、體重、年齡和個(gè)體狀況、所治療的病癥或疾病或其嚴(yán)重性。具有普通技術(shù)的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定預(yù)防、治療或抑制所述病癥或疾病的進(jìn)展所需的各活性成分的有效量。
以上引用的劑量性質(zhì)可在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中有利地使用哺乳動(dòng)物如小鼠、大鼠、狗、猴或其離體器官、組織及制備物來證明。本發(fā)明的化合物可以在體外以溶液、例如優(yōu)選水溶液的形式應(yīng)用，以及在體內(nèi)例如以混懸液或水溶液通過腸內(nèi)、胃腸外、有利地是通過靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)進(jìn)行應(yīng)用。體外劑量的范圍可以在約10-3和10-9摩爾濃度之間。體內(nèi)治療有效量的范圍根據(jù)給藥途徑可以在約0.1-500mg/kg之間、優(yōu)選在約0.1-100mg/kg之間。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的活性可以通過本領(lǐng)域中詳細(xì)描述的以下體外和體內(nèi)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。參見Fieber，A等人(2005)，“醛固酮合酶抑制劑改善血管緊張素II誘導(dǎo)的器官損害”(Aldosterone Synthase InhibitorAmeliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage)，Circulation，1113087-3094。將該文獻(xiàn)整體引入文中作為參考。
具體而言，可以通過以下試驗(yàn)來測定對醛固酮合酶的體外抑制活性。
人腎上腺皮質(zhì)癌NCI-H295R細(xì)胞系從美國典型培養(yǎng)物保藏中心(American Type Culture Collection)(Manassas，VA)獲得。胰島素/轉(zhuǎn)鐵蛋白/硒(ITS)-A補(bǔ)充劑(100×)、DMEM/F-12、抗生素/抗真菌藥(100×)和胎牛血清(FCS)購自Gibco公司(Grand Island，NY)。抗小鼠PVT親近閃爍分析法(SPA)的小珠和NBS 96孔板分別獲自安瑪西亞(Amersham)公司(Piscataway，NJ)和康寧(Corning)公司(Acton，MA)。全黑的96孔平底板購自科斯塔(Costar)公司(康寧(Corning)，NY)。醛固酮和血管緊張素(Ang II)購自西格瑪(Sigma)公司(St.Louis，MO)。D-[1，2，6，7-3H(N)]醛固酮從珀金埃爾默(PerkinElmer)公司(波士頓，MA)得到。Nu-血清購自BD生物科學(xué)公司(BD Biosciences)(Franklin Lakes，NJ)。
對于醛固酮活性的體外測定，將人腎上腺皮質(zhì)癌NCI-H295R細(xì)胞以25,000個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種在NBS 96孔板中的100μl生長培養(yǎng)基中，所述的生長培養(yǎng)基含有補(bǔ)充了10％FCS、2.5％Nu-血清、1μgITS/ml和1×抗生素/抗真菌藥的DMEM/F12。將其于37℃在5％CO2/95％空氣的氛圍下培養(yǎng)3天后，更換培養(yǎng)基。第二天，將細(xì)胞用100μl DMEM/F12清洗，用100μl含有1μM Ang II和不同濃度化合物的處理培養(yǎng)基在一式四份的孔中于37℃孵育24小時(shí)。在孵育結(jié)束時(shí)，從各孔中吸出50μl培養(yǎng)基，通過RIA使用鼠抗醛固酮單克隆抗體測定醛固酮的產(chǎn)生。
還可以使用96孔板型實(shí)驗(yàn)(format)來進(jìn)行醛固酮活性的測定。將各試驗(yàn)樣品用在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(含有0.1％Triton X-100、0.1％牛血清白蛋白和12％甘油)中的0.02μCi D-[1，2，6，7-3H(N)]醛固酮和0.3μg抗醛固酮抗體以200μl總體積在室溫下孵育1小時(shí)。然后，將抗鼠PVT SPA珠(50μl)加入到各孔中，于室溫孵育過夜，然后在Microbeta板讀數(shù)器中計(jì)數(shù)。通過與用已知量的該激素所生成的標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較，來計(jì)算各樣品中的醛固酮量。
可以通過以下試驗(yàn)來測定醛固酮合酶的體內(nèi)抑制活性。
在急性繼發(fā)性醛固酮過多癥的清醒的大鼠模型中，研究了受試化合物(即可能的醛固酮合酶抑制劑)的體內(nèi)特點(diǎn)。野生型大鼠裝有長期留置的動(dòng)脈和靜脈插管，這些插管通過系繩/轉(zhuǎn)環(huán)(tether/swivel)系統(tǒng)而從體腔伸出。將走動(dòng)的大鼠圈養(yǎng)在專門的籠中，以便采集血樣和胃腸道外給藥藥物而不干擾動(dòng)物。將血管緊張素II以足以使血漿醛固酮濃度(PAC)升高～200倍達(dá)到1-5nM的水平進(jìn)行靜脈內(nèi)連續(xù)輸注。將該P(yáng)AC的升高維持在穩(wěn)定水平至少8-9小時(shí)。在輸注血管緊張素II一小時(shí)(此時(shí)PAC已經(jīng)升高至穩(wěn)態(tài)水平)后，經(jīng)口服(通過口服管飼)或經(jīng)胃腸道外(通過動(dòng)脈插管)給藥受試化合物。在受試物質(zhì)給藥之前和給藥之后的不同時(shí)間(直至24小時(shí))采集動(dòng)脈血樣，用于隨后測定PAC和受試物質(zhì)的濃度。由這些測定結(jié)果可以推導(dǎo)出多個(gè)參數(shù)，例如1)由受試物質(zhì)引起PAC降低的開始和持續(xù)時(shí)間，2)受試物質(zhì)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，例如半衰期、清除率、分布容積和口服生物利用度，3)劑量/PAC響應(yīng)、劑量/受試物質(zhì)濃度和受試物質(zhì)濃度/PAC響應(yīng)的關(guān)系，和4)受試物質(zhì)的劑量-和濃度-效力和效能。成功的受試化合物在經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)或口服約0.01至約10mg/kg的劑量范圍下以劑量和時(shí)間依賴的方式降低PAC。
可以通過以下試驗(yàn)來測定CYP11B1的體外抑制活性。
細(xì)胞系NCI-H295R是從腎上腺皮質(zhì)癌中原始分離的，并在文獻(xiàn)中已經(jīng)通過可刺激的類固醇激素的分泌和類固醇合成所必需的酶的存在對其進(jìn)行了鑒定。因此，NCI-H295R細(xì)胞具有Cyp11B1(類固醇11p-羥化酶)。該細(xì)胞顯示出區(qū)域未分化的人胎腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的生理特性，但是其具有產(chǎn)生類固醇激素的能力，而這些激素在成人腎上腺皮質(zhì)中是在三個(gè)不同表現(xiàn)型的區(qū)域中形成的。
將NCI-H295R細(xì)胞(美國典型培養(yǎng)物保藏中心，ATCC，Rockville，MD，美國)在75cm2細(xì)胞培養(yǎng)瓶中的Dulbecco改進(jìn)的Eagle′Ham F-12培養(yǎng)基(DME/F12)中于37℃、95％空氣和5％二氧化碳的氣氛下培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基補(bǔ)充有Ulroser SF血清(Soprachem，Cergy-Saint-Christophe，法國)、胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、亞硒酸鹽(I-T-S，Becton Dickinson Biosiences，F(xiàn)ranklinlakes，NJ，美國)和抗生素。隨后將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到24孔培養(yǎng)板中用于形成集落。將其在即時(shí)添加有用于替換Ultroser SF的0.1％牛血清白蛋白的DME/F12培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時(shí)。試驗(yàn)是通過將細(xì)胞在添加0.1％牛血清白蛋白和受試化合物的DME/F12培養(yǎng)基中、在細(xì)胞刺激物存在或不存在的情況下培養(yǎng)72小時(shí)而啟動(dòng)。受試物質(zhì)以0.2nM到20mM的濃度加入?？梢允褂玫募?xì)胞刺激物是血管緊張素11(1D或100nM)、鉀離子(16mM)、福司柯林(10mM)或兩種刺激物的組合。
分泌到培養(yǎng)基中的醛固酮、皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮和雌二醇/雌酮可以通過商業(yè)上可購得的特異性的單克隆抗體，根據(jù)生產(chǎn)商的說明書在放射免疫試驗(yàn)中進(jìn)行檢測和定量。
對某些類固醇的釋放抑制可以用來測量所加入的受試化合物分別產(chǎn)生的酶抑制?；衔飳γ富钚缘膭┝恳蕾囆缘囊种剖抢靡种魄€進(jìn)行計(jì)算的，其通過IC50來表征。
活性受試化合物的IC50值是通過用于建立沒有數(shù)據(jù)加權(quán)的抑制曲線的簡單的線性回歸分析來確定。該抑制曲線通過使用最小二乘法對原始數(shù)據(jù)點(diǎn)進(jìn)行四參數(shù)的邏輯函數(shù)擬合來計(jì)算。四參數(shù)的邏輯函數(shù)方程的計(jì)算如下Y＝(d-a)/((1+(x/c)b))+a I，其中a＝最小的數(shù)據(jù)水平b＝斜率(gradient)I c＝ICED d＝最大的數(shù)據(jù)水平x＝抑制劑濃度。
表1.化合物的抑制活性 Ent-1第一種洗脫出的對映異構(gòu)體。Ent-2第二種洗脫出的對映異構(gòu)體。AS醛骨酮合酶；11B1CYP11B1；I％抑制率的百分?jǐn)?shù)。
縮寫 aq.含水的 CDI1，1；-羰基二咪唑 DAST三氟化(二乙基氨基)硫 DCM二氯甲烷 DIBAL-H氫化二異丁基鋁 DMAP4-二甲基氨基吡啶 DME二甲氧基乙烷 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO二甲基亞砜 EtOH乙醇 ESI電噴霧離子化 h小時(shí) HPLC高壓液相色譜法 HRMS高分辨質(zhì)譜法 IPA異丙醇 IR紅外光譜法 KHMDS六甲基二硅基氨基鉀 LAH氫化鋁鋰 LCMS液相色譜/質(zhì)譜法 LDA二異丙基氨基鋰 LHMDS六甲基二硅基氨基鋰 min分鐘 MS質(zhì)譜法 NBSN-溴代琥珀酰亞胺 NMR核磁共振 Sat.飽和的 TBSCl叔丁基二甲基硅基氯 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 TMEDA四甲基乙二胺 TBS叔丁基二甲基硅基 TMSCl三甲基硅基氯 TLC薄層色譜法 Tr三苯甲基 tr保留時(shí)間 w/和 實(shí)施例 以下實(shí)施例旨在說明本發(fā)明而不應(yīng)被解釋為對其的限制。溫度以攝氏度給出。如果沒有另外說明，則所有蒸發(fā)均在減壓下、優(yōu)選在約15mm Hg和100mm Hg(＝20-133mbar)之間進(jìn)行。終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法例如微量分析和/或波譜特征如MS、IR、NMR來證實(shí)。所用的縮寫是本領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以下實(shí)施例中的化合物對醛固酮合酶而言所具有的IC50值為約1nM至約1000nM，并且在1μM濃度對CYP11B1而言所具有的百分?jǐn)?shù)抑制值為約10％至約100％。
通用流程1的實(shí)施例 實(shí)施例1 a)4-咪唑甲酸異丙酯
向在丙-2-醇(60mL)中的咪唑-4-甲酸(CAS#1072-84-0，3.0g，26.7mmol)加入亞磺酰氯(15.9g，13.4mmol)，并將溶液回流過夜。于真空除去揮發(fā)物，并將殘留物在乙酸乙酯和4M氫氧化鈉水溶液之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到咪唑-4-甲酸異丙酯；MS(ESI)m/z 155.0(M+H)+。
b)3-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-5-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
向4-咪唑甲酸異丙酯(601mg，3.9mmol)的THF(30mL)溶液中加入6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-5-醇(CAS#35550-94-8，487mg，3.0mmol)，其可以按照Ollivier，R等人在Journal of Medicinal Chemistry，1997，40，952-960中所述那樣進(jìn)行制備，然后加入三苯基膦(1.02g，3.9mmol)。將反應(yīng)冷卻至0℃，并加入偶氮二羧酸二異丙酯(755μL，3.9mmol)。把反應(yīng)加熱至室溫，并攪拌到LC-MS分析顯示6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-5-醇完全消耗。用飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀釋所述反應(yīng)混合物。分離各層，并將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。經(jīng)硅膠快速層析(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶1)純化合成的殘留物以得到3-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-5-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯；HRMS(ESI)m/z 299.1775[(M+H)+；C18H23N2O2的計(jì)算值299.1760]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.18(d，J＝6.3Hz，3H)，1.23(d，J＝6.3Hz，3H)，1.36-1.50(m，1H)，1.87-2.24(m，4H)，2.37-2.49(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，2.97-3.09(m，1H)，4.99-5.14(m，1H)，5.94(d，J＝7.8Hz，1H)，6.44(d，J＝10.6Hz，1H)，6.97-7.08(m，1H)，7.08-7.21(m，2H)，7.82-7.93(m，2H)?？梢酝ㄟ^在乙醚中溶解，接著用過量的1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻溶液濃縮，得到3-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-5-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯的HCl鹽。
c)(R)-和(S)-3-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-5-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯 標(biāo)題化合物的游離堿的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak AD-H柱且以2.3∶1的乙醇-庚烷為流動(dòng)相來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-3-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-5-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(tr＝12.1min)和(S)-3-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯-5-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(tr＝14.8min)。
可以用與實(shí)施例1類似的方式制備下列化合物 (R)-和(S)-3-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
鹽酸鹽的1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.43(d，J＝6.3Hz，3H)，1.45(d，J＝6.3Hz，3H)，1.71-1.82(m，1H)，1.89-1.99(m，1H)，2.27-2.42(m，2H)，2.92(ddd，J＝16.9，9.3，5.3Hz，1H)，3.06(dt，J＝16.9，5.3Hz，1H)，5.35(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.57(t，J＝4.9Hz，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.42(m，2H)，8.32(s，1H)，8.54(s，1H)；MS(ESI)m/z 285.2(M+H)+。
標(biāo)題化合物的游離堿的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱并以15∶85乙酸乙酯-己烷為流動(dòng)相來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-3-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(tr＝27.6min)和(S)-3-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(tr＝14.9min)。
3-茚滿-1-基-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.39(d，J＝6.3Hz，6H)，2.07-2.22(m，1H)，2.67-2.90(m，1H)，2.91-3.19(m，2H)，5.15-5.34(m，1H)，6.54(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，7.22-7.31(m，3H)，7.33-7.40(m，2H)，7.80(s，1H)；MS(ESI)m/z271(M+H)+。
(R)-和(S)-3-(2，3二氫-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.33-1.48(m，6H)，4.51(dd，J＝11.1，2.5Hz，1H)，4.88(dd，J＝10.9，7.6Hz，1H)，5.15-5.38(m，1H)，6.58(dd，J＝7.6，2.5Hz，1H)，6.93-7.13(m，2H)，7.31-7.45(m，3H)，7.83(s，1H)；MS(ESI)m/z271(M+H)+。
標(biāo)題化合物的游離堿的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak AS-H柱并以1∶9異丙醇-庚烷為流動(dòng)相來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-3-(2，3二氫-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(tr＝14.2min)和(S)-3-(2，3二氫-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(tr＝17.8min)。
3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.31(s，3H)，1.36-1.42(m，9H)，1.60-1.69(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，2.23-2.38(m，1H)，5.18-5.31(m，1H)，6.23(t，J＝4.8Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.78(d，J＝1.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z313.2(M+H)+。
3-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.31(s，3H)，1.35(s，3H)，1.38(s，3H)，1.40(s，3H)，1.99(dd，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.3，7.7Hz，1H)，5.20-5.30(m，1H)，6.56(t，J＝7.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.38(d，J＝7.3Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.80(d，J＝1.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z 299(M+H)+。
3-異二氫苯并噻喃-4-基-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.35-1.42(m，6H)，3.02-3.16(m，1H)，3.34(dd，J＝14.4，3.5Hz，1H)，3.73(dd，J＝16.4，1.5Hz，1H)，4.04(d，J＝16.4Hz，1H)，5.18-5.29(m，1H)，6.46(t，J＝3.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18-7.36(m，4H)，7.79(d，J＝1.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z303.2(M+H)+。
實(shí)施例2 a)3-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
在0℃下向1，2，3，4-四氫-1-萘酚(CAS#529-33-9，1.00g，6.74mmol)(其可以按照Ollivier，R.等人在Journal of Medicinal Chemistry，1997，40，952-960中所述那樣制備)的THF(60mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，0.85g，6.74mmol)和三苯基膦，隨后加入偶氮二甲酸二異丙酯(1.36g，6.74mmol)。接著，除去冷卻浴。16小時(shí)后，將溶劑真空蒸發(fā)，并經(jīng)硅膠快速色譜法(用乙酸乙酯洗脫)純化殘留物，得到部分純化的產(chǎn)物，將該產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯中，并用1M HCl水溶液萃取。用2M NaOH水溶液將水層堿化至約pH 9，然后，用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得到3-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 257.2(M+H)+。通過將游離堿溶解于甲醇中，然后用過量的1∶1HNO3-H2O溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HNO3鹽。濃縮并用乙醚和甲醇研磨，得到3-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯的硝酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.66-1.87(m，2H)，2.11-2.33(m，2H)，2.81(dt，J＝17.2，6.5Hz，1H)，2.93(dt，J＝17.2，6.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，6.33(t，J＝5.9Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.21(m，1H)，7.21-7.35(m，2H)，8.34(s，1H)，8.58(s，1H)。
可以用與實(shí)施例2類似的方式制備下列化合物 (R)-和(S)-3-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.33-1.48(m，6H)，4.51(dd，J＝11.1，2.5Hz，1H)，4.88(dd，J＝10.9，7.6Hz，1H)，5.15-5.38(m，1H)，6.58(dd，J＝7.6，2.5Hz，1H)，6.93-7.13(m，2H)，7.31-7.45(m，3H)，7.83(s，1H)；MS(ESI)m/z 271(M+H)+。
通過手性HPLC，采用ChiralPak AS-H柱，并以1∶9異丙醇-庚烷為流動(dòng)相來實(shí)現(xiàn)標(biāo)題化合物的游離堿的對映體的拆分，得到LDD871(tr＝10.6min)和LDD872(tr＝12.2min)。
3-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.83-1.96(m，2H)，2.11-2.20(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，2.84-2.93(m，1H)，2.97-3.05(m，1H)，3.88(s，3H)，6.31-6.36(m，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.82(s，1H)；MS(ESI)m/z289.19(M+H)+。
3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.31(s，3H)，1.40(s，3H)，1.60-1.77(m，2H)，2.04-2.14(m，1H)，2.24-2.37(m，1H)，3.90(s，3H)，6.23(t，J＝4.8Hz，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(s，1H)；MS(ESI)m/z285.2(M+H)+。
3-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.31(s，3H)，1.34(s，3H)，1.98(dd，J＝13.4，6.6Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.4，7.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，6.55(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(d，J＝7.1Hz，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.81(s，1H)；MS(ESI)m/z271(M+H)+； 標(biāo)題化合物的游離堿的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱并采用1∶1庚烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到兩個(gè)對映體(tr＝9.5min和tr＝15.0min)。
實(shí)施例3 a)3-(5-氟-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
在0℃向5-氟茚滿酮(CAS#700-84-5，0.942g，6.274mmol)的甲醇(15mL)溶液中，一次性加入硼氫化鈉(0.356g，9.411mmol)。除去冷卻浴，并于2小時(shí)后，將混合物倒入水(100mL)中，將揮發(fā)性的有機(jī)物在真空中除去。用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥，過濾通過棉花塞并濃縮得到5-氟-茚滿-1-醇，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
在0℃向5-氟-茚滿-1-醇(0.293g，1.925mmol)和4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，0.163g，1.290mmol)的THF(10mL)溶液中，加入pMe2NPhP(Ph)2(0.619g，1.925mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(94％，0.414g，1.925mmol)。1小時(shí)后，將混合物加熱至室溫，并在18小時(shí)后，將其用乙酸乙酯稀釋，并用1M HCl水溶液萃取。將萃取物冷卻至0℃，并用冰冷的4M NaOH水溶液將pH調(diào)至大約9。用二氯甲烷將堿性的水相萃取3次，并用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，通過棉花塞過濾，并濃縮。將得到的殘留物用硅膠快速色譜法純化(用二氯甲烷-甲醇，1∶0至99∶1至49∶1洗脫)，得到3-(5-氟-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 261.0(M+H)+?？梢酝ㄟ^在乙醚中溶解，接著用過量的1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻溶液濃縮，得到3-(5-氟-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯的HCl鹽。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.06-2.20(m，1H)，2.71-2.85(m，1H)，2.87-3.00(m，1H)，3.00-3.14(m，1H)，3.87(s，3H)，6.47(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，6.88-6.97(m，1H)，7.01(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.6，5.1Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.77(s，1H)。
可以用與實(shí)施例3類似的方式制備下列化合物 3-(5-氯-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
HCl鹽的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.10-2.18(m，1H)，2.76-2.85(m，1H)，2.93-3.01(m，1H)，3.05-3.13(m，1H)，3.89(s，3H)，6.51(dd，J＝7.6，5.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23-7.25(m，2H)，7.34(s，1H)，7.79(s，1H)；MS(ESI)m/z 276.9，278.9(M+H)+。
3-(5-氰基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
游離堿的1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.33-2.42(m，1H)，2.84-2.94(m，1H)，3.09-3.17(m，1H)，3.24-3.32(m，1H)，3.91(s，3H)，6.71(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.79(br.s.，1H)，7.80(s，1H)；MS(ESI)m/z 268.1(M+H)+。
順-和反-3-(2-苯基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
可以如Christol，H.等人Bulletin de la Societe Chimique de France，1960，1696-1699所述那樣來制備用于通過實(shí)施例3中所述的方法構(gòu)建標(biāo)題化合物所必需的醇，即2-苯基-茚滿-1-醇(CAS#53786-92-8)。
MS(ESI)m/z 319.11(M+H)+；非對映體的大約1∶1的混合物的1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.24(dd，J＝15.9，8.1Hz，1H)，3.34-3.54(m，3H)，3.68(s，3H)，3.69-3.72(m，1H)，3.73(s，3H)，4.12(q，J＝7.7Hz，1H)，6.72(d，J＝6.8Hz，1H)，6.80-6.90(m，4H)，7.04-7.20(m，6H)，7.23-7.49(m，11H)，7.51(s，1H)，7.76(d，J＝1.0Hz，1H)。
實(shí)施例4 a)3-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
在0℃向5-甲氧基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(CAS#33892-75-0，10g，5.67mmol)的甲醇(40mL)和二氯甲烷(5mL)溶液中，一次性加入硼氫化鈉(0.579g，8.51mmol)。撤去冷卻浴，并于1.5小時(shí)后，將混合物倒入水(75mL)中，真空除去揮發(fā)性有機(jī)物。用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，通過棉花塞過濾，并濃縮得到5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
在0℃向5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇(0.150g，0.842mmol)和4-咪唑甲酸異丙酯(0.087g，0.564mmol)(其可以按照在實(shí)施例1中所述那樣制備)的THF(5mL)混懸液中加入三苯基膦(0.221g，0.842mmol)，隨后加入偶氮二甲酸二異丙酯(94％，0.181g，0.842mmol)。1小時(shí)后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用1M HCl水溶液萃取兩次。將水相用2M NaOH水溶液堿化至大約pH 9，用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到無色的殘留物，將殘留物用硅膠快速色譜法(用二氯甲烷-甲醇99∶1洗脫)純化，得到3-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯；MS(ESI)m/z 315.1(M+H)+?？梢酝ㄟ^溶解于乙醚中，接著用過量的1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻溶液濃縮，得到3-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯的HCl鹽。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.44(d，J＝6.3Hz，3H)，1.45(d，J＝6.0Hz，3H)，1.62-1.72(m，1H)，1.90-1.97(m，1H)，2.26-2.34(m，2H)，2.66-2.74(m，1H)，2.95-3.02(m，1H)，3.92(s，3H)，5.30-5.40(m，1H)，6.53(t，J＝4.7Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.56(s，1H)。
可以用與實(shí)施例4類似的方式制備下列化合物 3-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
