專(zhuān)利名稱(chēng)：：3-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的鹽的制作方法3-卡基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫苯并[d異噁唑-4-酮的鹽描述本發(fā)明涉及下式化合物其所有立體化學(xué)構(gòu)型的草酸鹽、其制備方法以及其在治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀(convulsivecondition)中、在才是高學(xué)習(xí)能力中、在逆轉(zhuǎn)健忘癥中、在減輕藥物戒斷綜合征(abstinencesyndrome)和藥物濫用中的用途更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及rel-(3R,3aS,7aS)-3-芐基-2-曱基-2,3,33,4,5,6,7,73-八氫苯并[(1]異噁唑-4-酮的草酸鹽。所述化合物rel-(3R,3aS,7aS)-3-千基-2-甲基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮也稱(chēng)為BTG1640,在公布號(hào)為WO93/17004的國(guó)際申請(qǐng)中描述，且屬于新的作用于精神的(psychoactive)化合物的家族。具體地說(shuō)，在公布號(hào)為WO93/17004的專(zhuān)利申請(qǐng)中，提出了整個(gè)化合物家族的鎮(zhèn)靜活性，并且特別地，測(cè)試了化合物BTG1640的活性及其在學(xué)習(xí)能力和逆轉(zhuǎn)健忘癥中的效應(yīng)。根據(jù)這種文獻(xiàn)，制得為黃色油狀的化合物BTG1640，并且在證明所提出的活性的測(cè)試中，它在用PEG和蒸餾水稀釋后使用。在藥學(xué)實(shí)踐中，已知油狀物質(zhì)具有很多缺點(diǎn)，主要與難以處理和配制有關(guān)。油實(shí)際上難以稱(chēng)重，基本上對(duì)溫度變化較不穩(wěn)定，較不可溶于普通溶劑中，且因此在技術(shù)上更難以投配來(lái)制備藥物制劑。通?？扇〉氖牵钚猿煞值男问绞峭ǔｏ@示更好的特性的固體形式，尤其在藥物制劑的活性物(activities)處理方面。關(guān)于這個(gè)，專(zhuān)利申請(qǐng)WO93/17004提到了通過(guò)用適合的游離酸處理式(I)化合物的游離堿來(lái)制備新的作用于精神的通式(I)化合物的鹽形式的可能性。具體來(lái)說(shuō)，文獻(xiàn)WO93/17004描迷了以白色結(jié)晶粉末形式獲得的BTG1640鹽酸鹽。通過(guò)將這種鹽作為參考，并由此希望避免使用以油狀形式的游離堿BTG1640，在藥物配制的步驟中評(píng)價(jià)這種鹽酸鹽作為有效成分的穩(wěn)定性，以便說(shuō)明藥物的貯藏和保存條件。已知的是，當(dāng)藥學(xué)物質(zhì)經(jīng)受適時(shí)的(intime)不同溫度和濕度條件時(shí)，如果它維持相同的初始特性，則認(rèn)為藥學(xué)物質(zhì)是穩(wěn)定的。如在實(shí)施例中所證明的，穩(wěn)定性分析顯示BTG1640的鹽酸鹽在高于3(TC的溫度下是不穩(wěn)定的，因此為預(yù)防起見(jiàn)，不僅對(duì)于作為活性物質(zhì)的單獨(dú)的鹽，而且對(duì)于現(xiàn)今已開(kāi)發(fā)出的且基于這樣的有效成分的不同的藥物制劑來(lái)說(shuō)，在2-8。C的溫度下水箱保存成為可取的。盡管必要，但是這種水箱保存條件結(jié)果是相當(dāng)不利的。事實(shí)上，出于必要必須將藥物保存在冰箱中，但是這種保存預(yù)防措施的進(jìn)行(observation)幾乎不被患者所接受，所述患者結(jié)果顯然與該日常實(shí)踐和他/她的活動(dòng)不能相適應(yīng)。仍感覺(jué)需要提供以不需特殊保存條件的形式的化合物3-千基-2-甲基-2,3，33,4,5,6,7,73-八氫苯并[(1]異噁唑-4-酮。因此，本發(fā)明的目的是提供不需特殊保存和貯藏條件的3-千基-2-甲基-2,3,3^4,5,6,7,73-八氫苯并間異噁唑-4-酉同的形式。進(jìn)一步的目的是提供BTG1640的鹽，該鹽顯示至少與已知的BTG1640鹽酸鹽的生物利用度特性相當(dāng)?shù)纳锢枚忍匦?。