專利名稱：：作為ksp抑制劑的被取代的吡唑和三唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總體上涉及被取代的吡唑和三唑化合物以及其藥學可接受的鹽、酯或前體藥物。本發(fā)明另外涉及這種化合物與藥學可接受的栽體的組合物、這種化合物的用途、制備和相關(guān)的中間體。
背景技術(shù)：
：驅(qū)動蛋白是使用三磷酸腺苷結(jié)合于微管并生成機械力的動力蛋白(motorprotdn)。驅(qū)動蛋白的特征在于具有約350個氨基酸殘基的動力結(jié)構(gòu)域(motordomain)。已經(jīng)分辨出幾種驅(qū)動蛋白動力結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)。目前，已經(jīng)確定了約100種與驅(qū)動蛋白相關(guān)的蛋白質(zhì)(KRP)。驅(qū)動蛋白與多種細胞生物過程有關(guān)，包括細胞器和泡嚢的轉(zhuǎn)運，以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的維持。幾種KRP與有絲分裂紡錘體的微管相互作用或直接與染色體相互作用，似乎在細胞周期的有絲分裂階段起到關(guān)鍵的作用。這些有絲分裂的KRP對于開發(fā)癌癥治療方案具有特別的重要性。驅(qū)動蛋白紡錘體蛋白(KSP)(又名Eg5、HsEg5、KNSL1或KIF11)是集中在有絲分裂紡錘體且已知是偶極有絲分裂紡錘體形成和/或功能所必需的幾種驅(qū)動蛋白樣動力蛋白中的一種。在1995年，使用針對KSP羧基末端的抗體耗盡KSP表現(xiàn)出阻抑具有單星形微管排列(monoastralmicrotubulearray)的HeLa細胞的有絲分裂(Blangy等人，Cell83:1159-1169，1995)。被認為是KSP同系物的bimC和cut7基因的突變在構(gòu)巢曲霉(Aspergillusnidulans)(Enos，A.P.，和N.R.Morris，Cell60:1019-1027,1990)和裂殖酵母菌絲(Schizosaccharomycespombe)(Hagan，I.，和M.Yanagida，Nature347:563-566，1990)中引起中心體分離失敗。用ATRA(全反式視黃酸)處理細胞，其在蛋白水平上減少KSP表達，或者使用反義寡核苷酸耗盡KSP,在DAN-G胰腺癌細胞中顯示出顯著的生長抑制，表明KSP可能與全反式視黃酸的抗增殖作用有關(guān)(Kaiser，A.，等人，J.Biol.Chem.274，18925-18931，1999)。有趣的是，光滑爪蟾(Xen叩uslaevis)(Aurora)-相關(guān)蛋白激酶pEg2表現(xiàn)出結(jié)合并磷酸化XIEg5(Giet，R"等人，J.Biol.Chem.274:15005-15013，1999)。Aurora-相關(guān)激酶的可能的底物對于癌癥藥物開發(fā)特別重要。例如，在結(jié)腸癌患者中，Aurora1和2激酶在蛋白質(zhì)和RNA水平上過度表達且基因被擴增。第一個可滲透細胞的小分子KSP抑制劑"monastrol"表現(xiàn)出阻抑具有單極紡錘體的細胞而不像常規(guī)的化療藥物例如紫杉烷類和長春花生物堿類那樣影響微管聚合(Mayer，T.U.等人，Science286:971-974，1999)。Monastrol在基于表型的篩選中被確定為抑制劑，且建議該化合物可以作為開發(fā)抗癌藥的先導化合物。確定所述抑制相對于三磷酸腺苷不是竟爭性的，且是可迅速逆轉(zhuǎn)的(DeBonis，S,等人，Biochemistry,42:338-349，2003;Kapoor，T.M.，等人，J.CellBiol"150:975-988，2000)?？紤]到改進的化療藥物的重要性，需要體內(nèi)有效抑制KSP和KSP相關(guān)蛋白的KSP抑制劑。
發(fā)明內(nèi)容在一個實施方案中，本發(fā)明涉及被取代的吡唑和三唑化合物及其藥學可接受的鹽、酯或前體藥物，它們的制備方法、藥物組合物和用于治療由KSP介導的疾病的用途，其中所述化合物由式(I)表示R1選自烷基和被取代的烷基；W選自氫、烷基和被取代的烷基；R3選自-L'-A1，其中IJ選自-C(0)-、-C(S)-、-S(O)-和-S(O)r且A1選自烷基、被取代的烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、被取代的雜環(huán)烷基和NR8R9;R"選自氫、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基和被取代的炔基；或者W和114與各自結(jié)合的原子一起形成5-7元的雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基基團，其中任選地一個另外的環(huán)原子選自O、S或NR";X為CRS或N;Rs選自氫、卣代、烷基和被取代的烷基；W選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其均可任選地被-(R")m取代，其中R"如本文中定義，m為l、2、3或4，且在m為2、3或4時，每個R"可以相同或不同；R為-L、A2,其中W為d-Cs亞烷基，且V選自芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和被取代的雜環(huán)烷基，條件是R"不連接于X;Rs選自氫和烷基；W選自氫、羥基、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和被取代的雜環(huán)烷基；或者議8和W與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基；R"選自氰基、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、-CF3、烷氧基、被取代的烷H&、卣代和羥基；和R"選自氬、烷基、被取代的烷基、-802烷基和-802被取代的烷基。發(fā)明詳述A.本發(fā)明的化合物本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前體藥物W選自氫、烷基和被取代的烷基；R3選自-L、A1，其中L'選自國C(0)-、-C(S)-、-S(O)-和-S(O)r且A1選自烷基、被取代的烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、被取代的雜環(huán)烷基和NR8R9;R"選自氫、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基和被取代的炔基；或者W和W與各自結(jié)合的原子一起形成5-7元的雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基，其中任選地一個另外的環(huán)原子(除了R"和RV斤連接的氮雜原子之夕卜)選自O、S或NR1、X為CR5或N;R5選自氬、鹵代、烷基和被取代的烷基；W選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其均可任選地被-(R"V取代，其中R"如本文中定義，m為1、2、3或4，且在m為2、3或4時每個R"可以相同或不同；其中:R1選自烷基和^皮取代的烷基;117為丄242，其中1/為C,-Cs亞烷基，且AZ選自芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和被取代的雜環(huán)烷基，條件是FT不連接于X;R8選自氫和烷基；R"選自氫、羥基、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和被取代的雜環(huán)烷基；或者Rs和119與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基；R"選自氰基、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、-CF3、烷氧基、被取代的烷氧基、鹵代和羥基；和R"選自氬、烷基、被取代的烷基、-802烷基和-802被取代的烷基。在一個實施方案中，W為烷基。在一個方面中，W為甲基。在另一個方面中，R'和I^是曱基。在一個實施方案中，提供了式(Ia)-(Ie)的化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前體藥物R7N如23其中R1、R3、R4、X、R6和R7如式(I)中定義。在式(I)和(Ia)-(Ie)的化合物的某些實施方案中，X為N。在式(I)和(Ia)-(Ie)的化合物的其它實施方案中，X為CR5。在一些方面中，R5為氫。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物由式(II)的化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前體藥物表示其中R1選自烷基和被取代的烷基；R"為被l-5個取代基取代的烷基，所述取代基選自羥基、烷氧基、被取代的烷氧基、M、被取代的M、酰基M、鹵代、含氮的雜環(huán)烷基、被取代的含氮的雜環(huán)烷基、含氮的雜芳基和被取代的含氮的雜芳基；V選自烷基、被取代的烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、被取代的雜環(huán)烷基和NRSR9，，或者A1和R"與各自結(jié)合的原子一起形成雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基基團，其中任選地一個另外的環(huán)原子選自O、S或NR";X為CR5或N;R5選自氫、卣代、烷基和被取代的烷基；IT為-IAA2，其中W為d-Cs亞烷基且AZ選自芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和被取代的雜環(huán)烷基；Rs選自氫和烷基；R"選自氫、羥基、烷基、被取代的烷基、芳基、#:取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和被取代的雜環(huán)烷基；或者W和119與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基；m為1、2、3或4，且在m為2、3或4時，每個R"可以相同或不同；和R"選自氰基、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、-CF3、烷氧基、被取代的烷氧基、鹵代和羥基；和R"選自氬、烷基、被取代的烷基、-802烷基和-802被取代的烷基。在式(II)的化合物的某些實施方案中，X為N。在式(II)的化合物的其它實施方案中，X為CR5。在一些方面中，R5為氫。在一個實施方案中，提供了式(IIa)的化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前體藥物a1(Ha)。在一個實施方案中，提供了式(IIb)的化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前體藥物25a1(IIb)。在式(I)、(Ia)-(Ie)、(n)和(IIa)-(IIb)的化合物的一個實施方案中，R1為烷基。在另一個實施方案中，R'選自異丙基、叔丁基和丙基。在一個實施方案中，"為-CO-。在一個實施方案中，A1為芳基或被取代的芳基。在一些方面中，A1為被取代的或未被取代的苯基。在一個實施方案中，V為雜芳基或凈皮取代的雜芳基。在一些方面中，A1為被取代的或未被取代的吡M。在一個實施方案中，V為環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基。在一個實施方案中，V為雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基。在一些方面中，V為被取代的或未被取代的嗎啉代。在一個實施方案中，A1為烷基或被取代的烷基。在一些方面中，A1為被烷氧基或羥基取代的烷基。在一個實施方案中，A1為1，3-苯并瘞二唑-4-基、叔丁氧基、丁氧基、正丁氧基、環(huán)己基、2，2-二甲基丙氧基、乙氧基、吹喃-3-基、異嗯唑-3-基、甲氧基、甲基、2-甲基丙氧基、苯基、派咬-3-基、哌咬-4-基、正丙氡基、p比p定-2-基、他咬-3-基、p比咬-4-基、p比漆-2-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基、lH-四唑-l-基、2H-四唑-2-基、噻唑-4-基、1，3，4-瘞二唑-2-基、1，3-苯并噻二唑-6-基、3，3-二氫苯并[1,2，3噻二唑-4-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-6-基、苯并[1，2，5噻二唑、苯并噁二唑-4-基、環(huán)戊基、咪哇-4-基、p引哇-6-基、異嗯哇畫5-基、嗎啉-2-基、嗎啉代、瘞二哇-4-基、吡咯烷-N-基、他嗤-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、噁唑-4-基、四唑-5-基或哌咬-N-基。在一個實施方案中，A1為4皮取代的芳基或雜芳基，選自5-甲基-211-咪唑-4-基、2-氨基噻唑-4-基、4-叔丁基苯基、2-氯苯基、2-氯-6-甲基吡啶26-4-基、3-氯苯基、4-氯苯基、6-氯吡啶-3-基、3,4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、1，5-二甲基-lH-吡唑-3-基、2,4-二曱基瘞唑-5-基、1-乙基-3-甲基-111-吡唑-5-基、2-甲氧基苯基、4-曱氧基苯基、4-甲基異嗯唑-3-基、5-甲基異噁唑-4-基、4-甲基苯基、l-甲基-3-三氟甲基-lH-吡唑-4-基、l-甲基-5-氯-lH-吡唑-4-基、5-甲基-lH-吡唑-3-基、6-甲基吡咬-3-基、2-吡咯烷-3-基苯基、4-(三氟曱基)苯基、6-(三氟甲基)吡咬-3-基、2，5-二曱基嗯唑-4-基、2-氨基噻唑-4-基、4-甲基p比哇-5-基、3-三氟甲基吡唑-4-基、2-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-基、4-氯-1，3-二曱基吡唑并[3，4吡啶和1-甲基苯并咪唑-2-基。在一個實施方案中，V為被取代的雜環(huán)或環(huán)烷基，選自3-[(氨基乙?；?氨基I環(huán)己基、l-曱基哌，秦-4-基、3-(2-氨基乙基磺酰基M)環(huán)己基、1-曱基羰基哌咬-4-基、l-甲氧基羰基哌咬-4-基、奎寧環(huán)-3-基、2-氧代吡咯烷-5-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代-二氫呋喃-5-基、2-氧代噻唑烷-4-基和3-羥基吡咯烷-5-基。在一個實施方案中，A1為2-(羥基甲基)吡咯烷-l-基。在一個實施方案中，V為被取代的烷基，選自3-氨基-2-氧代-l(2H)-吡啶基甲基、氰基曱基、(N，N-二甲基氨基)曱基、乙氧基甲基、對氟苯氧基甲基、羥基甲基、1H-咪唑-l-基甲基、甲氧基甲基、(N-甲基氨基)甲基、甲基磺?；谆?5-甲基-lH-四唑-l-基)甲基、(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基、嗎啉-4-基甲基、1H-吡唑-l-基甲基、1H-l，2，3-三唑-l-基甲基、2H-l，2，3-三哇-2-基甲基、lH-l，2，4-三唑-l-基曱基、2H-l，2，4-三唑-2-基甲基、4H-1，2，4-三唑-4-基甲基、1H-四唑-l-基甲基、1H-四唑-5-基甲基、2H-四唑-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、l-甲基吡唑-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、三氟曱基、二甲基氨基乙基和2-氧代-3-氨基吡咯烷-l-基甲基。在一個實施方案中，AJ為NRSR9。在一個實施方案中，W為氫。在一個實施方案中，議8和議9是氫。在一個實施方案中，RS和I^是烷基。在一些方面中，118和119是甲基。在一個實施方案中，W選自烷基、被取代的烷基和環(huán)烷基。在一些方面中，W選自曱基、羥基甲基、甲氧基曱基、甲氧基乙基、呋喃-2-基曱基、2-羥基乙基、環(huán)丙基和異丙基。在一個實施方案中，R9為芳基或被取代的芳基。在一些方面中，R9選自4-氰基苯基、3，4-二氟苯基、2，3，5-三氟苯基、3，5-二硝基苯基和苯基。在一個實施方案中，W為雜芳基或被取代的雜芳基。在一些實施方案中，R9選自噻吩-2-基、3,5-二甲基異嗯唑-4-基和2，6-二氯吡咬-4-基。在一個實施方案中，W為雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基基團。在一些方面中，R9為四氫吡喃-4-基或4-(乙氧基羰基)哌咬-4-基。在一個實施方案中，W為羥基。在一個實施方案中，W和R"與它們所結(jié)合的氮原子環(huán)化，形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)。在一些方面中，^118119選自硫代嗎啉-1\-基、l，l-二氧代硫代嗎啉-N-基、l-氧代硫代嗎啉-l-基、2-(氨基亞曱基)吡咯烷-N-基、2-(甲氧基羰基)吡咯烷-N-基、2，6-二甲基嗎啉-N-基、3-羥基哌咬-N-基、3-羥基吡咯烷-N-基、4-(丁基磺?；?派溱-N-基、4-(環(huán)丙基磺?；?派溱-N-基、4-(二甲基氨基)哌啶-N-基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-N-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-N-基、4-(異丙基磺酰基)哌溱-N-基、4-(甲基羰基)哌溱-N-基、4-(曱基磺?；?哌啶-N-基、4-(甲基磺?；?哌嗪-N-基、4-(嗎啉-N-基)哌啶-N-基、4-(哌啶-N-基)哌啶-N-基、4-(丙基磺?；?哌噪-N-基、4-環(huán)己基哌溱-N-基、4-羥基哌啶-N-基、4-異丙基哌嗪-4-基、4-甲基哌咬-N-基、異噁唑烷-2-基、嗎啉-N-基、哌溱-N-基、哌啶-N-基、2-(肼基羰基)吡咯烷-N-基和吡咯烷-N-基。在一些實施方案中，R"為被取代的烷基。在一些方面中，W為被l-5個取代基取代的烷基，所述取代基選自M、被取代的氨基、卣代、烷氧基、被取代的烷氧基和羥基。在一些實施方案中，R4選自氫、哌咬-4-基、-(CH2)2-NH2、-CHr氮雜環(huán)丁烷-3-基、-012-(2，5-二氫吡參3-基)、-(CH2)3-咪唑-l-基、-CH2-(1H-咪喳-4-基)、-<:112-吡啶-3-基、-(:112-(2-羥基吡啶-4-基)、-12-(6-羥基吡啶-3-基)、-012-嗎啉-2-基、-<:112-吡咯烷-3-基、-012-(3-氟吡咯烷-3-基)、-12-(3-羥基吡咯烷-3-基)、-012-(4-氟吡咯烷-3-基)、-12-(4-羥基吡咯烷28-3-基)、-CHr(2-羥基甲基吡咯烷-3-基)、-12-哌梵-3-基、-CH2-[1H-(1，2，3-三唑-4-基)、-CH2CH(NH2)CH2OH、-(CH2)3-OH、-(<:112)3-0((:0)-苯基、(CH2)3-NH2、(CH2)3-NHCH3、(CH2)3-N(CH3)2、(CH2)3-NHOCH3、-(CH2)3-NHS02CH3、-(12)^11畫(5-氰基吡啶隱2-基)、-(12)3]\11-環(huán)丙基、-(CH2)3NH-環(huán)丁基、-(12)3-(111-咪唑-2-基)、-(CH2)3-(2-羥基乙基哌啶-l-基)、-(12)3]\11(2-羥基曱基苯基)、-(012)3^1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)、-(CH2)3NHCH;r環(huán)丙基、-(012)^11<:112-{5-(吡啶-3-基氧基)-111-吲唑-3-基}、-(012)311<:112畫(5-甲氧基誦111-吲唑-3-基)、-(012)3]^11012-(6-氟-111-吲唑-3畫基)、-CH2CHOHCH2NH2、CH2CH(CH2OH)CH2NH2、-CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2、-CH2C(CH3)2CH2(4-甲基哌嗪-1-基)、(CH2)2C(0)NH2、(CH2)2CH(NH2)C(0)NH2、(CH2)2CH(NH2)C(0)OH、(CH2)2CH(NH2)CH2C(0)NH2、(CH2)2CH(NH2)CH2OH、(CH2)2CH(NH2)CH3、(CH2)3NHC(0)CH2NH2、(CH2)3NHC(0)CH(NH2)CH(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、(CH2)2NHC(0)CH2NH2、(CH2)3-NHCH2CH2OH、(CH2)3NHCH2C02H、(CH2)3-NHCH2C02CH2CH3、(CH2)3-N(CH2CH2OH)2、-CH2)3-NHCH(CH2OH)2、-(CH2)3CH3、(CH2)2CH(NH2)CH2OH、(CH2)2C(CH3)2NH2、(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3、(CH2)2CH(NH2)CH2F、-CH2CHFCH(NH2)CH2OH和畫(《12)2螺環(huán)丙基-NH;j。在一個實施方案中，R4選自-(CH2)3NH2、(CH2)2CH(CH2OH)NH2、-CH2CH(F)CH2NH2、-012-[2-(032011)吡咯烷-3-基、CHH4-(OH)吡咯烷-3-基、-CH2-C(F)(螺吡咯烷-3-基)、-(CH2)2CH(CH2F)NH2、(CH2)2C(CH3)2NH2、(CH2)2CH(CH3)NH2和-(CH2)CH(CH20CH3)NH2。在一些實施方案中，W和W或V和R"與各自結(jié)合的原子一起形成5-7元的雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基基團。在一些方面中，所述被取代的雜環(huán)烷基被囟代、烷基或者被1-5個取代基取代的烷基所取代，所述取代基選自氨基、被取代的氨基、鹵代、烷氧基、被取代的烷氧基和羥基。