HCl鹽的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.37(d，J＝6.3Hz，3H)，1.38(d，J＝6.3Hz，3H)，1.63-1.73(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，2.04-2.12(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，2.72-2.79(m，1H)，2.87(dt，J＝16.7，5.5Hz，1H)，3.69(s，3H)，5.23(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.23(t，J＝5.1Hz，1H)，6.50(d，J＝2.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.77(s，1H)；MS(ESI)m/z315.1(M+H)+。
3-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
HCl鹽的1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.40(d，J＝6.3Hz，3H)，1.42(d，J＝6.3Hz，3H)，1.86-2.03(m，2H)，2.30-2.45(m，2H)，2.97(dt，J＝17.4，6.5Hz，1H)，3.10(dt，J＝17.4，6.3Hz，1H)，5.28(七重峰，J＝6.3，1H)，6.55(t，J＝5.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.20(s，1H)，8.51(s，1H)；MS(ESI)m/z310.1(M+H)+。
3-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
HCl鹽的1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.43(d，J＝6.0Hz，3H)，1.45(d，J＝6.3Hz，3H)，1.58-1.74(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，2.24-2.29(m，2H)，2.26(s，3H)，2.31(s，3H)，2.64-2.73(m，1H)，2.90(dt，J＝17.4，5.0Hz，1H)，5.29-5.38(m，1H)，6.44(t，J＝4.5Hz，1H)，6.79(s，1H)，7.10(s，1H)，8.19(s，1H)，8.20(s，1H)；MS(ESI)m/z313.2(M+H)+。
實(shí)施例5 a)7-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇
在0℃向7-溴-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(CAS#32281-97-3，3.5g，0.015mol)的甲醇(7mL)和二氯甲烷(10mL)溶液中，一次性加入硼氫化鈉(1.47g，0.038mol)。撤去冷卻浴，并于1.5小時(shí)后，將混合物倒入水中，真空除去揮發(fā)性有機(jī)物。用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，通過棉花塞過濾并真空濃縮，得到7-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.72(d，J＝6.3Hz，1H)，1.74-1.90(m，2H)，1.92-2.07(m，2H)，2.62-2.71(m，1H)，2.73-2.82(m，1H)，4.73-4.77(m，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H)。
b)3-(7-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
在0℃向7-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇(2.5g，11.0mmol)和4-咪唑甲酸異丙酯(1.18g，7.66mmol)(其可以按照實(shí)施例1中所述那樣制備)(2.33g，10.98mmol)的THF(20mL)混懸液中加入三苯基膦和偶氮二甲酸二甲酯(40％的甲苯溶液(重量)，4.01g，10.98mmol)。10min后，撤去冷卻浴，并再過30min后，加入水，用乙酸乙酯將混合物萃取兩次。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫)，得到3-(7-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯；MS(ESI)m/z363.02，365.02(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.42(d，J＝6.1Hz，3H)，1.44(d，J＝6.3Hz，3H)，1.73-1.84(m，1H)，1.89-1.98(m，1H)，2.26-2.40(m，2H)，2.82-2.91(m，1H)，3.00(dt，J＝17.2，5.6Hz，1H)，5.27-5.37(m，1H)，6.50(t，J＝5.3Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，8.23(d，J＝1.5Hz，1H)，8.50(d，J＝1.0Hz，1H)。
可以用與實(shí)施例5類似的方式制備下列化合物 3-(7-硝基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
HCl鹽的1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.36(d，J＝6.3Hz，3H)，1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.94-2.01(m，2H)，2.32-2.37(m，2H)，3.02(dt，J＝17.7，6.0Hz，1H)，3.17(dt，J＝17.7，6.8Hz，1H)，5.20(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.41(t，J＝6.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝1.0Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z 330.2(M+H)+。
3-色滿-4-基-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
HCl鹽的1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.40(d，J＝6.1Hz，6H)，2.32-2.39(m，1H)，2.43-2.52(m，1H)，4.02-4.08(m，1H)，4.31(dd，J＝11.4，4.3Hz，1H)，5.26(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.30(t，J＝4.8Hz，1H)，6.94-6.97(m，2H)，7.02-7.05(m，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.45(s，1H)，7.77(s，1H)；MS(ESI)m/z 287.0(M+H)+。
標(biāo)題化合物的游離堿的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱并以1∶19異丙醇-庚烷為流動(dòng)相來實(shí)現(xiàn)的，得到兩個(gè)對映體(tr＝12.7min和tr＝17.3min)。
實(shí)施例6 a)7-氰基-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇
向7-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇(0.708g，3.11mmol)(其可以按照實(shí)施例5中所述那樣制備)的DMF(6.5mL)溶液中加入氰化鋅(0.274g，2.33mmol)。完成四次氮?dú)馀趴仗畛溲h(huán)，并加入四(三苯基膦)合鈀(0.072g，0.062mmol)。將混合物加熱至95℃直到反應(yīng)完成，隨后加入水和乙醚。將混合物經(jīng)硅藻土過濾，并將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到7-氰基-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.76-1.92(m，2H)，1.95-2.13(m，2H)，2.73-2.94(m，2H)，4.77-4.80(m，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.79(br.s，1H). b)3-(7-氰基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
在0℃向7-氰基-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇(0.298g，1.72mmol)和4-咪唑甲酸異丙酯(0.185g，1.204mmol)(其可以按照實(shí)施例1中所述那樣制備)的THF(10mL)的混懸液中加入三苯基膦(0.451g，1.72mmol)，隨后加入偶氮二甲酸二異丙酯(94％，0.369g，1.72mmol)。1小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋混合物，并用水洗滌。將有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫)，得到3-(7-氰基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯；MS(ESI)m/z 310.1(M+H)+。可以通過溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻溶液濃縮，得到3-(7-氰基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯的HCl鹽。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm1.36(d，J＝6.1Hz，3H)，1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.90-1.98(m，2H)，2.29-2.33(m，2H)，2.97(dt，J＝17.7，6.3Hz，1H)，3.12(dd，J＝17.7，6.8Hz，1H)，5.21(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.35(t，J＝6.3Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.62(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝1.5Hz，1H)。
實(shí)施例7 a)7-吡咯烷-1-基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮
向干燥燒瓶裝入7-溴-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(CAS#32281-97-3，0.102g，0.454mmol)、吡咯烷(0.065g，0.909mmol)、2-(二叔丁基膦基)-聯(lián)苯(0.020g，0.067mmol)、叔丁醇鈉(0.087g，0.905mmol)和甲苯(3mL)。將燒瓶抽真空并填充氮?dú)猓貜?fù)三次。加入Pd2(dba)3(0.041g，0.045mmol)，并將混合物加熱回流3小時(shí)，隨后將混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，并用水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫)，得到7-吡咯烷-1-基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.99-2.03(m，4H)，2.06-2.14(m，2H)，2.60-2.65(m，2H)，2.87(t，J＝6.1Hz，2H)，3.28-3.35(m，4H)，6.75(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(d，J＝2.8Hz，1H). b)3-(7-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
在0℃向7-吡咯烷-1-基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(0.548g，2.55mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入硼氫化鈉(0.241g，3.54mmol)，并將反應(yīng)物攪拌1.5小時(shí)，隨后加入水并真空除去揮發(fā)物。用二氯甲烷萃取混合物。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到7-吡咯烷-1-基-3，4-二氫-2H-萘-1-醇，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
在0℃向7-吡咯烷-1-基-3，4-二氫-2H-萘-1-醇(0.300g，1.382mmol)和4-咪唑甲酸異丙酯(0.149g，0.967mmol)(其可按照實(shí)施例1中所述那樣制備)的THF(10mL)混懸液中加入三苯基膦(0.293g，1.382mmol)和偶氮二甲酸二甲酯(40％在甲苯中(重量)，0.505g，1.382mmol)。10分鐘后，撤去冷卻浴，并將混合物再攪拌30分鐘。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫)，得到3-(7-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯；MS(ESI)m/z 354.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.40(d，J＝6.3Hz，3H)，1.41(d，J＝6.3Hz，3H)，1.66-1.75(m，1H)，1.79-1.87(m，1H)，1.98-2.01(m，4H)，2.13-2.25(m，2H)，2.77(ddd，J＝16.7，8.8，5.3Hz，1H)，2.88(dt，J＝16.7，5.6Hz，1H)，3.12-3.24(m，4H)，5.27(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.14(d，J＝2.5Hz，1H)，6.24(t，J＝5.1Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.73(d，J＝1.3Hz，1H)。
可以用與實(shí)施例7類似的方式制備下列化合物 3-(7-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
游離堿的1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.40(d，J＝6.3Hz，3H)，1.40(d，J＝6.3Hz，3H)，1.69-1.78(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，2.15-2.27(m，2H)，2.80(ddd，J＝16.7，9.0，5.8Hz，1H)，2.93(dt，J＝16.7，5.6Hz，1H)，2.98-3.09(m，4H)，3.80(t，J＝4.8Hz，4H)，5.25(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.27(t，J＝5.1Hz，1H)，6.55(d，J＝2.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.74(d，J＝1.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z370.2(M+H)+。
實(shí)施例8 a)N-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙酰胺
向6-氨基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(CAS#3470-53-9，0.875g，5.44mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入乙酸酐(0.83g，8.16mmol)。1小時(shí)后，用二氯甲烷稀釋溶液，并用水和1M HCl水溶液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到N-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙酰胺；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.09-2.16(m，2H)，2.22(s，3H)，2.59-2.67(m，2H)，2.95(t，J＝6.1Hz，2H)，7.21(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.42(br.s.，1H)，7.70(br.s.，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)。
b)3-(6-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
在0℃向N-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙酰胺(1.00g，4.94mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入硼氫化鈉(0.50g，7.41mmol)。將反應(yīng)物攪拌1.5小時(shí)，隨后加入水并真空除去揮發(fā)物。用二氯甲烷萃取混合物并將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到N-(5-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙酰胺，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
在0℃向N-(5-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙酰胺(0.553g，2.69mmol)和4-咪唑甲酸異丙酯(0.290g，1.88mmol)(其可按照實(shí)施例1中所述那樣制備)的THF(10mL)混懸液中加入三苯基膦(1.415g，5.39mmol)和偶氮二甲酸二甲酯(40％在甲苯中(重量)，1.97g，5.39mmol)。撤去冷卻浴，并將混合物攪拌15min。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化(用二氯甲烷-甲醇混合物洗脫)，得到3-(6-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯；MS(ESI)m/z 342.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.40(d，J＝6.0Hz，3H)，1.71-1.82(m，1H)，1.83-1.92(m，1H)，2.16(s，3H)，2.17-2.30(m，2H)，2.86(ddd，J＝16.9，8.3，5.6Hz，1H)，3.00(dt，J＝16.9，5.6Hz，1H)，5.25(七重峰.，J＝6.3Hz，1H)，6.30(t，J＝5.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34-7.36(m，2H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(d，J＝1.0Hz，1H)。
d)(R)-和(S)-3-(6-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯 標(biāo)題化合物的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱并以己烷-乙醇17∶3為流動(dòng)相來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-3-(6-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(tr＝12.8min)和(S)-3-(6-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(tr＝33.4min)。
實(shí)施例9 a)7-溴-5-氟-3，4-二氫-2H-萘-1-酮
在氮?dú)鈿夥障?，?2-羧基乙基)三苯基溴化鏻(CAS#51114-94-4，1.822g，4.256mmol)和2-氟-4-溴苯甲醛(CAS#188813-02-7，0.900g，4.256mmol)的THF(4mL)和DMSO(4mL)混懸液中加入NaH(60％礦物油混懸物，0.34g，8.511mmol)。1.5小時(shí)后，用1M硫酸氫鉀水溶液淬滅混合物，并用乙酸異丙酯萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。得到的殘留物未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
向(E)-4-(4-溴-2-氟-苯基)-丁-3-烯酸(0.730g，2.536mmol)的乙酸乙酯(12mL)溶液中加入鈀碳(10％(重量)，0.270g，0.254mmol)，并將燒瓶填充氫氣。16小時(shí)后，在H2氣氛下(氣球壓下)，將混合物過濾，濃縮，然后再置于相同的條件。6小時(shí)后，將混合物過濾并濃縮，得到4-(4-溴-2-氟-苯基)-丁酸，其未經(jīng)純化即用于下一步驟。
向4-(4-溴-2-氟-苯基)-丁酸(0.625g，2.154mmol)和DMF(0.0084g，0.108mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入草酰氯(0.558g，4.309mmol)。將混合物攪拌30min并在室溫下真空濃縮，得到黃色油狀物，將其再溶解于二氯甲烷(20mL)中并滴加到在二氯甲烷(20mL)中的氯化鋁(0.402g，3.016mmol)里。將混合物回流3.5小時(shí)，然后倒入到冰水中。用乙醚將得到的混合物萃取兩次。將有機(jī)相合并，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，通過棉花塞過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法(己烷-乙酸乙酯，19∶1至9∶1)純化，得到7-溴-5-氟-3，4-二氫-2H-萘-1-酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.13-2.19(m，2H)，2.67(t，J＝6.6Hz，2H)，2.90(t，J＝6.2Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.98(s，1H)。
b)3-(7-溴-5-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
在0℃，向7-溴-5-氟-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(0.290g，1.145mmol)的甲醇(8mL)和二氯甲烷(2mL)溶液中一次性加入硼氫化鈉(0.066g，1.718mmol)。在0℃2小時(shí)后，加入水(30mL)，并真空除去揮發(fā)性有機(jī)物。將得到的混合物用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到7-溴-5-氟-3，4-二氫-2H-萘-1-醇，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
在0℃，向7-溴-5-氟-3，4-二氫-2H-萘-1-醇(0.280g，1.10mmol)和4-咪唑甲酸異丙酯(0.121g，0.77mmol)(其可按照實(shí)施例1中所述那樣制備)的THF(6mL)溶液中加入三苯基膦(0.291g，1.10mmol)和偶氮二羧酸甲酯(40％在甲苯中(重量)，0.41mL，1.10mmol)。1小時(shí)后，撤去冷卻浴，再1小時(shí)后，將混合物用乙酸乙酯稀釋并用半飽和的鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)半制備反相HPLC(5-100％乙腈/水w/0.1％TFA)純化，得到淺黃色油狀物。堿化游離后，得到3-(7-溴-5-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯；MS(ESI)m/z 381.1，383.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.37(d，J＝6.3Hz，3H)，1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.71-1.81(m，1H)，1.83-1.92(m，1H)，2.07-2.24(m，2H)，2.72(dt，J＝17.7，6.8Hz，1H)，2.87(dd，J＝17.7，5.8Hz，1H)，5.22(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.29(t，J＝5.2Hz，1H)，6.94(br.s，1H)，7.18(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.79(s，1H)。
實(shí)施例10 a)2，2-二甲基-茚滿-1-醇
在-20℃，向2，2-二甲基-茚滿-1-酮(其可以按照Ranu，B.C.；Jana，U.在Journal of Organic Chemistry，1999，64，6380-6386中所述那樣制備)(13.0g，81.3mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入NaBH4(3.07g，81.3mmol)。用TLC分析測定，一旦原料酮完全消耗，就用飽和的NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)。然后，將反應(yīng)混合物濃縮至接近干燥，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。接著，將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶8)純化，得到2，2-二甲基-茚滿-1-醇。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.05(s，3H)，1.20(s，3H)，2.56-2.89(m，2H)，4.70(s，1H)，7.16-7.26(m，3H)，7.35-7.42(m，1H)。
b)3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向2，2-二甲基-茚滿-1-醇(3.5g，21.6mmol)的THF(160mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，4.1g，32.3mmol)和三苯基膦(9.09g，34.5mmol)。將反應(yīng)冷物卻至0℃，加入偶氮二甲酸二異丙酯(6.67mL，34.5mmol)。1小時(shí)后，用飽和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物。分離各層，將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶1)純化，得到3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯。HRMS(ESI)m/z 271.1440[(M+H)+C16H19N2O2的計(jì)算值271.1447]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.60-3.08(m，2H)，3.92(s，3H)，6.25(s，1H)，7.03(s，1H)，7.15-7.46(m，4H)，7.80(d，J＝1.0Hz，1H)。可以通過溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻溶液濃縮，得到3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯的HCl鹽。
可以用與實(shí)施例10類似的方式制備下列化合物 (R)-和(S)-3-(2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
HNO3鹽的1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.87(s，3H)，1.17(s，3H)，1.67-1.74(m，1H)，1.80-1.88(m，1H)，2.97-3.15(m，2H)，4.06(s，3H)，6.57(s，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.32-7.40(m，2H)，8.32(d，J＝1.3Hz，1H)，8.61(s，1H)；MS(ESI)m/z285.1(M+H)+。
標(biāo)題化合物的游離堿的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱并以1∶4乙酸乙酯-庚烷為流動(dòng)相來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-3-(2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(tr＝12.7min)和(S)-3-(2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(tr＝14.8min)。
3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸氧雜環(huán)丁烷-3-基酯
可以應(yīng)用3H-咪唑-4-甲酸氧雜環(huán)丁烷-3-基酯在流程1步驟3中制備標(biāo)題化合物?？砂凑諏?shí)施例1的a部分中所述，通過用氧雜環(huán)丁烷-3-醇(CAS#7748-36-9)代替異丙醇來制備3H-咪唑-4-甲酸氧雜環(huán)丁烷-3-基酯。
MS(ESI)m/z313.2(M+H)+；游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.74(s，3H)，1.24(s，3H)，2.65-3.04(m，2H)，4.82(t，J＝6.4Hz，2H)，5.01(t，J＝6.9Hz，2H)，5.60-5.73(m，1H)，6.17(s，1H)，7.04(s，1H)，7.20-7.41(m，4H)，7.89(s，1H)。
順-和反-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-茚滿-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
可以按照Barltrop，J.A.等人，Journal of the Chemical Society，1956，2928-2940中所述那樣來制備通過實(shí)施例10中所述的方法構(gòu)建標(biāo)題化合物所必需的酮，即3-(4-甲氧基-苯基)-茚滿-1-酮(CAS#53786-92-8)。
～10∶1非對映體混合物MS(ESI)m/z 377.2(M+H)；主要的非對映體游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.75(s，3H)，0.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，4.23(s，1H)，6.34(s，1H)，6.86-6.92(m，2H)，6.98(s，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.44(m，3H)，7.82(d，J＝1.0Hz，1H)；次要的非對映體游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3

δppm 0.78(s，3H)，0.89(s，3H)，3.80(s，3H)，3.90(s，3H)，4.98(s，1H)，6.38(s，1H)，6.85-7.45(m，9H)，7.78-7.84(m，1H)。
順-或反-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2，2-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
可以按照Murphy，W.S.；Kesra，A，Journal of Chemical ResearchSynopses，1988，10，318-319中所述那樣來制備通過實(shí)施例10中所述的方法構(gòu)建標(biāo)題化合物所必需的酮，即4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(CAS#120133-20-2)。
MS(ESI)m/z 391.2(M+H)+；游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.98(s，3H)，1.08(s，3H)，1.96-2.11(m，2H)，3.82(s，3H)，3.91(s，3H)，4.21(dd，J＝11.49，6.19Hz，1H)，6.54-6.61(m，1H)，6.76(br.s.，1H)，6.83-6.93(m，3H)，7.04-7.15(m，4H)，7.55(s，1H)，7.90(s，1H)。
實(shí)施例11 a)2，2-二甲基-苯并呋喃-3-酮
在-30℃，向NaH的60％油混懸物(600mg，15.0mmol)在THF(25mL)中的非均勻溶液中，滴加苯并呋喃-3-酮(CAS#7169-34-8，670mg，5mmol)的THF(10mL)溶液。將反應(yīng)在-30℃攪拌20min，在此刻滴加碘甲烷(0.93mL，15mmol)。將反應(yīng)升至室溫，然后用2N HCl水溶液淬滅，并用乙酸乙酯稀釋。分離各層，并將水層用乙酸乙酯再萃取兩次。將有機(jī)層合并，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯-庚烷，1∶10)純化，得到2，2-二甲基-苯并呋喃-3-酮。MS(ESI)m/z 163.0(M+H)+。
b)2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-醇
在0℃，向2，2-二甲基-苯并呋喃-3-酮(1.58g，9.7mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入NaBH4(0.36g，9.7mmol)。將反應(yīng)置于室溫，并再加入一當(dāng)量的NaBH4(0.36g，9.7mmol)。3小時(shí)后，用飽和的NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)物濃縮至大約初始體積的3/4，用乙酸乙酯稀釋，并用2N HCl水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶8)純化，得到2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-醇；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.34(s，3H)，1.49(s，3H)，1.96(d，J＝8.6Hz，1H)，4.71(d，J＝8.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.95(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.39(d，J＝7.3Hz，1H)。
c)3-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-醇(375mg，2.28mmol)的THF(20mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，432mg，3.42mmol)，接著加入三苯基膦(896mg，3.42mmol)。將反應(yīng)物冷卻至0℃，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(787mg，3.42mmol)。將反應(yīng)升至室溫并攪拌2小時(shí)。接著，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用4N HCl的二氧六環(huán)溶液(5mL，20mmol)淬滅，并攪拌30分鐘。將反應(yīng)物濃縮至接近干燥，用乙酸乙酯稀釋。用1N HCl將有機(jī)層萃取三次。將水萃取物合并，用Na2CO3中和，并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶5)純化，得到3-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；HRMS(ESI)m/z245.0934[(M+H)+C13H13N2O3的計(jì)算值245.0926]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.05(s，3H)，1.57(s，3H)，3.92(s，3H)，6.32(s，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95-7.02(m，2H)，7.25(s，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.80(s，1H)。