本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行研究和調(diào)查，結(jié)果他們驚奇地發(fā)現(xiàn)下式I的草酸鹽即使在40°C/75%RH下保存6個(gè)月后還顯示高度改進(jìn)的穩(wěn)定性，以致于不需要特殊的保存條件7式I。因此，本發(fā)明涉及如權(quán)利要求1所述的草酸鹽、新制備方法及其作為藥物的用途，具體是在治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀中、在提高學(xué)習(xí)能力中、在逆轉(zhuǎn)健忘癥中、在減輕藥物戒斷綜合征和藥物濫用中的用途。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明，提供了包括以?xún)煞N對(duì)映體形式和以外消旋混合物形式的分子的rel-(3R,3aS,7aS)-3-芐基-2-甲基-2,3,3a,4，5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的草酸鹽。從屬權(quán)利要求指示了各種優(yōu)點(diǎn)和進(jìn)一步的特征。在本發(fā)明中，如下式I中所示的分子3-芐基-2-甲基-2,3,33,4,5,6,7,73-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮，其定義包括與手性中心有關(guān)的任何立體化學(xué)構(gòu)型、和可通過(guò)技術(shù)人員已知的分離技術(shù)獲得的外消旋混合物與對(duì)映體、以及兩種或更多種立體化學(xué)化合物的任何混合物式I?，F(xiàn)在具體通過(guò)參考附圖來(lái)更詳細(xì)地描述本發(fā)明，在附圖中圖1是針對(duì)BTG1640鹽酸鹽在5。C、25°C/60%RH、30。C/65。/。RH和40°C/75%RH的溫度和濕度條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)中所得的關(guān)于所測(cè)物質(zhì)純度的結(jié)果的圖2是針對(duì)BTG1640鹽酸鹽在5。C、25°C/60%RH、30。C/65。/。RH和40°C/75%RH的溫度和濕度條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)中所得的關(guān)于總雜質(zhì)評(píng)價(jià)的結(jié)果的圖3是針對(duì)BTG1640草酸鹽在5°C、25°C/60%RH、30°C/65%RH和40°C/75%RH的溫度和濕度條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)中所得的關(guān)于所測(cè)物質(zhì)純度的結(jié)果的圖4是針對(duì)BTG1640草酸鹽在5。C、25°C/60%RH、30。C/65Q/。RH和40°C/75%RH的溫度和濕度條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)中所得的關(guān)于總雜質(zhì)評(píng)價(jià)的結(jié)果的圖5是針對(duì)BTG1640甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽和草酸鹽在5。C的溫度下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)中所得的關(guān)于所測(cè)物質(zhì)純度的結(jié)果的圖6是針對(duì)BTG1640曱磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽和草酸鹽在25。C的溫度和60%RH的濕度下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)中所得的關(guān)于所測(cè)物質(zhì)純度的結(jié)果的圖7是針對(duì)BTG1640甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽和草酸鹽在30。C的溫度和65%RH的濕度下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)中所得的關(guān)于所測(cè)物質(zhì)純度的結(jié)果的圖8是針對(duì)BTG1640甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽和草酸鹽在40。