在一些方面中，所述雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基基團選自在一個實施方案中，W為芳基或被取代的芳基。在一些實施方案中，R6選自苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基和2，3，5-三氟苯基。在一個實施方案中，W為雜芳基或被取代的雜芳基。在一個實施方案中，W選自苯基、3-溴苯基、2-氟-5-氯苯基、2-氯-5-氟苯基、3，5-二氯苯基、3-氯苯基、4-氰基苯基、2，5-二氟苯基、3-氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、吡溱-2-基、吡咬-2-基、噻唑-2-基、2-三氟甲基苯基和3-三氟曱基苯基。在一個實施方案中，W選自5-氯-2-氟苯基、2-氟-5-氯苯基、3，5-二氟苯基和3，5-二氯苯基。在一個實施方案中，A"選自苯基、6-氨基吡咬-2-基、3-氯苯基、3-氰基苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-羥基苯基、3-曱氧基苯基、l-(5-甲基)-異噁唑-3-基、2-曱基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、吡吱-2-基、吡咬-3-基、吡咬-4-基、四氫吡喃-4-基、噻唑-4-基和5-三氟甲基呋喃-2-基。在一個實施方案中，入2為3-溴苯基或3-三氟甲基苯基。在一個實施方案中，W為亞曱基，且AS選自苯基、3-氟苯基或3-羥基苯基。在一些方面中，W為千基。在一個實施方案中，R'為叔丁基，W為亞甲基，入2為苯基，且W為苯基或被取代的苯基。在另一個實施方案中，R"為叔丁基，l/為亞甲基，入2為苯基，W為被1-2個卣代取代基如氯或氟取代的苯基。在一個實施方案中，W為叔丁基，W為氫，W為亞曱基，入2為苯基，W為被取代的烷基。在一些這種實施方案中，R4為-(CH2)3NH2、-CH2CH(F)CH2NH2、(CH2)2CH(CH2F)NH2、(CH2)2CH(CH2OCH3)NH2、(CH2)2CH(CH3)NH2、(CH2)2C(CH3)2NH2或陽(CH2)2CH(CH20H)NH2。本發(fā)明的代表性的化合物本發(fā)明范圍內(nèi)的具體化合物在實驗部分的表l中舉例說明。本發(fā)明的方法和組合物還提供了組合物，所述組合物包含式(I)、(Ia)-(Ie)、(II)和(IIa)-(IIb)的化合物(包括其混合物和/或鹽)和一種藥學可接受的賦形劑或載體。另一方面，本發(fā)明提供治療患有至少部分由KSP介導的病癥的哺乳動物患者的方法。因此，本發(fā)明提供治療需要這種治療的哺乳動物患者的方法，包括對所述患者施用治療有效量的單獨或與其它抗癌劑組合的式(I)、(Ia)-(Ie)、(II)和(IIa)-(IIb)的化合物(包括其混合物)。B，定義和概述正如以上所討論，本發(fā)明部分地涉及新的被取代的吡唑和三唑化合物。應該理解的是，本文中使用的術(shù)語只是用于描述具體的實施方案而不意在限制本發(fā)明的范圍。需要指出的是，如本文中和權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式"一"、"一個"和"該"包括復數(shù)的指示，除非上下文明確指出。在該說明書和所附權(quán)利要求中，應該參考許多術(shù)語，所述術(shù)語具有以下含義如本文中使用的"烷基"是指具有1到6個碳原子、更優(yōu)選1到3個碳原子的單價飽和脂肪族烴基。該術(shù)語由例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等基團舉例說明。"被取代的烷基"是指具有1到3個、優(yōu)選1到2個取代基的烷基基團，所述取代基選自烷氧基、被取代的烷氧基、?；?、?；被Ⅴ；趸被?、被取代的氨基、M?；?、芳基、被取代的芳基、芳基氧基、被取代的芳基氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)、被取代的雜環(huán)、-S02-烷基和-SO;r被取代的烷基。"亞烷基"是指優(yōu)選具有1到5個碳原子、更優(yōu)選1到3個碳原子的二價的飽和脂肪族烴基，其可以是直鏈或支鏈的。該術(shù)語由以下基團舉例說明，例如亞甲基(-CHr)、亞乙基(-CH2CHr)、亞正丙基(-012<:112(:112-)、亞異丙基(-CH2CH(CH3)-)或(-CH(CH3)CH2-)等。"烷氧基，，是指基團"烷基-O-，，，其包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲-丁氧基、正戊氧基等。"被取代的烷氧基"是指基團"被取代的烷基-o-"。"?；?，，是指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、被取代的烷基-C(O)-、鏈烯基-c(o)-、被取代的鏈烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、被取代的炔基-c(o)-、環(huán)烷基-c(o)-、被取代的環(huán)烷基-c(o)-、芳基-c(o)-、被取代的芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、被取代的雜芳基-c(o)-、雜環(huán)-c(o)-和被取代的雜環(huán)-c(o)-，其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)和凈皮取代的雜環(huán)如本文中定義。"氨基?；?是指基團-C(O)NRR，其中每個R獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)、被取代的雜環(huán)，其中每個R與氮原子結(jié)合形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)，其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)和,皮取代的雜環(huán)如本文中定義。"酰基氧基"是指基團烷基-C(O)O-、被取代的烷基-C(O)O-、鏈烯基-C(O)O-、被取代的鏈烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、被取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、被取代的芳基-C(O)O-、環(huán)烷基-C(O)O-、被取代的環(huán)烷基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、被取代的雜芳基-c(o)o-、雜環(huán)-c(o)o-和被取代的雜環(huán)-c(o)o-，其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)和被取代的雜環(huán)如本文中定義。"氧基?；?或"羧酸酯"是指基團-c(o)o-烷基、-c(o)o-被取代的烷基、-c(o)o-鏈烯基、-c(o)o-被取代的鏈烯基、-c(o)o-炔基、-c(o)o-被取代的炔基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-被取代的芳基、-c(o)o-環(huán)烷基、-c(o)o-被取代的環(huán)烷基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)o-被取代的雜芳基、-c(o)o-雜環(huán)和-c(o)o-被取代的雜環(huán)，其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)和被取代的雜環(huán)如本文中定義。"鏈烯基，，是指具有2到6個碳原子、優(yōu)選2到4個碳原子且具有至少1個、優(yōu)選1到2個鏈烯基不飽和位置的鏈烯基基團。這種基團由乙烯基、烯丙基、丁-3-烯-l基等舉例說明。"被取代的鏈烯基"是指具有1到3個、優(yōu)選1到2個取代基的鏈烯基，所述取代基選自烷氧基、被取代的烷氧基、?；?、酰基氨基、?；趸被?、被取代的氨基、M?；?、芳基、被取代的芳基、芳基氧基、被取代的芳基氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)和被取代的雜環(huán)，條件是，任何羥基取代基不連接于乙烯基(不飽和的)碳原子。"炔基"是指具有2到6個碳原子、優(yōu)選2到3個碳原子且具有至少1個、優(yōu)選1到2個炔基不飽和位置的炔基基團。"被取代的炔基"是指具有1到3個、優(yōu)選1到2個取代基的炔基基團，所述取代基選自烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、?；被?、酰基氧基、氨基、被取代的氨基、M?；?、芳基、被取代的芳基、芳基氧基、被取代的芳基氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)和被取代的雜環(huán)，條件是，任何羥基取代基不連接于炔屬碳原子。"氨基"是指基團-NH2。"氰基"是指基團-CN。"被取代的氨基"是指基團-NR，R"，其中R，和R"獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)、被取代的雜環(huán)、-SOr烷基、-8024皮取代的烷基，且其中R，和R"與它們所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)基團，條件是R，和R"不同時是氫。在R，為氫和R"為烷基時，所述被取代的氨M時在本文中被稱為烷基氨基。在R，和R"都是烷基時，所述被取代的氨基在本文中有時被稱為二烷基氨基。在描述單取代的氨基時，意思是指R，或R"中的任一個為氫，但不同時為氫。在描述二取代的氨基時，意思是指R，和R"都不是氫。"酰基氨基"是指基團-NRC(O)烷基、-NRC(O)被取代的烷基、-NRC(O)環(huán)烷基、-NRC(O)被取代的環(huán)烷基、-NRC(O)鏈烯基、-NRC(O)被取代的鏈烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)被取代的炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)被取代的芳基、-NRC(O)雜芳基、-NRC(O)被取代的雜芳基、-NRC(O)雜環(huán)和-NRC(O)被取代的雜環(huán)，其中R為氫或烷基，且其中烷基、被取代的34烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)和被取代的雜環(huán)如本文中定義。"硝基"是指基團-N02。"芳基"或"Ar"是指具有單環(huán)(例如苯基)或多個稠合環(huán)(例如萘基或蒽基)的6到14個碳原子的單價芳香族碳環(huán)，其中所述稠合環(huán)可以是或者不是芳香族的(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-l，4-苯并嗯溱-3(4H)-酮-7-基等)，條件是連接點在芳族碳原子處。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。"被取代的芳基"是指被1到3個、優(yōu)選1到2個取代基取代的芳基，所述取代基選自羥基、?；Ⅴ；被Ⅴ；趸?、烷基、被取代的烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、氨基、被取代的氨基、M?；?、芳基、被取代的芳基、芳基氧基、被取代的芳基氧基、羧基、羧酸酯、氰基、巰基、烷硫基、被取代的烷基硫基、芳硫基、被取代的芳硫基、雜芳J^危基、被取代的雜芳^i^危基、環(huán)烷基硫基、被取代的環(huán)烷基疏基、雜環(huán)硫基、被取代的雜環(huán)硫基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、鹵代、硝基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)、被取代的雜環(huán)、雜芳基氧基、被取代的雜芳基氧基、雜環(huán)基氧基、被取代的雜環(huán)基氧基、氨基磺?；?NH2-SOr)和被取代的M磺?；?芳基氧基"是指基團芳基-O-，包括例如苯氧基、萘氧基等。"被取代的芳基氧基"是指被取代的芳基-O-基團。""是指-COOH或其鹽。"環(huán)烷基"是指具有單個或多個環(huán)的3到10個碳原子的環(huán)狀烷基，包括例如金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等。"螺環(huán)烷基"是指具有環(huán)烷基環(huán)的3到10個碳原子的環(huán)狀基團，其中所述環(huán)烷基環(huán)具有螺單元(spirounion)(所述單元是由作為多個環(huán)的唯一共用成員的單個原子形成)，例如通過以下結(jié)構(gòu)舉例說明"被取代的環(huán)烷基"是指具有1到5個取代基的環(huán)烷基，所述取代基選自烷基、被取代的烷基、氧代(-O)、硫羰(thioxo)es)、烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、?；被?、?；趸?、氨基、被取代的M、氨基酰基、芳基、被取代的芳基、芳基氧基、被取代的芳基氧基、氰基、卣素、羥基、硝基、氣基、羧酸酯、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)、被取代的雜環(huán)、-802-烷基和-802-環(huán)烷基。"卣代，，或"卣素"是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選為氟或氯。"羥基"是指基團-OH。"雜芳基"是指在環(huán)內(nèi)具有1到10個碳原子和1到4個選自氧、氮和硫的雜原子的芳香族基團。這種雜芳基可以具有單個環(huán)(例如吡咬基或呋喃基)或多個稠合環(huán)(例如中氮茚基或苯并噻吩基)，其中所述稠合的環(huán)可以是或者不是芳香族的和/或包含雜原子，條件是所述連接點是通過芳香族雜芳基的原子。在一個實施方案中，所述雜芳基的氮和/或硫環(huán)原子任選地被氧化，以提供N-氧化物(N—0)、亞硫酰基或磺?；糠?。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲咮基、噻汾基和呋喃基。"被取代的雜芳基"是指被1到3個取代基取代的雜芳基，所述取代基選自對于被取代的芳基所定義的相同的取代基。"含氮的雜芳基，，和"含氮的被取代的雜芳基"是指包括至少一個氮原子且可選地包括其它非氮環(huán)雜原子例如硫、氧等的雜芳基和被取代的雜芳基。"雜芳基氧基"是指基團-O-雜芳基，"被取代的雜芳基氧基"是指基團-O-被取代的雜芳基，其中雜芳基和被取代的雜芳基如本文中定義。"雜環(huán)，，或"雜環(huán)"或"雜環(huán)烷基，，或"雜環(huán)基"是指具有單個環(huán)或者多個稠合環(huán)的飽和或不飽和的(但不是芳香族的)基團，包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng)，在環(huán)內(nèi)具有1到10個碳原子和1到4個選自氮、硫或氧的雜原子，其中在稠環(huán)系統(tǒng)中，一個或多個環(huán)可以是環(huán)烷基、芳基或雜芳基，M是連接點是通過雜環(huán)。在一個實施方案中，所述雜環(huán)基團的氮和/或硫環(huán)原子任選地被氧化，以提供N-氧化物(N—O)、亞硫?；蚧酋；糠?。"被取代的雜環(huán)，，或"被取代的雜環(huán)烷基"或"被取代的雜環(huán)基"是指被1到3個與對于被取代的環(huán)烷基所定義的相同的取代基取代的雜環(huán)基。雜環(huán)基和雜芳基的實例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、峻溱、中氮茚、異吲咮、吲哚、二氫吲咪、吲唑、嘌呤、喹嗪、異奮啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩溱、異嗯唑、吩嗯嗪、吩噢溱、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌溱、二氫吲哚、鄰苯二甲酰亞胺、1，2，3，4-四氫異喹啉、4，5，6，7-四氫苯并[bl噻吩、噻唑、噻唑烷、遂吩、苯并[b噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl,也稱為硫嗎啉基(thiamorpholinyl))、l，l-二氧代硫代嗎啉基、哌梵基、吡咯烷、四氫吹喃基等。"含氮的雜環(huán)"和"含氮的被取代的雜環(huán)"是指包括至少一個氮環(huán)原子且可選地包括其它非氮環(huán)雜原子例如硫、氧等的雜環(huán)基團和被取代的雜環(huán)基團。"巰基"是指基團-SH。"烷硫基"或"硫代烷氧基"是指基團-S-烷基。"被取代的烷硫基"或"被取代的硫代烷氧基"是指基團-S-被取代的烷基。"芳基硫基，，是指基團-S-芳基，其中芳基如上述定義。"被取代的芳基硫基"是指基團-S-被取代的芳基，其中被取代的芳基如上述定義。"雜芳基硫基"是指基團-S-雜芳基，其中雜芳基如上述定義。"被取代的雜芳基硫基"是指基團-S-被取代的雜芳基，其中被取代的雜芳基如上述定義。"雜環(huán)基硫基"是指基團-s-雜環(huán)，"被取代的雜環(huán)硫基"是指基團-s-被取代的雜環(huán)，其中雜環(huán)和被取代的雜環(huán)如上述定義。"雜環(huán)基氧基"是指基團雜環(huán)基-o-，"被取代的雜環(huán)基氧基，，是指基團被取代的雜環(huán)基-o-，其中雜環(huán)基和被取代的雜環(huán)基如上述定義。"環(huán)烷基疏基"是指基團-s-環(huán)烷基，"被取代的環(huán)烷基疏基"是指基團37-s-被取代的環(huán)烷基，其中環(huán)烷基和被取代的環(huán)烷基如上述定義。本文中使用的"生物學活性"是指在實施例12-14中的任一個中描述的至少一個試驗中進行試驗時的抑制濃度，或者如其至少一個實施例定義的抑制濃度。如本文中使用的術(shù)語"藥學可接受的鹽"是指式(I)、(Ia)-(Ie)、(II)和(IIa)-(IIb)化合物的無毒性酸或堿土金屬鹽。這些鹽可以在式(I)、(Ia)-(Ie)、(II)和(IIa)-(IIb)化合物的最終分離和純化過程中就地制備，或者通過使堿或酸官能度分別與適合的有機或無機酸或堿反應來制備。代表性的鹽包括但不限于以下乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、笨璜酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲笨璜酸鹽和十一酸鹽(undecanoate)。另外，堿性含氮基團可以用試劑如烷基卣化物、硫酸二垸基酯、長鏈囟化物、芳烷基卣化物等季銨化，所述烷基卣化物例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸的二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊基酯；長鏈卣化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卣化物如千基溴化物和苯乙基溴化物。從而得到水溶性或油溶性的或水可M或油可分軟的產(chǎn)物?？梢杂糜谛纬伤帉W可接受酸加成鹽的酸的實例包括無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸，以及有機酸如草酸、馬來酸、甲磺酸、琥珀酸和檸檬酸。堿加成鹽可以在式(I)、(Ia)-(Ie)、(11)、和(IIa)-(IIb)化合物的最終分離和純化過程中就地制備，或者通過使羧酸部分分別與適合的堿或氨或有機的伯胺、仲胺或叔胺反應來制備，所述適合的堿例如藥學可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。藥學可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬和38堿土金屬的陽離子如鈉、鋰、鉀、铞、鎂、鋁鹽等，以及銨、季銨和胺陽離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二曱基胺、三曱基胺、三乙基胺、乙基胺等。可用于形成堿加成鹽的其它代表性的有機胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌溱等。如本文中使用的術(shù)語"藥學可接受的酯，，是指在體內(nèi)水解的酯，包括在人體內(nèi)分解而留下母體化合物、其鹽或其藥學活性代謝物的那些。適合的酯基團包括例如衍生自藥學可接受的脂肪族羧酸的那些，尤其是鏈炕酸、鏈烯酸、環(huán)烷酸、烷二酸，其中每個烷基或鏈烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。具體的酯的代表性實例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。本文中使用的術(shù)語"藥學可接受的前體藥物"是指本發(fā)明化合物的那些前體藥物，其在合理的醫(yī)學裁判范圍內(nèi)適合于接觸人和低等動物的組織，而沒有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應等，具有合理的利益/風險比，且對于其預定用途是有效的，且在可能的情況下包括本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語"前體藥物，，是指在體內(nèi)迅速地轉(zhuǎn)化以得到母體化合物或上述通式的藥學活性代謝物的化合物，例如通過在血液中水解。關(guān)于該問題的討論提供在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,A.C.S.SymposiumSeries,和EdwardB.Roche,ed.，BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中，二者都被全文并入本文作為參考。