實(shí)施例12 a)7-碘-異二氫苯并噻喃-4-酮
向1-溴甲基-3-碘-苯(CAS#49617-83-6，25.0g，84mmol)的丙酮(500mL)溶液中加入巰基-乙酸甲酯(9.0g，85mmol)，接著加入K2CO3(15.2g 110mmol)。將反應(yīng)物攪拌過夜。第二天早晨，將反應(yīng)物過濾并濃縮。接著將得到的含有(3-碘-芐硫基)-乙酸甲酯的殘留物溶解于甲醇(300mL)中。向該甲醇溶液加入水(100mL)和氫氧化鋰(6.0g，252mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)直到根據(jù)TLC分析測定原料酯消耗完。接著，通過加入3N HCl水溶液將反應(yīng)物調(diào)至pH＜4。然后，將反應(yīng)物濃縮至大約原始體積的3/4，并用乙酸乙酯稀釋。分離各層，將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到含有(3-碘-芐基硫)-乙酸的殘留物。將殘留物溶解于氯苯(500mL)中并用P2O5(64g，450mmol)處理。將反應(yīng)加熱回流過夜。接著，將反應(yīng)冷卻至室溫并過濾。然后，將洗脫液濃縮至干燥。將得到的殘留物溶解于乙酸乙酯中，并用鹽水洗滌。然后將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯-己烷，0∶1至1∶5)，得到7-碘-異二氫苯并噻喃-4-酮；MS(ESI)m/z 308.0(M+NH4)+。
b)4-氧代-異二氫苯并噻喃-7-腈
向7-碘-異二氫苯并噻喃-4-酮(290mg，1.0mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Zn(CN)2(117mg，1.0mmol)和Pd(PPh3)4(124mg，0.1mmol)。接著，將反應(yīng)物加熱至95℃，反應(yīng)3小時(shí)，隨后將反應(yīng)物冷卻到室溫并濃縮至干。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯-二氯甲烷，1∶10至3∶10)純化，得到4-氧代-異二氫苯并噻喃-7-腈；MS(ESI)m/z 188.2(M-H)-。
c)4-羥基-異二氫苯并噻喃-7-腈
在0℃，向4-氧代-異二氫苯并噻喃-7-腈(830mg，4.4mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入NaBH4(330mg，8.8mmol)。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)，接著用1N HCl水溶液淬滅。將反應(yīng)物濃縮至大約原始體積的一半并用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層分離，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯-己烷，0∶1至1∶1)純化，得到4-羥基-異二氫苯并噻喃-7-腈；MS(ESI)m/z 192.1(M+H)+。
d)3-(7-氰基-異二氫苯并噻喃-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向4-羥基-異二氫苯并噻喃-7-腈(630mg，3.3mmol)的THF(20mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，460mg，3.6mmol)和三苯基膦(909mg，3.4mmol)。將反應(yīng)冷卻至0℃并加入偶氮二甲酸二異丙酯(0.66mL，3.4mmol)。將反應(yīng)升至室溫并進(jìn)行攪拌直到LC-MS分析顯示4-羥基-異二氫苯并噻喃-7-腈完全消耗。用飽和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。分離各層，并將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶1)純化，得到3-(7-氰基-異二氫苯并噻喃-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS(ESI)m/z300.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.08-3.23(m，1H)，3.32(dd，J＝14.4，4.0Hz，1H)，3.73-4.07(m，2H)，3.91(s，3H)，6.46-6.61(m，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.56(s，1H)，7.84(s，1H)。可以通過溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻溶液濃縮，得到3-(7-氰基-異二氫苯并噻喃-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯的HCl鹽。
實(shí)施例13 a)乙酸2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基酯
在0℃向60％NaH的油分散體(20g，500mmol)的THF(600mL)混懸液中通過套管加入α-四氫萘酮(24.8g，166.5mmol)在THF(40mL)中的溶液，接著加入碘甲烷(119g，833mmol)。將反應(yīng)升至室溫，并于1小時(shí)后用1M硫酸氫鈉水溶液淬滅。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯進(jìn)行分配，并將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。接著，將得到的殘留物溶解于甲醇(600mL)和二氯甲烷(100mL)中。然后，歷經(jīng)20分鐘分5次加入硼氫化鈉(37.8g，262mmol)。1小時(shí)后，用水稀釋反應(yīng)物，然后真空蒸發(fā)有機(jī)溶劑。用乙酸乙酯萃取得到的混合物，并將有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。接著，將得到的殘留物溶解于二氯甲烷(300mL)中。向得到的溶液中加入三乙胺(50g，490mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4g，33mmol)。將反應(yīng)冷卻至0℃并加入乙酸酐(42g，408mmol)。將反應(yīng)物攪拌10分鐘，接著用乙酸乙酯稀釋，并用1M NaHSO4水溶液洗滌，接著用飽和的NaHCO3水溶液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。然后將得到的油狀物經(jīng)蒸餾(在0.2torr，110℃)純化，得到乙酸2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.95(s，3H)，1.01(s，3H)，1.50-1.63(m，1H)，1.84-1.99(m，1H)，2.10(s，3H)，2.76-2.94(m，2H)，5.74(s，1H)，7.08-7.31(m，4H)。
b)乙酸2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基酯
向2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基酯(380mg，1.71mmol)的1，2-二氯乙烷(7mL)溶液中加入四(己內(nèi)酰胺)二銠[Rh2(cap)4，CAS#138984-26-6](15mg，0.017mmol)，接著加入5.5M過氧化氫叔丁基[TBHP]的癸烷溶液(3.1mL，17.1mmol)。將反應(yīng)混合物置于40℃。4小時(shí)后，向反應(yīng)物中再加入Rh2(cap)4(7.5mg，0.008mmol)和TBHP(1.55mL，8.53mmol)。在40℃再攪拌20小時(shí)后，向反應(yīng)混合物再加入Rh2(cap)4(7.5mg，0.008mmol)和TBHP(1.55mL，8.53mmol)。共計(jì)48小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水稀釋，并用二氯甲烷萃取兩次。然后，用1.6M FeSO4的水溶液處理有機(jī)萃取物，并將得到的雙相溶液攪拌30分鐘，隨后分離各層，并將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯-己烷，1∶9至1∶4)純化，得到乙酸2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.04(s，3H)，1.09(s，3H)，2.14(s，3H)，2.45-2.53(m，1H)，2.85(d，J＝17.2Hz，1H)，5.94(s，1H)，7.38-7.49(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，8.05(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)。
c)4-羥基-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮
向乙酸2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基酯(4.03g，16.7mmol)的甲醇(50mL)和二氯甲烷(10mL)溶液中加入碳酸鉀(2.33g，16.66mmol)。接著將反應(yīng)物攪拌8小時(shí)，隨后用乙酸乙酯稀釋，并將得到的溶液依次用水和鹽水洗滌。然后，將水相用二氯甲烷反萃，接著將有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到4-羥基-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.04(s，3H)，1.11(s，3H)，2.07(d，J＝6.1Hz，1H)，2.46(d，J＝16.7Hz，1H)，2.78(d，J＝16.7Hz，1H)，4.64(d，J＝5.8Hz，1H)，7.38-7.46(m，1H)，7.59-7.63(m，2H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)。
d)3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
在0℃，向4-羥基-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(2.87g，13.88mmol)和4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，1.25g，9.72mmol)的THF(80mL)溶液中加入三苯基膦(3.68g，13.88mmol)和偶氮二甲酸二甲酯(40％在甲苯中，5.14mL，13.88mmol)，并將冷卻浴撤去。15小時(shí)后，將混合物濃縮，并將得到的殘留物溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用1M HCl水溶液萃取5次(每次40mL)。將酸性水相冷卻至0℃，并在0℃用4M NaOH水溶液將pH調(diào)至約12。然后，用二氯甲烷將水相萃取3次。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法(二氯甲烷-甲醇，49∶1)純化，得到3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 299.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.97(s，3H)，1.15(s，3H)，2.63(d，J＝16.8Hz，1H)，2.74(d，J＝16.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，6.79(s，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.13(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)； e)(R)-和(S)-3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯 標(biāo)題化合物的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱并以7∶3己烷-試劑乙醇為流動(dòng)相來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(tr＝14.7min)和(S)-3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(tr＝20.9min)。
實(shí)施例14 a)7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮
在0℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將7-甲氧基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(CAS#6836-19-7，2.00g，11.24mmol)在THF(20mL)中的溶液經(jīng)套管輸入到NaH(60％，1.35g，33.71mmol)的THF(60mL)混懸液中。在0℃45min后，滴加加入碘甲烷(8.05g，56.18mmol)，并撤去冷卻浴。19小時(shí)后，將混合物用1M硫酸氫鈉水溶液淬滅，然后在水和乙醚之間進(jìn)行分配。將有層用乙醚萃取一次。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法(己烷-乙酸乙酯，97∶3)純化，得到7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.22(s，6H)，1.97(t，J＝6.3Hz，2H)，2.93(t，J＝6.3Hz，2H)，3.84(s，3H)，7.05(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)。
b)乙酸7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基酯
向7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(1.42g，6.81mmol)的甲醇(15mL)和二氯甲烷(5mL)溶液中一次性加入NaBH4(1.04g，27.25mmol)。15min后，加入水，并真空蒸發(fā)去有機(jī)溶劑。將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氫-萘-1-醇，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
向7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-氫-萘-1-醇(1.40g，6.52mmol)和DMAP(0.16g，1.30mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(1.99g，19.55mmol)和乙酸酐(1.68g，16.29mmol)。45min后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，并依次用1M硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到乙酸7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基酯，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
向7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基酯(0.108g，0.426mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入氧化鉻(VI)(0.022g，0.213mmol)和水(0.5mL)，并將混合物劇烈攪拌至氧化鉻(VI)溶解。加入TBHP(5-6M在癸烷中，0.45mL，2.25-2.7mmol)，并于65小時(shí)后，加入另一批TBHP(5-6M在癸烷中，0.45mL，2.25-2.7mmol)。再7小時(shí)后，加入CrO3(0.022g，0.213mmol)。再16小時(shí)后，加入水，并將混合物用二氯甲烷萃取兩次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法(用己烷-乙酸乙酯9∶1至4∶1洗脫)純化，得到乙酸7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.02(s，3H)，1.07(s，3H)，2.13(s，3H)，2.42(d，J＝16.9Hz，1H)，2.79(d，J＝16.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，5.86(s，1H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)。
c)3-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
向乙酸7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基酯(0.94g，3.44mmol)的二氯甲烷(2mL)和甲醇(10mL)溶液中加入K2CO3(0.48g，3.44mmol)，并將混合物劇烈攪拌8小時(shí)。加入乙酸乙酯，并將混合物用水和鹽水洗滌兩次。將水相用二氯甲烷反萃一次，并將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到6-甲氧基-4-羥基-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
在0℃，向6-甲氧基-4-羥基-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(0.75g，3.28mmol)、4-咪唑甲酸異丙酯(0.36g，2.30mmol)(其可以按照實(shí)施例1中所述那樣制備)的THF(20mL)溶液中加入三苯基膦(0.87g，3.28mmol)，接著加入偶氮二甲酸二甲酯(40％的甲苯溶液，1.2mL，3.28mmol)，并撤去冷卻浴。16小時(shí)后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用半飽和的鹽水洗滌兩次。將混合物用1M HCl水溶液萃取5次(每次20mL)。接著，將酸性的水相冷卻至0℃，在0℃用2M NaOH水溶液將pH調(diào)至約9，并將水相用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法(二氯甲烷-甲醇，99∶1至49∶1)純化，得到3-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑4-甲酸異丙酯。MS(ESI)m/z 357.1(M+H)+。標(biāo)題化合物的HCl鹽可以通過溶解在乙醚中然后用過量的1N HCl的乙醚溶液處理來制備。將得到的非均勻溶液濃縮，得到3-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯的HCl鹽。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.00(s，3H)，1.23(s，3H)，1.48(d，J＝6.3Hz，3H)，1.50(d，J＝6.3Hz，3H)，2.61(d，J＝17.4Hz，1H)，2.78(d，J＝17.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，5.34-5.47(m，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.20(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.94(s，1H)。
通用流程2的實(shí)施例 實(shí)施例15 a)(R)-和(S)-1-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑
向2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-醇(260mg，1.58mmol)(其可以按照實(shí)施例11中所述那樣制備)在乙腈(5mL)的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(310mg，1.90mmol)。然后將混合物加熱回流過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫并濃縮。將得到的殘留物溶解于二氯甲烷中，并用飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至4∶1)純化，得到1-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑；HRMS(ESI)m/z 215.1187[(M+H)+C13H14N2O的計(jì)算值215.1184]?？梢酝ㄟ^溶解于乙醚中，接著用過量1NHCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻溶液濃縮，得到1-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑的HCl鹽。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.17(s，3H)，1.55(s，3H)，5.90(s，1H)，6.99(d，J＝8.08Hz，1H)，7.06(t，J＝7.58Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.40(d，J＝7.58Hz，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.59(s，1H)，8.81(s，1H)。
該化合物的游離堿的對映體的拆分是通過手性HPLC使用ChiralPakIA柱并采用9∶1庚烷-乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到LDA568(tr＝13.0min)和LDA569(tr＝15.0min)。
可以用與實(shí)施例15類似的方式來制備下列化合物 (R)-和(S)-1-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-1H-咪唑
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.75(s，3H)，1.28(s，3H)，2.70-3.03(m，2H)，5.19(s，1H)，6.73(s，1H)，7.07(s，1H)，7.15-7.38(m，4H)，7.46(s，1H)；MS(ESI)m/z 213.2(M+H)+。
上述化合物的游離堿的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱和1∶4異丙醇-庚烷來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-1-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-1H-咪唑(tr＝13.7min)和(S)-1-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-1H-咪唑(tr＝15.9min)。
實(shí)施例16 a)1-二氫苯并噻喃-4-基-1H-咪唑
將二氫苯并噻喃-4-醇(CAS#40316-60-7，320mg，2.0mmol)和1，1’-羰基二咪唑(320mg，2mmol)在15mL干燥乙腈中的混合物加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮并將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(甲醇-二氯甲烷，1∶9)，得到1-二氫苯并噻喃-4-基-1H-咪唑；MS(ESI)m/z 217(M+H)+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.38-2.63(m，2H)，2.87-3.04(m，2H)，5.41-5.44(m，1H)，6.86-7.54(m，7H)。
實(shí)施例17 a)2，2-二甲基-3-苯硫基-丙酸
向苯硫酚(5g，45mmol)在DMF(100mL)中的溶液加入3-溴-2，2-二甲基-丙酸(CAS#2843-17-6，3.98g，22mmol)和氟化鉀(1.56g，27mmol)。將反應(yīng)在120℃加熱過夜。然后，將反應(yīng)冷卻至室溫并倒入冰水中。過濾白色沉淀物并用冰水洗滌。然后，將固體溶解于1M NaOH水溶液中，并用二氯甲烷洗滌。將水溶液用1M HCl酸化，并收集得到的沉淀物，得到2，2-二甲基-3-苯硫基-丙酸；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.31(s，6H)，2.72(br.s.，1H)，3.19(s，2H)，7.09-7.21(m，1H)，7.21-7.32(m，2H)，7.40(d，J＝7.8Hz，2H)。
b)3，3-二甲基-二氫苯并噻喃-4-醇
將2，2-二甲基-3-苯硫基-丙酸(290mg，1.38mmol)和Eaton試劑(7mL)的混合物在65℃攪拌過夜。將混合物倒到冰上并通過加入1M NaOH水溶液堿化。將混合物用二氯甲烷萃取3次。將合并的萃取物用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。接著，將得到的殘留物溶解于乙醇(10mL)中。向得到的溶液加入NaBH4(82.6mg，2.18mmol)。將混合物攪拌48小時(shí)，用10％HCl水溶液淬滅，并濃縮至干。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-庚烷，1∶4)，得到(3，3-二甲基-二氫苯并噻喃-4-醇)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.98(s，3H)，1.21(s，3H)，1.58(d，J＝5.1Hz，1H)，2.50(d，J＝13.4Hz，1H)，3.26(d，J＝12.4Hz，1H)，4.17(d，J＝4.6Hz，1H)，6.99-7.09(m，1H)7.11-7.20(m，2H)，7.27(m，1H)。
c)1-(3，3-二甲基-二氫苯并噻喃-4-基)-1H-咪唑
向3，3-二甲基-二氫苯并噻喃-4-醇(675mg，3.5mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(845mg，5.2mmol)。將得到的殘留物加熱回流4小時(shí)。接著，將溶劑濃縮并將得到的殘留物溶解于二氯甲烷(20mL)中，并用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶50)，得到1-(3，3-二甲基-二氫苯并噻喃-4-基)-1H-咪唑；HRMS(ESI)m/z 245.1107[(M+H)+C14H17N2S的計(jì)算值245.1112)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.04(s，3H)，1.15(s，3H)，2.61(dd，J＝13.1，1.3Hz，1H)，3.00(d，J＝13.1Hz，1H)，4.78(s，1H)，6.78-6.87(m，1H)，6.98-7.02(m，2H)，7.04(s，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.57(s，1H)。
d)(R)-和(S)-1-(3，3-二甲基-二氫苯并噻喃-4-基)-1H-咪唑 上述對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak OD-H柱并以1∶9乙醇-庚烷作為流動(dòng)相來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-和(S)-1-(3，3-二甲基-二氫苯并噻喃-4-基)-1H-咪唑(tr＝12.7min)和(R)-和(S)-1-(3，3-二甲基-二氫苯并噻喃-4-基)-1H-咪唑(tr＝14.9min)。
通用流程3的實(shí)施例 實(shí)施例18 a)2，2-二甲基-茚滿-1，3-二酮
將在硅藻土上的氟化鉀[載重50％，購自Sigma-Aldrich Co.](5.8g，～50mmo1)在真空下(＜20torr)于135℃加熱2小時(shí)。接著，將固體冷卻至室溫并放置于氮?dú)鈿夥障?，隨后加入茚滿-1，3-二酮(CAS#606-23-5，1.46g，10.0mmol)在乙腈(15mL)中的溶液，接著加入碘甲烷(1.8mL，30mmol)。將反應(yīng)物在密封容器中于70℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并通過一層硅藻土過濾。將洗脫液濃縮，并將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶9)，得到2，2-二甲基-茚滿-1，3-二酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.30(s，6H)，7.84-7.89(m，2H)，7.96-8.02(m，2H)。
b)3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-酮
向2，2-二甲基-茚滿-1，3-二酮(770mg，4.42mmol)的氯苯(3mL)溶液中加入三氟化(二乙基氨基)硫(2.9mL，22.1mmol)，接著加入乙醇(52μL，0.9mmol)。將反應(yīng)物加熱回流3小時(shí)，隨后將混合物冷卻至室溫，并用水和飽和的NaHCO3水溶液稀釋。將溶液用乙酸乙酯萃取兩次，并將有機(jī)萃取物合并，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶10)，得到3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.31(t，J＝1.9Hz，6H)，7.69(t，J＝7.3Hz，1H)，7.78-7.89(m，3H)。
c)3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-醇
向3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-酮(520mg，2.65mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入NaBH4(100mg，2.65mmol)。15分鐘后，將反應(yīng)用飽和的NH4Cl水溶液淬滅，并濃縮至接近干燥。將得到的殘留物用乙酸乙酯稀釋并用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶6)，得到3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-醇；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.07(d，J＝2.3Hz，2H)，1.27(d，J＝2.3Hz，2H)，4.79-4.83(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.48-7.60(m，3H)。
d)3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向3，3-氟-2，2-甲基-茚滿-1-醇(388mg，1.96mmol)的THF(16mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，370mg，2.94mmol)和三苯基膦(770mg，2.94mmol)。將反應(yīng)冷卻至0℃，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(670mg，2.94mmol)。將反應(yīng)置于室溫，并攪拌6小時(shí)，然后，加熱到40℃，過夜。第二天，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并用4N HCl的二氧六環(huán)溶液(5mL，20mmol)淬滅，并攪拌30分鐘。將反應(yīng)物濃縮至接近干燥，用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層用1N HCl水溶液萃取3次。將水萃取物合并，用Na2CO3中和，并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶5)，得到3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯。MS(ESI)m/z 307.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.87(d，J＝2.5Hz，3H)，1.33(d，J＝3.0Hz，3H)，3.96(s，3H)，6.43(d，J＝2.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.30-7.37(m，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.69-7.76(m，1H)，7.85(s，1H)。
通用流程4的實(shí)施例 實(shí)施例19 a)2，2-二甲基-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-酮
在0℃，向(丙烷-2-磺?；?-苯(CAS#4238-09-9)(1.18g，6.4mmol)(其可以按照Cram，D.J.等人在Journal of the American Chemical Society，1967，89，2072-2077中所述那樣制備)的THF(60mL)溶液中加入2.5M正丁基鋰的己烷溶液(5.8mL，14.7mmol)。將反應(yīng)歷經(jīng)1小時(shí)緩慢升至室溫，隨后再冷卻至-78℃，并加入氯甲酸甲酯(0.74mL，9.6mmol)。將反應(yīng)升至室溫并攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)用飽和的NH4Cl水溶液淬滅，并用乙酸乙酯稀釋。分離各層，并用乙酸乙酯將水層萃取兩次。將有機(jī)層合并，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶4)，得到2，2-二甲基-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.63(s，6H)，7.79-7.86(m，1H)，7.92-7.99(m，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，2H)。
b)2，2-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氫-1H-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-醇
在0℃，向2，2-二甲基-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-酮(240mg，1.14mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入NaBH4(43mg，1.14mmol)。將反應(yīng)置于室溫，并攪拌1小時(shí)。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)，并濃縮至接近干燥。將得到的殘留物用乙酸乙酯稀釋，并用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶0)，得到2，2-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氫-1H--1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-醇；MS(ESI)m/z 213(M+H)+。