C的溫度和75%RH的濕度下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)中所得的關(guān)于所測(cè)物質(zhì)純度的結(jié)果的圖9是針對(duì)BTG1640曱磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽和草酸鹽在5。C的溫度下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)中所得的關(guān)于總雜質(zhì)評(píng)價(jià)的結(jié)果的圖10是針對(duì)BTG1640曱磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽和草酸鹽在25。C的溫度和60%RH的濕度下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)中所得的關(guān)于總雜質(zhì)評(píng)價(jià)的結(jié)果的9圖11是針對(duì)BTG1640曱磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽和草酸鹽在3(TC的溫度和65%RH的濕度下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)中所得的關(guān)于總雜質(zhì)評(píng)價(jià)的結(jié)果的圖12是針對(duì)BTG1640甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽和草酸鹽在40。C的溫度和75%RH的濕度下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)中所得的關(guān)于總雜質(zhì)評(píng)價(jià)的結(jié)果的圖13是經(jīng)受口服施用10mg/kg劑量(其表示為BTG1640的游離堿)的含有分散于5。/。阿拉伯樹(shù)膠的水懸浮液中的BTG1640鹽酸鹽或草酸鹽中任一種的制劑的SpragueDawley大鼠中的吸收動(dòng)力學(xué)結(jié)果的圖。因此，本發(fā)明涉及分子3-千基-2-曱基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的草酸鹽。根據(jù)本發(fā)明，這種鹽可通過(guò)用草酸處理游離堿3-芐基-2-甲基-2,3,3^4,5,6,7,73-八氫苯并間異噁唑-4-酮而獲得，或可選地，通過(guò)處理從3-千基-2-曱基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的鹽酸鹽直接釋放作為游離堿的分子3-節(jié)基-2-甲基-2，3，3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮并隨后與草酸反應(yīng)而獲得。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求5的3-千基-2-甲基-2,3,3^4，5,6,7,73-八氫苯并[(1]異噁唑-4-酮的草酸鹽的制備方法，其包括以下步驟i)使游離堿3-千基-2-甲基-2,3,3a,4,5,6,7，7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮與草酸反應(yīng)；ii)使反應(yīng)混合物經(jīng)受低于10°C的一個(gè)或多個(gè)冷卻循環(huán)?？蛇x地，步驟i)的游離堿3-千基-2-甲基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮可在步驟i)之前的提供從相應(yīng)的鹽酸鹽釋放所述堿的步驟中獲j曰付。具體來(lái)說(shuō)，3-節(jié)基-2-曱基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的鹽酸鹽可經(jīng)受隨后的二氯甲烷的萃取以便獲得作為游離堿的以淺棕色的透明油的形式的分子3-千基-2-甲基-2,3,33,4,5,6,7,73-八氫苯并[(1]異噁唑-4-酮。在水浴的存在下，可將優(yōu)選地以二水合物形式的草酸加入到這種溶液以便在約2-8。C的冷卻循環(huán)后分離以晶體形式的草酸鹽。制備鹽的進(jìn)一步方法可由有機(jī)合成技術(shù)人員來(lái)提供。此外，如果必要，如此獲得的鹽可任選地經(jīng)受純化方法處理。如此獲得的草酸鹽在不同的保存條件下結(jié)果是穩(wěn)定的，如將在實(shí)施例中所證明的，由此證明了其本身比鹽酸鹽更穩(wěn)定。