如本文中使用的"抗癌藥"或"用于治療癌癥的藥物"是指包括只是作為例子的以下那些的活性劑誘導凋亡的活性劑；多核苷酸(例如核酶)；多肽(例如酶)；藥物；生物學模擬物；生物堿；烷化劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝物；激素；鉑化合物；與抗癌藥、毒素和/或放射性核素綴合的單克隆抗體；生物反應調(diào)節(jié)物(例如干擾素和白細胞介素等)；過繼性免疫療法活性劑；造血生長因子；誘導腫瘤細胞分化的藥物(例如全反式視黃酸等)；基因治療試劑；反義治療試劑和核苷酸；腫瘤疫苗；血管生成抑制劑等。許多其它的藥物都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。應該理解，在上述定義的所有被取代的基團中，通過用另外的取代基對取代基本身進行限定得到的聚合物意在不包括在本文中。在此情況下，這種取代基的最大數(shù)量為三個。例如，被兩個其它被取代的芳基基團取代的芳基基團的連續(xù)取代限于-被取代的芳基-(被取代的芳基)-被取代的芳基。類似地，應該理解，上述定義意在不包括不允許的取代型式(例如用5個氟取代曱基，或者乙烯或炔屬不飽和的a位的羥基取代)。這種不允許的取代型式是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。本發(fā)明的化合物可以借助于化合物中的一個或多個不對稱中心或手性中心的存在而表現(xiàn)出立體異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明考慮了各種立體異構(gòu)體及其混合物。除非特定的立體中心的立體化學被另外指出，對于式(I)、(Ia)-(Ie)、(II)和(IIa)-(IIb)化合物的描述包括其立體異構(gòu)體。本發(fā)明的某些化合物包括不對稱取代的碳原子。這種不對稱取代的碳原子可以產(chǎn)生本發(fā)明化合物，其包括在特定的不對稱取代的碳原子處的立體異構(gòu)體混合物或單獨的立體異構(gòu)體。結(jié)果，本發(fā)明化合物的外消旋混合物、非對映體混合物、單獨的對映異構(gòu)體以及單獨的非對映體都包括在本發(fā)明中。本文中使用的術(shù)語"S，，和"R，，構(gòu)型如IUPAC1974"RecommendationsforSectionE，F(xiàn)undamentalStereochemistry,"PureAppl.Chem.45:13-30，1976所定義?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中公知的方法、從市售的手性原料進行手性合成得到期望的對映異構(gòu)體，或者可以通過使用已知的技術(shù)分離期望的對映異構(gòu)體而從對映異構(gòu)體混合物得到期望的對映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還可以表現(xiàn)出幾何異構(gòu)現(xiàn)象。幾何異構(gòu)體包括具有鏈烯基或亞鏈烯(alkenylenyl)部分的本發(fā)明化合物的順式和反式形式。本發(fā)明包括單個的幾何異構(gòu)體及其立體異構(gòu)體和混合物。C.化合物制備本發(fā)明的化合物可以使用以下一般方法和工藝從容易得到的原料制備。除非另有陳述，原料為市售可得的且是本領(lǐng)域中乂^知的。應該理解，在給出典型的或優(yōu)選的工藝操作條件(即反應溫度、時間、反應物的摩爾比、溶劑、壓力)時，除非另有說明，也可以使用其它工藝操作條件。最佳的反應條件可以隨使用的具體反應物或溶劑而變化，但是可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)的優(yōu)化方法來決定這種條件。另外，如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，可能需要使用常規(guī)的保護基來防止某些官能團發(fā)生不希望的反應。用于各種官能團的適合的保護基以及用于對具體的官能團進行保護和脫保護的適合的條件是本領(lǐng)域中公知的。例如，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第2版，Wiley,NewYork,1991以及其中引用的參考文獻中描述了大量的保護基。此外，本發(fā)明的化合物可以包含一個或多個手性中心。因此，如果期望，這種化合物可以制備或分離為純的立體異構(gòu)體，即作為單獨的對映異構(gòu)體或非對映體，或作為立體異構(gòu)體富集的混合物。除非另有陳述，所有這種立體異構(gòu)體(以及富集的混合物)都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。可以使用例如本領(lǐng)域中公知的光學活性原料或立體選擇性試劑來制備純的立體異構(gòu)體(或富集混合物)。作為替代選擇，可以使用例如手性柱色譜法、手性拆分試劑等來分離這種化合物的外消旋混合物。在一個實施方案中，提供了制備其中X為N的式(I)化合物的方法所述方法包括a)使式(III)化合物與式(IV)化合物在?；瘲l件下反應，形成式(V)化合物，其中R1、112和116如前述定義，PG為氮保護基R6、H(HI)NHPG(IV)NHP(b)加熱式(V)的化合物，以形成式(VI)化合物41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(vi);c)使式(VI)化合物與R:X7反應，以形成式(VIIa)或(VIIb)化合物，其中W如前述定義，X〃為離去基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>NHPG(Vila)NHPG(VIIb);d)使式(VIIa)或(VIIb)化合物暴露于脫保護條件，以便除去保護基PG:以形成(VIIIa)或(VIIIb)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>NH2(Villa)NH2(vnib);e)使式(VIIIa)或(VIIIb)化合物在偶聯(lián)條件下與R4-X4反應或在還原胺化條件下與R"CHO反應，其中W如前述定義，和R"CHr為R4,乂4為離去基團，以形成式(IXa)或(IXb)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>、R4(IXa)R4(IXb);f)使式(IXa)或(IXb)化合物與113-乂3在偶聯(lián)條件下反應，其中113如前述定義，XS為離去基團，以形成其中X為N的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>g)可選地將式(IXa)或(IXb)化合物轉(zhuǎn)化為其中W為-C(Y)-X"的式(Xa)或(Xb)化合物，其中xS為離去基團，Y為-0或-S，并使其中W為-C(Y)-X3的化合物與HNR8R9反應，以形成其中R3為-C(Y)NR8R9的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>h)可選地將其中X為N的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其酯、前體藥物或藥學可接受的鹽。在一個實施方案中，如下制備式(in)化合物，使其中116如前述定義的腈(XI)與硫化物和有fe^反應，以形成硫代酰胺(XII)。mSNHNH7』^人.R6R6NH2R6'、NH(XI)(Xli)(III)適合的石?；锇?NH4)2S，適合的胺包括三乙胺和/或吡咬。然后使硫代酰胺(xn)與一到二當量的肼在極性溶劑如乙醇中反應，得到(hi)。其中W為2，5-二氟爺腈的該工藝的實例描述在實施例1的步驟A中。在另一個實施方案中提供了用于制備式(V)化合物的方法，使(III)與(IV)在?；瘲l件下反應。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>這種條件包括將(IV)轉(zhuǎn)化為混合酸酐，如使(IV)與氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯反應，用酰肼(III)處理得到的酸酐，以形成(V)。在一些方面中，胺保護基為叔丁氧基羰基氡基(Boc)。用于形成其中W為2，5-二氟芐腈、PG為Boc、R'為叔丁基和W為氫的(V)的該工藝的實例表示在實施例1的步驟B中。在一個實施方案中提供了通過將(V)在沸點大于10(TC的溶劑如二甲苯中加熱來制備式(VI)化合物的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(VI)典型地，將(V)在二曱苯中加熱到約150。C，使用DeanStark分水器除去低沸點的水副產(chǎn)物。在一個實施方案中，提供了用于制備式(VIIa)或(VIIb)化合物的方法。使式(VI)化合物與R"-X反應，其中R"如前述定義，X為離去基團。在一些方面中，R"為千基。在其它方面中，X"為卣素。在其它方面中，R7-X7為節(jié)基溴。反應可以在烷基化條件下進行。這種條件包括使用極性溶劑如二甲基曱酰胺和堿如Cs2C03。反應可以得到(VIIa)和(VIIb)的混合物，當這些化合物被用作原料時，通過色鐠法可將每種化合物在該階段或者在隨后階段分別地分離。用于形成其中R"為爺基的(VIIa)和(VIIb)的實例表示在實施例1的步驟E中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>在一個實施方案中提供了式(VIIIa)或(VIIIb)的中間化合物，其中R1、116和117如式(1)中定義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>在另一個實施方案中，提供了通過使式(VIIa)或(VIIb)化合物暴露于脫保護條件來制備式(VIIIa)或(VIIIb)的中間化合物的方法。在一個方面中，在PG為Boc時，通逸暴露于酸性條件如用三氟乙酸處理來除去保護基。該脫保護的實例描述在實施例1的步驟F中。在另一個實施方案中，提供了制備式(IXa)或(IXb)的中間化合物的方法R4(IXa)(IXb)。使式(VIIIa)或(VIIIb)化合物與其中X4為離去基團如卣素原子的R4-X4,或者與R"CHO在還原胺化條件下反應，得到式(IXa)或(IXb)化合物，其中R"和R"如前述定義。適合的還原胺化條件包括用弱酸處理包含(VIIIa)和(VIIIb)的溶液，形成亞胺，隨后加入還原劑。在一些方面中，所述酸為有機酸如樟腦磺酸或無機酸如乙酸，所述還原劑為氫硼化物例如三乙酰氧基氫硼化物。在另一個實施方案中，提供了通過使式(IXa)或(IXb)化合物在適合的偶聯(lián)條件下與R^XS反應來制備其中X為N的式(I)化合物的方法，其中R"如前述定義，XS為離去基團，如卣素原子。在一些方面中，R3-X3為酰卣，且反應在有;MUt口三乙胺的存在下進行。其中X為N的式(I)化合物可以任選地通過將式(IXa)或(IXb)化合物轉(zhuǎn)化為式(Xa)或(Xb)化合物來制備，其中W為-C(Y)-X3，其中X"為離去基團，Y為-O或-S。在一個實例中，使(IXa)或(IXb)與三光氣反應，以形成其中W為-C(O)-Cl的(Xa)或(Xb)。然后使得到的中間體與HNR8R9反應，以形成其中R"為-C(0)NRSRS的式(I)的脲化合物。對(Xa)和(Xb)進行另外的修飾以形成其中W和W結(jié)合起來形成雜環(huán)wz、R4(Xa)(Xb)。而易見的。這種修飾的一個實例表示在實施例5中。在另一個實施方案中，提供了如反應路線1所示的制備其中X為CR5的式(I)化合物的方法，其中R1、R2、R5、116和117如前述定義，PG為氮保護基。反應路線1oR1HOR2NHPG義7。2R6CQCH2R5ii||RiLG，R^R6'NHPGR7NH2NH2(XIV)(XV)(XVI)RN一NN一NR1N—NR5NHPGR2R5NHPGR6R17N_NRR6R2R5NH2+R5NH2(XVIIa)(XVIlb)(XVI11a)(XVIIlb)將酸(XIV)轉(zhuǎn)化為其中LG為適合的離去基團如囟代或咪唑的(XV),后者可以通過例如使(XIV)與偶聯(lián)試劑如羰基二咪唑反應來制備。用有M如六甲基二甲硅烷氨基鋰(lithiumhexamethyldisilazide)處理酮R6COCH2R5，形成相應的烯醇鹽，隨后與(XV)反應得到p-酮化合物(XVI)。然后用疊氮化物R7NH2NH2處理化合物(XVI)，以形成吡唑(XVII)和(XVIIb)。作為替代選擇，將(XVI)用肼處理，以形成其中氮原子未被取代的吡唑，隨后用適合的R"化合物烷基化，以形成用于合成化合物(VIIa)和(VIIb)的如上所述的(XVII)和(XVIIb)。將(XVIIa)和(XVIIb)脫保護，得到相應的胺(XVIIIa)和(XVIIIb)。中間化合物(XVIIIa)和(XVIIIb)可以根據(jù)上述方法和對于式(VIIIa)或(VIIIb)化合物所述的實例的方法進一步官能化。在一個實施方案中，提供了式(XVIIIa)和(XVIIIb)的中間化合物，其中R1、R2、R5、R6和R7如式(I)中定義NH2(XVIIIa)R5NH2(XVIIIb)。在另一個實施方案中，提供了制備式(I)、(Ia)-(Ie)、(II)或(IIa)-(IIb)化合物的游離堿的方法，包括使所述化合物的酸加成鹽與堿反應，以形成相應的'游離械。在另一個實施方案中，提供了制備式(I)、(Ia)-(Ie)、(II)或(IIaHIIb)化合物的鹽的方法，包括a)使式(I)、(Ia)-(Ie)、(11)或(na)-(IIb)化合物的游離堿與^應，得到酸力口成鹽；或b)將式(I)、(Ia)-(Ie)、(II)或(na)-(IIb)化合物的鹽轉(zhuǎn)化為式(I)、(Ia)-(Ie)、(n)或(IIa)-(IIb)化合物的另一種鹽。D.藥物制劑在用作藥物時，本發(fā)明的化合物通常以藥物組合物的形式施用。這些組合物可以通過多種途徑施用，包括口服、胃腸外、透皮、局部、直腸和鼻內(nèi)。這些化合物作為例如可注射的和口服的組合物都是有效的。這種組合物以藥學領(lǐng)域/>知的方式制備，且包含至少一種活性化合物。本發(fā)明還包括如下的藥物組合物，其包含作為活性成分的一種或多種上述的本發(fā)明化合物以及藥學可接受的栽體。在制備本發(fā)明的組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋，或包封在可以為膠嚢、藥袋、紙或其它容器形式的這種載體中。所用的賦形劑典型地為適合于對人類受試者或其它哺乳動物施用的賦形劑。在將賦形劑用作稀釋劑時，所述賦形劑可以是固體、半固體或液體材料，起到活性成分的媒介物、載體或介質(zhì)的作用。因此，所述組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、藥袋、扁嚢劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、包含例如最多10重量％活性化合物的骨劑、軟和硬明膠膠嚢、栓劑、無菌可注射溶液和無菌包裝粉末的形式。在制備制劑時，可能需要對活性化合物進行碾磨，以便在與其他成分組合之前提供適當?shù)牧健Ｈ绻钚曰衔飳嵸|(zhì)上是不可溶的，通常將其碾磨到小于200目的粒徑。如果活性化合物實質(zhì)上是水可溶的，通常通過碾磨對粒徑進行調(diào)整以^更提供制劑中實質(zhì)上均勻的分布，例如約40目。適合的賦形劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸釣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸釣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿和甲基纖維素。制劑可以另外包括潤滑劑，如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤濕劑；乳化劑和助懸劑；防腐劑，如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯曱酸丙酯；甜味劑；和調(diào)味劑?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中已知的方法將本發(fā)明的組合物配制為用于在對患者施用之后提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。在藥物組合物和單位劑型中的活性組分即本發(fā)明化合物的量可以寬泛地改變或調(diào)整，這取決于具體的應用、具體化合物的效力和期望的濃度。優(yōu)選將組合物配制為單位劑型，每個劑型包含約l-約500mg、通常約5-約100mg、有時為約10-約30mg的活性成分。術(shù)語"單位劑型"是指適合于作為用于人類受試者和其它哺乳動物的單次劑量的物理上離散的單位，每個單位包含計算的用于產(chǎn)生期望治療效果的預定量的活性物質(zhì)以及適合的藥物賦形劑。優(yōu)選地，上述本發(fā)明化合物以藥物組合物的至多約20重量％的量使用，更優(yōu)選為至多約15重量％，余量為藥學惰性的載體?；钚曰衔镌趯拕┝糠秶鷥?nèi)有效，通常以藥學有效量或治療有效量施用。然而，應該理解，實際上施用的化合物的量由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)情況來決定，包括要治療的病況、要治療病況的嚴重程度、選擇的施用途徑、所施用的實際化合物、個體患者的年齡、體重和反應、患者癥狀的嚴重程度等。在用于治療或?qū)共溉閯游锏陌┌Y的治療用途中，所述化合物或其藥物組合物可以通過任何適當?shù)耐緩绞┯?，例如口服、局部、透皮?或胃腸外途徑，劑量為可以獲得和保持治療有效的濃度，即在接受治療的哺乳動物中的活性成分的量或血液水平。一般地，活性組分的劑量的這種治療有效量(即有效劑量)為約0.1到約100mg/kg體重/天，更優(yōu)選為約1.0到約50mg/kg體重/天。對于制備固體組合物如片劑而言，將主要的活性成分與藥物賦形劑混合，以形成包含本發(fā)明化合物的均勻混合物的固體預制劑組合物。在描述這些預制劑組合物為均質(zhì)的時，意思是活性成分均勻地分散在組合物中，48使得組合物可以容易地再分為同等地有效的單位劑型，如片劑、丸劑和膠嚢。然后將這種固體預制劑再分成上述類型的單位劑型，包含例如0.1-約500mg的本發(fā)明活性成分。本發(fā)明的片劑或丸劑可以包衣或者以其它方式混合，以得到提供延長作用益處的劑型。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)部劑量組分和外部劑量組分，后者為內(nèi)部劑量組分外的外殼形式。兩種組分可以通過腸溶層分離，所述腸溶層用以防止在胃中崩解且允許內(nèi)部組分完整地進入到十二指腸中或者延遲釋放。有多種材料可以用于這種腸溶層或包衣，這種材料包括多種聚合酸類和聚合酸類與諸如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的材料的混合物。其中可以包括本發(fā)明的新組合物的用于口服或通過注射施用的液體形式包括水溶液、適當調(diào)味的糖漿、水或油懸浮液，和包含可食用油如玉米油、棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的調(diào)味乳劑，以及酏劑和類似的藥物々某介物。用于吸入或吹入的組合物包括在藥學可接受的水性或有機溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液，以及粉劑。所述液體或固體組合物可以包含前述的適合的藥學可接受的賦形劑。優(yōu)選地，所述組合物通過口或鼻的呼吸途徑施用，用于得到局部或全身的作用。在優(yōu)選的藥學可接受溶劑中的組合物可以通過使用惰性氣體來霧化。霧化的溶液可以從霧化裝置直接吸入，或者可以將霧化裝置連接于面具罩，或者連接于間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可以從以適當?shù)姆绞竭f送制劑的裝置優(yōu)選經(jīng)口或經(jīng)鼻施用。以下制劑實施例說明本發(fā)明的代表性的藥物組合物。制劑實施例1制備包含以下成分的硬明膠膠嚢成分(mg/膠嚢)活性成分30.0淀粉305.0硬脂酸鎂5.0將上述成分混合，以340mg的量填充到硬明膠膠嚢中制劑實施例2使用以下成分制備片劑成分活性成分微晶纖維素膠態(tài)二氧化硅硬脂酸(mg/片)25.0200.010.05.0將各組分混合，壓片，形成片劑，每片稱重為240mg。制劑實施例3制備包含以下組分的干燥粉末吸入制劑成分重量％活性成分5乳糖95將活性成分與乳糖混合，將混合物加入到干燥粉末吸入裝置中制劑實施例4如下制備各自包含30mg活性成分的片劑量成分(mg/片)活性成分30.0mg淀粉45.0mg孩i晶纖維素35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(為10%的無菌水溶液)4.0mg羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石l.Omg合計120mg使活性成分、淀粉和纖維素通過No.20目U.S.篩且充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與得到的粉末混合，然后通過l6目U.S.篩。將如此制備的顆粒在50。C-60。C干燥，通過16目U.S.篩。然后向顆粒加入預先通過No.30目U.S.篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石，在混合之后，將其在壓片機上壓制，得到每片稱重為120mg的片劑。制劑實施例5如下制備爭粒包含40mg藥物的膠嚢量成分(mg/膠嚢)活性成分40.0mg淀粉109.0mg硬脂酸鎂l.Omg合計150.0mg將活性成分、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過No.20目U.S.篩，以150mg的量填充到硬明膠膠嚢中。51制劑實施例6如下制備爭粒包含25mg活性成分的栓劑成分量活性成分25mg飽和脂肪酸甘油酯，加至2，000mg使活性成分通過No.60目U.S.篩，懸浮在事先使用最小必須熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物傾倒在公稱容積為2.0g的栓劑模具中，使其冷卻。制劑實施例7如下制^"5.0mL劑量包含50mg藥物的懸浮液成分量活性成分50.0mg黃原膠4.0mg羧甲基纖維素鈉(11%)/50.0mg樣史晶纖維素(89%)蔗糖1.75g苯甲酸鈉lO.Omg調(diào)味劑和著色劑q.v.