c)3-(2，2-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氫-1H-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向2，2-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氫-1H-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-醇(3.1g，14.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，2.76g，2.1.9mmol)和三苯基膦(5.73g，21.9mmol)。將反應(yīng)冷卻至0℃，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(5.04g，21.9mmol)。將反應(yīng)放置在室溫并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并用4N HCl的二氧六環(huán)溶液(5mL，20mmol)淬滅，并攪拌30分鐘。將反應(yīng)濃縮至接近干燥，用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層用1N HCl水溶液萃取3次。合并水萃取物，用Na2CO3中和，并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至3∶7)，得到3-(2，2-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氫-1H-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 321(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.18(s，3H)，1.62(s，3H)，3.96(s，3H)，6.69(s，1H)，7.29(s，1H)，7.38-7.46(m，1H)，7.68-7.76(m，2H)，7.84(s，1H)，7.91-7.97(m，1H)。
可以用與實(shí)施例19類似的方式制備下列化合物 3-(2，2-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氫-1H-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.19(s，3H)，1.42(s，3H)，1.44(s，3H)，1.62(s，3H)，5.15-5.40(m，1H)，6.74(s，1H)，7.38(s，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.70-7.80(m，2H)，7.85(s，1H)，7.92-7.98(m，1H)；HRMS(ESI)m/z 349.1221[(M+H)+C17H21N2O4S的計(jì)算值349.1222]。
上述對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak AS-H柱并以1∶9乙醇-庚烷作為流動(dòng)相來完成的，得到兩個(gè)對映體，分別具有tr＝15.2min和tr＝18.8min。
通用流程5的實(shí)施例 實(shí)施例20 a)3-羥基-2，2-二甲基-茚滿-1-酮
在-30℃，向2，2-二甲基-茚滿-1，3-二酮(430mg，2.47mmol)(其可以按照實(shí)施例18中所述那樣制備)的乙醇(80mL)溶液中加入NaBH4(29mg，0.74mmol)在乙醇(3mL)中的溶液。1小時(shí)后，將反應(yīng)用飽和的NH4Cl水溶液淬滅，并將混合物升至室溫。將反應(yīng)混合物濃縮至大約原始體積的一半，然后，用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。然后將水層用乙酸乙酯反萃2次。將有機(jī)層合并，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶6)，得到3-羥基-2，2-二甲基-茚滿-1-酮；MS(ESI)m/z 177.0(M+H)+。
b)3-(2，2-二甲基-3-氧代-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向3-羥基-2，2-二甲基-茚滿-1-酮(2.0g，11.3mmol)的THF(50mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，1.72g，13.6mmol)和三苯基膦(3.56g，13.6mmol)。將反應(yīng)冷卻至0℃，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(3.13g，13.6mmol)。將反應(yīng)置于室溫并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并用4N HCl的二氧六環(huán)溶液(5mL，20mmol)淬滅，并攪拌30分鐘。將反應(yīng)物濃縮至接近干燥并用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層用1N HCl水溶液萃取3次。將水萃取物合并，用Na2CO3中和，并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至3∶7)，得到3-(2，2-二甲基-3-氧代-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；HRMS(ESI)m/z 285.1246[(M+H)+C16H16N2O3的計(jì)算值285.1239]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.82(s，3H)，1.46(s，3H)，4.02(s，3H)，6.70(s，1H)，7.39(s，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.72(t，J＝7.45Hz，1H)，7.79-7.86(m，1H)，7.93-7.99(m，2H)。
實(shí)施例21 a)順-和反-3-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-醇
在0℃，向3-(2，2-二甲基-3-氧代-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.5g，5.3mmol)(其可以如實(shí)施例20中所述那樣制備)的THF(35mL)溶液中加入LiAlH4(300mg，7.9mmol)。將反應(yīng)物攪拌30分鐘，隨后在0℃通過依次加入9∶1THF/H2O(4.0mL)、2M NaOH水溶液(4.5mL)和H2O(2.9mL)來淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)物升至室溫，并用THF(30mL)稀釋。加入MgSO4(4.2g)后，將非均勻的混合物攪拌15min，然后通過一層硅藻土過濾。將該層硅藻土用乙酸乙酯洗滌，并濃縮合并的濾液。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶9)，得到3-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-醇的約5.5∶1的非對映體混合物；MS(ESI)m/z 259.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)主要非對映體δppm 0.77(s，3H)，1.25(s，3H)，4.69(s，1H)，4.73(s，2H)，5.43(s，1H)，6.96(br.s.，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.57(m，4H)；次要非對映體δppm 0.82(s，3H)，1.14(s，3H)，4.73(s，2H)，4.97(s，1H)，5.59(s，1H)，6.96(br.s.，1H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，7.31-7.57(m，4H)。
b)3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-2，2-二甲基-茚滿-1-醇
向3-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-醇(348mg，1.34mmol)的DMF(8mL)溶液中加入咪唑(96mg，1.41mmol)，并將反應(yīng)冷卻至-20℃。然后，加入叔丁基二甲基氯硅烷(193mg，1.28mmol)在DMF(3mL)中的溶液。使反應(yīng)升至室溫，過夜。第二天早晨，將反應(yīng)物濃縮至接近干燥，并用水和乙酸乙酯稀釋。分離各層，并將水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶20)，得到3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-2，2-二甲基-茚滿-1-醇；MS(ESI)m/z 373.1(M+H)+。
c)3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-2，2-二甲基-茚滿-1-酮
向3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-2，2-二甲基-茚滿-1-醇(372mg，1.0mmol)的1，4-二氧六環(huán)溶液中加入氧化錳(IV)(1.74g，20mmol)。接著，將反應(yīng)物在100℃加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，過濾并濃縮，得到3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-2，2-二甲基-茚滿-1-酮，不需要進(jìn)一步純化；MS(ESI)m/z 371.1(M+H)+。
d)(R)-和(S)-3-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-酮
向3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-2，2-二甲基-茚滿-1-酮(370mg，1mmol)加入4N HCl的1，4-二氧六環(huán)溶液(20mL，0.80mmol)。將反應(yīng)攪拌2小時(shí)，隨后用飽和的NaHCO3水溶液淬滅，并用乙酸乙酯稀釋。分離各層，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶20)，得到3-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-酮；HRMS(ESI)m/z 257.1295[(M+H)+C15H17N2O2的計(jì)算值257.1290]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.87(s，3H)，1.46(s，3H)，4.69-4.97(m，2H)，5.93(s，1H)，7.16(s，1H)，7.19(s，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H)，7.72-7.82(m，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)。
上述化合物的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱并以85∶15庚烷∶乙醇作為流動(dòng)相來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-3-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-酮(tr＝13.6min)和(S)-3-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-酮(tr＝15.7min)。
通用流程6的實(shí)施例 實(shí)施例22 a)(R)-和(S)-2-[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇
在0℃，向3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(300mg，0.98mmol)(其可以按照實(shí)施例18中所述那樣制備)的THF(10mL)溶液中加入甲基溴化鎂在乙醚中的3.0M溶液(1.63mL，4.9mmol)。攪拌1小時(shí)后，用飽和的NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)物用乙酸乙酯萃取3次，并將有機(jī)萃取物合并，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶5)，得到2-[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇；HRMS(ESI)m/z 307.1628[(M+H)+C17H21N2OF2的計(jì)算值307.1622]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝2.53Hz，3H)，1.29(d，J＝3.28Hz，3H)，1.79(s，6H)，6.16(d，J＝3.79Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.03(s，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.47-7.59(m，2H)，7.62-7.72(m，1H)。
上述化合物的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak AS-H柱和4∶1庚烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-2-[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(tr＝8.5min)和(S)-2-[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(tr＝11.0min)。
可以用與實(shí)施例22類似的方式制備下列化合物 2-[3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.89(s，3H)，1.24(s，3H)，1.76(s，3H)，1.78(s，3H)，2.13(br.s.，1H)，2.75-3.11(m，2H)，5.92(s，1H)，6.88(s，1H)，6.97(br.s.，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.28-7.36(m，2H)；HRMS(ESI)m/z 271.1809[(M+H)+C17H23N2O的計(jì)算值271.1810]。
(R)-和(S)-2-[3-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.14(s，3H)，1.48(s，3H)，1.74(s，6H)，6.05(s，1H)，6.81(s，1H)，6.87-6.95(m，3H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)；HRMS(ESI)m/z 273.1613[(M+H)+C16H21N2O2的計(jì)算值273.1603]。
上述化合物的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱和9∶1庚烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-2-[3-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(tr＝6.5min)和(S)-2-[3-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(tr＝8.8min)。
3-[3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-戊-3-醇
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.81-0.92(m，6H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)，1.22(s，3H)，1.85-2.14(m，4H)，2.71-3.13(m，2H)，5.95(s，1H)，6.82(s，1H)，6.92(s，1H)，7.11-7.17(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.26-7.34(m，2H)；MS(ESI)m/z 299.3(M+H)+。
通用流程7的實(shí)施例 實(shí)施例23 a)[3-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
在0℃，向3-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(2.2g，8.1mmol)(其可以按照實(shí)施例11中所述那樣制備)的THF(80mL)溶液中加入LiAIH4(310mg，8.1mmol)。30分鐘后，在0℃通過依次加入9∶1THF/H2O(3.5mL)、2M NaOH水溶液(1.4mL)和H2O(2.6mL)來淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)升至室溫，并用THF(30mL)稀釋。加入MgSO4(3.75g)后，將非均勻的混合物攪拌15min，然后，通過一層硅藻土過濾。將硅藻土層用乙酸乙酯洗滌，并將合并的濾液濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶20)，得到[3-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇；HRMS(ESI)m/z 245.1296[(M+H)+C14H17N2O2的計(jì)算值245.1290]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.10(s，3H)，1.54(s，3H)，4.57-4.87(m，2H)，5.60(s，1H)，6.81-7.06(m，4H)，7.22(d，J＝7.45Hz，1H)，7.34(t，J＝7.45Hz，1H)。
b)(R)-和(S)-[3-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇 該化合物的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak AD-H柱和9∶1己烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-和(S)-[3-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(tr＝3.2min)和(R)-和(S)-[3-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(tr＝3.7min)。
可以用與實(shí)施例23類似的方式制備下列化合物 [3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.83(s，3H)，1.29(s，3H)，2.76-3.07(m，2H)，4.61-4.93(m，2H)，5.44(s，1H)，6.95-7.42(m，6H)；HRMS(ESI)m/z 243.1496[(M+H)+C15H19N2O的計(jì)算值243.1497]。
該化合物的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak AS-H柱和9∶1己烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到tr＝6.2min和tr＝11.0min的兩種對映體。
[3-(2，2-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氫-1H-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
其HCl鹽的1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.20(s，3H)，1.57(s，3H)，4.72-4.84(m，2H)，5.95(s，1H)，6.97(s，1H)，7.21(s，1H)，7.47-7.58(m，1H)，7.72-7.82(m，2H)，7.87-7.96(m，1H)；HRMS(ESI)m/z293.0961[(M+H)+C14H17N2O3S的計(jì)算值293.0960]。
標(biāo)題化合物的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak AS-H柱和65∶35庚烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到LDF013(tr＝9.9min)和LDF014(tr＝12.4min)。
[3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.33(s，3H)，1.40(s，3H)，1.67-1.82(m，2H)，2.12-2.31(m，2H)，4.55-4.71(m，2H)，5.53(t，J＝6.4Hz，1H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.06(t，J＝7.45Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.23-7.31(m，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 257(M+H)+。
實(shí)施例24 a)(R)-和(S)-[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
在0℃，向3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(218mg，0.71mmol)(其可以按照實(shí)施例18中所述那樣制備)的THF(6mL)溶液中加入LiAlH4(27mg，0.71mmol)。將反應(yīng)置于室溫，并于15分鐘后在0℃通過依次加入9∶1THF/H2O(0.35mL)、2M NaOH水溶液(0.14mL)和H2O(0.26mL)來淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)升至室溫，并用THF(3.00mL)稀釋。加入MgSO4(375mg)后，將非均勻的混合物攪拌15min，然后，通過硅藻土層過濾。將硅藻土層用乙酸乙酯洗滌，并將合并的濾液濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶15)，得到[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇；HRMS(ESI)m/z279.1312[(M+H)+C15H17F2N2O的計(jì)算值271.1309]?？梢酝ㄟ^溶解于乙醚中，接著用過量的1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇的HCl鹽；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.99(d，J＝2.8Hz，3H)，1.37(d，J＝3.0Hz，3H)，4.85-4.96(m，2H)，5.98(d，J＝2.5Hz，1H)，7.46-7.55(m，1H)，7.63(s，1H)，7.68-7.74(m，2H)，7.74-7.82(m，1H)，8.32(s，1H)。
該化合物的游離堿的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPakAS-H柱和85∶15庚烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(tr＝13.5min)和(S)-[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(tr＝20.9min)。
b)(R)和(S)-1-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙氧基甲基-1H-咪唑
向[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(160mg，0.575mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH在油中的60％分散體(46mg，1.15mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘，隨后加入碘乙烷(0.05mL，0.63mmol)。將反應(yīng)攪拌2小時(shí)，隨后用飽和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀釋。分離各層，并將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶6)，得到1-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙氧基甲基-1H-咪唑；HRMS(ESI)m/z307.1634[(M+H)+C17H21N2OF2的計(jì)算值307.1622]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.94(d，J＝2.5Hz，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33(d，J＝3.3Hz，3H)，3.51-3.68(m，2H)，4.54-4.70(m，2H)，5.58(br.s.，1H)，7.19(s，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.34(s，1H)，7.55-7.63(m，2H)，7.69-7.76(m，1H)。
該化合物的游離堿的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPakAS-H柱和9∶1庚烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-1-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙氧基甲基-1H-咪唑(tr＝7.4min)和(S)-1-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙氧基甲基-1H-咪唑(tr＝10.5min)。
可以用與實(shí)施例24類似的方式制備下列化合物 1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙氧基甲基-1H-咪唑
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.20(t，J＝6.9Hz，3H)，1.28(s，3H)，1.42(s，3H)，2.10(dd，J＝13.0，8.2Hz，1H)，2.61(dd，J＝13.0，7.7Hz，1H)，3.45-3.53(m，2H)，4.51(dd，J＝16.4，12.9Hz，2H)，5.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02-7.08(m，2H)，7.20-7.30(m，2H)，7.32-7.38(m，2H)；(ESI)m/z 271.1811[(M+H)+C17H23N2O的計(jì)算值271.1810]。
實(shí)施例25 a)1-異二氫苯并噻喃-4-基-5-甲氧基甲基-1H-咪唑
在0℃，向LiAlH4(171mg，4.48mmol)的THF(100mL)溶液中加入3-異二氫苯并噻喃-4-基-3H-咪唑-4-甲酸甲酯[其可以按照實(shí)施例2中所述那樣由異二氫苯并噻喃-4-醇(CAS#109819-33-2)制備；MS(ESI)m/z 275.2(M+H)+](1.23g，4.48mmol)在THF(50mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌4小時(shí)，隨后通過緩慢加水來淬滅反應(yīng)。接著，將反應(yīng)混合物過濾，用乙酸乙酯稀釋并用飽和的NaHCO3水溶液洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。然后，將部分得到的含有(3-異二氫苯并噻喃-4-基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(240mg，約0.5mmol)的殘留物溶解于THF(25mL)中，并冷卻至-48℃。然后，向反應(yīng)混合物加入1M的叔丁醇鉀THF溶液(0.75mL，0.75mmol)。將反應(yīng)攪拌30分鐘，然后加入碘甲烷(0.2mL，0.61mmol)。3.5小時(shí)后，用飽和的NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯進(jìn)一步稀釋。將有機(jī)層用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶19)，得到1-異二氫苯并噻喃-4-基-5-甲氧基甲基-1H-咪唑；MS(ESI)m/z 261.1(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.07-3.30(m，2H)，3.33(s，3H)，3.88(br.s.，2H)，4.35-4.57(m，2H)，5.64(t，J＝5.2Hz，1H)，6.93(d，J＝7.1Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.15-7.28(m，3H)，7.39(s，1H)?？梢酝ㄟ^溶解于乙醚中，接著用過量的1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到1-異二氫苯并噻喃-4-基-5-甲氧基甲基-1H-咪唑的HCl鹽。
可以用與實(shí)施例25類似的方式制備下列化合物 5-芐基氧基-1-異二氫苯并噻喃-4-基-1H-咪唑
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.00-3.30(m，2H)，3.77-3.94(m，2H)，4.43-4.67(m，4H)，5.64(t，J＝5.18Hz，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.12-7.44(m，9H)；MS(ESI)m/z 337.2(M+H)+。
通用流程8的實(shí)施例 實(shí)施例26 a)3-(2，2二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲醛
向[3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(120mg，0.5mmol)(其可以按照實(shí)施例23中所述那樣制備)的1，4-二氧六環(huán)(5mL)溶液中加入氧化錳(IV)(434mg，5mmol)。接著，將反應(yīng)在90℃加熱1小時(shí)，隨后將反應(yīng)冷卻至室溫并過濾，得到3-(2，2二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲醛，其不需要進(jìn)一步純化；MS(ESI)m/z 241.1(M+H)+。
b)順-和反-1-[3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇
在0℃，向3-(2，2二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲醛(120mg，0.5mmol)的THF(5mL)溶液中加入3.0M甲基溴化鎂乙醚溶液(0.25mL，0.75mmol)。將反應(yīng)攪拌15分鐘，然后用飽和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀釋。分離各層，并將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到順-和反-1-[3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇的約1∶1的非對映體混合物，其不需要進(jìn)一步純化；HRMS(ESI)m/z 257.1645[(M+H)+C16H21N2O的計(jì)算值257.1654]；非對映體A的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.78(s，3H)，1.27(s，3H)，1.74(d，J＝6.57Hz，3H)，2.70-3.06(m，2H)，4.96(q，J＝6.48Hz，1H)，5.61(s，1H)，7.00(s，1H)，7.05(s，1H)，7.15-7.37(m，4H)。非對映體B的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.88(s，3H)，1.26(s，3H)，1.69(d，J＝6.3Hz，3H)，2.66-3.15(m，2H)，5.02(q，J＝6.3Hz，1H)，5.30(s，1H)，6.94(br.s.，1H)，6.96(br.s.，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝6.2Hz，1H)，7.27-7.35(m，2H)。
c)順-和反-1-[3-((R)-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇 或順-和反-1-[3-((S)-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇 可以將對映體純的[3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(LCX703)(其可以按照實(shí)施例23中所述那樣制備)用于生成本實(shí)施例所必需的醛起始原料。通過Grignard加成，可以將得到的對映體純的順-和反-1-[3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇的非對映體混合物進(jìn)行分離以得到順-和反-1-[3-((R)-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇及順-和反-1-[3-((S)-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇，通過HPLC采用ChiralPak AS-H柱子和9∶1己烷∶異丙醇，得到非對映體LCY146(tr＝7.3min)和非對映體LCY147(tr＝9.2min)。
順-和反-1-[3-((R)-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇HRMS(ESI)m/z 257.1645[(M+H)+C16H21N2O的計(jì)算值257.1654]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.78(s，3H)，1.27(s，3H)，1.74(d，J＝6.6Hz，3H)，2.70-3.06(m，2H)，4.96(q，J＝6.5Hz，1H)，5.61(s，1H)，7.00(s，1H)，7.05(s，1H)，7.15-7.37(m，4H)。
順-和反-1-[3-((S)-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇HRMS(ESI)m/z 257.1645[(M+H)+C16H21N2O的計(jì)算值257.1654]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.88(s，3H)，1.26(s，3H)，1.69(d，J＝6.3Hz，3H)，2.66-3.15(m，2H)，5.02(q，J＝6.3Hz，1H)，5.30(s，1H)，6.94(br.s.，1H)，6.96(br.s.，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝6.2Hz，1H)，7.27-7.35(m，2H)。