令人驚奇地，3-千基-2-甲基-2，3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酉同的草酸鹽結(jié)果不但比已知的鹽酸鹽更穩(wěn)定，而且如將在下述所廣泛證明的，它產(chǎn)生更高的生物利用度，即它顯示優(yōu)于鹽酸鹽的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)吸收特征。此外，如將在下面顯示，3-千基-2-甲基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的草酸鹽的結(jié)果是與鹽酸鹽相比令人驚奇地更少的毒性。具有改進(jìn)的穩(wěn)定性的式I化合物的草酸鹽可與適合的賦形劑組合以配制根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，并能作為治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀、提高學(xué)習(xí)能力、逆轉(zhuǎn)例如由阿爾茨海默病或血管性癡呆產(chǎn)生的健忘癥、減輕藥物戒斷綜合征和藥物濫用的藥物活性物質(zhì)。達(dá)到治療所指示病理學(xué)的效應(yīng)所需的日劑量依賴(lài)于年齡、體重和一般健康狀態(tài)隨受治療者變化，但是可提供一天一次或多次、以1mg至100mg的范圍的適于口服或局部施用的劑量，并且可提供一天一次或多次、以0.1mg至100mg的范圍的適于胃腸外(parental)施用的劑量。式I化合物的草酸鹽將被加入到藥學(xué)上可接受的載體和任選地將被加入到其他賦形劑中以便獲得待胃腸外、口服或局部施用的藥物組合物。所謂的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體"是指包括溶劑、載劑(s叩portingagent)、稀釋劑及類(lèi)似載體，它們用作添加劑以便提供適于本發(fā)明的鹽的施用的載體。適于口服施用的本發(fā)明組合物可以方便地是以離散單位的形式，如片劑、膠嚢、扁囊劑(cachet)、粉劑或顆粒劑，或者還如液體懸浮液的形式。更優(yōu)選地，用于口服施用的本發(fā)明組合物將是以片劑的形式。根據(jù)本發(fā)明的片劑優(yōu)選地包括每片劑單位1mg至100mg、優(yōu)選地lmg至50mg的量的式I化合物的草酸鹽。有利地，片劑還包括適合的賦形劑，例如預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、淀粉乙醇酸鈉(sodiumstarchglycolate)、滑石、乳糖、硬脂酸鎂、蔗糖、硬脂酸和甘露醇。優(yōu)選地，片劑包括相對(duì)于片劑總重量的1.7%至40%重量、更優(yōu)選地2.1%至34.7%重量的3-芐基-2-曱基-2,3,33,4,5,6,7》-八氫苯并[(1]異噁唑隱4-酮的草酸鹽。用于口服施用的組合物將優(yōu)選地包括1mg至100mg的3-芐基-2-甲基-2,3,33,4,5,6,7,73-八氫苯并間異噁唑-4-酮的草酸鹽。用于胃腸外施用的組合物將方便地包括無(wú)菌含水制劑(sterileaqueouspreparation)。用于胃腸外施用的組合物將優(yōu)選地包括0.1mg至100mg的3-芐基-2-曱基-2,3，3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酉同的草酸鹽。用于局部施用的組合物將方便地是以乳膏、油、軟膏劑、乳劑、凝膠劑、水溶液、噴霧液和硬膏劑的形式。用于局部施用的組合物將優(yōu)選地包括1mg至100mg的3-芐基-2-甲基-2,3,3^4,5,6,7,73-八氫苯并[(1]異噁唑-4-酮的草酸鹽。于是，通過(guò)本發(fā)明的非限制性實(shí)施例和關(guān)于BTG1640的草酸鹽的制備以及關(guān)于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸鹽與本發(fā)明的草酸鹽的穩(wěn)定性、吸收效率和毒性的評(píng)價(jià)，在下述實(shí)施例中更詳細(xì)地描述本發(fā)明。實(shí)施例1.BTG1640的草酸鹽的制備A.游離石威的制備將10gBTG1640鹽酸鹽溶解于70ml5%碳酸氫鈉中。將所得溶液轉(zhuǎn)移到250ml分液漏斗，并加入50ml二氯甲烷。強(qiáng)烈攪拌30秒后，讓溶液保持靜置直至分離出兩層。然后將包含二氯甲烷的相轉(zhuǎn)移到錐形燒瓶并將另外的20ml二氯甲烷加入到分液漏斗。