凈化水，加至5.0mL將活性成分、蔗糖和黃原膠混合，通過No.lO目U.S.篩，然后與事先制備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的水溶液混合。將苯甲酸鈉、調(diào)味劑和著色劑用一定量的水稀釋，在攪拌下加入。然后添加充足的水，得到所需體積。制劑實施例8成分活性成分淀粉硬脂酸鎂合計量(mg/膠嚢)15.0mg407.0mg3.0mg425.0mg將活性成分、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過No.20目U.S.篩，并以425.0mg的量填充到硬明皿嚢中。制劑實施例9可如下制備皮下制劑成分活性成分玉米油5.0mgl.OmL制劑實施例10可如下制備局部制劑成分量活性成分l-10g乳化蠟30g液體石蠟20g白M蠟至100g將白軟石蠟加熱，直到熔化。摻入液體石蠟和乳化蠟且攪拌，直到溶解。加入活性成分，繼續(xù)攪拌，直到活性成分*。然后將混合物冷卻，直到得到固體。制劑實施例11可如下制備靜脈內(nèi)制劑成分量活性成分250mg等滲鹽水lOOOmL用于本發(fā)明方法中的另一種優(yōu)選的制劑采用透皮遞送裝置("貼劑")。這種透皮貼劑可用于以可控量進行本發(fā)明化合物的連續(xù)或間斷輸注。用于遞送藥物的透皮貼劑的結(jié)構(gòu)和用途是本領(lǐng)域中公知的。參見例如1991年6月11日授權(quán)的美國專利5,023,252，其被并入本文作為參考。這種貼劑可以構(gòu)造為用于藥物的連續(xù)、脈沖或按需遞送。經(jīng)常地，期望或者需要將藥物組合物直接或間接地引入到腦。直接的技術(shù)通常包括將遞送藥物的導管放置在宿主的腦室系統(tǒng)中，以便繞過血腦屏障。用于轉(zhuǎn)運生物因子到身體的特定解剖學區(qū)域中的這種可植入遞送系統(tǒng)之一描述在美國專利5，011，472中，其被并入本文作為參考。間接技術(shù)一般是優(yōu)選的，通常包括通過將親水性藥物轉(zhuǎn)化為脂溶性藥物而將組合物配制為提供藥物潛效化。潛效化一般通過封閉藥物上存在的羥基、羰基、硫酸根和伯胺基團來實現(xiàn)，使得藥物更具脂溶性且可以轉(zhuǎn)運通過血腦屏障?；蛘撸H水性藥物的遞送可以通過可以短暫地打開血腦屏障的高滲溶液的動脈內(nèi)輸注而得以加強。用于本發(fā)明的其它適合的制劑可以在Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Philadelphia,PA，17thed.(1985)中找到。E.劑量和施用如上所述，本文中描述的化合物適用于上述多種藥物遞送系統(tǒng)。另夕卜，為了增加所施用化合物的體內(nèi)血清半衰期，可以將化合物裝入膠嚢、引入到脂質(zhì)體的腔中、制備為膠體，或者可以采用提供延長化合物血清半衰期的其它常規(guī)技術(shù)。有多種方法可用于制備脂質(zhì)體，如例如Szoka，等人，美國專利4,235,871、4,501,728和4,837,028中所述，所述專利的每一個都被并入本文作為參考。本發(fā)明化合物可用于抑制或治療至少部分由KSP活性介導的病癥。在一個方面中，至少部分由KSP介導的所述病癥是細胞增殖性病癥。術(shù)語"細胞增殖性病癥"或"細胞增殖病癥"是指這些疾病，包括例如癌癥、腫瘤、增生、再狹窄、心臟肥大、免疫病癥和炎癥。本發(fā)明提供治療需要這種治療的人或哺乳動物受試者的方法，包括對所述受試者施用治療有效量的單獨或與其它抗癌劑組合的式I或II的化合物。本發(fā)明的化合物可以在體外或體內(nèi)用于抑制癌細胞生長。術(shù)語"癌癥，，是指癌癥疾病，包括例如肺和支氣管癌、前列腺癌、乳癌、胰腺癌、結(jié)腸和直腸癌、甲狀腺癌、胃癌、肝臟和肝內(nèi)膽管癌、腎臟和腎盂癌、膀胱癌、子宮體(uterinecorpus)癌、子宮頸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、食管癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓性白血病、腦癌、口腔和咽癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和絨毛狀結(jié)腸腺瘤(villouscolonadenoma)。癌癥還包括選自以下的腫瘤或贅生物癌、腺癌、肉瘤和血液學惡性腫瘤。另外，癌癥的類型可以選自以下實體瘤/惡性腫瘤的生長、粘液樣(myxoid)細胞和圓細胞癌、局部的晚期腫瘤(locallyadvancedtumors)、人軟組織癌、癌癥轉(zhuǎn)移、鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、口腔癌、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、腎上腺皮質(zhì)的癌癥、生產(chǎn)ACTH的腫瘤、非小細胞癌、乳腺癌、胃腸癌、泌尿科癌癥、女性生殖道的惡性腫瘤、男性生殖道的惡性腫瘤、腎癌、腦癌、骨癌、皮膚癌、甲狀腺癌、視網(wǎng)膜母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、腹膜滲出物、惡性胸腔積液、間皮瘤(mesothelioma)、Wilm，s腫瘤、膽嚢癌、滋養(yǎng)細胞瘤(trophoblasticneoplasms)、血管夕卜皮細胞瘤(hemangiopericytoma)和卡波濟氏肉瘤。本發(fā)明的化合物或組合物可以通過適合的途徑對哺乳動物施用，例如55通過口服、靜脈內(nèi)、胃腸外、透皮、局部、直腸或鼻內(nèi)途徑。哺乳動物包括例如人和其它靈長類動物、寵物或陪伴動物如狗和貓、實驗動物如大鼠、小鼠和兔和農(nóng)畜如馬、豬、羊和牛。肺瘤或贅生物包括其中細胞的增殖是不受控制且是進行性的組織細胞生長。一些這種生長是良性的，但是其它的被稱為"惡性的"且可能導致生物體死亡。惡性的贅生物或"癌癥，，與良性的生長之間的不同之處在于，除了表現(xiàn)出攻擊性的細胞增殖之外，惡性的贅生物或"癌癥，，可以侵入周圍的組織以及轉(zhuǎn)移。此外，惡性的贅生物的特征在于它們表現(xiàn)出相對于彼此和相對于周圍組織的更大的分化喪失(更大的"去分化(dedifferentiation)")和結(jié)構(gòu)的更大損失。這種性質(zhì)被稱為"退行發(fā)育"。具有期望生物活性的化合物可以根據(jù)需要進行修飾來提供所需的性質(zhì)，如改善的藥理學性質(zhì)(例如體內(nèi)穩(wěn)定性、生物利用度)或者在診斷應用中被檢測到的能力。穩(wěn)定性可以通過多種方式試驗，如通過在與肽酶或人血漿或血清進行培養(yǎng)過程中測量化合物的半衰期。對于診斷目的，可以為化合物連接可以直接或間接地提供可檢測信號的各種標記物。因此，本發(fā)明的化合物和/或組合物可以通過多種方式進行修飾來用于多種目的，而仍保持生物活性。另外，可以引入各種活性部位用于連接于粒子、固體基質(zhì)、大分子等?？蓪擞浀幕衔镉糜诙喾N體內(nèi)或體外應用中?？梢圆捎枚喾N標記物，例如放射性核素(例如發(fā)射y射線同位素，如锝-99或銦-111)、熒光劑(例如熒光素)、酶、酶底物、酶輔助因子、酶抑制劑、化學發(fā)光化合物、生物發(fā)光化合物等。本領(lǐng)域技術(shù)人員應知道用于結(jié)合于絡合物的其它適合的標記物，或者能夠使用常規(guī)實驗來確定。這些標記物的結(jié)合使用本領(lǐng)域技術(shù)人員/>知的標準技術(shù)來實現(xiàn)。本發(fā)明的藥物組合物適合用于多種藥物遞送系統(tǒng)。用于本發(fā)明的適合的制劑可以在Remington'sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCompany,Philadelphia,Pa.，17thed.(1985)中找到。對患者施用的量隨所施用的藥物、施用的目的如預防或治療、患者的56狀態(tài)、施用方式等而不同。在治療應用中，將組合物以足以治愈所述疾病及其并發(fā)癥或至少部分抑制所述疾病及其并發(fā)癥的逸艮或癥狀的量對已經(jīng)患病的患者施用。足以實現(xiàn)該目的的量被定義為"治療有效劑量"。對于這種用途有效的量取決于所治療的疾病狀況以及主治臨床醫(yī)師根據(jù)各種因素得出的判斷，如疾病、病癥或病況的嚴重程度；患者的年齡、體重和一般狀況等。對患者施用的化合物典型地為上述的藥物組合物的形式。這些組合物可以通過常規(guī)的滅菌技術(shù)滅菌，或者可以是無菌過濾的。所得到的水溶液可以經(jīng)過包裝就此使用，或者可以凍干，凍干的制備物在施用前與無菌含水栽體合并?；衔镏苽湮锏膒H典型地為約3-11，更優(yōu)選為約5-9，且最優(yōu)選為約7-8。應該理解，使用某些前述的賦形劑、載體或穩(wěn)定劑會導致形成藥用鹽。本發(fā)明的化合物和/或組合物的治療劑量會隨以下因素改變，例如進行治療的具體用途、化合物的施用方式、患者的健康和狀況、處方醫(yī)生的判斷。例如，對于口服施用，劑量典型地為每天每千克體重約5照-約50mg,優(yōu)選為每天每千克體重約lmg-約10mg?；蛘?，對于靜脈內(nèi)施用而言，劑量典型地為每千克體重約5嗎-約50mg,優(yōu)選為每千克體重約500ng-約5000照。所考慮的可供選擇的施用途徑包括但不限于鼻內(nèi)、透皮、吸入、皮下和肌肉內(nèi)的途徑。有效劑量可以從體外或動物模型試驗系統(tǒng)得到的劑量反應曲線外推得到。通常，本發(fā)明的化合物和/或組合物通過對于用于類似用途的藥物的任何允許的施用方式以治療有效量施用。這種化合物的毒性和治療效能可以通過細胞培養(yǎng)或?qū)嶒瀯游镏械臉藴仕帉W方法來測定，例如測定LDs。(使群體的50。/。致死的劑量)和EDs。(在群體的50%中治療有效的劑量)。在毒性和治療效果之間的劑量比為治療指數(shù)，其可以表示為LDSq/ED5()。優(yōu)選表現(xiàn)出大治療指數(shù)的化合物。范圍。優(yōu)選這種化合物的劑量處于包括ED50在內(nèi)的循環(huán)濃度范圍內(nèi)，有很少的毒性或沒有毒性。取決于所用的劑型和所用的施用途徑，劑量可以在該范圍內(nèi)變化。對于用于本發(fā)明方法的任何化合物和/或組合物而言，治療有效劑量可以最初從細胞培養(yǎng)試驗來估算?？梢栽趧游锬Ｐ椭兄贫▽崿F(xiàn)包括在細胞培養(yǎng)中測定的IC50(實現(xiàn)活性的半數(shù)最大抑制的試驗化合物濃度)在內(nèi)的循環(huán)血漿濃度范圍的劑量。這種信息可用于更精確地確定在人類中有用的劑量。可以通過例如高效液相色語法測量血漿中的水平。提供以下合成實施例和生物學實施例來說明本發(fā)明，不應以任何方式將其解釋為限制本發(fā)明的范圍。實施例參考以下的實施例，使用本文中所述的方法或本領(lǐng)域中公知的其它方法合成本發(fā)明的化合物。應該理解，未加以制備或分析的化合物可以通過本文中所述的方法或本領(lǐng)域中公知的其它方法來制備或分析。化合物和/或中間體通過高效液相色譜法(HPLC)進行表征，使用具有26卯分離模塊的WatersMillenium色譜系統(tǒng)(Milford，MA)進行。分析柱是AlltimaC-18反相柱，4.6x250mm，得自Alltech(Deerfield，IL)。使用梯度洗脫，典型地從5%乙腈/95%水開始，且在40分鐘內(nèi)遞進到100%乙腈。所有的溶劑都包含0.1。/。的三氟乙酸(TFA)。化合物在220nm或254nm通過紫外(UV)吸收檢測。HPLC溶劑得自BurdickandJackson(Muskegan，MI)或FisherScientific(Pittsburgh，PA)。在有些情況下，通過使用玻璃或塑料背層硅膠板如例如Baker-FlexSilicaGel1B2-F柔性薄板的薄層色鐠法(TLC)評價純度。TLC結(jié)果容易地在紫外光下顯像，或者通過采用公知的碘蒸氣以及其它各種染色技術(shù)。質(zhì)i普分析在兩個LC/MS儀器之一上進行一個是WatersSystem(AllianceHTHPLC和MicromassZQ質(zhì)i瞽儀；柱EclipseXDB-C18,2.1x50mm;溶劑系統(tǒng)含5-95%(或35-95%或65-95%或95-95%)乙腈的水，包含0.05%TFA;流速0.8mL/min;分子量范圍500-1500;錐孔電壓20V;柱溫40。C;或另一個是HewlettPackardSystem(Series1100HPLC;柱EclipseXDB-C18,2.1x50mm;溶劑系統(tǒng)含1-95%乙腈的水，包含0.05o/oTFA;流速0.4mL/min;分子量范圍150-850;錐孔電壓50V;柱溫30°C。所有的質(zhì)量均作為質(zhì)子化母體離子來凈艮告。GC/MS分析在HewlettPackard儀器(HP6890Series氣相色鐠儀，具有MassSelectiveDetector5973;注射器體積lmL;初始柱溫50°C;最終柱溫250°C;升溫時間20分鐘；氣體流速lmL/min;柱5%苯基甲基硅氧烷，ModelNo.HP190915-443,直徑30.0mx25mx0.25m)上進行。使用Varian300MHzNMR(PaloAlto，CA)對一些化合物進行核磁共振(NMR)分析。光譜的參比是TMS或已知的溶劑的化學位移。一些化合物樣品的測試在高溫(例如75。C)進行，以便增加樣品溶解度。通過元素分析(DesertAnalytics,Tucson,AZ)來評價本發(fā)明的一些化合物的純度。在LaboratoryDevicesMel-Temp裝置(Holliston，MA)上測定炫點。制備性分離4吏用Flash40色i普系統(tǒng)和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville,VA)進行，或者通過使用硅膠(230-400目)填充材料的快速柱色譜法進行，或者通過使用C-18反相柱的HPLC進行。對于Flash40Biotage系統(tǒng)和快速柱色鐠法所用的典型的溶劑是二氯甲烷、甲醇、EtOAc、己烷、丙酮、含水羥胺和三乙胺。對于反相HPLC所用的典型的溶劑是含0.1%三氟乙酸的不同濃度的乙腈和水。除非另有說明，所有的溫度都是攝氏溫度。另外，在這些實施例中和在別處，縮寫具有以下含義AcOH二乙酸aq.=含水ATP=三磷酸腺苷Boc=叔丁基氧基羰基BSA=牛血清白蛋白CAM=鉬酸鈰銨DCM=二氯曱烷DIAD=偶氮二甲酸二異丙基酯DIBAL=二異丁基氫化鋁DIEA=二異丙基乙基胺DIPEA=二異丙基乙基胺DMAP=二甲基氨基吡啶DMF=二甲基甲酰胺DMSO=二甲基亞砜DTT=二石危蘇糖醇eq.=當量Et20=乙醚Et3N=三乙胺EtOAc=乙酸乙酯EtOH=乙醇g=克h=小時HPLC=高效液相色譜法L=升LC/MS=液相色鐠/質(zhì)譜M=摩爾(摩爾濃度)m=米m/z=質(zhì)量/電荷比MeNH2=甲基胺mg=毫克min=分鐘mL=毫升mm=毫米mM=毫摩爾(毫摩爾濃度)60mmol=亳摩爾mol=摩爾N=正常urn=納米nM=納摩爾(納摩爾濃度)匪R=核磁共振PPh3=三苯膦PhCF3=三氟甲基苯psi=磅/平方英寸RT=室溫sat.=飽和TEA=三乙胺THF=四氬吹喃TFA=三氟乙酸TIX=薄層色譜法TMS=三甲基甲硅烷基TMSC1=三甲基甲硅烷基氯網(wǎng)=微克=微升=孩tf爾(孩^爾濃度)實施例1N-((S)-3-氨基斗氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)煙酰胺61j一NNH2NNO.A:硫代酰胺的合成:Et3N,吡啶(NH4)2S,50oC1-2將攪拌的適當?shù)钠S腈、例如2，5-二氟芐腈(l-l)(15mmol)的吡啶(10mL)溶液用石克化物(20重量％的水溶液，16.5mmol)和三乙胺(16.5mmol)處理。將反應混合物在50。C攪拌5小時，直到反應完成。冷卻到室溫之后，將混合物用冷水稀釋。用EtOAc萃取，將有機物分離，然后用H20(x3)、飽和鹽水(x3)洗滌，然后干燥(NazS04),過濾，減壓蒸發(fā)，得到粗品。在硅膠柱上純化(20。/。乙酸乙西旨/己烷)，得到硫代酰胺，為黃色固體l-2(收率88.5%)。'HNMR(300MHz,CDC13):37.12(m,2H),7.卯(br，2H)，8.08(m，1H)。步驟B:酰肼形成1.5eqNH2NH2,EtOHrt1隱3向攪拌的硫代酰胺l-2，(5.0mmo1)的EtOH(5mL)溶液加入肼(7.5mmo1)。在室溫攪拌30分鐘之后，通過LC-MS顯示反應完成，有白色固體沉淀出來。將沉淀物過濾，用己烷洗滌，得到酰肼1-3(收率94%)。步驟C:酰肼的酰化氣甲緣乙酯..._Et3kTHF,0。C-RTNHBocNHBoc1-31-41-5通過在-5。C-0。C加入含氯曱酸乙酯(2.4mmol)、Et3N(3mmol)的無水THF，將N-Boc-D-叔丁基甘氨酸l-3(2mmol)轉(zhuǎn)化為混合酸酐。將混合物在-5-C攪拌30分鐘。將得到的固體濾出。加入另外的無水THF洗滌沉淀物。在-5。C將得到的反應溶液加入到酰肼(l-3，2mmol)的THF溶液中。然后將反應物攪拌，逐漸回溫到RT過夜。一旦反應完成，將混合物在EtOAc和H;tO之間分配。將有機層分離，用H20(x3)、飽和鹽水(x3)洗滌，然后干燥(Na2S04)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其在珪膠柱上純化(己烷/乙酸乙酯)，得到1_5(收率67%)。步驟D:苯基-三唑形成:將化合物l-5(2.86mmol)溶解于二甲苯(5.7mL)。添加Dean-Stark分水器，將反應物加熱到150°C。一旦反應完成，使混合物冷卻到RT，然后在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機物分離，然后用飽和NaHC03水溶液(x2)、H20(x3)、飽和鹽水(x3)洗滌，然后干燥(Na2S04)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到苯基三唑6，其純度足以直接用于下一步驟。步驟E:苯基三唑的節(jié)基化:向攪拌的三唑(2.0mmol)和Cs2CO3(4.0mmol)在DMF(5mL)中的溶';^/懸浮液加入節(jié)基化試劑，例如節(jié)基溴(2，2mmo1)。一旦反應完成，將混合物在EtOAc和H20之間分配。將有機層分離，用H20(x3)、飽和鹽水(x3)洗滌，然后干燥(Na2S04)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到粗的千基化的苯基三唑混合物。將區(qū)域異構(gòu)體l-7a和l-7b在硅膠柱(己烷/乙酸乙酯)上分離。通過IHNMRNOE實驗檢驗區(qū)域化學的結(jié)果。l-7a:晶體，MS(m/z):457.3[MH+，rt=4.00min;HNMR(300MHz，CDC13):87.78(m，1H)，7.29-7.39(m，5H)，7.00-7.18(m，2H),5.53(s，2H)，5.20(d，2H)，4.83(d,2H，J=9.9Hz)，1.41(s,9H)，0.91(s，9H)。l-7b:無色油，MS(m/z):457.3[MH+，rt=3.66min;'HNMR(300MHz，CDC13):37.25(m，5H),7.15(m，2H)，7.05(m，1H)，5.45(d，2H)，5.28(s，2H)4.85(d，2H)，1.43(s，9H)，0.97(s，9H)。步驟F:脫保護得到游離胺:將Boc-保護的胺(1.0mmol)用含10%TFA的CH2Cl2(5mL)處理。一旦反應完成，將反應物真空濃縮，然后在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機物分離，然后用飽和NaHC03水溶液(x2)、H20(x2)、飽和鹽水(x2)洗滌，然后干燥(Na2S04)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到苯基三唑游離胺，其純度足以直接用于下一步驟。步驟G:還原胺化以裝配側(cè)鏈:向攪拌的三唑胺(1.0mmol)和適當?shù)娜?、例?S)-3-(l，3-二氧代異二氫吲哚-2-基)-4-氟丁醛(l.Ommol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液加入AcOH(l.Ommol)。將混合物攪拌5分鐘，之后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(l.lOmmol)。一旦反應完成，將混合物真空濃縮，在EtOAc和2MNa2C03水溶液之間分配。將有機物分離，然后用2MNa2C03水溶液(x2)、H20(x2)、飽和鹽水(x2)洗滌，然后干燥(Na2S04)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，將其通過硅膠柱純化，或者更經(jīng)常為純度足以直接用于下一步驟。步驟H:?；?向攪拌的胺l-9(1.0mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液加入Et3N(2.0mmol)，隨后加入適當?shù)孽Ｂ?，例如煙酰?l.Ommol)。一旦反應完成，將混合物在CH2Cl2和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機物分離，用H20(x2)、飽和鹽水(x2)洗滌，然后千燥(Na2S04)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到產(chǎn)物。步驟I:最后脫保護得到Eg5抑制劑:1-10向攪拌的鄰苯二甲酰亞胺基化合物l-10(0.3mmol)在EtOH(1.5mL)中的溶液加入無水的肼(1.5mmo1)。一旦反應完成，將反應物減壓蒸發(fā)，得到標題化合物，將其通過反相制備性HPLC純化。實施例2N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3-(2,5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)煙酰胺65步驟A:氨基甲酰氯的形成:向胺9(0.154mmol)的DCM(2mL)溶液加入Et3N(0.615mmol),隨后加入三光氣(0.184mmo1)。