可以用與實(shí)施例26類似的方式制備下列化合物 順-和反-1-[3-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇
非對映體的～2.3∶1的混合物HRMS(ESI)m/z 259.1441[(M+H)+C15H18N2O2的計(jì)算值259.1447]；主要非對映體游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.05(s，3H)，1.53(s，3H)，1.69-1.74(m，3H)，4.82-4.92(m，1H)，5.90(s，1H)，6.82-7.43(m，6H)。次要非對映體游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.16(s，3H)，1.53(s，3H)，1.69-1.76(m，3H)，5.00-5.08(m，1H)，5.57(s，1H)，6.82-7.43(m，6H)。
通用流程9的實(shí)施例 實(shí)施例27 a)[3-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
在0℃，向3-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(其可以按照實(shí)施例2中所述那樣制備)(1.31g，4.85mmol)的THF(405mL)溶液中加入LiAlH4(220mg，5.6mmol)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，隨后將反應(yīng)物冷卻至0℃，加入氟化鈉(205mg，4.88mmol)，并用水稀釋。將反應(yīng)升至室溫并攪拌過夜。接著，將反應(yīng)物過濾，并將洗脫液用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶10)，得到[3-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇；MS(ESI)m/z 243.1(M+H)+。
b)3-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲醛
向[3-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(470mg，1.94mmol)的1，4-二氧六環(huán)(20.0mL)溶液中加入氧化錳(IV)(1.7g，19.6mmol)，并將反應(yīng)物加熱回流15小時(shí)，隨后將反應(yīng)物過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶19)，得到3-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲醛；MS(ESI)m/z 241.0(M+H)+。
c)1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙烯基-1H-咪唑
向甲基三苯基溴化鏻/氨基鈉[2.4mmol/克的鹽(0.86g，2.06mmol)]的THF(3.0mL)溶液中加入3-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲醛(165mg，0.69mmol)的THF(2mL)溶液。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用飽和的NH4Cl水溶液淬滅。將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，并分離各層。將水層用乙酸乙酯萃取，并將有機(jī)層合并，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶4)，得到半純的1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙烯基-1H-咪唑。通過半制備反相HPLC(5至100％乙腈/水w/0.1％NH4OH)進(jìn)一步純化得到1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙烯基-1H-咪唑；MS(ESI)m/z 239(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.29(s，3H)，1.39(s，3H)，2.11(dd，J＝13.0，7.7Hz，1H)，2.54(dd，J＝12.9，7.8Hz，1H)，5.20(dd，J＝11.4，1.3Hz，1H)，5.62(dd，J＝17.4，1.3Hz，1H)，5.72(t，J＝7.7Hz，1H)，6.42(dd，J＝17.4，11.1Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.23-7.30(m，3H)，7.32(s，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)?？梢酝ㄟ^溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙烯基-1H-咪唑的HCl鹽。
可以用與實(shí)施例27類似的方式制備下列化合物 1-(2，2二甲基-茚滿-1-基)-5-乙烯基-1H-咪唑
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.80(s，3H)，1.29(s，3H)，2.70-3.06(m，2H)，5.28(s，1H)，5.53(d，J＝11.1Hz，1H)，5.83(d，J＝17.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝17.3，11.2Hz，1H)，7.17-7.44(m，6H)；HRMS(ESI)m/z239.1552[(M+H)+C16H19N2的計(jì)算值239.1548]。
1-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-5-乙烯基-1H-咪唑
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.34(s，3H)，1.39(s，3H)，1.66-1.80(m，2H)，2.09-2.24(m，2H)，5.20(dd，J＝11.2，1.1Hz，1H)，5.34(t，J＝6.1Hz，1H)，5.62(dd，J＝17.7，1.3Hz，1H)，6.42(dd，J＝17.4，11.1Hz，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09-7.16(m，2H)，7.25(s，1H)，7.31(t，J＝7.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)；MS(ESI)m/z253.1(M+H)+。
實(shí)施例28 a)1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙基-1H-咪唑
在氮?dú)鈿夥障孪?-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙烯基-1H-咪唑(210mg，0.882mmol)(其可以按照實(shí)施例27中所述那樣制備)的甲醇(10mL)溶液中加入5％(重量)的鈀碳(～200mg，～0.09mmol)。將反應(yīng)容器的氣壓抽成真空并回填氫氣(氣球壓力)。在氫氣氣氛下將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋，并經(jīng)硅藻土層過濾。將反應(yīng)混合物濃縮，并將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-二氯甲烷，1∶19至1∶4)，得到1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙基-1H-咪唑；HRMS(ESI)m/z 241.1716[(M+H)+；C16H21N2的計(jì)算值241.1705]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.29(s，3H)，1.31(t，J＝7.6Hz，3H)，1.42(s，3H)，2.04(dd，J＝12.9，8.3Hz，1H)，2.51-2.68(m，3H)，5.59(t，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝1.0Hz，1H)，7.04(d，J＝6.8Hz，1H)，7.21-7.29(m，3H)，7.33-7.38(m，1H)；可以通過溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙基-1H-咪唑的HCl鹽。
b)(R)-和(S)-1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙基-1H-咪唑 標(biāo)題化合物的游離堿的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱和9∶1庚烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙基-1H-咪唑(tr＝13min)和(S)-1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙基-1H-咪唑(tr＝17min)。
可以用與實(shí)施例28類似的方式制備下列化合物 1-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-5-乙基-1H-咪唑
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.78(s，3H)，1.26(s，3H)，1.38(t，J＝7.5Hz，3H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.76-3.03(m，2H)，5.09(s，1H)，6.87(s，1H)，7.00(s，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.36(m，3H)；HRMS(ESI)m/z241.1701[(M+H)+C16H21N2的計(jì)算值241.1705]。
1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-5-丙基-1H-咪唑
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，1.29(s，3H)，1.42(s，3H)，1.67-1.78(m，2H)，2.04(dd，J＝12.9，8.3Hz，1H)，2.49-2.64(m，3H)，5.59(t，J＝8.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.29(m，3H)，7.35(t，J＝7.4Hz，1H)；(ESI)m/z255.1854[(M+H)+C17H23N2的計(jì)算值255.1861]。
1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-5-(2-乙氧基-乙基)-1H-咪唑
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.19(t，J＝6.9Hz，3H)，1.28(s，3H)，1.42(s，3H)，1.98-2.06(m，1H)，2.55(dd，J＝12.9，7.6Hz，1H)，2.83-2.97(m，2H)，3.51(q，J＝6.9Hz，2H)，3.69(t，J＝6.8Hz，2H)，5.73(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.3Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，2H)，7.34(t，J＝7.3Hz，1H)；(ESI)m/z285.1975[(M+H)+C18H25N2O的計(jì)算值285.1967]。
5-丁基-1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-1H-咪唑
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.29(s，3H)，1.38-1.48(m，5H)，1.63-1.72(m，2H)，1.98-2.08(m，1H)，2.50-2.66(m，3H)，5.59(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.29(m，3H)，7.35(t，J＝7.3Hz，1H)；(ESI)m/z 269.2017[(M+H)+C18H25N2的計(jì)算值269.2018]。
1-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-5-乙基-1H-咪唑
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，1.36(s，3H)，1.39(s，3H)，1.67-1.88(m，2H)，2.05-2.27(m，2H)，2.47-2.70(m，2H)，5.21(dd，J＝7.8，5.6Hz，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.05-7.12(m，1H)，7.13(s，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.38-7.43(m，1H)；MS(ESI)m/z 255.2(M+H)+。
標(biāo)題化合物的游離堿的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱和90∶10庚烷-異丙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到tr＝16.0min和tr＝18.5min的兩個(gè)對映體。
通用流程10的實(shí)施例 實(shí)施例29 a)(R)-和(S)-5-二氟甲基-1-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑
向3-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-3H咪唑-4-基]-甲醇(1.94g，7.94mmol)(其可以按照實(shí)施例23中所述那樣制備)的1，4-二氧六環(huán)(40mL)溶液中分兩批加入氧化錳(IV)(6.9g，79mmol)。將反應(yīng)加熱回流直到LC-MS分析顯示醇起始原料完全消耗。將反應(yīng)物冷卻至室溫，過濾并濃縮。將得到的醛直接用于下一步反應(yīng)。
向上述制備的醛(224mg，0.926mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)(0.360mL，2.8mmol)。將反應(yīng)物在90℃加熱6小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，用飽和的NaHCO3水溶液淬滅，并用二氯甲烷稀釋。分離各層，并將有機(jī)層用飽和的NaHCO3水溶液洗滌兩次，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-庚烷，1∶10)，得到5-二氟甲基-1-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑；MS(ESI)m/z 265(M+H)+?？梢酝ㄟ^溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到5-二氟甲基-1-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑的HCl鹽；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.09(s，3H)，1.50(s，3H)，5.69(s，1H)，6.70(t，J＝54.69Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(br.s.，1H)，7.33(d，J＝7.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，7.87(br.s.，1H)。
該化合物的游離堿的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPakIA柱和9∶1庚烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-5-二氟甲基-1-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑(tr＝13.5min)和(S)-5-二氟甲基-1-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑(tr＝20.9min)。
可以用與實(shí)施例29類似的方式制備下列化合物 (R)-和(S)-1-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-5-二氟甲基-1H-咪唑
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.95(d，J＝2.8Hz，3H)，1.31(d，J＝3.3Hz，3H)，5.58(d，J＝3.3Hz，1H)，6.86(t，J＝52.7Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.39(br.s.，1H)，7.54-7.63(m，2H)，7.67-7.76(m，1H)；MS(ESI)m/z299.0(M+H)+。
該化合物的游離堿的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPakAS-H柱和9∶1庚烷∶乙醇實(shí)現(xiàn)的，得到LDE270(tr＝10.0min)和LDE272(tr＝14.5min)。
3-(5-二氟甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-酮
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.89(s，3H)，1.41(s，3H)，5.83(s，1H)，6.93(t，J＝52.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，2H)，7.52(br.s.，1H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.79(t，J＝8.1Hz，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)；HRMS(ESI)m/z277.1149[(M+H)+C15H15N2OF2的計(jì)算值277.1152]。
不在通用流程范圍內(nèi)的化合物的實(shí)施例 實(shí)施例30 a)3-咪唑-1-基-2，2-二甲基-茚滿-1-酮
在-78℃向三氟甲磺酸酐(1.13mL，6.75mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中通過套管加入二異丙基乙胺(1.8mL，10.1mmol)和3-羥基-2，2-二甲基-茚滿-1-酮(可以按照實(shí)施例20中所述那樣制備)(400mg，2.25mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。將反應(yīng)在-78℃攪拌10分鐘，然后在-10℃放置10分鐘。接著，將反應(yīng)再冷卻至-78℃，并通過套管加入咪唑(920mg，13.5mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液。然后，將反應(yīng)在室溫放置1小時(shí)，隨后用飽和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀釋。分離各層，并將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-二氯甲烷，1∶3至1∶0)，得到3-咪唑-1-基-2，2-二甲基-茚滿-1-酮；MS(ESI)m/z 227(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.80(s，3H)，1.41(s，3H)，5.52(s，1H)，6.73(s，1H)，7.12(s，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.62(t，＝7.5Hz，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)。
b)(R)-和(S)-3-咪唑-1-基-2，2-二甲基-茚滿-1-酮 該化合物的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱和4∶1庚烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-3-咪唑-1-基-2，2-二甲基-茚滿-1-酮(tr＝5.8min)和(S)-3-咪唑-1-基-2，2-二甲基-茚滿-1-酮(tr＝7.7min)。
實(shí)施例31 a)5-三氟甲基-1H-咪唑
向3，3-二溴-1，1，1-三氟-丙-2-酮(CAS#431-67-4，10g，37.1mmol)在水(40mL)中的溶液中加入乙酸鈉(6.1g，74.2mmol)。將反應(yīng)加熱回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫，隨后加入37重量％的甲醛水溶液(2.8mL，37.1mmol)，接著加入28％氫氧化銨水溶液(50mL)，由此致使形成白色沉淀物。將反應(yīng)攪拌6小時(shí)，隨后過濾晶體沉淀物，并用水洗滌。將得到的晶體真空干燥，得到5-三氟甲基-1H-咪唑；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.42(s，1H)，7.73(s，1H)，9.49(br.s.，1H)。
b)(R)-和(S)-1-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-5-三氟甲基-1H-咪唑
在0℃，向2，2-二甲基-茚滿-1-醇(按照實(shí)施例10中所述那樣制備)(400mg，2.47mmol)的THF(30mL)溶液中加入5-三氟甲基-1H-咪唑(510mg，3.75mmol)、三苯基膦(982mg，3.75mmol)和40重量％的偶氮二甲酸二甲酯的甲苯溶液(1.4mL，3.75mmol)。接著將反應(yīng)在室溫放置，并攪拌1小時(shí)，隨后用乙酸乙酯和水稀釋，然后加入Na2CO3(1.9g，17.9mmol)。將反應(yīng)攪拌10分鐘，并分離各層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，將水層合并，并用乙醚反萃。將有機(jī)層合并，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-己烷，15∶85至1∶1)，得到1-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-5-三氟甲基-1H-咪唑；HRMS(ESI)m/z 281.1266[(M+H)+；C15H15F3N3的計(jì)算值281.1276]?？梢酝ㄟ^溶解于乙醚中，接著用過量1NHCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到1-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-5-三氟甲基-1H-咪唑的HCl鹽；1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.91(s，3H)，1.29(s，3H)，2.83-3.24(m，2H)，5.46(s，1H)，7.25-7.50(m，4H)，8.12(s，1H)，8.18(s，1H)。
該化合物的游離堿的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPakIA柱和95∶5庚烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到LCX758(tr＝11min)和LCX759(tr＝13min)。
實(shí)施例32 a)(3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
將4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，460mg，3.6mmol)和吡咯烷(7mL)的溶液在密封容器中經(jīng)微波輻射于110℃加熱3.5小時(shí)。接著，將反應(yīng)物濃縮至干。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶10)，得到(3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮；MS(ESI)m/z 166.2(M+H)+。
b)4-[5-(吡咯烷-1-羰基)-咪唑-1-基]-異二氫苯并噻喃-7-腈
向4-羥基-異二氫苯并噻喃-7-腈(其可以按照實(shí)施例12中所述那樣制備)(300mg，1.6mmol)的THF(20mL)溶液中加入(3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(200mg，1.2mmol)和三苯基膦(420mg，1.6mmol)。將反應(yīng)冷卻至0℃，并加入偶氮二甲酸二異丙酯(310μL，1.6mmol)。將反應(yīng)升至室溫并攪拌到LC-MS分析顯示4-羥基-異二氫苯并噻喃-7-腈完全消耗。用飽和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。分離各層，并將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶1)，得到4-[5-(吡咯烷-1-羰基)-咪唑-1-基]-異二氫苯并噻喃-7-腈；MS(ESI)m/z 339.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.88-2.08(m，4H)，3.17-3.37(m，2H)，3.53-3.68(m，2H)，3.69-3.77(m，2H)，3.79-3.98(m，2H)，6.55(t，J＝4.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.50(s，1H)?？梢酝ㄟ^溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到4-[5-(吡咯烷-1-羰基)-咪唑-1-基]-異二氫苯并噻喃-7-腈的HCl鹽。
可以用與實(shí)施例32類似的方式制備下列化合物 3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸芐基酰胺
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.76(s，3H)，1.26(s，3H)，2.69-3.01(m，2H)，4.63-4.67(m，2H)，6.35(br.s.，1H)，6.42(s，1H)，7.00(s，1H)，7.22-7.42(m，9H)，7.47(s，1H)；MS(ESI)m/z 346.2(M+H)+。
3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸4-氯-芐基酰胺
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.80(s，3H)，1.26(s，3H)，2.66-3.06(m，2H)，6.35(s，1H)，7.05(s，1H)，7.25-7.40(m，6H)，7.55-7.62(m，2H)，7.67(s，1H)，7.77(br.s.，1H)；MS(ESI)m/z 366.13，368.02(M+H)+。
實(shí)施例33 a)乙酸[(2-溴-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基酯
在0℃，向2-溴-N-甲基芐基胺(CAS#698-19-1，0.57mL，3.89mmol)的THF(10mL)溶液中加入三乙胺(0.98mL，1.03mmol)，接著加入乙酰氧基乙酰氯(0.63mL，5.86mmol)。將反應(yīng)升至室溫，并于2小時(shí)后，用飽和的NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯稀釋。分離各層，將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-己烷，1∶4至3∶2)，得到乙酸[(2-溴-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-甲基酯；MS(ESI)m/z 300.1，302.1(M+H)+。
b)N-(2-溴-芐基)-2-羥基-N-甲基-乙酰胺
向乙酸[(2-溴-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-甲基酯(11.0g，36.8mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入碳酸鉀(7.63g，55.2mmo1)的水(45mL)溶液。攪拌90分鐘后，將反應(yīng)物濃縮至接近干燥，然后溶解于二氯甲烷中。將得到的溶液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(甲醇-二氯甲烷，1∶99至3∶47)，得到N-(2-溴-芐基)-2-羥基-N-甲基-乙酰胺；MS(ESI)m/z 258.1，260.1(M+H)+。
c)3-{[(2-溴-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-甲基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
在0℃，向N-(2-溴-芐基)-2-羥基-N-甲基-乙酰胺(1.02g，3.95mmol)的THF(40mL)溶液中加入三苯基膦(1.15g，4.36mmol)、4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，0.50g，3.96mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.85mL，4.36mmol)。將反應(yīng)升至室溫并攪拌18小時(shí)。接著，將反應(yīng)物直接吸附到硅膠上并進(jìn)行硅膠快速色譜(二乙胺-甲醇-二氯甲烷，1∶3∶96)，得到3-{[(2-溴-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-甲基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 366.2，368.2(M+H)+。
d)3-(2-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向3-{[(2-溴-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-甲基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(542mg，1.43mmol)的DMF(10mL)溶液中加入CsCO3(1.39g，4.3mmol)和催化量的雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將反應(yīng)加熱回流2小時(shí)，然后濃縮至干。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(二乙胺-甲醇-二氯甲烷，1∶2∶97)，得到3-(2-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 286.2(M+H)+。
e)3-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向3-(2-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(90mg，0.316mmol)的THF(2mL)溶液中加入硼烷在THF中的1M溶液(1.6mL，1.6mmol)。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)，隨后用1M HCl水溶液淬滅反應(yīng)。將酸化的反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，然后用1N NaOH水溶液處理至pH＞7。接著，將混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)半制備反相HPLC(5-100％乙腈/水w/0.1％NH4OH)純化，得到3-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 272.2(M+H)+?？梢酝ㄟ^溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到3-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯的HCl鹽；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.39(s，3H)，2.80(dd，J＝12.4，3.8Hz，1H)，2.94-3.02(m，1H)，3.40(d，J＝15.2Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.90-3.96(m，1H)，6.35(m，1H)，7.11-7.23(m，3H)，7.24-7.32(m，1H)，7.50(s，1H)，7.77(s，1H)。
實(shí)施例34 a)(R)-和(S)-3-{4-[(E)-甲氧基亞氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向(R)-或(S)-3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.091g，0.299mmol)(其可以按照實(shí)施例13中所述那樣制備)和甲氧胺鹽酸鹽(0.076g，0.897mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入吡啶(0.24g，2.99mmol)，并將混合物加熱至50℃。1.5小時(shí)后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用硫酸銅水溶液洗滌兩次，用1∶9體積/體積的氫氧化銨水溶液-飽和氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌兩次。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到(R)-或(S)-3-{4-[(E)-甲氧基亞氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯，為19∶1比率的幾何異構(gòu)體，其不需要進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 0.94(s，3H)，1.10(s，3H)，2.52(d，J＝17.9Hz，1H)，2.99(d，J＝17.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，4.06(s，3H)，6.65(s，1H)，7.17-7.26(m，1H)，7.41-7.49(m，2H)，8.18-8.22(m，2H)，8.27(br.s.，1H)。
標(biāo)題化合物還可以從外消旋原料通過HPLC拆分(使用ChiralPakAS-H柱，以庚烷/試劑乙醇19∶1為流動(dòng)相)來獲得，得到(R)-3-{4-[(E)-甲氧基亞氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(tr＝10.6min)和(S)-3-{4-[(E)-甲氧基亞氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(tr＝12.3min)。
實(shí)施例35 a)(R)-或(S)-4-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮O-甲基-肟