然后，再次對(duì)包含于分液漏斗中的溶液進(jìn)行強(qiáng)烈攪拌30秒，并讓溶液保持靜置直至新分離出兩層。一旦分離出二氯曱烷相，將其加入到錐形燒瓶，重復(fù)用另外的20ml二氯甲烷萃取。然后將二氯曱烷的三個(gè)等分試樣(aliquot)用硫酸鈉(sodiumsolphate)脫水(anhydrified)，在紙過(guò)濾器上過(guò)濾并在低于35°C的溫度下經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)。所得的為淺棕色油狀的殘?jiān)cBTG1640的游離堿一致。B.草酸鹽的制備然后將如部分A中所示的所得的1g游離堿BTG1640溶解于20ml甲醇中。然后逐滴加入包括514mg草酸二水合物(PM^26.07)的10ml甲醇溶液。在添加期間，將BTG1640的溶液保持浸入冰浴中。然后加入5ml己烷(可選地，可使用5ml醚)并將溶液轉(zhuǎn)移到在約2-8。C的水箱中，放置至少48小時(shí)。48小時(shí)結(jié)束時(shí)，通過(guò)過(guò)濾將所形成的晶體分離并最終于35。C在爐中真空干燥。然后將母液濃縮成殘?jiān)?，并在這種操作時(shí)形成其他晶體。將這種溶液在溫度為2-8。C的水箱中放置48小時(shí)，且此后通過(guò)過(guò)濾將所形成的晶體分離并最終于35。C在爐中真空干燥。將母液再次濃縮成殘?jiān)?，然后?5ml二異丙醚(diisopropilicether)和30ml乙酸乙酯將這種殘?jiān)偃芙?。將所得溶液再次放置?-8。C的水箱中48小時(shí)。48小時(shí)結(jié)束時(shí)，通過(guò)過(guò)濾將所形成的晶體分離并最終于35。C在爐中真空干燥。方法的總收率為68%。將如此獲得的晶體經(jīng)受表征，以便證明它們與BTG1640的草酸鹽一致。然后將晶體的樣品經(jīng)受元素分析，而所得結(jié)果與根據(jù)所提出的化學(xué)式計(jì)算的值一致。BTG1640的草酸鹽C16H2QN04<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>然后獲得光譜1H-NMR,它證實(shí)了BTG1640的草酸鹽的生成。iH-NMR(200MHz,DMSO-d6)5:1.63-2.60(m,6H),對(duì)應(yīng)于H5H6和H7;2.41(s,3H)，對(duì)應(yīng)于N-CH3;2.75-2.82(m,2H)，對(duì)應(yīng)于節(jié)型的CH2;2.85-2.95(m,1H)，對(duì)應(yīng)于H3a;3.38(br,1H),H3;4.30(br,1H)，對(duì)應(yīng)于H7a;7.15-7,40(m,5H)，對(duì)應(yīng)于芳族結(jié)構(gòu)。實(shí)施例2BTG1640的鹽酸鹽的穩(wěn)定性分析使100mg的每個(gè)BTG1640鹽酸鹽樣品都經(jīng)受下列保存條件a)5。C;b)25。C和60%RH;c)30。C和65%RH;d)40。C和70%RH。然后定期地分析純度，最初每三個(gè)月一次，以便指出可能的變化。獲得下面表l中的結(jié)果表l:BTG1640鹽酸鹽的純度％<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>腦.l100.9100.093.46跳3101.5100.981.2999.699.3100.61299.6101.1800.8100.52498.899.33699.899.5所得結(jié)果已在圖1中示出。如在圖1中所見(jiàn)，BTG1640鹽酸鹽對(duì)于點(diǎn)(point)a)-c)所示的T/RH條件持續(xù)12個(gè)月時(shí)間段時(shí)顯示良好的穩(wěn)定性，而當(dāng)它經(jīng)受4(TC和75。/oRH時(shí)，自第一個(gè)月以來(lái)顯示強(qiáng)不穩(wěn)定性，由此證明了條件d)已在6個(gè)月時(shí)確定所述鹽的分解。在測(cè)試結(jié)束時(shí)，根據(jù)這些結(jié)14果，顯示所述藥物具有12個(gè)月的有效時(shí)間段，并且預(yù)防性地，優(yōu)選地保存在2°C至8°C的溫度下，因?yàn)閺?qiáng)降解在條件40°C/75%RH下發(fā)生。同時(shí)地，進(jìn)行在T/%RH的條件a)-d)中的雜質(zhì)分析。