一旦反應完成，將反應混合物真空濃縮，在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機物分離，然后用飽和NaHC03水溶液(x2)、H20(xl)、鹽水(x2)洗滌，然后千燥(Na2S04)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到粗的氨基甲酰氯，將其直接用于下一步驟。步驟B:脲形成:向攪拌的氨基甲酰氯(0.032mmo1)的DCM(lmL)溶液加入Et3N(0，161mmol)，隨后加入適當?shù)陌?，例如嗎?0.097mmo1)。一旦反應完成，將混合物真空濃縮，在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配。將有機物分離，然后用飽和NaHC03水溶液(x2)、H20(xl)、鹽水(x2)洗滌，然后干燥(Na2SCM，過濾，減壓蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。步驟C:脫保護根據(jù)實施例1的方法除去鄰苯二甲酰亞胺保護基，得到N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)煙酰胺。，HNMR(300MHz，CDC13):S7.80(m，1H)，7.43(m,2H),7.35(m，3H)，7.1(m，2H),5.85(d，1H)，5.50(d，1H)，5.25(s，1H)，3.98-4.30(hl2H)，3.45-3.80(m，8H),3.0-3.2(m,3H)，1.25(m,2H)，0.8(s，9H)。實施例3(2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烷-5-基)-甲醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>3-13-2將三醇3-1(1叫.)以大約0.5M的濃度溶解于DMF，加入2，2-二甲氧基丙烷(1.16eq.)和對甲苯磺酸一水合物(0.03eq.)。將溶液攪拌一天或數(shù)天，用TEA(0.5eq.)摔滅。真空除去盡可能多的溶劑，將殘余物通過真空蒸餾純化。實施例42，2-二曱基-l，3-二氧雜環(huán)己烷-5-曱醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>在N2氣氛下，將草酰氯(1.4叫.)溶解于DCM，然后冷卻到-78'C。滴加DMSO(2.2叫.)。將該溶液攪拌大約IO分鐘，然后將三醇3-2(l叫.)溶解于更多的DCM，得到0.2M的總濃度。在反應5分鐘之后，加入TEA(5eq.)。將該混合物在-78。C攪拌10分鐘，然后在室溫攪拌另外IO分鐘。該反應最好通過TLC監(jiān)控，使用1:1比例的己烷:乙酸乙酯作為展開劑，用CAM染色顯1象結(jié)果。反應混合物不經(jīng)進一步后處理即使用。實施例5(R)-6-(氨基甲基)-4-((R)-l-(l-芐基-3-苯基-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二曱基丙基)-l，4-氧氮雜環(huán)庚烷-3-酮5-15-2將溶解于DCM的胺5-l(leq.)加入到醛4-2中，得到0.1-0.1SM的總濃度。5分鐘之后，將反應物冷卻到0。C，加入Na(OAc)3BH(1.5eq.)和冰醋酸(leq.)。通過LCMS監(jiān)控反應完成。反應物用乙酸乙酯稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次。最后，產(chǎn)物用無7jO充酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑。步驟B:乙酰化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>將胺5-2溶解于DCM，得到0.2M溶液，冷卻到0'C。緩慢加入TEA(5叫.)，攪拌5分鐘。滴加氯乙酰氯(3eq.)。在反應完成后對反應物進行后處理，用乙酸乙酯稀釋，然后用飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌三次。最后，產(chǎn)物用無7jO克酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑。產(chǎn)物通過色譜法純化，使用約0-70%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫。步驟C:二醇脫保護<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>將氯化物5-3溶解于乙腈，冷卻到0。C。滴加3NHC1，通過LCMS監(jiān)控反應，加入另外的HC1直到脫保護完成。將溶液真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次。最后，產(chǎn)物用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑。步驟D:環(huán)化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>將脫保護的醇溶解于DMF，得到0.1M溶液。加入一當量的Cs2CO;和催化量的TBAI(四丁基硪化銨)。將反應物加熱到大約40-55。C達4-6小時。在完成時，將反應物真空濃縮，用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鹽洗滌。將EtOAc層真空濃縮，通過色譜法純化，使用約0-75%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫。步驟E.形成醛以將醇外消旋化在]\2氣下，將草酰氯(1.4eq.)溶解于DCM，然后冷卻到-78。C。滴加DMSO(2.2eq)。將該溶液攪拌約10分鐘，然后將醇S-S(leq.)溶解于更多的DCM，得到0.2M的總濃度。反應5分鐘之后，加入TEA(5叫.)。將該混合物在-78。C攪拌10分鐘，然后在室溫攪拌另外10分鐘。將反應物用乙酸乙酯稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次。最后，產(chǎn)物用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑。步驟F:轉(zhuǎn)化為(R)和(S)醇5-65-7a5-7b將醛5-6溶解于甲醇以形成0.2M溶液，冷卻到0。C。加入硼氫化鈉(1.5eq.)，將反應物保持5到IO分鐘。將溶液真空濃縮，用EtOAc稀釋，用飽和的碳酸氫鹽洗滌。將EtOAc層真空濃縮，通過色譜法純化。在該步驟中，通過反相HPLC分離醇的兩個非對映體。步驟F:轉(zhuǎn)化為胺o5-7a向溶解于無水THF的經(jīng)拆分的每個醇非對映體加入5eq的樹脂結(jié)合的PPhs、5eq的鄰苯二甲酰亞胺和5叫DIAD。^f吏反應物溫熱到約55。C達30分鐘。在完全轉(zhuǎn)化為鄰苯二甲酰亞胺基衍生物后，將反應物用EOAc稀釋，經(jīng)珪藻土過濾，用飽和的NaHC03洗滌。EtOAc層用無水Na2S04干燥，真空濃縮，通過HPLC純化。純化的鄰苯二甲酰亞胺基衍生物經(jīng)過最終的脫保護步驟，使用含2MMeNH2的甲醇(用作為溶劑)在60'e進行約1小時。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化。實施例6P-氟代醛側(cè)鏈中間體(6-7)的制備向攪拌的無水K2C03(46.53g，0.3371mol)的DMF(500mL)溶液中一次性加入D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(35.0g，0.2250mol)、KI(18.66g，0.1124mol)和節(jié)基溴(96.18g,0.5623mol)。將反應混合物在RT劇烈攪拌5小時。在反應完成之后，將內(nèi)容物傾倒在冰水中，用EtOAc提取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物6-2。通過柱色譜法進行純化,步驟A:胺保護71得到純的產(chǎn)物(61.7g，91.7。/。)，為淺黃色油,步驟B:氟化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>在室溫、在3小時的時間內(nèi)向攪拌的二乙基胺三氟化硫(32.3mL，0.2006mol)的THF(400mL)溶液加入化合物6-2。在加入完成之后，繼續(xù)撹拌另外1小時?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。瑢⒑喜⒌挠袠淠坑蔑柡蚇aHC03溶液洗滌。真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色鐠法純化，使用己烷梯度變化到含3%EtOAc的己烷，得到產(chǎn)物6-3(70.4g，69.9%),為淺黃色油。步驟C:還原<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>在]\2下、-15°C、在3小時的時間內(nèi)，通過加料漏斗向機械攪拌的LiBH4(230.8mL，0.4651mol)的THF(2.0L)溶液滴加在THF(1.0L)中的曱基酯6-3(100.0g，0.3322mol)。在加入完成之后，繼續(xù)在室溫攪拌4小時。向上述混合物滴加飽和NH4Cl溶液(500mL)，用EtOAc萃取。合并的有機相用水、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，真空濃縮。將殘余的油溶解于1NHCl(200mL)，用乙醚萃取，用NH4OH(50%，300mL)調(diào)節(jié)水層pH到10。生成物用EtOAc萃取，將合并的萃取液真空濃縮，得到產(chǎn)物6-4(86.2g，95.0%),為淺棕色油。步驟D:脫保護<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>將醇6-4(50.g，0.18315mol)和披Pd(OH)2炭(20。/0，6.26g，0.04395mol)在無水乙醇(500mL)中的混合物在50-60psi的氫氣壓力下攪拌7小時。在反應之后，過濾去除炭，將殘余物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到產(chǎn)物6-5(15.8g，92.7%)，為淺棕色油。步驟E:Boc-保護<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>在0。C向攪拌的氨基醇6-5(15.0g，0.16129mol)和K2C03(33.39g，0.24195mol)在含水二氧雜環(huán)己烷(約25%,375mL二氧雜環(huán)己烷和125mL水)的混合物中滴加(Boc)2O(38.66g，0.17733mo1)。在加入之后，將反應混合物室溫攪拌過夜。將飽和KHS04溶液加入到上述混合物中，以調(diào)節(jié)pH3-4，用EtOAc萃取。將有機相真空濃縮，得到純產(chǎn)物6-6(27.7g，89.0。/。)，為淺棕色油。步驟F:氧化為醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>向冷卻的(-78。C)、攪拌的草酰氯(84mmol)的CH2Cl2(180mL)溶液加入DMSO(168mmol)的CH2Cl2(卯mL)溶液。1小時之后，加入醇6-6(56mmo1)的CH2Cl2(卯mL)溶液。1小時之后，加入三乙胺(281mmo1)，攪拌另外一小時。然后加入飽和NH4C1水溶液，使其溫熱到室溫。將有機物分離，用H20(x2)、飽和鹽水(x2)洗滌，然后干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到粗的醛。通過柱色i普法純化，得到純(S)-醛6-7。從另一種對映異構(gòu)體(L)-絲氨酸甲基酯開始，得到(R)對映異構(gòu)體(6-8)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>實施例7-A具有P-氟代甲基側(cè)鏈中間體的制備步驟A:(S)-3-((芐基氧基)羰基)-2-(l,3-二氧代異二氫吲哚-2-基)丙酸的形成向攪拌的化合物7-l(10.0mmol)在20mLDCM中的溶液加入10mLTFA。將混合物在室溫攪拌24小時。通過LC/MS跟蹤反應進程。完成之后，通過減壓蒸發(fā)除去溶劑和TFA，冷凍干燥，得到白色固體，為TFA鹽。將粗固體懸浮在50mLTHF中，加入N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺(10.5mmol)、Et3N(10mmol)。將混合物在N2下回流18小時。將反應物冷卻，將溶劑蒸發(fā)。加入DCM,用水、鹽水洗滌，用石危酸鈉干燥，過濾，濃縮。通過珪膠柱色鐠法純化(己烷/EtOAc)，得到2,68g無色油，化合物7國2。步驟B:(S)-4-羥基-3-(l，3-二氧代異二氫吲咮-2-基)丁酸千基酯的形成向-15°。、攪拌的(8)-3-((千基氧基)羰基)-2-(1，3-二氧代異二氫吲哚-2-基)丙酸(化合物7-2，6.07mmoI)在30mL無水THF中的溶液順序加入N-甲基嗎啉(6.07mmo1)、氯甲酸異丁基酯(6.07mmo1)。在-15。C攪拌5分鐘之后，立即加入NaBH4(689mg，18.21mmol)在2.73mL水中的溶液。將反應物在-15°。攪拌2分鐘，然后用水(30mL)水解。用EtOAc(x3)萃取，用水(x3)、鹽水(xl)洗滌，用石充酸鈉干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱色鐠法純化(己烷/EtOAc)，得到1.9g無色油，化合物7-3。74步驟C:(S)-4-氟-3-(l，3-二氧代異二氫吲哚-2-基)丁酸爺基酯的形成向攪拌的(S)-4-羥基-3-(l，3-二氧代異二氫吲哚-2-基)丁酸芐基酯(7-3，5.6mmol)的乙腈(28mL)溶液加入全氟氟-l-丁烷磺酰氟(44.8mmo1)、二異丙基乙基胺(44.8mmol)和二異丙基乙基胺三氫氟酸鹽(134mmoI)。將混合物在50。C攪拌過夜。通過LC/MS跟蹤反應進程。在完成之后，將反應物冷卻到RT,然后減壓蒸發(fā)。然后將混合物用DCM分配，用水(x3)、鹽水(x2)洗滌，用石危酸鈉干燥，過濾，濃縮。通過珪膠柱色鐠法純化(己烷/EtOAc)，得到淺黃色油，化合物7-4。步驟D:(S)-4-氟-3-(l，3-二氧代異二氫吲哚-2-基)丁醛的形成在-78。C向攪拌的(S)-4-氟-3-(1，3-二氧代異二氫吲哚-2-基)丁酸芐基酯(化合物7-4，0.5mmol)在無水乙醚(5mL)中的溶液滴加二異丁基氫化鋁(l.OM，在甲苯中，1.5mmo1)。將反應物在-78。C攪拌約30分鐘，如通過LC/MS所監(jiān)控。在完成之后，在-78。C加入水(10mL)將反應猝滅。用乙酸乙酯萃取，用7]C(x3)、鹽水(x2)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物化合物7-5用于下一反應步驟。實施例7-B制備化合物7-5的可選途徑步驟A:化合物7-6的制備為了制備(S)-4-氟-3-(l，3-二氧代異二氫吲哚基)丁酸，將化合物7-4(0.20mmol)溶解于乙醇(5mL)。將該溶液用氮氣吹掃10分鐘，然后在氮氣氛下加入10。/。披鈀炭(0.02mmo1的釔)。然后在攪拌下將氫氣快速鼓泡通過溶液，持續(xù)約1小時。通過LC/MS跟蹤反應進程。將反應混合物過濾通過硅藻土以除去鈀。將硅藻土用二氯甲烷漂洗兩次。然后將濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物化合物7-6。將粗產(chǎn)物用于下一反應步驟,步驟B:(S)-4-氟-3-(l，3-二氧代異二氫吲咮-2-基)丁酸石克代乙酯的形成7-67-7將化合物7-5(0.20mmo1)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(0.30mmo1)、乙硫醇(0.6mmol)和4-二曱基氨基吡啶(0.10mmol)溶解于DMF(5mL)中。將混合物在室溫攪拌過夜。用LC/MS監(jiān)控反應。將EtOAc加入到反應混合物中。然后將其用水(2x)和鹽水(2X)洗滌。然后將EtOAc層用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。然后使用快速色i普法純化粗產(chǎn)物化合物7-7。步驟C:(S)-4-氟-3-(l，3-二氧代異二氫吲哚-2-基)丁醛的形成將化合物7-7(0.20mmol)溶解于無水丙酮(10mL)。然后在氮氣氛下加入10。/。的披把(0.02mmol)炭。然后加入三乙基眭烷(0.5mmo1)。在約10秒鐘之后開始起泡，使反應繼續(xù)，直到起泡停止(30分鐘)。使用LC/MS監(jiān)控反應。將反應混合物過濾通過珪藻土短柱。將短柱用二氯甲烷洗滌兩次，然后將濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物化合物7-5。將粗產(chǎn)物用于下一反應。從另一個(R)對映異構(gòu)體(R)-3-((千基氧基)羰基)-2-(l，3-二氧代異二氫吲咮-2-基)丙酸開始，得到具有以下化學結(jié)構(gòu)的(R)對映異構(gòu)體(7-8):-8。實施例7-C具有P-氟代甲基醛側(cè)鏈的中間體的可選制備方法反應路線3〇,、，oh0、、，0—CH3<^v、nh27-9Zv、NH3CI7-10OHZv、NH27-n步驟A:化合物7-10的制備將甲醇(300mL)加入到lOOOmL圓底燒瓶中，將系統(tǒng)用水浴冷卻。在15分鐘時間內(nèi)滴加乙酰氯(89,3mL，1251mmol)。使得到的溶液回溫到環(huán)境溫度，一次性加入(S)-2-氨基-4-戊烯酸(7-9)(6.0g，139mmo1)。將反應混合物加熱回流2小時，然后冷卻到環(huán)境溫度。然后將混合物真空濃縮，得到淺黃色油。將產(chǎn)物分散在乙酸乙酯(150mL)中，再次真空濃縮。該過程重復四次。產(chǎn)物7-10為油，其在真空靜置過夜時固化。1111\1分析顯示產(chǎn)物的純度足以不經(jīng)進一步純化使用。TLC:R產(chǎn)7.1(二氧化硅，洗脫劑5:3:1CHCl3:MeOH:(7:3H20:77AcOH);用茚三酮顯像)。，HNMR(400MHz,CD3OD):S5.84-5.73(m,1H),5.32-5.26(m，2H)，4.17(dd，1H，J=7.0，l扁Hz)，3.84(s，3H)，2.73-2.65(m，2H);(400MHz，d6畫DMSO):88，7(brs，3H)，5.81畫5.73(m，1H)，5.21咖5.14(m，2H)，4.11(t，1H，J=6.1Hz)，3.72(s，3H)，2.60(dd，2H，J=7.1，0.9Hz)。13CNMR(101MHz，d6-DMSO):3169.33，131.37，119.88，52.65，51.65，34.22。步驟B:化合物7-11的制備在輕微加熱下將得自前述步驟的粗(S)-2-氨基-4-戊烯酸甲基酯鹽酸鹽(7-10)溶解于THF(l卯mL)。將得到的溶液滴加到LiAlH4的THF溶液(280mL的l.OM溶液)中，加入速率使得內(nèi)部溫度保持為約5°C。間歇地使用輕微加熱來溫熱包含(S)-2-氨基-4-戊烯酸甲基酯鹽酸鹽溶液的加料漏斗，以便使結(jié)晶的氨基酯再溶解。在加入完成時，將加料漏斗用另外20mL部分的THF漂洗?；旌衔锶缓笥靡颐?500mL)稀釋，通過順序地加入H20(llmL)、15%(w/v)NaOH水溶液(llmL)和H20(33mL)破壞過量的LiAlH4,加入速率使得內(nèi)部溫度保持低于10'C。將混合物過濾，將濾餅用另外的乙醚洗滌。濾液用Na2S04干燥，過濾，真空濃縮，得到黃色液體(7-11，13.4g，基于139.0mmo1的(S)-2-氨基-4-戊烯酸計算為95。/。的質(zhì)量回收率)。氨基醇(7-ll)可以通過蒸餾純化(110。C，20torr)。然而，在后續(xù)的步驟中觀察到微小的改善，因此一般將粗物質(zhì)不經(jīng)進一步純化使用。，HNMR(400MHz，d6隱DMSO):55.87國5.77(m，1H)，5.05-4.97(m，2H)，3.26(dd，1H，J=10.3，5.1Hz)，3.14(dd，1H,J=10.3，6.7Hz),2.69-2.63(m，1H)，2.15-2.09(m，1H)，1.92-1.86(m，1H)。13C畫R(101MHz,d6國DMSO):3136.49，116.31，66.13，52.53，38.51。步驟C:化合物7-12的制備將(S)-2-氨基-4-戊烯醇(7-11，13.4g，132.5mmol)和Na2CO3(70.8g,668.0mmol)溶解于H2O(400mL)。加入CH3CN(700mL)和2-[(琥珀酰亞胺基氧基)羰基苯甲酸甲酯(33.1g;119.4mmo1),將得到的混合物在環(huán)境溫度劇烈攪拌。2小時之后，TLC分析顯示2-[(琥珀酰亞胺基氧基)羰基苯曱酸曱酯被消耗。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去大部分CH3CN，將殘余的物質(zhì)轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用EtOAc萃取(3xl00mL)。合并的EtOAc萃取液用0.5MHCl(2x250mL)和鹽水(250mL)洗滌。EtOAc相用Na2S04干燥，過濾，真空濃縮，得到黃色油(7-12;19.3g;70%)，其不經(jīng)進一步純化用于下一步。NMR(400MHz，d6-DMSO):87.90-7.83(m，4H),5.74-5.64(m，1H)，4.99-4.91(m,3H),4.27-4.20(m，1H),3.90畫3.84(m,1H)，3.63-3.58(m,1H)，2.64-2.44(m，2H)。13C匪R(lOlMHz,d6-DMSO):8168.25，134.86,134.42，131.37，122.94，117.41，60.63，53.47，32.59。