在-78℃，向(R)-或(S)-3-{4-[(E)-甲氧基亞氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(約100mg，約0.299mmol)(其可以按照實(shí)施例34所述那樣制備)的二氯甲烷(2mL)溶液中，歷經(jīng)45分鐘分批加入DIBAL-H(1.0M的己烷溶液，0.91mL，0.91mmol)。接著，加入甲醇(0.1mL)，并撤去冷卻浴。將混合物用二氯甲烷稀釋，并加入羅謝爾(Rochelle)鹽的水溶液。將混合物劇烈攪拌1小時(shí)，進(jìn)一步用羅謝爾鹽的水溶液稀釋，接著用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到殘留物，其經(jīng)硅膠快速色譜純化(二氯甲烷-甲醇，97∶3至19∶1)，得到(R)-或(S)-4-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮O-甲基-肟，為19∶1的幾何異構(gòu)體混合物；MS(ESI)m/z 300.0(M+H)+；主要異構(gòu)體的1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.96(s，3H)，1.09(s，3H)，2.71(d，J＝17.9Hz，1H)，2.86(d，J＝17.9Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.74(d，J＝13.9Hz，1H)，4.78(d，J＝13.9Hz，1H)，5.46(s，1H)，6.99(s，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.22(s，1H)，7.34-7.40(m，2H)，8.11-8.15(m，1H)。
實(shí)施例36 a)3-{7-甲氧基-4-[(E)-甲氧基亞氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
向3-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(其可以按照實(shí)施例14中所述那樣制備)(0.053g，0.147mmol)和甲氧胺鹽酸鹽(0.038g，0.442mmol)的異丙醇(1mL)溶液中加入吡啶(0.118g，1.472mmol)。將混合物加熱至50℃，并于2小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋，并用1M硫酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌2次。將有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(用庚烷-乙酸乙酯4∶1至7∶3洗脫)，得到3-{7-甲氧基-4-[(E)-甲氧基亞氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯；MS(ESI)m/z 386.0(M+H)+?？梢酝ㄟ^溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到3-{7-甲氧基-4-[(E)-甲氧基亞氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯的HCl鹽；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.96(s，3H)，1.12(s，3H)，1.47(d，J＝6.1Hz，3H)，1.49(d，J＝6.3Hz，3H)，2.43(d，J＝17.9Hz，1H)，3.01(d，J＝17.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.04(s，3H)，5.40(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.79(d，J＝2.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，8.16(d，J＝9.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.53(s，1H)。
b)(R)-和(S)-3-{7-甲氧基-4-[(E)-甲氧基亞氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯 標(biāo)題化合物的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱并以庚烷∶乙醇9∶1為流動(dòng)相來實(shí)現(xiàn)的，得到(R)-3-{7-甲氧基-4-[(E)-甲氧基亞氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(tr＝6.9min)和(S)-3-{7-甲氧基-4-[(E)-甲氧基亞氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(tr＝8.7min)。
實(shí)施例37 a)(1R)-或(1S)-3-(反-4-羥基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯 和 (1R)-或(1S)-3-(順-4-羥基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
順-和反-(1R)-或(1S)-3-(4-羥基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯都可以從用下列方法得到的混合物中分離得到。在0℃，向(R)-3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.130g，0.431mmol)(其可以按照實(shí)施例13中所述那樣制備)的甲醇(4mL)溶液中加入NaBH4(0.025g，0.647mmol)。10min后，加入pH 7的緩沖水溶液，并將混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并通過棉花塞過濾，得到殘留物，將其經(jīng)硅膠快速色譜法純化(二氯甲烷-甲醇，99∶1至49∶1)，得到(1R)-3-(t-4-羥基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 301.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.95(s，3H)，1.09(s，3H)，1.87(dd，J＝13.5，8.7Hz，1H)，2.19(dd，J＝13.5，5.9Hz，1H)，3.94(s，3H)，5.01(dd，J＝8.7，5.9Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝1.0Hz，1H)；和(1R)-3-(c-4-羥基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS(ESI)m/z301.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.77(s，3H)，1.18(s，3H)，1.82(dd，J＝13.9，10.4Hz，1H)，1.95(dd，J＝13.9，6.8Hz，1H)，3.97(s，3H)，6.32(s，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.75(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)?？梢詮?S)-3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯得到單獨(dú)的對映體(1S)-3-(t-4-羥基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯和(1S)-3-(c-4-羥基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯。
可以用與實(shí)施例37類似的方式制備下列化合物 順-和反-3-(3-乙氧基-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
可以用與實(shí)施例37類似的方式制備本化合物，此時(shí)用3-(2，2-二甲基-3-氧代-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(其可以按照實(shí)施例20所述那樣制備)代替3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯。此外，可以將得到的仲羥基通過用NaH脫質(zhì)子并用碘乙烷處理進(jìn)行烷基化，得到順-和反-3-(3-乙氧基-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯異構(gòu)體混合物。
～4.5∶1的異構(gòu)體混合物。MS(ESI)m/z 315.12(M+H)+。主要的非對映體游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.80(s，3H)，1.16-1.24(m，6H)，3.58-3.67(m，1H)，3.71-3.81(m，1H)，3.91(s，3H)，4.24(s，1H)，6.20(s，1H)，7.18-7.52(m，5H)，7.77(d，J＝1.0Hz，1H)；次要的非對映體游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.81(s，3H)，1.16-1.23(m，6H)，3.58-3.67(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，3.92(s，3H)，4.58(s，1H)，6.38(s，1H)，7.04(s，1H)，7.19-7.51(m，4H)，7.80(d，J＝1.0Hz，1H)。
實(shí)施例38 a)3-((1S，4R)-4-羥基-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯和3-((1R，4R)-4-羥基-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯 或者 3-((1S，4S)-4-羥基-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯和3-((1R，4S)-4-羥基-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
在-78℃，向3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(其可以按照實(shí)施例13中所述那樣制備)(985mg，3.31mmol)的甲苯(35mL)溶液中加入2.0M三甲基鋁的甲苯溶液(3.3mL，6.6mmol)，接著加入1.0M二甲基鋅的庚烷溶液(6.6mL，6.6mmol)。將反應(yīng)升至室溫并攪拌約48小時(shí)。接著，將反應(yīng)用飽和的NH4Cl水溶液淬滅，并用飽和的NaHCO3水溶液稀釋。然后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(二乙胺-甲醇-二氯甲烷，1∶2∶97)，得到3-(4-羥基-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯，為單一的非對映體；MS(ESI)m/z 315(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.97(s，3H)，1.04(s，3H)，1.59(br.s.，1H)，1.65(s，3H)，1.95-2.18(m，2H)，3.90(s，3H)，6.44(s，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16-7.25(m，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(s，1H)； 標(biāo)題化合物的對映體的拆分通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱和1∶1己烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)，得到tr＝14.3min和tr＝17.9min。
實(shí)施例39 a)順-和反-3-(4-芐基氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
在0℃，向3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(其可以按照實(shí)施例13中所述那樣制備)(400mg，1.34mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入芐基胺(0.22mL，2.01mmol)，接著加入異丙氧鈦(IV)(0.70mL，2.38mmol)。將反應(yīng)混合物升至室溫，并攪拌15小時(shí)。接著，將反應(yīng)混合物加熱至60℃，反應(yīng)1.5小時(shí)，冷卻至室溫，并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(500mg，2.36mmol)。將反應(yīng)攪拌約48小時(shí)，隨后分兩批加入硼氫化鈉(200mg，5.28mmol)，然后將反應(yīng)在60℃加熱3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，并用飽和的NaHCO3水溶液淬滅，用甲醇稀釋，過濾并濃縮以除去有機(jī)溶劑。接著，將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶9)，并經(jīng)半制備反相HPLC(30至100％乙腈/水w/0.1％NH4OH)進(jìn)一步純化，得到順-3-(2，2-二甲基-4-苯基氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；HRMS(ESI)m/z 390.2191[(M+H)+；C24H28N3O2的計(jì)算值390.2182]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.79(s，3H)，1.08(s，3H)，1.77-2.01(m，2H)，3.87-4.11(m，3H)，3.92(s，3H)，6.23(s，1H)，7.08(d，J＝7.07Hz，1H)，7.20(t，J＝7.45Hz，1H)，7.25-7.42(m，6H)，7.45-7.55(m，2H)，7.77(d，J＝1.0Hz，1H)，7.81-7.89(m，1H)；和反-3-(2，2-二甲基-4-苯基氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；HRMS(ESI)m/z 390.2191[(M+H)+；C24H28N3O2的計(jì)算值390.2182]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.93(s，3H)，1.06(s，3H)，1.86(dd，J＝13.3，10.2Hz，1H)，2.20(dd，J＝13.4，5.8Hz，1H)，3.82-3.99(m，2H)，3.89(s，3H)，4.09-4.18(m，1H)，6.56-6.65(m，2H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23-7.40(m，6H)，7.41-7.48(m，2H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(s，1H)。可以通過分別地將化合物溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到順-和反-3-(2，2-二甲基-4-苯基氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯的HCl鹽。
b)3-((1S，4S)-4-芐基氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯 和 3-((1R，4R)-4-芐基氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯 標(biāo)題化合物的反式異構(gòu)體(LDA268)的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱和9∶1己烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到tr＝18min和tr＝28min。
下列化合物可以用與實(shí)施例39類似的方式制備 順-或反-3-(2，2-二甲基-4-丙基氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.95(s，3H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)，1.03(s，3H)，1.47-1.67(m，2H)，1.79(dd，J＝13.4，10.4Hz，1H)，2.14(dd，J＝13.5，5.68Hz，1H)，2.57-2.75(m，2H)，3.88(s，3H)，4.04-4.15(m，1H)，6.54-6.63(m，2H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25-7.33(m，1H)，7.39(br.s.，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(br.s.，1H)；HRMS(ESI)m/z342.2184[(M+H)+；C24H28N3O2的計(jì)算值342.2182]。
順-或反-3-(4-環(huán)己基氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(主要異構(gòu)體)
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.93(s，3H)，1.02(s，3H)，1.15-1.42(m，5H)，1.60-1.71(m，2H)，1.74-1.86(m，3H)，2.00-2.08(m，1H)，2.16(dd，J＝13.4，5.8Hz，1H)，2.69-2.84(m，1H)，3.87(s，3H)，4.00-4.14(m，1H)，6.51-6.64(m，2H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22-7.32(m，1H)，7.37(br.s.，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(br.s.，1H)；HRMS(ESI)m/z382.2476[(M+H)+；C23H32N3O2的計(jì)算值382.2495]。
順-或反-3-(4-環(huán)己基氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(次要異構(gòu)體)
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.76(s，3H)，1.11(s，3H)，1.21-1.42(m，5H)，1.57-1.72(m，2H)，1.74-2.00(m，4H)，2.02-2.12(m，1H)，2.72-2.87(m，1H)，3.91(s，3H)，3.99-4.07(m，1H)，6.21(s，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.41(m，2H)，7.69-7.91(m，2H)；HRMS(ESI)m/z382.2503[(M+H)+；C23H32N3O2的計(jì)算值382.2495]。
實(shí)施例40 a)3-(2，2，4-三甲基-1，2-二氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向1.25M的HCl的無水甲醇溶液(3mL)中加入3-(4-羥基-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(其可以按照實(shí)施例38中所述那樣制備)(85mg，0.27mmol)。接著，將反應(yīng)加熱至50℃，并將反應(yīng)物濃縮至干。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(二乙胺-甲醇-二氯甲烷，0.5∶1∶98.5)，得到3-(2，2，4-三甲基-1，2-二氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS(ESI)m/z297.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.86(s，3H)，1.13(s，3H)，2.15(d，J＝1.3Hz，3H)，3.91(s，3H)，5.56(s，1H)，6.31(s，1H)，7.16-7.26(m，2H)，7.31-7.41(m，2H)，7.43(s，1H)，7.70(s，1H)?？梢酝ㄟ^溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到3-(2，2，4-三甲基-1，2-二氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯的HCl鹽。
實(shí)施例41 a)(1R)-或(1S)-3-(c-4-氟-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯和 (1R)-或(1S)-3-(t-4-氟-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯和 (R)-或(S)-3-(2，2-二甲基-1，2-二氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
可以將上面結(jié)構(gòu)的化合物從用下面方法得到的混合物中分離得到。在0℃、氮?dú)鈿夥障拢?1R)-或(1S)-3-(t-4-羥基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.610g，1.990mmol)(其可以按照實(shí)施例37中所述那樣制備)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加DAST(1.013g，5.971mmol)。10分鐘后，將混合物用二氯甲烷稀釋，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液、接著用水和鹽水洗滌2次。將合并的水相用二氯甲烷反萃1次。將得到的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并在燒結(jié)漏斗中通過硅膠墊層過濾(用二氯甲烷洗脫，接著用二氯甲烷-甲醇49∶1洗脫)。濃縮濾液后，將殘留物通過HPLC在Chiralpak IA上并用庚烷-試劑乙醇9∶1洗脫進(jìn)行純化，得到。通過溶解于乙醚中接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來將所有3種產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到各自的HCl鹽 (R)-或(S)-3-(2，2-二甲基-1，2-二氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 283.0(M+H)+；HCl鹽的1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.97(s，3H)，1.24(s，3H)，4.05(s，3H)，5.88(d，J＝9.7Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)，7.31-7.39(m，3H)，7.44-7.49(m，1H)，8.14(s，1H)，8.34(s，1H)。
(1R)-或(1S)-3-(c-4-氟-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 303.0(M+H)+；HCl鹽的1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.97(s，3H)，1.20(s，3H)，2.07-2.17(m，1H)，2.21-2.30(m，1H)，4.05(s，3H)，5.81(dt，J＝50.8，7.1Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.57(s，1H)； (1R)-或(1S)-3-(t-4-氟-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 303.0(M+H)+；HCl鹽的1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.89(s，3H)，1.23(s，3H)，2.05-2.31(m，2H)，4.02(s，3H)，5.84(dt，J＝51.0，4.5Hz，1H)，6.65(s，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(s，2H)。
實(shí)施例42 a)1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-1H-咪唑
向3，3-二甲基-茚滿-1-醇(CAS#38393-92-9，1.62g，1.0mmol)]的甲苯(30mL)溶液中加入咪唑(1.36g，20.0mmol)，接著加入三-叔丁基膦(2.5mL，10.1mmol)。將反應(yīng)放置于0℃，然后加入N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺(1.72g，10mol)。將反應(yīng)在0℃攪拌10分鐘，接著在60℃加熱過夜。第二天上午，將反應(yīng)物用庚烷(30mL)稀釋并過濾。將濾液用1N HCl水溶液萃取2次。將水萃取物合并，用乙酸乙酯洗滌，然后通過小心地加入5N NaOH水溶液堿化(pH＞10)。接著，將水溶液用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)半制備反相HPLC純化(15-85％乙腈/水w/0.1％NH4OH)，得到1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-1H-咪唑；HRMS(ESI)m/z 213.1397[(M+H)+；C14H17N2的計(jì)算值213.1392]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.28(s，3H)，1.42(s，3H)，2.11(dd，J＝12.9，8.3Hz，1H)，2.57(dd，J＝12.9，7.6Hz，1H)，5.72(t，J＝8.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(s，1H)。通過溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到1-(3，3-二甲基-茚滿-1-基)-1H-咪唑的HCl鹽。
實(shí)施例43 a)3-(7-噻吩-2-基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
向燒瓶加入3-(7-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(0.225g，0.520mmol)(其可以按照實(shí)施例5中所述那樣制備)、2-噻吩基硼酸(0.145g，1.041mmol)、碳酸鈉水溶液(2M，1.30mL，2.60mmol)和DMF(35mL)。加入四(三苯基膦)合鈀(0.060g，0.052mmol)，并在微波輻射條件下在密封管中將混合物加熱至150℃，持續(xù)12分鐘。接著，將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮，得到殘留物，將其經(jīng)硅膠色譜法純化(己烷-乙酸乙酯混合物)，得到3-[7-噻吩-2-基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯。MS(ESI)m/z 367.2(M+H)+。通過溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到3-[7-噻吩-2-基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯的HCl鹽。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.38(d，J＝6.3Hz，3H)，1.41(d，J＝6.3Hz，3H)，1.80-1.97(m，2H)，2.22-2.34(m，2H)，2.86-2.94(m，1H)，3.04(dt，J＝17.2，6.0Hz，1H)，5.26(d，J＝6.3Hz，1H)，6.36(t，J＝5.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝5.2，3.7Hz，1H)，7.18(br.s，1H)，7.28(dd，J＝3.7，1.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.58(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝1.0Hz，1H)。
實(shí)施例44 a)3-[7-(吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯和 3-[7-(二甲基氨基甲?；?-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
可以從下述方法得到的反應(yīng)混合物中獲得3-[7-(吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯和3-[7-(二甲基氨基甲?；?-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯。向裝有隔板的壓力管加入3-(7-溴-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(其可以按照實(shí)施例5中所述那樣制備)(0.304g，0.836mmol)、吡咯烷(0.298g，4.184mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.029g，0.418mmol)和DMF(4mL)。將一氧化碳鼓泡通入溶液中，通氣15min，然后，將隔板用螺帽替換，并將混合物加熱至100℃，過夜。將反應(yīng)冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化(二氯甲烷-甲醇混合物)，得到3-[7-(吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯；MS(ESI)m/z 382.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.37(d，J＝6.3Hz，3H)，1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.85-2.01(m，6H)，2.28-2.33(m，2H)，2.90-2.98(m，1H)，3.09(dt，J＝17.4，6.3Hz，1H)，3.27-3.33(m，1H)，3.38-3.42(m，1H)，3.56(t，J＝6.9Hz，2H)，5.21(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.37(t，J＝5.9Hz，1H)，7.05(br.s，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.76(s，1H)；和 3-[7-(二甲基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯；MS(ESI)m/z356.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.37(d，J＝6.3Hz，3H)，1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.88-1.96(m，2H)，2.27-2.32(m，2H)，2.90-2.98(m，1H)，2.94(s，3H)，3.04-3.14(m，1H)，3.06(s，3H)，5.22(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.36(t，J＝6.1Hz，1H)，6.96(br.s.，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.55(br.s.，1H)，7.76(br.s.，1H)。
b)(R)-和(S)-3-[7-(吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯 標(biāo)題化合物的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱和100％乙腈來實(shí)現(xiàn)的，得到兩個(gè)異構(gòu)體，tr＝17.0min和tr＝22.5min。
實(shí)施例45 a)3-(7-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
向3-(7-硝基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(其可以按照實(shí)施例5中所述那樣制備)(3.24g，9.84mmol)的乙醇(125mL)溶液中加入鈀碳(10％重量，0.65g，0.61mmol)。將燒瓶用氫氣沖洗，并在氣球壓力下于室溫?cái)嚢柽^夜。接著，將催化劑經(jīng)硅藻土過濾。將硅藻土濾餅用甲醇洗滌，并將合并的濾液濃縮，得到3-(7-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.37(d，J＝6.3Hz，3H)，1.38(d，J＝6.3Hz，3H)，1.62-1.83(m，2H)，2.01-2.08(m，1H)，2.13-2.21(m，1H)，2.67-2.84(m，2H)，5.22(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.17(t，J＝5.1Hz，1H)，6.31(d，J＝2.5Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.77(s，1H)。
b)3-(7-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
在0℃，向3-(7-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(0.180g，0.602mmol)和吡啶(0.052g，0.662mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入乙酰氯(0.052g，0.662mmol)，并將反應(yīng)攪拌2.5小時(shí)。接著，將溶液用10％HCl水溶液和水洗滌，并將合并的水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到殘留物，其經(jīng)硅膠色譜法純化(二氯甲烷-甲醇混合物)，得到3-(7-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯；MS(ESI)m/z 342.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.40(d，J＝6.3Hz，3H)，1.78-1.92(m，2H)，2.08(s，3H)，2.16-2.31(m，2H)，2.81-2.89(m，1H)，2.98(dt，J＝16.9，6.1Hz，1H)，5.25(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.32(t，J＝5.4Hz，1H)，7.17(br.s，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.50(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝1.0Hz，1H)。
實(shí)施例46 a)3-(7-甲磺?；被?1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