獲得下面表2中的結(jié)果表2:BTG1640鹽酸鹽的雜質(zhì)的計(jì)算<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>然后這些結(jié)果在圖2中表示，由圖2表明條件d)中的BTG1640鹽酸鹽已在40°C/75%RH的3個(gè)月穩(wěn)定性后，顯示不可接受的雜質(zhì)百分比。實(shí)施例3BTG1640草酸鹽的穩(wěn)定性分析使100mg的每個(gè)根據(jù)實(shí)施例IB制備的BTG1640草酸鹽樣品都經(jīng)受下列保存條件a)5。C;b)25。C和60。/oRH;c)30。C和65%RH;d)40。C和75%RH。然后每季度且在整個(gè)9個(gè)月的階段中分析它們的純度以便指出可能的變獲得下面表3中的結(jié)果表3:BTG1640草酸鹽的純度。/0<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>這些結(jié)果在圖3中示出。如從圖3中所見(jiàn)，類(lèi)似于BTG1640鹽酸鹽，BTG1640草酸鹽在整個(gè)階段對(duì)于點(diǎn)a)-c)所示的T/RH條件顯示良好的穩(wěn)定性，而與BTG1640鹽酸鹽相反，這種穩(wěn)定性在整個(gè)觀察階段、還在點(diǎn)d)的更嚴(yán)格條件下保持不變，由此證明了草酸鹽與鹽酸鹽相比具有更高穩(wěn)定性。作為這種證據(jù)的證實(shí)，平行進(jìn)行用于評(píng)價(jià)經(jīng)受T/%RH的相同條件a)-d)的樣品的雜質(zhì)百分比的測(cè)試。獲得表4中的實(shí)驗(yàn)值。表4:BTG1640草酸鹽的雜質(zhì)的計(jì)算<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>然后所得結(jié)果在圖4中示出。如從圖4中所見(jiàn)，BTG1640草酸鹽還在條件d)下并且直到觀察的第6個(gè)月，一直顯示相對(duì)于時(shí)間零點(diǎn)不變的雜質(zhì)特性，由此成為最佳，因此與鹽酸鹽相反，是完全可接受的。因此，從所進(jìn)行的試驗(yàn)中明顯的是，BTG1640的草酸鹽與鹽酸鹽相比具有更高的穩(wěn)定性。實(shí)施例4BTG1640的各種鹽的穩(wěn)定性分析作為比較，根據(jù)實(shí)施例1中所示的程序并且用曱磺酸、馬來(lái)酸和琥珀酸替換草酸，制備BTG1640的其他鹽，具體為BTG1640甲磺酸鹽BTG1640馬來(lái)酸鹽BTG1640琥珀酸鹽。然后穩(wěn)定性通過(guò)使100mg的每種鹽樣品經(jīng)受下列類(lèi)似的保存條件來(lái)評(píng)價(jià)a)5°C;b)25。C和60。/。RH;c)30。C和65%RH;d)40。C和70。/。RH。然后每季度且在整個(gè)9個(gè)月的階段中分析它們的純度以便指出可能的變化。為了更容易進(jìn)行比較，所得結(jié)果連同對(duì)于鹽酸鹽的實(shí)施例2和對(duì)于草酸鹽的實(shí)施例3中所得的那些結(jié)果在表5中并在圖5-8中示出。表5:BTG1640的不同鹽的穩(wěn)定性的比較在5。C的溫度下的BTG1640的不同鹽的純度數(shù)據(jù)％<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在25°C的溫度和60%的相對(duì)濕度下的BTG1640的不同鹽的純度數(shù)據(jù)％<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在30'C的溫度和65%的相對(duì)濕度下的BTG1640的不同鹽的純度數(shù)據(jù)％<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在40。C的溫度和75%的相對(duì)濕度下的BTG1640的不同鹽的純度數(shù)據(jù)％<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>如從圖5-8中所見(jiàn)，BTG1640的甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽和琥珀酸鹽的穩(wěn)定性特征似乎甚至比BTG1640鹽酸鹽的穩(wěn)定性特征更差。曱磺酸鹽已在所列舉的條件b)-d)中的3個(gè)月穩(wěn)定性后開(kāi)始降解，當(dāng)條件變得越嚴(yán)格時(shí)即從a)到d)，當(dāng)然所降解的量越高。馬來(lái)酸鹽在條件a)和b)中顯示可接受的特征，而如果它經(jīng)受條件c)，則在第6個(gè)月時(shí)就已顯示大量降解并且在條件d)中以不可接受的方式降解。