步驟D:化合物7-13的制備將N,N-二異丙基乙基胺(215mL，1240mmo1)、三乙胺三氫氟酸鹽(81mL，496mmol)和全氟-l-丁烷磺酰氟(15.0mL，83.5mmol)加入到7-12(19.1g,82.7mmol)的PhCF3(310mL)溶液中，將得到的混合物在環(huán)境溫度攪拌。分別在60、卯、120、150和180分鐘之后加入另外的全氟-l-丁烷磺酰氟(7.5mL，41.8mmo1)。總共18小時之后，將反應混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用1.0NHC1洗滌兩次、用飽和NaHC03水溶液洗滌兩次，用1120洗滌一次。有才幾相用Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到橙色油。將粗物質(zhì)加載在二氧化硅墊上，用4:1己烷:EtOAc洗脫，得到產(chǎn)物(7-13)，為黃色油(15.4g，80%)。HNMR(400MHz，d6-DMSO):57.88-7.81(m，4H)，5.77國5.66(m，1H),5.04-4.88(m，2.5H),4.80-4.73(m，1H)，4.65-4.61(m，0.5H)，4.60-4.49(m,1H)，2.68-2.47(m,2H)。13CNMR(101MHz,d6-DMSO):3167.87，134.79，133.77，130.94，123.26，118.21,81，82(d，J-170Hz)，50.47(d，J=19Hz),31.40(d,J=6Hz)。步驟E:化合物7-8的制備將化合物7-13(15,3mmol)溶解于2:1CH3OH:H2O(1500mL)，加入Os04的H20溶液(29.3mL的4%w/v溶液)。然后一次性加入NaI04(42.2g，79197.2mmol)，將得到的混合物在環(huán)境溫度攪拌。3小時之后，將混合物過濾以除去沉淀的固體，將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液真空濃縮以除去大部分的有機溶劑。殘余物用三份EtOAc萃取，將合并的EtOAc萃取液用Na2S04干燥，過濾，濃縮。將殘余物溶解于CH2C12，加載到硅膠墊上，相繼用含20%、30%、40%、50%和100%EtOAc的己烷洗脫。化合物7-8存在于30%-50%級分中，但是含極性更大的雜質(zhì)。將所述級分合并，濃縮，將殘余物應用至第二個二氧化珪墊，用含30。/。EtOAc的己烷洗脫，得到化合物7-8，為淺黃色固體(ll.lg,72%):]H匪R(400MHz，d6畫DMSO):39.61(s，1H)，7.91-7.83(m，4H)，4.97-4.94(m，1H)，4.78(t，0.5H,J=9.3Hz),4.69-4.64(m，1H)，4.57-4.53(m，0.5H),3.28畫3.02(m,2H)。13C醒R(lOlMHz，d6-DMSO):8200.14，167.65，134.73，131.15，123.24，81.80(d，J=171Hz)，44.81(d，J=21Hz)，40.64(d，J=6Hz)。實施例7-D化合物7-12的可選合成方法反應路線2步驟A:化合物7-14的制備使化合物7-9與2.2當量的鄰苯二曱酸酐在2.2當量三乙胺存在下、在乙酸乙酯中回流，直到反應完成。減壓除去溶劑。將殘余物溶解于pH為4的水，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用pH為4的水洗滌兩次。然后，有機相用石充酸鈉干燥。除去溶劑，得到7-14，為白色固體。步驟B:化合物7-12的制備將化合物7-14和1.2當量DIEA和1.1當量BOP在THF中在室溫攪拌，直到形成澄清的溶液。將溶液冷卻到0。C，然后加入l.O當量NaBHU。將反應混合物在N2下、在(TC攪拌直到反應完成。將溶劑改變?yōu)镈CM，將反應物用水洗滌一次。將DCM相加栽在硅膠短柱上，用含15。/。EtOAc的己烷沖洗，得到化合物7-12，為無色油。實施例8中間體(S)-4-氧代丁烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯的合成O:Oa義入D舊AL-H,DCM,-78°C義8-18-2將(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸乙酯8-l(leq.)和曱苯^=3)的共沸混合物溶解于二氯甲烷，冷卻到-78。C。然后在N2氣氛下滴加1M的DIBAL的曱苯溶液(2eq.)，在-78。C攪拌2小時。將反應物用曱醇猝滅，濃縮。在0。C向濃縮的殘余物加入2M酒石酸鈉鉀溶液，在室溫劇烈攪拌30分鐘。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾，蒸發(fā)，減壓干燥，得到化合物8-2，為淺黃色粘稠液體。MS:MH+=188.2。實施例9(R)-4-氧代丁烷-2-基絲甲酸叔丁酯的合成步驟A:(R)-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸芐酯的合成向在THF中的(R)-3-氨基丁酸爺酯硫酸鹽9-l(leq.)加入Boc-酸酐(2eq.)和二異丙基乙基胺("q.)。將反應混合物在室溫攪拌72小時。將反應混合物濃縮，在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，減壓干燥，得到化合物9-2,為白色固體。81MS:MH+=294.0。步驟B:(R)-4-氧代丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成NHBocD舊AL-H,DCM,-78。C將(R)-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸芐酯9-2(1叫)和甲笨(f3)的共沸混合物溶解于二氯甲烷，冷卻到-78。C。在N2氣氛下滴加1M的DIBAL的甲苯溶液(2叫.)，在刁8。C攪拌2小時。將反應用甲醇猝滅，然后濃縮。在0。C向濃縮殘余物加入2M酒石酸鈉鉀溶液，在室溫劇烈攪拌30分鐘。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，減壓干燥,得到化合物9-3，為無色的粘稠液體。MS:MH+=188.2。實施例102-甲基-4-氧代丁烷-2-基M甲酸叔丁酯的合成步驟A:3-氨基-3-甲基丁酸甲酯的合成o、/義ySOCI2/MeOHHCr^-"^NH2-10-110-2向0°C、在甲醇中的3-氨基-3畫甲基-丁酸10-1(1eq.)加入2eq.的亞硫酰氯。將反應混合物溫熱到室溫，攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)，得到10-2和甲苯(x-3)的共沸混合物，將其用于步驟B。MS:MH+=132.1。步驟B:3-叔丁氧基羰基M)-3-甲基丁酸甲酯的合成O(Boc)20/THFo、0"^^^^NH2、0"v、NHBoc10-210-3向THF中的3-^J^-3-甲基丁酸甲酯鹽酸鹽10-2(leq.)加入Boc-酸酐(2eq.)和二異丙基乙基胺(4叫.)。將反應混合物在室溫攪拌48小時。將反應混合物濃縮，在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，減壓干燥，得到產(chǎn)物10-3，為白色固體。MS:MH+=232.1。步驟C:2-曱基-4-氧代丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成o、/9/、義yD舊AL-H,DCM,-78。C人乂、cy-^^^NHBoc-HNHBoc10-310-4將3-叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯10-3(l叫)和甲苯(x-3)的共沸混合物溶解于二氯甲烷，冷卻到-78。C。在N2氣氛下向其中滴加1M的DIBAL的甲苯溶液(2叫.)，在刁8。C攪拌2小時。將反應用甲醇摔滅，濃縮。在0。C向濃縮的殘余物加入2M酒石酸鈉鉀溶液，在室溫劇烈攪拌30分鐘。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，減壓干燥，得到產(chǎn)物10-4，為無色的粘稠液體。MS:MH+=202.1。實施例11Boc-保護的二氟甲基醛的制備步驟A:還原胺化1.TiCI4,H2N"^Q,TEA/DCEHN/Bn2.NaBH3CN/MeOHEt(y11-111-2f將4，4-二氟-3-酮丁酸乙酯(11-1，25g，15mmol)溶解于二氯乙烷(300mL)。然后加入節(jié)基胺(49mL，45.2mmol)和三乙胺(83mL，60.2mmol)將溶液攪拌1分鐘。然后滴加TiCU溶液(lM，在DCM中，60mL，60.2mmol)。將混合物室溫攪拌過夜。通過TLC跟蹤反應進程。然后在1小時內(nèi)滴加溶解于MeOH的氰基硼氫化鈉。將反應物攪拌另外1小時。將反應混合物在EtOAc和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。注意保持反應在通風櫥中，使用氰化物檢測器。然后將反應物用水(2X)和鹽水(2X)洗滌。有機層用硫酸鈉千燥，通過燒結(jié)過濾器過濾，真空濃縮。在Isco上進行純化(在8345分鐘內(nèi)從0變化到100%EtOAc)，得到11-2。收率36，3g(68%),步驟B:仲胺的脫節(jié)基化EtOPd/C,1,4-環(huán)己二烯乙酸EtO11-211-3將化合物11-2(1叫)溶解于乙酸中。加入披鈀炭(0.25叫)和1，4-環(huán)己二烯(10eq)，將反應混合物加熱到60°C。繼續(xù)在60。C攪拌3小時。用LCMS跟蹤反應。然后將反應物冷卻到室溫，通過硅藻土短柱過濾。硅藻土用甲醇漂洗。然后將濾液真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗物質(zhì)11-3不經(jīng)進一步純化直接用于下一反應。步驟C:用Boc保護仲胺0NH21丄FBoc20,K2C03Et0、"^二氧雜環(huán)己烷EtO11-3NHBoc11-4將化合物ll-3(leq)、二碳酸二叔丁基酯(1.3叫)、碳酸鉀(1.3eq)和二氧雜環(huán)己烷全部加入到燒瓶中。將反應物在氮氣下在室溫攪拌10小時。通過LCMS跟蹤反應進程。然后將反應物蒸發(fā)到干燥。將剩余的物質(zhì)在水和EtOAc之間分配。分層，將水層再用EtOAc萃取兩次。將有機層合并，用硫酸鈉千燥，通過燒結(jié)過濾器過濾，真空濃縮。通過ISCO柱進行純化(在35分鐘內(nèi)從0%變化到30%EtOAc，在5分鐘內(nèi)從30%變化到100%,在100%保持5分鐘)。步驟D:乙酯還原為醛ONHBoc〇D舊AL(1M在曱苯中)EtONHBocDCM11-411-5將化合物11-4(2.8g，10.48mmol)溶解于DCM，置于氮氣氣氛下。將該溶液在丙酮/干水浴中冷卻到-78。C。滴加DIBAL溶液(1M，在甲苯中，20.97mL，20.97mmo1)。然后將反應物攪拌另外2小時。用LCMS跟蹤反應。然后用曱醇猝滅反應，攪拌5分鐘。然后將甲醇減壓蒸發(fā)。剩余的水相用EtOAc萃取(3X)。將收集的EtOAc萃取物用硫酸鈉干燥，通過燒結(jié)過濾器過濾，真空濃縮。通過ISCO進行純化(在35分鐘內(nèi)從0%變化到40%EtOAc，在5分鐘內(nèi)從40。/。變化到100%，在100%保持10分鐘)，得到11-5。收率1.8g(77.0%)。步驟E:還原胺化將化合物ll-5(31mg，0.14mmol)溶解于DCM。加入三唑(65mg，0.14mmo1)、三乙酰氧基硼氫化鈉(44mg，0.21mmol)和乙酸(0.013mL，0.21mmo1)，將反應混合物在室溫攪拌過夜。用LCMS跟蹤反應。在完成之后，將反應物用水洗涂(2X)。然后將DCM層用硫酸鈉干燥，用燒結(jié)過濾器過濾，真空濃縮。通過ISCO柱進行純化(在25分鐘內(nèi)從0。/。變化到30%EtOAc,在10分鐘內(nèi)從30%變化到100%,在100%保持5分鐘)。收率58.0mg(77.0%)。步驟F:?；?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>將化合物ll-6(58.0mg，O.llmmol)溶解于在有螺旋蓋小瓶中的DCM中。然后加入(S)-2-乙酰氧基丙酰氯(0.042mL，0.33mmol)和三乙胺(0.046mL，0.33mmol)。將小瓶密封，加熱到40°C。將反應在40。C攪拌過夜。在反應完成之后，在真空下除去溶劑。將反應混合物置于乙腈和水中，使用反相色譜法分離異構(gòu)體。S-異構(gòu)體表現(xiàn)出在LCMS上的保留時間為1.29分鐘；R-異構(gòu)體表現(xiàn)出保留時間為1.33分鐘，S-異構(gòu)體的收率15.4mg(20.7%)。R-異構(gòu)體的收率15.9mg(21.4%)。使用前述實施例和方法中所述的方法制備下表中的化合物1-15和18-86。化合物16和17是預言性化合物，也可以按類似方式制備。在合成中所用的原料是本領(lǐng)域技術(shù)人員可知的、市售可得或者可以使用已知的方法制備。表1中的化合物使用ISIS/BASE的AUTONOM2000(自動命名法)命名，執(zhí)行IUPAC標準命名法。在一個實施方案中，提供了表l中任何一種化合物的立體異構(gòu)體。在一個方面中，所述立體異構(gòu)體為對映異構(gòu)體。在另一個方面中，所述立體異構(gòu)體為非對映體。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>339T?！禴N、0、,604.1N-(3-氨基丙基)-N-((R)-l-(2-芐基-5畫(2，5-二氟苯基)-211-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-4-(甲基磺?；?哌漆-l-甲酰胺34HO518.2(2S)-N-((R)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺35559.2(2S)-N-((S)-3-氨基-2-氟丙基)-N-((R)-l-(2-節(jié)基陽5畫(2，5-二氟苯基)-2H-l，2,4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-l畫甲酰胺36573.2(2S，6R)-N-((S)-3-氨基-2-氟丙基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l,2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2，6-二甲基嗎啉-4-甲酰胺37HO4亂2N-((S)-3-氨基-2-氟丙基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二曱基丙基)-2-幾基乙酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>48fn-n/,n^^NH2b、629.2N-((R)-l-(2-(3-溴芐基)-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)煙酰胺49fn-n/628.2N-((R)-l-(2-(3-溴千基)-5-(2,5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)苯甲酰胺50Cl。\550.2N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(5-氯-2-氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2-甲氧基乙酰胺51^^^^^^^^/^nn」f520.2N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)畫N-((R)-l-(2-千基-5-(5-氯-2-氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基乙酰胺52f^^j/^r/n"7^^;一f;1hoV534.2(S)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3-(5-氯-2-氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二曱基丙基)-2-羥基丙酰胺53^^^^^^^fn-口,566.2N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3-(5-氯-2曙氟苯基)-lH-l,2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺54^^^^^^F/NH2^/k^"V〉—F580.3N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-節(jié)基-3-(5-氯-2-氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-4-甲基苯甲酰胺55^^^^^^567.2N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-]\-((11)-1-(1-節(jié)基畫3-(5-氯-2-氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)煙酰胺56F、F622.2(R)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-(3-溴芐基)-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l,2，4-三哇-5-基)-2，2-二甲基丙基)四氫呋喃-2-甲酰胺57F^~~0、622.2(S)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-(3-溴芐基)-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2,2-二甲基丙基)四氬呋喃-2-甲酰胺580\」544.3(R)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3-(2，5-二氟苯基)-1H-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二曱基丙基)四氫呋喃-2-甲酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>85FHO卜578.3(S)-N-((S)-3-氨基-4,4-二氟丁基)-N-((R)-l-(3-(2，5國二氟苯基)-l-(3-異丙基千基)-lH-l，2，4畫三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺86HOFF578.3(S)-N-((R)-3-氨基-4,4-二氟丁基)-N-((R)-l-(3-(2,5-二氟苯基)-l-(3-異丙基千基)-lH-l,2，4-三唑-5-基)-2，2-二曱基丙基)-2-羥基丙酰胺實施例12用于測定KSP活性的試驗該實施例提供用于體外測定KSP活性的代表性體外試驗。從CytoskeletonInc.(Denver，Colorado,USA)購買得自牛腦的純化微管。將人KSP(Eg5，KNSLl)的動力結(jié)構(gòu)域克隆、表達、純化到大于95%的均質(zhì)性。BiomolGreen購自AffinityResearchProductsLtd.(MatfordCourt,Exeter，Devon,UnitedKingdom)。將微管和KSP動力蛋白質(zhì)(即KSP動力結(jié)構(gòu)域)在試驗緩沖液(20mMTris-HCl(pH7.5)，ImMMgCl2，10mMDTT和0.25mg/mLBSA)中稀釋到35ng/mL微管和45nMKSP的最終濃度。然后將微管/KSP混合物在37。C預先孵育10分鐘，以促進KSP結(jié)合于微管。向包含1.25nL含抑制劑或試驗化合物的DMSO(在對照的情況中只加入DMSO)的試驗板(384孔板)的每個孔加入25jiLATP溶液(ATP在試驗緩沖液中稀釋到300nM濃度)和25pL上述的孩t管/KSP溶液。將板在RT孵育1小時。在孵育之后，向每孔中加入65jiLBiomolGreen(—種基于孔雀綠的染料，可以檢測無機磷酸鹽的釋放)。將板孵育另外5-10分鐘，然后寸吏用VictorII讀板器在630nm測定吸收。在630nm的吸收量對應于樣品中KSP活性的量。然后基于每個濃度下630nm處吸收的減少，通過非線性回歸，使用用于Excel的XLFit或使用GraphPadSoftwareInc的Prism數(shù)據(jù)分析軟件，確定每種抑制劑或試驗化合物的IC5()。本發(fā)明優(yōu)選的化合物在實施例12所述的試驗方案中具有ICs。小于約ImM的生物活性，優(yōu)選實施方案具有小于約25fiM的生物活性，特別優(yōu)選的實施方案具有小于約1000nM的生物活性，最優(yōu)選的實施方案具有小于約100nM的生物活性。在該試驗中進行測試時，表1中的化合物71、85和86表現(xiàn)出大于lnM的ICso值?；衔?7、78和80表現(xiàn)出大于100nM且小于或等于1jiM的ICs。值。表1中的化合物1-15、18-70、72-76、79和81-84表現(xiàn)出小于或等于100nM的ICs。值。實施例13用KSP抑制劑處理的肺瘤細胞系中細胞增殖的抑制將細胞在96孔板中以96孔板的每孔約500個細胞的密度接種，使其生長24小時。然后將細胞用不同濃度的化合物處理72小時。然后，加入lOOnlCellTiterGlo。CellTiterGlo為基于四峻総的試驗物，使用試劑3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)5-(3-羧基曱氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑総(MTS)(美國專利5，185，450)(參見Promega產(chǎn)品目錄弁G3580,CeIITiter96AqueousOneSolutionCellProliferationAssay)。然后將細胞在黑暗中孵育30分鐘。使用WallocTrilux讀板器測定每孔的熒光量，其與每孔中細胞數(shù)目相關(guān)。將只接受DMSO(0.5。/。)的孔中的活細胞數(shù)作為0%抑制的標示，而將沒有細胞的孔用作細胞生長的100%抑制。