在0℃，向3-(7-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(其可以按照實(shí)施例45中所述那樣制備)(0.408g，1.36mmol)和吡啶(0.162g，2.04mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.168g，1.47mmol)，并將反應(yīng)攪拌2.5小時(shí)。接著，將溶液用10％HCl水溶液和水洗滌，并將合并的水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到殘留物，其經(jīng)硅膠色譜法純化(二氯甲烷-甲醇混合物)，得到3-(7-甲磺?；被?1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯；MS(ESI)m/z378.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.38(d，J＝6.3Hz，3H)，1.40(d，J＝6.3Hz，3H)，1.84-1.93(m，2H)，2.19-2.33(m，2H)，2.87(dt，J＝16.9，6.6Hz，1H)，2.88(s，3H)，3.01(dt，J＝16.9，6.3Hz，1H)，5.24(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.32(t，J＝6.1Hz，1H)，6.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.75(d，J＝1.0Hz，1H)。
實(shí)施例47 a)3-(7-甲磺?；?甲基-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
在0℃，向3-(7-甲磺酰基氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(其可以按照實(shí)施例46中所述那樣制備)(0.145g，0.384mmol)和碳酸鉀(0.106g，0.769mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碘甲烷(0.082g，0.576mmol)，并將反應(yīng)攪拌2小時(shí)。稀釋后，將溶液用10％HCl水溶液和水洗滌，并將合并的水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到殘留物，其經(jīng)硅膠色譜法純化(二氯甲烷-甲醇混合物)，得到3-(7-甲磺?；?甲基-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯；MS(ESI)m/z392.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.38(d，J＝6.3Hz，3H)，1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.79-1.96(m，2H)，2.20-2.33(m，2H)，2.83(s，3H)，2.86-2.94(m，1H)，3.00-3.08(m，1H)，3.24(s，3H)，5.22(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.33(t，J＝5.9Hz，1H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.75(d，J＝1.3Hz，1H)。
實(shí)施例48 a)三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基酯
向6-羥基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(CAS#3470-50-6，0.10g，0.62mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.26g，0.92mmol)，并將溶液攪拌1小時(shí)。用二氯甲烷稀釋后，將溶液用水和1M HCl水溶液洗滌，干燥并濃縮，得到三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.15-2.24(m，2H)，2.67-2.73(m，2H)，3.03(t，J＝6.1Hz，2H)，7.20-7.23(m，2H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)。
b)3-(6-三氟甲磺?；趸?1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
在0℃，向三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基酯(8.63g，0.027mol)的甲醇(75mL)溶液中一次性地加入硼氫化鈉(2.84g，0.075mol)。撤去冷卻浴，并于1.5小時(shí)后，將混合物倒入水(75mL)中。接著，真空除去揮發(fā)性有機(jī)物。將得到的混合物用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基酯，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
在0℃，向三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基酯(5.0g，0.016mol)和4-咪唑甲酸異丙酯(其可以按照實(shí)施例1中所述那樣制備)(1.72g，0.011mol)的THF(100mL)混懸液中加入三苯基膦(4.20g，0.016mol)和偶氮二甲酸二甲酯(40％(重量)的甲苯溶液，5.85g，0.016mol)。1小時(shí)后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘留物，將其經(jīng)硅膠色譜法純化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫)，得到3-(6-三氟甲磺酰基氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 1.37(t，J＝6.8Hz，6H)，1.88-1.97(m，2H)，2.27-2.34(m，2H)，2.96(dd，J＝17.4，6.3Hz，1H)，3.11(dd，J＝17.4，6.6Hz，1H)，5.22(t，J＝6.8Hz，1H)，6.36(t，J＝6.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.76(d，J＝1.0Hz，1H)。
c)3-[6-(4-氟-苯基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
向燒瓶加入3-(6-三氟甲磺?；趸?1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(0.225g，0.520mmol)、4-氟苯基硼酸(0.145g，1.041mmol)、碳酸鈉水溶液(2M，1.30mL，2.60mmol)和DMF(35mL)。加入四(三苯基膦)合鈀(0.060g，0.052mmol)，并在微波輻射條件下將混合物在密封管中加熱至150℃，持續(xù)12分鐘。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水稀釋并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘留物，將其用硅膠色譜法純化(用己烷-乙酸乙酯混合物)，得到3-[6-(4-氟-苯基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯。MS(ESI)m/z379.2(M+H)+。通過溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到3-[6-(4-氟-苯基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯的HCl鹽；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm1.45(d，J＝6.3Hz，3H)，1.47(d，J＝6.3Hz，3H)，1.75-1.86(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，2.31-2.47(m，2H)，2.99(ddd，J＝17.0，9.3，5.6Hz，1H)，3.13(dt，J＝17.0，5.3Hz，1H)，5.36(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.61(t，J＝5.1Hz，1H)，7.19-7.25(m，3H)，7.51(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.66-7.72(m，2H)，8.34(d，J＝1.5Hz，1H)，8.65(d，J＝1.3Hz，1H)。
下列化合物可以用與實(shí)施例48類似的方式制備 3-(6-噻吩-2-基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
HCl鹽的1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.44(d，J＝6.3Hz，3H)，1.46(d，J＝6.3Hz，3H)，1.72-1.80(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)，2.28-2.41(m，2H)，2.96(ddd，J＝17.3，9.1，5.3Hz，1H)，3.09(dt，J＝17.3，5.3Hz，1H)，5.35(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.57(t，J＝5.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝5.2，3.7Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)，7.48(dd，J＝3.7，1.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.62(br.s，1H)，8.33(d，J＝1.5Hz，1H)，8.64(d，J＝1.3Hz，1H)；MS(ESI)m/z 367.2(M+H)+。
實(shí)施例49 a)3-(6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
向燒瓶中加入3-(6-三氟甲磺?；趸?1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(0.183g，0.426mmol)(其可以按照實(shí)施例48中所述那樣制備)、環(huán)丙基硼酸(0.091g，1.059mmol)、氟化鉀(0.081g，1.39mmol)、溴化鈉(0.043g，0.423mmol)和甲苯(5mL)。加入四(三苯基膦)合鈀(0.015g，0.013mmol)，并將混合物加熱至90℃，過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水稀釋并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘留物，將其用硅膠色譜法純化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫)，得到3-(6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯；MS(ESI)m/z 325.2(M+H)+。通過溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到3-(6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯的HCl鹽；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.71-0.75(m，2H)，1.00-1.05(m，2H)，1.43(d，J＝6.3Hz，3H)，1.46(d，J＝6.3Hz，3H)，1.65-1.76(m，1H)，1.87-1.98(m，2H)，2.24-2.39(m，2H)，2.87(ddd，J＝16.9，9.3，5.3Hz，1H)，3.00(dt，J＝16.9，5.0Hz，1H)，5.34(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.51(t，J＝4.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.3，1.2Hz，1H)，7.03(d，J＝9.3Hz，2H)，8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，8.51(d，J＝1.0Hz，1H)。
實(shí)施例50 a)3-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸
向3-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(其可以按照實(shí)施例2中所述那樣制備)(0.510g，1.990mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入4MLiOH水溶液(5mL，20mmol)，致使沉淀物即刻形成。3小時(shí)后，將混合物蒸發(fā)至干，再溶解于最少量的水中，并用2M HCl水溶液將pH調(diào)至6，致使沉淀形成。將反應(yīng)物冷卻至0℃并靜置30分鐘。接著，將沉淀濾出并用冷的磷酸鹽緩沖液(pH 6)洗滌。經(jīng)靜置，固體沉淀出磷酸鹽緩沖液，將其過濾并與起始的沉淀物合并，通過在高真空下干燥，得到3-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸；MS(ESI)m/z 243.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.77-1.96(m，2H)，2.21-2.36(m，2H)，2.87-2.95(m，1H)，3.05(dt，J＝16.9，5.8Hz，1H)，6.57(t，J＝5.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.26-7.36(m，2H)，7.55(s，1H)，7.79(d，J＝1.0Hz，1H)。
實(shí)施例51 a)3-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-酮O-乙基-肟
向3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-2，2-二甲基-茚滿-1-酮(1.07g，2.9mmol)(其可以按照實(shí)施例21中所述那樣制備)的乙醇(30mL)溶液中加入吡啶(4.7mL，58mmol)，接著加入O-乙基-羥基胺的HCl鹽(850mg，8.7mmol)。然后，將反應(yīng)加熱回流1小時(shí)，隨后將其冷卻到室溫，并濃縮至接近干燥。將得到的殘留物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和的NaHCO3水溶液洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。將得到的殘留物直接用于下一步驟，其中將其溶解于THF(30mL)中，然后用1N的四丁基氟化銨的THF溶液(5.0mL，5.0mmol)處理。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)，隨后將反應(yīng)物用飽和的NH4Cl水溶液和乙酸乙酯稀釋。分離各層，并將水層用乙酸乙酯再萃取2次。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶20)，得到3-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-酮O-乙基-肟，為幾何異構(gòu)體的混合物；HRMS(ESI)m/z 300.1710[(M+H)+C17H21N3O2的計(jì)算值300.1712]；～1∶1.25異構(gòu)體混合物。主要的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.08(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.58(s，3H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，4.68-4.82(m，2H)，5.59(s，1H)，6.87-7.00(m，2H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，7.34-7.52(m，2H)，7.71-7.79(m，1H)；次要的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.92(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.44(s，3H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.69-4.82(m，2H)，5.60(s，1H)，6.88-7.01(m，2H)，7.28-7.30(m，1H)，7.34-7.50(m，2H)，8.37-8.45(m，1H)。
實(shí)施例52 a)5-[3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑
向N-羥基-乙脒(137mg，1.85mmol)的THF(5mL)溶液中加入4埃的分子篩(500mg)，接著加入60％的NaH油分散體(80mg，2.0mmol)。將非均勻的混合物在60℃加熱1小時(shí)，隨后將3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(其可以按照實(shí)施例10中所述那樣制備)(200mg，0.74mmol)在THF(5mL)中的溶液加入。將反應(yīng)加熱回流1.5小時(shí)，隨后將反應(yīng)冷卻至0℃，并用水淬滅。將反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋并過濾。分離各層，并將水層用二氯甲烷萃取3次。將有機(jī)層合并，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶9)，得到5-[3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-3甲基-[1，2，4]噁二唑；HRMS(ESI)m/z 259.1566[(M+H)+C17H19N4O的計(jì)算值295.1559]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.75(s，3H)，1.27(s，3H)，2.50(s，3H)，2.71-3.10(m，2H)，6.37(s，1H)，7.17(s，1H)，7.23-7.43(m，4H)，7.98(s，1H)。
b)(R)-和(S)-5-[3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑 標(biāo)題化合物的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak AS-H柱和7∶3庚烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到分別tr＝4.8min和tr＝6.5min的兩個(gè)異構(gòu)體。
實(shí)施例53 a)3-(2-氧代-2λ＊4＊-異二氫苯并噻喃-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯
向3-異二氫苯并噻喃-4-基-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯(其可以按照實(shí)施例1中所述那樣制備)(100mg，0.33mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入50％(重量)的過氧化氫水溶液(62□L，0.92mmol)。接著，將反應(yīng)加熱至50℃，持續(xù)1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯和飽和的NaHCO3水溶液稀釋。分離各層，并將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至4∶1)，得到3-(2-氧代-2λ＊4＊-異二氫苯并噻喃-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯的非對映體混合物；MS(ESI)m/z 319(M+H)+；主要的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.21(d，J＝6.3Hz，3H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)，3.45-3.54(m，1H)，3.65-3.77(m，1H)，4.06(d，J＝15.2Hz，1H)，4.38(d，J＝15.7Hz，1H)，4.99-5.10(m，1H)，6.58-6.66(m，1H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.40(m，3H)，7.56(s，1H)，7.81(s，1H)；次要的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.30-1.37(m，6H)，3.36-3.44(m，1H)，3.66-3.76(m，1H)，4.01-4.06(m，1H)，4.31(d，J＝14.9Hz，1H)，5.12-5.21(m，1H)，6.56-6.66(m，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.40(m，3H)，7.66(s，1H)，7.79(s，1H)。通過溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到3-(2-氧代-2λ＊4＊-異二氫苯并噻喃-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸異丙酯的HCl鹽。
實(shí)施例54 a)1-(1，1-二氧代-二氫苯并噻喃-4-基)-1H-咪唑
在0℃，向1-二氫苯并噻喃-4-基-1H-咪唑(其可以按照實(shí)施例16中所述那樣制備)(130mg，0.60mmol)的甲醇(3mL)溶液中滴加臭氧的水(3mL)溶液。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌過夜。接著，將反應(yīng)物濃縮，并將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(0∶1至1∶19，甲醇-二氯甲烷)，得到1-(1，1-二氧代-二氫苯并噻喃-4-基)-1H-咪唑；MS(ESI)m/z 249.1(M+H)；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 2.83-3.13(m，2H)，3.42-3.65(m，1H)，3.64-3.82(m，1H)，6.18(t，J＝7.1Hz，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.78(m，4H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，9.06(s，1H)。
實(shí)施例55 a)1-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-5-異丙基-1H-咪唑
向2-[3-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(其可以按照實(shí)施例22中所述那樣制備)(180mg，0.665mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(50mg，0.4mmol)和甲磺酰氯(0.52mL，0.665mmol)。將反應(yīng)攪拌90分鐘，隨后將其用乙酸乙酯和飽和的NaHCO3水溶液稀釋。分離各層，并將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到殘留物溶解于乙醇(3mL)中，并添加5％的鈀碳(283mg，0.135mmol)。將反應(yīng)在氫氣氣氛(氣球壓力)下放置1.5小時(shí)，隨后將反應(yīng)過濾并濃縮洗脫液。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶9)，得到1-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-5-異丙基-1H-咪唑。HRMS(ESI)m/z 255.1870[(M+H)+C17H23N2的計(jì)算值255.1861]；通過溶解于乙醚中，接著用過量1N HCl的乙醚溶液處理來制備標(biāo)題化合物的HCl鹽。將得到的非均勻的溶液濃縮，得到1-(2，2-二甲基-茚滿-1-基)-5-異丙基-1H-咪唑的HCl鹽；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.84(s，3H)，1.33(s，3H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，2.84-3.18(m，2H)，3.23-3.32(m，1H)，5.58(s，1H)，7.24-7.48(m，4H)，7.51(s，1H)，8.19(d，J＝1.3Hz，1H)。
實(shí)施例56 a)1-環(huán)丙基-3-[3-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-基]-脲
可以按照下面流程所述，從1，2，3，4-四氫-萘-1-醇(CAS#529-33-9)開始經(jīng)3個(gè)步驟制備標(biāo)題化合物
在第一步中，按照實(shí)施例1中所述，應(yīng)用5-硝基-1H-咪唑(CAS#3034-38-6)可以完成改良的Mitsunobu反應(yīng)。接著，應(yīng)用鈀碳在氫氣氣氛下可以將得到的5-硝基-1(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-1H-咪唑還原?？梢詫⒌玫降陌酚霉鈿馓幚恚又尤氕h(huán)丙胺，得到1-環(huán)丙基-3-[3-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-基]-脲；MS(ESI)m/z 297.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.46-0.57(m，2H)，0.68-0.77(m，2H)，1.78-2.29(m，4H)，2.49-2.60(m，1H)，2.79-3.01(m，2H)，5.17-5.31(m，1H)，5.34-5.43(m，1H)，6.33-6.43(m，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17-7.26(m，3H)。
可以用與實(shí)施例56類似的方式制備下列化合物 嗎啉-4-甲酸[3-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-3H-咪唑-4-基]-酰胺
游離堿的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.72-2.15(m，5H)，2.19-2.32(m，1H)，2.77-2.99(m，2H)，3.25-3.42(m，4H)，3.63-3.72(m，4H)，5.31-5.42(m，1H)，6.28(br.s.，1H)，6.93(d，J＝1.01Hz，1H)，6.99-7.05(m，1H)，7.10-7.26(m，4H)；MS(ESI)m/z 327.1(M+H)+。
實(shí)施例57 a)3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-6-氯-2，2-二甲基-茚滿-1-醇
在0℃，向3-(5-氯-2，2-二甲基-3-氧代-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯[MS(ESI)m/z 319.1(M+H)+](其可以用與實(shí)施例13類似的方式以5-氯-茚滿-酮(CAS#42348-86-7)為原料制備)的THF(25mL)溶液中分三批加入氫化鋁鋰(140mg，3.68mmol)。將反應(yīng)攪拌30分鐘，隨后在0℃通過依次加入9∶1THF/H2O(2.0mL)、2M NaOH水溶液(2.3mL)和H2O(1.5mL)來淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)升至室溫，并用THF(15mL)稀釋。加入MgSO4(2.2g)后，將非均勻的混合物攪拌15min，然后經(jīng)硅藻土層過濾。將硅藻土層用乙酸乙酯洗滌，并將合并的濾液濃縮。將得到的殘留物溶解于DMF(25mL)中，并冷卻至0℃。向得到的溶液中加入咪唑(290mg，4.26mmol)，接著加入TBSCl(425mg，2.8mmol)。將反應(yīng)放置于室溫，并攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)用乙醇淬滅，并濃縮至接近干燥，并用飽和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀釋。分離各層，并將水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-庚烷，1∶4至1∶0)，得到3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-6-氯-2，2-甲基-茚滿-1-醇，為非對映體混合物；MS(ESI)m/z 407.2(M+H)+。
b)(R)和(S)-6-氯-3-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-酮
向3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-6-氯-2，2-二甲基-茚滿-1-醇(400mg，0.98mmol)的1，4-二氧六環(huán)(15mL)溶液中加入氧化錳(IV)(2.0g，20mmol)。將得到的非均勻的溶液在80℃加熱60分鐘，冷卻至室溫，過濾并濃縮。接著，將得到的殘留物溶解于甲醇中，冷卻至0℃，并用在1，4-二氧六環(huán)中的4N鹽酸(1mL，4.0mmol)處理。將反應(yīng)放置于室溫，并攪拌3小時(shí)，隨后將反應(yīng)冷卻至0℃，并用飽和的NaHCO3水溶液稀釋。接著，將反應(yīng)混合物真空中濃縮至約原始體積的1/4，并用乙酸乙酯稀釋。分離各層，并將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙醇-乙酸乙酯，0∶1至1∶10)，得到6-氯-3-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-酮；HRMS(ESI)m/z 291.0891[(M+H)+C15H16N2O2Cl的計(jì)算值291.0900]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.87(s，3H)，1.44(s，3H)，1.89(br.s.，1H)，4.70-4.92(m，2H)，5.75(s，1H)，6.92(s，1H)，7.07(s，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)。
標(biāo)題化合物的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱和85∶15庚烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到分別tr＝8.4min和tr＝13.0min的兩個(gè)異構(gòu)體。
可以用與實(shí)施例57類似的方式制備下列化合物 (R)-和(S)-5-氟-3-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.86(s，3H)，1.44(s，3H)，4.81(m，2H)，5.87(s，1H)，7.07(s，1H)，7.10(s，1H)，7.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.28-7.36(m，1H)，7.93(dd，J＝8.5，5.2Hz，1H)；HRMS(ESI)m/z275.1184[(M+H)+C15H16N2O2F的計(jì)算值275.1196]。
標(biāo)題化合物的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak OD-H柱和90∶10庚烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到分別tr＝8.4min和tr＝10.5min的兩個(gè)異構(gòu)體。
實(shí)施例58 a)4-氯-2，2-二甲基-茚滿-1，3-二酮
在真空下將在硅藻土上的氟化鉀[載重50％，購自Sigma-Aldrich Co.](17.4g，～150mmol)在135℃加熱2小時(shí)(＜20torr)。接著，將固體冷卻至室溫并置于氮?dú)鈿夥障?，隨后加入4-氯-茚滿-1，3-二酮(CAS#20926-88-9，5.6g，31.0mmol)(其可以按照Smith，H.等人Journal of Medicinal Chemistry，1973，16，1334-1339中所述那樣制備)的乙腈(45mL)溶液。接著，將碘甲烷(5.4mL，90mmol)加入到混合物中。將反應(yīng)在的密閉的容器中于70℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并經(jīng)硅藻土層過濾。將洗脫液濃縮，并將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并經(jīng)硅藻土層過濾。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶9)，得到4-氯-2，2-二甲基-茚滿-1，3-二酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.32(s，6H)，7.74-7.82(m，2H)，7.91(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H)。
b)7-氯-3-羥基-2，2-二甲基-茚滿-1-酮
在-40℃向氯-2，2-二甲基-茚滿-1，3-二酮(1.82g，8.7mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入NaBH4(100mg，2.6mmol)。將反應(yīng)升至-20℃并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)用飽和的NH4Cl水溶液稀釋，并真空濃縮以除去揮發(fā)性有機(jī)物。接著，將混合物用乙酸乙酯稀釋，并分離各層。將水層用乙酸乙酯再萃取1次，并將有機(jī)層合并，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到7-氯-3-羥基-2，2-二甲基-茚滿-1-酮，其不需要進(jìn)一步純化；MS(ESI)m/z 211.15(M+H)+。
c)3-(4-氯-2，2-二甲基-3-氧代-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向7-氯-3-羥基-2，2-二甲基-茚滿-1-酮(1.10g，5.24mmol)的THF(50mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，1.0g，7.85mmol)，接著加入三苯基膦(2.1g，7.85mmol)。將反應(yīng)冷卻至0℃，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.8g，7.85mmol)。將反應(yīng)升至室溫，并攪拌2小時(shí)。接著，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用在二氧六環(huán)中的4N鹽酸(5mL，20mmol)淬滅，并攪拌30分鐘。將反應(yīng)物濃縮至接近干燥，并用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層用1N HCl水溶液萃取3次。合并水萃取物，用Na2CO3中和，并用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層合并，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶1)，得到3-(4-氯-2，2-二甲基-3-氧代-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 319.0(M+H)+。
d)3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-7-氯-2，2-二甲基-茚滿-1-酮