在連續(xù)暴露化合物72小時時，從轉(zhuǎn)化為對數(shù)的劑量值對細胞計數(shù)(對照的百分比)的S形劑量反應曲線、通過繪圖法確定產(chǎn)生50。/。生長抑制(GIs。)的化合物濃度。所用細胞系如以下列出。如上所述進行細胞增殖試驗。癌細胞系Colo205-結(jié)腸癌RPMI1640+10%FBS十1。/。L畫谷氨酰胺+l。/。P/S+l%NaPyr.+Hepes+4.5g/L葡萄糖+iy。NaBicarb.MDA435-乳腺癌-高metEMEM+10。/。FBS+lV。P/S+r/oL-谷氨酰胺+1%NEAA+l%NaPyr+1%維生素HCT-15和HCT116-結(jié)腸癌RPMI1640+10。/。FBS+l。/。L-谷氨酰胺+lQ/。P/S耐藥細胞系KB3.1-結(jié)腸表皮癌；母細胞系Iscove，s+10%FBS+1%L-谷氨酰胺+l。AP/SKBV1-p-糖蛋白締合的多藥抗藥性細胞系RPMI1640+10%FBS+1%L-谷氨酰胺+1%P/S+0.2ug/mL長^u^KB85-p-糖蛋白締合的多藥抗藥性細胞系DMEM+10%FBS+1%L-谷氨酰胺+l。/oP/S十10ng/mL秋水仙堿本發(fā)明優(yōu)選的化合物在所述試驗方案中具有GIso小于約lmM的生物活性，一些實施方案具有小于約25jiM的生物活性，其它實施方案具有小于約1000nM的生物活性，再其它實施方案具有小于約100nM的生物活性。實施例14克隆形成軟瓊脂試驗方案將人癌細胞以3xl()S細胞/孔的密度在6孔板中接種。第二天，向每孔中加入確定濃度的有關(guān)化合物。在孵育24和48小時之后，收獲細胞，洗滌，計數(shù)。使用Multimek96自動機械進行以下步驟。然后，將每孔的500105個活細胞鋪板在包被有PolyHema以!^"jh細l&津占附于孑U^，的96孑L4^中。將瓊脂糖(3%儲備液)熔化，在溫熱的培養(yǎng)基中稀釋，以0.5%最終濃度加到細胞中。在軟瓊脂固化之后，將板在37。C孵育6天。向細胞添加Alamar藍色染料，將板孵育另外6小時。在Tecan讀板器上測量光密度變化，認為其與軟瓊脂中形成的菌落數(shù)相關(guān)。癌細胞能夠在瓊脂上生長，由此表現(xiàn)出光密度增加。光密度讀數(shù)減小意味著癌細胞受到抑制。認為本發(fā)明化合物會顯示光密度降低。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前體藥物其中R1選自烷基和被取代的烷基；R2選自氫、烷基和被取代的烷基；R3選自-L1-A1，其中L1選自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-和-S(O)2-且A1選自烷基、被取代的烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、被取代的雜環(huán)烷基和NR8R9；R4選自氫、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基和被取代的炔基；或者R3和R4與它們連接的氮原子一起形成5-7元的雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基基團，其中任選地一個另外的環(huán)原子選自O、S或NR11；X為CR5或N；R5選自氫、鹵代、烷基和被取代的烷基；R6選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其均可任選地被-(R10)m取代，其中R10如本文中定義，m為1、2、3或4，且在m為2、3或4時，每個R10可以相同或不同；R7為-L2-A2，其中L2為C1-C5亞烷基且A2選自芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和被取代的雜環(huán)烷基，條件是R7不連接于X；R8選自氫和烷基；R9選自氫、羥基、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和被取代的雜環(huán)烷基；或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基；R10選自氰基、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、-CF3、烷氧基、被取代的烷氧基、鹵代和羥基；和R11選自氫、烷基、被取代的烷基、-SO2烷基和-SO2被取代的烷基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中W為烷基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中W為甲基。4.權(quán)利要求l的化合物，其中I^和RZ是甲基。5.式(Ia)-(Ie)的權(quán)利要求l的化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或前體藥物:6.權(quán)利要求1或5的化合物，其中X為N。7.權(quán)利要求1或5的化合物，其中X為CR5。8.權(quán)利要求7的化合物，其中R5為氫。9.權(quán)利要求l的化合物，其中l(wèi)J為-CO-。10.式(II)的權(quán)利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前體藥物:R1選自烷基和被取代的烷基；R"為被l-5個取代基取代的烷基，所述取代基選自羥基、烷氧基、被取代的烷氧基、氨基、被取代的氨基、?；?、囟代、含氮的雜環(huán)烷基、被取代的含氮的雜環(huán)烷基、含氮的雜芳基和被取代的含氮的雜芳基；AJ選自烷基、被取代的烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、被取代的雜環(huán)烷基和NR81195或者Ai和W與各自結(jié)合的原子一起形成雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基基團，其中任選地一個另外的環(huán)原子選自O、S或NR";X為CR5或N;r5選自氫、囟代、烷基和被取代的烷基；R為-L、A2，其中W為d-Cs亞烷基且AZ選自芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和被取代的雜環(huán)烷基；R8選自氫和烷基；W選自氫、羥基、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和被取代的雜環(huán)烷基；或者rs和W與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基或被取代的雜其中:環(huán)烷基；m為1、2、3或4，且在m為2、3或4時，每個R"可以相同或不同；和R"選自氰基、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、-CF3、烷氧基、被取代的烷氧基、鹵代和羥基；和R"選自氫、烷基、被取代的烷基、-S02烷基和-S02被取代的烷基。11.權(quán)利要求10的化合物，其中X為N。12.權(quán)利要求10的化合物，其中X為CR5。13.權(quán)利要求12的化合物，其中R5為氫。14.式(IIa)的權(quán)利要求10的化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前體藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IIa)。15.式(IIb)的權(quán)利要求10的化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前體藥物16.權(quán)利要求1、5或10中任一項的化合物，其中R1為烷基。17.權(quán)利要求16的化合物，其中W選自異丙基、叔丁基和丙基。18.權(quán)利要求1、5或10中任一項的化合物，其中A1為芳基或被取代19.權(quán)利要求18的化合物，其中V為被取代的或未被取代的苯基。20.權(quán)利要求1、5或10中任一項的化合物，其中A1為雜芳基或被取<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IIb)。的芳基。代的雜芳基。21.權(quán)利要求20的化合物，其中A'為被取代的或未被取代的吡吱基。22.權(quán)利要求1、5或10中任一項的化合物，其中A1為雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基。23.權(quán)利要求22的化合物，其中A'為被取代的或未被取代的嗎啉代。24.權(quán)利要求1、5或10中任一項的化合物，其中A1為烷基或被取代的烷基。25.權(quán)利要求24的化合物，其中所述被取代的烷基被烷氧基或羥基取代。26.權(quán)利要求1、5或10中任一項的化合物，其中A1為1，3-苯并噻二哇-4-基、叔丁氧基、丁氧基、正-丁氧基、環(huán)己基、2，2-二甲基丙氧基、乙氧基、呋喃-3-基、異H悉唑-3-基、甲氧基、甲基、2-甲基丙氧基、苯基、哌咬-3-基、哌咬-4-基、正-丙氧基、吡咬-2-基、吡咬-3-基、吡啶-4-基、吡嚷-2-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基、lH-四唑-l-基、2H-四哇-2-基、瘞唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3-苯并噻二唑-6-基、3，3-二氫苯并[1，2，3噻二唑-4-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-6-基、苯并[1，2，5瘞二唑、苯并噁二唑-4-基、環(huán)戊基、咪唑-4-基、吲峻-6-基、異嗯唑-5-基、嗎啉-2-基、嗎啉代、嗯哇-4-基、哌夂-N-基、吡唑-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、他咯烷-N-基、四唑-5-基或噻二唑-4-基。27.權(quán)利要求l、5或10中任一項的化合物，其中A'為選自以下的被取代的芳基或雜芳基基團5-曱基-2H-咪唑-4-基、2-M瘞峻-4-基、4-叔丁基苯基、2-氯苯基、2-氯-6-甲基吡咬-4-基、3-氯苯基、4-氯苯基、6-氯吡咬-3-基、3，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、1,5-二甲基-lH-吡唑-3-基、2，4-二甲基瘞哇-5-基、l-乙基-3-甲基-lH-吡唑-5-基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基異噁唑-3-基、5-甲基異嗯峻-4-基、4-甲基苯基、l-甲基-3-三氟甲基-lH-吡唑-4-基、1-甲基-5-氣-1H-p比哇-4-基、5-甲基-lH-吡唑-3-基、6-甲基吡啶-3-基、2-吡咯烷-3-基苯基、4-(三氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、2，5-二甲基嗯唑-4-基、2-氨基噻唑-4-基、4-甲基吡唑-5-基、3-三氟甲基吡唑-4-基、2-曱基-3-三氟甲基吡唑-5-基、4-氯-1，3-二曱基吡唑并[3，4吡啶和l-甲基苯并咪唑-2-基。28.權(quán)利要求l、5或10中任一項的化合物，其中A，為選自以下的被取代的雜環(huán)或環(huán)烷基3-[(氨基乙?；?氨基]環(huán)己基、3-(2-氨基乙基磺?；被?環(huán)己基、l-甲基哌嗓-4-基、l-甲基羰基哌啶-4-基、1-甲氧基羰基哌啶-4-基、奎寧環(huán)-3-基、2-氧代吡咯烷-5-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代-二氫吠喃-5-基、2-氧代噻唑烷-4-基和3-羥基吡咯烷-5-基。29，權(quán)利要求l、5或10中任一項的化合物，其中V為選自以下的被取代的烷基3-KJ^-2-氧代-l(2H)-吡M曱基、氰基曱基、(N，N-二甲基氨基)甲基、乙氧基甲基、對氟苯氧基甲基、羥基曱基、lH-咪哇-l-基甲基、甲氧基甲基、(N-甲基氨基)曱基、甲基磺酰基甲基、(5-甲基-lH-四唑-l-基)甲基、(5-甲基-211-四峻-2-基)曱基、嗎啉-4-基甲基、lH-吡唑-l-基曱基、lH-l，2，3-三哇-l-基甲基、2H-l，2,3-三唑-2-基曱基、lH-l，2，4-三唑-l-基甲基、2H-l，2，4-三唑-2-基甲基、4H-l，2，4-三唑-4-基甲基、1H-四唑-l-基甲基、1H-四唑-5-基甲基、2H-四唑-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、l-甲基吡唑-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、三氟曱基、二甲基氨基乙基和2-氧代-3-氨基吡咯烷-l-基甲基。30.權(quán)利要求1、5或10中任一項的化合物，其中A1為NR8R9。31.權(quán)利要求30的化合物，其中RS為氫。32.權(quán)利要求30的化合物，其中RS和I^都是氫。33.權(quán)利要求30的化合物，其中R"選自烷基、被取代的烷基和環(huán)烷基。34.權(quán)利要求33的化合物，其中W選自甲基、羥基曱基、甲氧基曱基、甲氧基乙基、呋喃-2-基甲基、2-羥基乙基、環(huán)丙基和異丙基。35.權(quán)利要求30的化合物，其中W為芳基或被取代的芳基。36.權(quán)利要求35的化合物，其中R"選自4-氰基苯基、3，4-二氟苯基、2，3，5-三氟苯基、3，5-二硝基苯基和苯基。37.權(quán)利要求30的化合物，其中W為雜芳基或被取代的雜芳基。38.權(quán)利要求37的化合物，其中W選自瘞吩-2-基、3，5-二甲基異嗯唑-4-基和2，6-二氯吡咬-4-基。39.權(quán)利要求30的化合物，其中W為雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基基團。40.權(quán)利要求39的化合物，其中W為四氫吡喃-4-基或4-(乙氧基羰基)哌啶-4-基。41.權(quán)利要求30的化合物，其中W為羥基。42.權(quán)利要求30的化合物，其中W和W與它們所結(jié)合的氮原子環(huán)化，形成選自以下的雜環(huán)或被取代的雜環(huán)-NRSR9:硫代嗎水N-基、l，l-二氧代硫代嗎啉-N-基、l-氧代硫代嗎啉-l-基、2-(氨基亞甲基)吡咯烷-N-基、2-(甲氧基羰基)吡咯烷-N-基、2，6-二甲基嗎啉-N-基、3-羥基哌啶-N-基、3-羥基吡咯烷-N-基、4-(丁基磺?；?派喚-N-基、4-(環(huán)丙基磺?；?派喚-N-基、4-(二甲基氨基)哌啶-N-基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-N-基、4-(乙基磺?；?p底喚-N-基、4-(異丙基磺?；?哌嗪-N-基、4-(甲基羰基)哌溱-N-基、4-(甲基磺?；?哌啶-N-基、4-(甲基磺?；?哌噪-N-基、4-(嗎啉-N-基)哌啶-N-基、4-(哌啶-N-基)哌咬-N-基、4-(丙基磺?；?旅噪-N-基、4-環(huán)己基咪溱-N-基、4-羥基哌咬-N-基、4-異丙基哌嗪-4-基、4-甲基哌啶-N-基、異噁唑烷-2-基、嗎啉-N-基、派溱-N-基、派吱-N-基、2-(肼基羰基)吡咯烷-N-基和吡咯烷-N-基。43.權(quán)利要求1、5或10中任一項的化合物，其中R"為被取代的烷基。44.權(quán)利要求43的化合物，其中議4為被1-5個取代基取代的烷基，所述取代基選自氨基、被取代的氨基、卣代、烷氧基、被取代的烷IU^和羥基。45.權(quán)利要求1、5或10中任一項的化合物，其中R"選自氫、哌咬-4-基、-(CH2)2-NH2、-012-氮雜環(huán)丁烷-3-基、-CHr(2，5-二氫吡咯-3-基)、-(CH2)3-咪唑-l-基、-12-(111-咪唑-4-基)、-(:112-吡啶-3-基、-(:112-(2-羥基吡啶-4-基)、-CH2-(6-羥基吡啶-3-基)、-CH2-嗎啉-2-基、-<:112-吡咯烷-3-基、-CH;r(3-氟吡咯烷-3-基)、-<:112-(3-羥基吡咯烷-3-基)、-CH2-(4-氟吡咯烷-3-基)、-<:112-(4-羥基吡咯烷-3-基)、-12-(2-羥基甲基吡咯烷-3-基)、-<:112-哌咬-3-基、畫CH2-[lH-(l，2，3-三唑-4-基)、-CH2CH(NH2)CH2OH、(CH2)3-OH、(CH2)3-0(CO)-苯基、-(CH2)3-NH2、(CH2)3-NHCH3、(CH2)3-N(CH3)2、(CH2)3-NHOCH3、(CH2)3-NHS02CH3、-(12)3>^-(5-氰基吡啶畫2-基)、畫(CH2)3NH-環(huán)丙基、-((:112)3]\11-環(huán)丁基、-(<:112)3-(111畫咪唑-2-基)、-(CH2)3-(2-羥基乙基哌啶-l-基)、-(12)^11(2-羥基甲基苯基)、-(12)31\11-(5-三氟甲基吡啶-2-基)、-(CH2)3NHCH2-環(huán)丙基、-(12)^1112-{5-(吡啶-3-基氧基)-lH-吲唑-3-基}、-(CH2)3NHCH2-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)、(CH2)3NHCH2-(6-氟誦IH-丐|唑-3-基)、-CH2CHOHCH2NH2、-CH2CH(CH2OH)CH2NH2、-CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2、-CH2C(CH3)2CH2-(4-甲基哌嗪-1-基)、(CH2)2C(0)NH2、(CH2)2CH(NH2)C(0)NH2、(CH2)2CH(NH2)C(0)OH、(CH2)2CH(NH2)CH2C(0)NH2、-(CH2)2CH(NH2)CH2OH、(CH2)2CH(NH2)CH3、-(CH2)3NHC(0)CH2NH2、(CH2)3NHC(0)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2CHFCH2NH2、(CH2)2NHC(0)CH2NH2、(CH2)3-NHCH2CH2OH、(CH2)3-NHCH2C02H、(CH2)3NHCH2C02CH2CH3、(CH2)3-N(CH2CH2OH)2、(CH2)3NHCH(CH2OH)2、(CH2)3CH3、(CH2)2CH(NH2)CH2OH、(CH2)2C(CH3)2NH2、(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3、(CH2)2CH(NH2)CH2F、-CH2CHFCH(NH2)CH2OH和-(<:112)2螺環(huán)丙基-NH2。46.權(quán)利要求1、5或10中任一項的化合物，其中R4選自-(CH2)3NH2、(CH2)2CH(CH2OH)NH2、CH2CH(F)CH2NH2、-(:112-[2-((:112011)吡咯烷-3-基、-CH2-[4-(OH)吡咯烷-3-基、-CH2-C(F)(螺吡咯烷-3-基)、(CH2)2CH(CH2F)NH2、(CH2)2C(CH3)2NH2、-(CH2)2CH(CH3)NH2和-(CH2)CH(CH20CH3)NH2。47.權(quán)利要求1、5或10中任一項的化合物，其中W和W或V和R4與各自結(jié)合的原子一起形成5-7元的雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基基團。48.權(quán)利要求47的化合物，其中所述雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基基團選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>基、吡啶-3-基、吡淀-4-基、四氫吡喃-4-基、噻唑-4-基和5-三氟甲基呋喃曙2畫基。49.<image>imageseeoriginaldocumentpage11</image>50.<image>imageseeoriginaldocumentpage11</image>51.<image>imageseeoriginaldocumentpage11</image>52.權(quán)利要求l、5或10中任一項的化合物，其中I7為亞甲基且A2選自苯基、3-氟苯基或3-羥基苯基。53.權(quán)利要求l、5或10中任一項的化合物，其中R"為千基。54.權(quán)利要求1、5或10中任一項的化合物，其中RJ為叔丁基，L2為亞甲基，入2為苯基且116為苯基或被取代的苯基。55.權(quán)利要求54的化合物，其中W為叔丁基，1^2為亞甲基，V為苯基，R6為被1至2個卣代取代基取代的苯基。56.權(quán)利要求1、5或10中任一項的化合物，其中R'為叔丁基，R2為氫，W為亞甲基，V為苯基，W為被取代的烷基。57.權(quán)利要求56的化合物，其中R4為-(CH2)3NH2、-CH2CH(F)CH2NH2、(CH2)2CH(CH2F)NH2、(CH2)2CH(CH2OCH3)NH2、-(CH2)2CH(CH3)NH2、(CH2)2C(CH3)2NH2或畫(CH2)2CH(CH20H)NH2。58.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求l的化合物和藥學可接受的載體。59.權(quán)利要求58的組合物，進一步包含至少一種另外的用于治療癌癥的活性劑。60.權(quán)利要求59的組合物，其中所述用于治療癌癥的另外的活性劑選自依立替康、拓樸替康、吉西他濱、伊馬替尼、司徒曼布、5-氟尿嘧啶、甲酰四氬葉酸、卡鉑、順鉑、多西他賽、紫杉醇、tezacitabine、環(huán)磷酰胺、長春花生物堿、蒽環(huán)類、利妥?，敽退就铰?。61.治療哺乳動物患者的至少部分由KSP介導的病癥的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物患者施用治療有效量的權(quán)利要求58的組合物。62.權(quán)利要求61的方法，其中所述病癥為細胞增殖性疾病。63.權(quán)利要求62的方法，其中所述細胞增殖性疾病為癌癥。64.