在0℃通過套管將3-(4-氯-2，2-二甲基-3-氧代-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.67g，5.24mmol)的THF(25mL)溶液加至氫化鋁鋰(300mg，7.86mmol)的THF(200mL)溶液中。將反應(yīng)攪拌60分鐘，隨后在0℃通過依次加入9∶1THF/H2O(4.0mL)、2M NaOH水溶液(4.6mL)和H2O(3.0mL)來淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)升至室溫并用THF(30mL)稀釋。接著，加入MgSO4(4.4g)。將得到的非均勻的混合物攪拌15min，然后通過硅藻土層過濾。將硅藻土層用乙酸乙酯洗滌，并將合并的濾液濃縮。將得到的殘留物溶解于DMF(100mL)中并冷卻至0℃。向得到的溶液中加入咪唑(390mg，5.76mmol)，接著加入TBSCl(789mg，5.24mmol)。將反應(yīng)放置于室溫并攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)用乙醇淬滅，濃縮至接近干燥，并用飽和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀釋。分離各層，并將水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將得到的殘留物溶解于1，4-二氧六環(huán)(80mL)中，加入氧化錳(IV)(9.1g，，91mmol)，并加熱至110℃，持續(xù)2小時(shí)。接著，將反應(yīng)冷卻至室溫，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶2)，得到3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-7-氯-2，2-二甲基-茚滿-1-酮；MS(ESI)m/z 405.1(M+H)+。
e)(R)-和(S)-7-氯-3-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-酮
向3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-7-氯-2，2-二甲基-茚滿-1-酮(650mg，1.6mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入HCl在乙醚中的1N溶液(15mL，15mmo1)。將反應(yīng)攪拌30分鐘，隨后將反應(yīng)冷卻至0℃，并用飽和的NaHCO3水溶液稀釋。接著，將反應(yīng)化合物真空濃縮至約原始體積的1/4，并用乙酸乙酯稀釋。分離各層，并將水層用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶19)，得到7-氯-3-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-酮；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.86(s，3H)，1.41(s，3H)，4.77(dd，2H)，5.88(s，1H)，7.01(s，1H)，7.09(s，1H)，7.45(d，J＝7.58Hz，1H)，7.62(d，J＝7.83Hz，1H)，7.74(t，J＝7.71Hz，1H)；HRMS(ESI)m/z 291.0898[(M+H)+C15H16N2O2Cl的計(jì)算值291.0900]。
標(biāo)題化合物的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak OD-H柱和80∶20庚烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)的，得到tr＝9.7min和tr＝11.5min的兩個(gè)異構(gòu)體。
實(shí)施例59 a)乙酸4-氯-3-羥基-2，2-二甲基-茚滿-1-基酯
向7-氯-3-羥基-2，2-二甲基-茚滿-1-酮(其可以按照實(shí)施例58中所述那樣制備)(287mg，1.36mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入吡啶(1.1mL，13.6mmol)和乙酸酐(0.26mL，2.72mmol)。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后用水稀釋，并用二氯甲烷萃取2次。將合并的有機(jī)萃取物依次用4N HCl水溶液和飽和的NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。接著，用乙醇(10.0mL)稀釋得到的殘留物并冷卻至-10℃。然后，向溶液加入NaBH4(100mg，2.63mmol)的乙醇(6mL)溶液。歷經(jīng)1小時(shí)將反應(yīng)加溫至室溫，隨后再加入NaBH4(50mg，1.31mmol)。將反應(yīng)再攪拌1.5小時(shí)，然后用飽和的NH4Cl水溶液稀釋。將反應(yīng)混合物濃縮以除去有機(jī)揮發(fā)物，然后用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)萃取物合并，用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶2)，得到乙酸4-氯-3-羥基-2，2-二甲基-茚滿-1-基酯；MS(ESI)m/z 237.17(M-OH)+。
b)3-(3-乙酰氧基-7-氯-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向乙酸4-氯-3-羥基-2，2-甲基-茚滿-1-基酯(1.55g，6.1mmol)的THF(30mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，1.53g，12.2mmol)和三苯基膦(3.2g，12.2mmol)。將反應(yīng)冷卻至0℃并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.81g，12.2mmol)。將反應(yīng)放置于室溫并攪拌約12小時(shí)，然后加熱至40℃，反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至0℃，用4N HCl的二氧六環(huán)溶液(20mL，80mmol)淬滅，并攪拌30分鐘。將反應(yīng)物濃縮至接近干燥并用乙酸乙酯稀釋。用1N HCl水溶液將有機(jī)層萃取3次。將水萃取物合并，用Na2CO3中和，并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶3)，得到3-(3-乙酰氧基-7-氯-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 332.04(M+H)+。
c)3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-4-氯-2，2-二甲基-茚滿-1-酮
在0℃向3-(3-乙酰氧基-7-氯-2，2-二甲基-茚滿-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.4g，3.86mol)的THF(30mL)溶液中分三批加入氫化鋁鋰(290mg，7.71mmol)。將反應(yīng)攪拌30分鐘，隨后在0℃通過依次加入9∶1THF/H2O(4.0mL)、2M NaOH水溶液(4.5mL)和H2O(3.0mL)來淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)加溫至室溫并用THF(30mL)稀釋。接著，加入MgSO4(4.5g)，并將得到的非均勻的混合物攪拌15min，然后經(jīng)硅藻土層過濾。將硅藻土層用乙酸乙酯洗滌，并將合并的濾液濃縮。將得到的殘留物溶解于DMF(30mL)中并冷卻至0℃。向得到的溶液加入咪唑(350mg，5.1mmol)，接著加入TBSCl(640mg，4.24mmol)。將反應(yīng)放置于室溫并攪拌約15小時(shí)。然后，將反應(yīng)用乙醇淬滅，濃縮至接近干燥，并用飽和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀釋。分離各層并將水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。將得到的殘留物溶解于1，4-二氧六環(huán)(30mL)中并加入氧化錳(IV)(7.5g，75mmol)。將得到的非均勻的溶液在110℃加熱90分鐘，冷卻至室溫，過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶4)，得到3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-4-氯-2，2-二甲基-茚滿-1-酮；MS(ESI)m/z 405.11(M+H)+。
d)(R)-和(S)-4-氯-3-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-酮
向3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-4-氯-2，2-二甲基-茚滿-1-酮(2.4g，5.9mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入4N HCl的1，4-二氧六環(huán)溶液(9mL，36mmol)。將反應(yīng)攪拌30分鐘，隨后冷卻反應(yīng)至0℃并用飽和的NaHCO3水溶液稀釋。接著，將反應(yīng)混合物真空濃縮至約原始體積的1/4，用乙酸乙酯稀釋。分離各層并將水層用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。將得到的殘留物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶19)，得到4-氯-3-(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚滿-1-酮；HRMS(ESI)m/z 291.0909[(M+H)+C15H16N2O2Cl的計(jì)算值291.0909]；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.91(s，3H)，1.40(s，3H)，4.80(d，J＝4.29Hz，2H)，5.88(s，1H)，6.89(s，1H)，6.97(s，1H)，7.69(t，J＝7.71Hz，1H)，7.79-7.87(m，2H)。
標(biāo)題化合物的對映體的拆分是通過手性HPLC采用ChiralPak IA柱和90∶10庚烷∶乙醇來實(shí)現(xiàn)折，得到tr＝12.0min和tr＝18.2min的兩個(gè)異構(gòu)體。
表2-8中列出的化合物已被描述和表征于相應(yīng)的文獻(xiàn)中，但是作為醛固酮合酶抑制劑的生物學(xué)性質(zhì)是新穎的。
表2
表3
表4
表5
表6
表7

表8

權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物
其中
R1、R2和R6是氫；
R3是氫、(C1-C7)鏈烯基、氰基、R14-O-C(O)-、(Ra)(Rb)N-C(O)-或者(Ra)(Rb)N-C(O)-NH-、(C6-C10)芳基氧基-(C1-C4)烷基或者任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代的(C1-C7)烷基羥基、鹵素、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、(C6-C10)芳基氧基、5-7元的雜環(huán)或5-7元的雜芳基；
其中R14是氫、(C1-C7)鏈烯基、(C6-C10)芳基、5-9元的雜芳基、3-9元的雜環(huán)基或者任選地被1至3個(gè)選自下述的取代基所取代的(C1-C7)烷基鹵素、羥基、(C1-C7)烷氧基；Ra和Rb獨(dú)立地是氫、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基，所述(C1-C7)烷基和(C6-C10)芳基各自任選地被1至2個(gè)選自下述的取代基所取代鹵素、羥基或(C1-C7)烷基；或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成下列結(jié)構(gòu)式所表示的5-9元環(huán)
R4和R5獨(dú)立地是氫、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基；或者
R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3-9元環(huán)；
R7和R8獨(dú)立地是氫、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基、硝基、氰基、鹵素、5-7元的雜芳基、5-7元的雜環(huán)基、(C3-C7)環(huán)烷基、5-7元的雜環(huán)基-C(O)-、任選地被1至3個(gè)選自鹵素的取代基所取代的(C5-C10)芳基或(Ra’)(Rb’)N-，其中Ra’是氫或(C1-C7)烷基，Rb’是(C1-C7)烷酰基或(C1-C7)烷基-SO2-；或者Ra’和Rb’與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環(huán)；
X是鍵、-(R20)(R21)C-、-C(O)-、-C(N-OR23)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-，并且Y和W獨(dú)立地是鍵、-(R20)(R21)C-、-C(O)-、-C(N-OR23)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、N((C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷氧基、N((C6-C10)芳基氧基，其中R20和R21獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、任選地被1至2個(gè)(C1-C4)烷氧基所取代的(C6-C10)芳基；或者R20和R21是任選地被1至2個(gè)鹵素原子取代的(C1-C7)烷基；或者R20和R21是(Rc)(Rd)N-，其中Rc和Rd獨(dú)立地是氫、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基；R23是(C1-C7)烷基或者(C6-C10)芳基；或者R20和R21與它們所連接的碳原子一起形成3-7元亞環(huán)烷基；前提是(1)當(dāng)R4和R5是氫，并且X、Y和W都獨(dú)立地是-CH2-或者鍵時(shí)，則R3不是氫；(2)X、W和Y不能同時(shí)是鍵；(3)當(dāng)X是-O-時(shí)，則Y不是-C(O)-和/或W不是-C(O)-；(4)當(dāng)Y是-O-時(shí)，則X不是-C(O)-和/或W不是-C(O)-；(5)當(dāng)W是-O-或時(shí)，則X不是-C(O)-和/或Y不是-C(O)-；(6)當(dāng)Y是NR22時(shí)，則X不是鍵或者-C(O)-和/或W不是-C(O)-；(7)當(dāng)W是NR22時(shí)，則X不是鍵或者-C(O)-和/或Y不是-C(O)-。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中，R1、R2、R4、R5、R6和R7是氫，R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-；R8是(C1-C7)烷?；?NH-；X和Y是-CH2-，W是鍵。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中，R1、R2、R6、R7和R8是氫，R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-，R4和R5是(C1-C4)烷基，X是-CHF-，Y是-CH2-，W是鍵。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中，R1、R2、R6、R7和R8是氫，R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-，R4和R5是(C1-C4)烷基，X是-CH2-，Y和W是鍵。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中，R1、R2、R6、R7和R8是氫，R3是Ra’-NH-C(O)-，其中Ra’是(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基或者被1或2個(gè)鹵素原子取代的(C6-C10)芳基；或者R3是被1或2個(gè)選自下述的取代基所取代的(C1-C4)烷基羥基、(C1-C4)烷氧基；R4和R5是(C1-C4)烷基，X是-CHF-，Y是-CH2-，W是鍵。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中，R1、R2、R6、R7和R8是氫；R3是被1或2個(gè)選自羥基或鹵素的取代基所取代的(C1-C4)烷基；R4和R5是(C1-C4)烷基，X是-CF2-，Y和W是鍵。
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8是氫；R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-；X、Y和W是-CH2-。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中，R1、R2、R6、R7和R8是氫；R3是氫、(C1-C4)鏈烯基或任選地被1或2個(gè)羥基基團(tuán)或鹵素原子取代的(C1-C4)烷基；R4和R5是(C1-C4)烷基；X是-C(O)-、-S-、-SO2-、-O-、-C(＝N-(C1-C4)烷氧基)-或-(R20)(R21)C-，其中R20和R21獨(dú)立地是氫、羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或者被1-2個(gè)(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代的(C6-C7)芳基；Y是-CH2-或鍵；W是鍵。
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8是氫；R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-或Rx-NH-，其中Rx是(C3-C7)環(huán)烷基-NH-C(O)-或5-7元的雜環(huán)基；R8是氰基、5-7元的雜芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、5-7元的雜環(huán)基-C(O)-或者被1-2個(gè)鹵素原子取代的(C6-C7)芳基；R8是(Ra’)(Rb’)N-，其中Ra’是(C1-C4)烷基、氫，Rb’是(C1-C4)烷基-SO2-；X和Y是-CH2-，W是鍵。
10.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中，R1、R2、R6、R7和R8是氫；R3是CH3-O-C(O)-；R4和R5是(C1-C4)烷基；X是-(R20)CH-，其中R20是Rc-NH-或任選地被1-2個(gè)(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代的(C6-C7)芳基，其中Rc是(C6-C7)芳基-(C1-C4)烷基；Y是-CH2-；W是鍵。
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8是氫；R3是(C6-C7)芳基氧基-(C1-C4)烷基-；X是-CH2-，Y是-S-，W是鍵。
12.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中，R1、R2、R6和R7是氫；R3是CH3-O-C(O)-、5-7元的雜環(huán)基-O-C(O)-、(C1-C4)鏈烯基、任選地被1-2個(gè)羥基基團(tuán)或(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代的(C1-C4)烷基；R4和R5獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基或(C6-C7)芳基；R8是氫或氰基；X是-(R20)(R21)C-，其中R20和R21獨(dú)立地是氫或(C1-C4)烷基；Y和W是鍵。
13.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中，R1、R2、R6、R7和R8是氫；R3是氫或任選地被1個(gè)或2個(gè)羥基基團(tuán)或鹵素原子取代的(C1-C4)烷基；R4和R5是(C1-C4)烷基；X是-C(O)-、-O-或-(R20)(R21)C-，其中R20和R21獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基；Y和W是鍵。
14.抑制個(gè)體中醛固酮合酶活性的方法，其中，該方法包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物給藥至個(gè)體
其中
R1是氫、鹵素、巰基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基或(C1-C7)烷基，所述(C1-C7)烷基任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或雜環(huán)基；
R2是氫、鹵素、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基或(C1-C7)烷基，所述(C1-C7)烷基任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、?；被?、胍基或雜環(huán)基；
R3是氫、甲基、鹵素、氰基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、(C1-C7)烷基-SO2-、(C1-C7)烷氧基-SO2-、磺酰氨基、芳基、雜芳基、H(R9ON＝)C-、R10O(CH2)n-、R11R12(R13O)C-、R14O-C(O)-或者R15-C(O)-、R16-C(O)-N(R17)-；或者
R3是任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代的(C1-C7)烷基鹵素、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基；或者
R2和R3與它們所連接的碳原子一起任選形成5-9元環(huán)；
R4和R5獨(dú)立地是氫或(C1-C7)烷基，所述的(C1-C7)烷基任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、?；被?、胍基或雜環(huán)基；或者
R4和R5與它們所連接的碳原子一起任選形成3-9元環(huán)；
R6是氫、芳基、雜芳基或(C1-C7)烷基，所述(C1-C7)烷基任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C1-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或雜環(huán)基；
R7和R8獨(dú)立地是(C1-C7)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，其各自任選地被1-4個(gè)選自下述的取代基所取代羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或雜環(huán)基；或者
R7和R8獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、R18-O-、R18-S-、R19-C(O)-或者R19-SO2-；
n是1、2、3或4；
X是-R20R21C-、-C(O)-、-O-、-C(N-OR23)-、-C(NR23)-、-S-、-SO-、-SO2-或者鍵；
W是-R20R21C-、-C(O)-、-O-、-NR22-、-C(N-OR23)-、-C(NR23)-、-S-、-SO-、-SO2-或者鍵；
Y是-R20R21C-、-C(O)-、-O-、-NR22-、-C(N-OR23)-、-C(NR23)-、-S-、-SO-、-SO2-或者鍵；或者
X-Y是-(R22)C＝C(R22)-；
R9、R10、R11、R12、R13和R16獨(dú)立地是氫、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基或任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代的(C1-C7)烷基羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C1-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、?；被?、胍基或雜環(huán)基；
R14是氫、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基或(C3-C7)烷基，該(C3-C7)烷基任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C1-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、?；被?、胍基或雜環(huán)基；
R15是氫、(C1-C7)烷基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基-單-(C1-C7)烷基氨基；
R17和R18獨(dú)立地是氫、(C1-C7)烷基、芳基或(C1-C4)鹵代烷基；
R19是氨基、羥基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、(C1-C7)烷氧基或5-9元的雜環(huán)基；
R20和R21獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、R24R25N-、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、雜芳基或(C1-C7)烷基；所述芳基和(C1-C7)烷基任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C1-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、?；被?、胍基或雜環(huán)基；
R22、R24和R25獨(dú)立地是氫、芳基、雜芳基、R26-SO2-、R27-C(O)-或任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代的(C1-C7)烷基羥基、(C1-C7)烷基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巰基、(C1-C7)環(huán)烷基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、氨基、單-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、雜芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或雜環(huán)基；
R23、R25、R26和R27獨(dú)立地是(C1-C7)烷基、芳基、雜芳基或(C1-C4)鹵代烷基；前提是(1)當(dāng)R4和R5是氫，并且X、Y和W獨(dú)立地是-CH2-或者鍵時(shí)，則R3不是氫；(2)X、W和Y不能同時(shí)是鍵；(3)當(dāng)X是-O-或者時(shí)，則Y不是-C(O)-并且W不是-C(O)-；(4)當(dāng)Y是-O-時(shí)，則X不是-C(O)-并且W不是-C(O)-；(5)當(dāng)W是-O-時(shí)，則X不是-C(O)-并且Y不是-C(O)-；(6)當(dāng)Y是NR22時(shí)，則X不是鍵或者-C(O)-和/或W不是-C(O)-；(7)當(dāng)W是NR22時(shí)，則X不是鍵或者-C(O)-和/或Y不是-C(O)-。
15.治療個(gè)體中醛固酮合酶介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，其中該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求14的化合物給藥至個(gè)體。
16.權(quán)利要求15的方法，個(gè)體中的病癥或疾病特征在于醛固酮合酶的異常活性。
17.權(quán)利要求15的方法，其中病癥或疾病選自低鉀血癥、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后、冠心病、膠原形成增加、心肌纖維化和高血壓后重塑以及內(nèi)皮功能障礙。
18.權(quán)利要求14或15的方法，其中
R1、R2和R6是氫；
R3是氫、(C1-C7)鏈烯基、氰基、R14O-C(O)-、(Ra)(Rb)N-C(O)-或者(Ra)(Rb)N-C(O)-NH-、(C6-C10)芳基氧基-(C1-C4)烷基或者任選地被1至4個(gè)選自下述的取代基所取代的(C1-C7)烷基羥基、鹵素、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基或(C6-C10)芳基氧基；
其中R14是氫、(C1-C7)鏈烯基、(C6-C10)芳基、5-9元的雜芳基、3-9元的雜環(huán)基或者任選地被1至3個(gè)選自下述的取代基所取代的(C1-C7)烷基鹵素、羥基、(C1-C7)烷氧基；Ra和Rb獨(dú)立地是氫、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基，所述(C1-C7)烷基和(C6-C10)芳基各自任選地被1至2個(gè)選自下述的取代基所取代鹵素、羥基或(C1-C7)烷基；或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成下列結(jié)構(gòu)所表示的5-9元環(huán)
R4和R5獨(dú)立地是氫、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基；或者
R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3-9元環(huán)；
R7和R8獨(dú)立地是氫、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基、硝基、氰基、鹵素、5-7元的雜芳基、5-7元的雜環(huán)基、(C3-C7)環(huán)烷基、5-7元的雜環(huán)基-C(O)-、任選地被1至3個(gè)選自鹵素的取代基所取代的(C6-C10)芳基或(Ra’)(Rb’)N-，其中Ra’是氫或(C1-C7)烷基，Rb’是(C1-C7)烷?；?C1-C7)烷基-SO2-；或者Ra’和Rb’與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環(huán)；
X是-(R20)(R21)C-、-C(O)-、-C(N-OR23)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-，并且Y和W獨(dú)立地是鍵、-(R20)(R21)C-、-C(O)-、-C(N-OR23)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-N((C1-C4)烷基)-、-N((C1-C4)烷氧基)-、-N((C6-C10)芳基氧基)-，其中R20和R21獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、(C1-C7)烷氧基、任選地被1至2個(gè)(C1-C4)烷氧基所取代的(C6-C10)芳基；或者R20和R21是任選地被1至2個(gè)鹵素原子取代的(C1-C7)烷基；或者R20和R21是(Rc)(Rd)N-，其中Rc和Rd獨(dú)立地是氫、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基；R23是(C1-C7)烷基或者(C6-C10)芳基；或者R20和R21與它們所連接的碳原子一起形成3-7元亞環(huán)烷基；前提是(1)當(dāng)R4和R5是氫，并且X、Y和W獨(dú)立地是-CH2-或者鍵時(shí)，則R3不是氫；(2)X、W和Y不能同時(shí)是鍵；(3)當(dāng)X是-O-或者時(shí)，則Y不是-C(O)-，并且W不是-C(O)-；(4)當(dāng)Y是-O-時(shí)，則X不是-C(O)-，并且W不是-C(O)-；(5)當(dāng)W是-O-時(shí)，則X不是-C(O)-，并且Y不是-C(O)-；(6)當(dāng)Y是NR22時(shí)，則X不是鍵或者-C(O)-和/或W不是-C(O)-；(7)當(dāng)W是NR22時(shí)，則X不是鍵或者-C(O)-和/或Y不是-C(O)-；或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其光學(xué)異構(gòu)體、或光學(xué)異構(gòu)體的混合物。
19.藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或14的式(I)化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
20.藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和一種或多種治療活性物質(zhì)，所述治療活性物質(zhì)選自血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；HMG-Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；鈣通道阻滯劑(CCB)或其藥學(xué)上可接受的鹽；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；內(nèi)皮素拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；腎素抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；利尿劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；ApoA-I模擬物；抗糖尿病藥；減肥藥；醛固酮受體阻滯劑；內(nèi)皮素受體阻滯劑；CETP抑制劑；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑；β-腎上腺素能受體阻斷劑或α-腎上腺素能受體阻斷劑；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；和變力劑。
21.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1或14的式(I)化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求1或14的式(I)化合物在制備用于治療個(gè)體中醛固酮合酶介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物組合物中的用途。
23.根據(jù)權(quán)利要求1或14的式(I)化合物在制備用于治療個(gè)體中以醛固酮合酶異?；钚詾樘卣鞯牟“Y或疾病的藥物組合物中的用途。
24.根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物在制備用于治療個(gè)體中醛固酮合酶介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物中的用途。
25.根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物在制備用于治療個(gè)體中以醛固酮合酶異?；钚詾樘卣鞯牟“Y或疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供式I化合物該化合物是醛固酮合酶(CYP11B2)和/或11β-羥化酶(CYP11B1)和/或芳香酶的抑制劑，因此可以用于治療醛固酮合酶、芳香酶或CYP11B1介導(dǎo)的病癥或疾病。因此，式I化合物可以用于治療低鉀血癥、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后、冠心病、膠原形成增加、纖維化和高血壓后重塑以及內(nèi)皮功能障礙。最后，本發(fā)明還提供藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D405/04GK101605777SQ200780051342
公開日2009年12月16日 申請日期2007年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月18日
發(fā)明者C·亞當(dāng)斯, 胡琦穎, G·M·克桑德, J·巴比隆 申請人:諾瓦提斯公司