權(quán)利要求63的方法，其中所述癌癥選自肺和支氣管癌、前列腺癌、乳癌、胰腺癌、結(jié)腸和直腸癌、甲狀腺癌、胃癌、肝臟和肝內(nèi)膽管癌、腎臟和腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、食管癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓性白血病、腦癌、口腔和咽癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和絨毛狀結(jié)腸腺瘤。65.^5l利要求64的方法，進一步包括對所述哺乳動物患者施用一種另外的用于治療癌癥的活性劑。66.權(quán)利要求65的方法，其中所述用于治療癌癥的另外的活性劑選自依立替康、拓樸替康、吉西他濱、伊馬替尼、司徒曼布、5-氟尿嘧啶、甲酰四氬葉酸、卡鉑、順鉑、多西他賽、紫杉醇、tezacitabine、環(huán)磷酰胺、長春花生物堿、蒽環(huán)類、利妥希瑪和司徒曼布。67.用于抑制哺乳動物患者的KSP驅(qū)動蛋白的方法，其中所述方法包括對所述患者施用抑制KSP有效量的權(quán)利要求1的化合物。68.權(quán)利要求l的化合物，選自以下N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N畫((R)-l畫(l-節(jié)基-3-(2，5-二氟苯基)畫lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)煙酰胺；N國((S)-3-氨基畫4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)嗎啉-4-甲酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)畫N畫((R)-l-(l-芐基-3-(2，5畫二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-甲氧基乙酰胺；N-((S)-3曙氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基畫3-(2，5-二氟苯基)-lH畫1，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-千基-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2,4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)哌咬-l-甲酰胺；N-((R)-3-絲-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2,2-二甲基丙基)嗎啉-4-甲酰胺；(2S，6R)-N-((R)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二曱基丙基)-2，6-二甲基嗎啉-4-甲酰胺；l-((R)-3-氨基-4-氟丁基)-l-((R)-l-(l-芐基-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二曱基丙基)-3，3-二甲基脲；l-((R)-3-氨基-4-氟丁基)-l-((R)-l-(l-千基-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-3-曱基脲；(2S，6R)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-節(jié)基-3-(2，5-二氟苯基)-lH-1，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2,6-二曱基嗎啉-4-甲酰胺；l畫((S)-3-氨基-4-氟丁基)-l-((R)-l-(l-千基-3-(2，5-二氟苯基)國lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-3，3-二曱基脲；l畫((S)-3-氨基-4-氟丁基)-l-((R)-l-(l-千基-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-3-甲基脲；N-((R)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)硫代嗎啉斗甲酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)硫代嗎啉-4-甲酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)哌咬-l-甲酰胺；(R)-6-(氨基甲基)-4-((R)-l-(l-千基-3-苯基-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-l,4-氧氮雜環(huán)庚烷-3-酮；和(8)-6-(氨基甲基)-4-((11)-1-(1-千基-3-(2，5-二氟苯基)-111-1，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-l，4-氧氮雜環(huán)庚烷-3-酮；或其藥學可接受的鹽、酯或前體藥物。69.權(quán)利要求l的化合物，選自以下^((議)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基乙酰胺；N-((R)-3-氨基斗氟丁基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)煙酰胺；-((10-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-1，1-二氧代硫代嗎啉-4-甲酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-千基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-畫(2,5-二氟苯基)-lH-l，2，4陽-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4--(2，5-二氟苯基)-111-1，2，4--2H-1,2，4--2H-1，2，4--2H-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-1，1-二氧代硫代嗎啉-4-曱酰胺；(2R)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-l-曱酰胺；(2S)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-芐基-5畫(2，5畫二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-l-甲酰胺；(2R)-N-((R)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-l-甲酰胺；(2S)-N-((R)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-l-曱酰胺；(2S)-N-((S)畫3畫氨基-4-氟丁基)-N-((R)國l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((R)-l-(2-節(jié)基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)煙酰胺；(2S)-N-(3-氨基丙基)-N-((R)-l-(2-千基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二曱基丙基)-2-羥基丙酰胺；N-(3-氨基丙基)畫N國((R)-l-(2-芐基畫5-(2，5-二氟苯基)-2H曙l，2，4-三唑-3曙基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基乙酰胺；(2S)-N-(3-氨基丙基)-N-((R)-l-(2-千基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3畫基)-2，2-二甲基丙基)嗎啉-4-甲酰胺；(2S，6R)-N-(3-氨基丙基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2，6-二甲基嗎啉-4-曱酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-4-(甲基磺?；?p底溱-l-甲酰胺；(2S)-N-((R)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺；(2S)-N-((S)-3-氨基-2-氟丙基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-l-甲酰胺；(2S，6R)-N-((S)-3-氨基-2-氟丙基)-N-((R)-l-(2-千基-5-(2，5畫二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二曱基丙基)-2，6-二甲基嗎*4-曱酰胺；^((8)-3-氨基-2-氟丙基)-^((議)-1-(2-千基-5-(2，5-二氟苯基)-211-1，2，4-三唑-3-基)-2，2-二曱基丙基)-2-羥基乙酰胺；(2S)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二曱基丙基)-四氫呋喃-2-甲酰胺；(2S)-N-((R)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-四氫呋喃-2-曱酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-6-甲基吡咬-3-甲酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-千基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2,4-三唑-3-基)-2，2-二曱基丙基)異煙酰胺；N-((S)-3-氨基-4"氟丁基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)吡啶甲酰胺；1^畫((8)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-節(jié)基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2-(甲基磺酰基)乙酰胺；N國((S)-3-氨基-2-氟丙基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)煙酰胺；(2S)-N-((S)-3-氨基-2-氟丙基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二曱基丙基)-2-羥基丙酰胺；N-((R)-l-(2-(3畫溴千基)-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l,2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-N-((S)-3-M-4-氟丁基)-2-羥基乙酰胺；(2S)-N-((R)-l-(2-(3-溴千基)-5-(2，5-二氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-N-((S)-3-氨基斗氟丁基)-2-羥基丙酰胺；N腸((R)畫l-(2-(3畫溴節(jié)基)-5曙(2，5國二氟苯基)-2H-l,2，4-三唑國3-基)-2，2-二甲基丙基)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)煙酰胺；N-((R)國l-(2-(3-溴芐基)-5-(2,5-二氟苯基)-2H-l，2，4國三唑-3-基)-2，2-二曱基丙基)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)苯甲酰胺；N誦((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(5-氯-2-氟苯基)-2H-l，2，4-三唑-3-基)-2，2-二曱基丙基)-2-曱氧基乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(2-芐基-5-(5-氯-2-氟苯基)-2H-l，2，4畫三唑-3-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基乙酰胺；(S)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3-(5-氯-2-氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3-(5-氯-2-氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺；]\-((8)-3-氨基-4-氟丁基)-^((11)-1-(1-芐基-3-(5-氯-2-氟苯基)-111-1，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-4-甲基苯甲酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-^((11)-1-(1-節(jié)基-3-(5-氯-2-氟苯基)-lH-l,2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)煙酰胺；(R)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-]\-((議)-1-(1-(3-溴芐基)-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)四氫呋喃-2-甲酰胺；(S)-N-((S)-3-氨基斗氟丁基)-N-((R)-l-(l-(3-溴芐基)-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二曱基丙基)四氫呋喃-2-曱酰胺；(R)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)畫N-((R)-l-(l-芐基-3-(2，5-二氟苯基)訓1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)四氫呋喃-2-甲酰胺；(8)-^((8)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-(3-氰基芐基)-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺；-((8)-3-氨基-4-氟丁基)-]\-((11)-1-(1-千基-3-(5-氯-2-氟苯基)-111-1，2，4-三峻-5-基)-2，2-二曱基丙基)嗎啉-4-曱酰胺；(2S，6R)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3-(5-氯-2-氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2，6-二甲基嗎啉-4-甲酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-千基-3-(5-氯-2-氟苯基HH-l，2,4-三唑-5-基)-2-甲基丙基)苯甲酰胺；畫((8)-3-氨基-4-氟丁基)-^((11)-1-(1-芐基-3-(5-氯-2-氟苯基)-lH-l，2,4-三喳-5-基)-2-曱基丙基)-4-甲基苯甲酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-節(jié)基-3-(5-氯-2-氟苯基)-lH-l，2，4-三哇-5-基)-2-甲基丙基)-2-甲氧基乙酰胺；N畫((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-節(jié)基-3-(5-氯-2-氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2-曱基丙基)-2-羥基乙酰胺；(S)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3-(5-氯-2-氟苯基)-lH畫l，:2，4-三唑-5-基)-2畫甲基丙基)畫2畫羥基丙酰胺；(S)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)畫N-((R)-1畫(1畫芐基-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-甲氧基丙酰胺；0)-^((8)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(3-(2，5-二氟苯基)-1-(3-曱基芐基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺；(2S，6R)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(3-(2，5-二氟苯基)-l-(3-曱基千基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2，6-二甲基嗎啉-4-曱酰胺；(S)-N誦((S)-3-氨基-4-氟丁基)畫N-((R)-1畫(1畫芐基畫3-(3，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺；(S)-N畫((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)醫(yī)l-(l-芐基-3國(3，5-二氯苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺；(2S，6R)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3-(3，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2，6-二甲基嗎啉-4-甲酰胺；(S)畫N-((S)-3-氨基-4,4-二氟丁基)-N-((R)-l-(l-芐基-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺；(S)-N-((R)-3-氨基-4,4-二氟丁基)-N-((R)-l-(l-爺基-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺；(S)-N-((R)-3-氨基-4，4-二氟丁基)-N-((R)-l-(3-(2，5-二氟苯基)-1-(3-甲基節(jié)基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺；(S)-N-((S)-3-氨基-4，4-二氟丁基)-N-((R)-l-(l-(3-氰基芐基)-3-(2,5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺；(S)-N-((R)-3-氨基-4，4-二氟丁基)-N-((R)-l-(l-(3-氰基芐基)-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺；(S)-N-((R)-3-氨基-4，4-二氟丁基)-N-((R)-l-(3-(2，5-二氟苯基)-l-(3-(三氟曱基)芐基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二曱基丙基)-2-羥基丙酰胺；(S)-N-((S)-3-氨基-4，4-二氟丁基)-N-((R)-l-(3-(2，5-二氟苯基)-l-(3-甲基節(jié)基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-幾基丙酰胺；(S)-N-((S)-3-氨基-4，4-二氟丁基)-N-((R)-l-(3-(2,5-二氟苯基)-l-(3-(三氟甲基)千基)-lH-l,2，4-三唑-5-基)-2，2-二曱基丙基)-2-羥基丙酰胺；(S)-N-((S)-3-氨基-4，4-二氟丁基)-N-((R)-l-(l-(3-溴芐基)-3-(2,5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺；(S)-N-((R)-3-氨基-4，4-二氟丁基)-N-((R)-l-(l-(3-溴芐基)-3-(2，5-二氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺；(S)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l-節(jié)基-3-(2-氯-5-氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二曱基丙基)-2-羥基丙酰胺；(S)-N-((S)-3-氨基-4-氟丁基)-N-((R)-l-(l畫芐基-3-(5-氯-2-氟苯基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2-曱基丙基)-3-(羥基曱基)嗎啉-4-甲酰胺；(S)-N-((S)-3-氨基-4，4-二氟丁基)-N-((R)-l-(3-(2，5-二氟苯基)-l-(3-異丙基爺基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺；和(S)畫N-((R)-3-氨基-4，4-二氟丁基)-N-((R)-l-(3-(2，5-二氟苯基)-l-(3-異丙基節(jié)基)-lH-l，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-2-羥基丙酰胺；或其藥學可接受的鹽、酯或前體藥物。全文摘要公開了新的式(I)的被取代的吡唑和三唑化合物及其藥學可接受的鹽、酯或前體藥物，所述衍生物以及藥學可接受載體的組合物，及其用途。文檔編號C07D249/08GK101558049SQ200780045674公開日2009年10月14日申請日期2007年11月8日優(yōu)先權(quán)日2006年11月13日發(fā)明者A·O·瓦爾特,D·達爾,K·G·門登霍爾,P·A·倫豪威,P·A·巴爾桑蒂,Y·夏申請人:諾瓦提斯公司