最后，琥珀酸鹽在所有觀察條件a)-d)下從第3個(gè)月就已顯示降解，并且保存條件越嚴(yán)格即從a)到d)，降解顯著地越高。與這些結(jié)果一致，如根據(jù)表6的雜質(zhì)結(jié)果所獲得的圖9-12中示出的圖所示，經(jīng)受這些保存條件的鹽樣品的雜質(zhì)特征顯示不可接受的增加，這與鹽本身降解增加一樣。表6:BTG1640的不同鹽的雜質(zhì)量的比較經(jīng)受5。C的溫度的BTG1640的不同鹽的雜質(zhì)％<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>經(jīng)受25。C的溫度和60。/。的相對(duì)濕度的BTG1640的不同鹽的雜質(zhì)％<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>經(jīng)受30'C的溫度和65。/。的相對(duì)濕度的BTG1640的不同鹽的雜質(zhì)％<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>經(jīng)受40匸的溫度和75%的相對(duì)濕度的BTG1640的不同鹽的雜質(zhì)％<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>令人驚奇地，因此相對(duì)于已知的鹽酸鹽和其他制備的酸加成鹽，草酸鹽顯示不同的且改進(jìn)的穩(wěn)定性，由此證明了是用于配制藥物組合物的最好成分，它不需特殊的保存條件。本發(fā)明通過(guò)鑒定草酸鹽成功解決了獲得穩(wěn)定的BTG1640形式的技術(shù)問(wèn)題。實(shí)施例5BTG1640的草酸鹽和鹽酸鹽的吸收動(dòng)力學(xué)分析評(píng)價(jià)了以其草酸鹽和鹽酸鹽的形式的分子BTG1640的吸收程度和速率。為了這個(gè)目的，將兩種鹽分散于5%阿拉伯樹(shù)膠的水懸浮液中，由此獲得兩種制劑，將每種制劑以10mg/kg(表示為BTG1640的游離石咸)的劑量通過(guò)食管強(qiáng)々司法(oesophageousgavage)只十五只SpragueDawley大鼠口月艮施用。在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定分子BTG1640的血漿濃度(參見(jiàn)表7)。獲得表7中的結(jié)果并在圖13中示出。表7:草酸鹽和鹽酸鹽在血漿中的濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>根據(jù)分子BTG1640在大鼠血漿中的濃度特征隨時(shí)間的圖明顯的是，相對(duì)于鹽酸鹽，草酸鹽如何僅在其施用兩分鐘后提供更高濃度的游離和未改性的有效成分BTG1640。因此這指出，依據(jù)濃度和時(shí)間兩者，草酸鹽的吸收更高。因此，BTG1640的草酸鹽結(jié)果不僅在其化學(xué)穩(wěn)定性特征方面，而且對(duì)于口服施用，還在其體內(nèi)吸收動(dòng)力學(xué)特征方面，都優(yōu)于鹽酸鹽。實(shí)施例6急性口服毒性的評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)了BTG-1640的鹽酸鹽和草酸鹽的急性口服毒性。將兩種鹽分散于水懸浮液中，由此獲得兩種制劑，將每種制劑以2000mg/kg體重(表示為BTG1640的游離堿)的劑量通過(guò)食管強(qiáng)飼法對(duì)每組包括三只雌性CD-1小鼠的兩組中的一組口服施用。觀察持續(xù)14天。在每組的所有動(dòng)物中，在治療后第1分鐘記錄到自發(fā)運(yùn)動(dòng)活性(spontaneouslocomotoryactivity)的減少并快速消失。在用BTG1640鹽酸鹽治療的小鼠中觀察到嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、攻擊性和發(fā)聲(vocalization),并且那些小鼠中有兩只在施用全部劑量后第l天死亡。所有實(shí)驗(yàn)組的體重在整個(gè)觀察階段內(nèi)保持相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定。無(wú)論用什么方法從每只動(dòng)物中對(duì)腎取樣以便評(píng)價(jià)這些鹽可能的腎毒性，尸體剖檢均顯示沒(méi)有變化。用鹽酸鹽施用的組的組織病理學(xué)檢查顯示了皮質(zhì)中急性腎小管壞死的小病灶、上皮的球囊變性(balloondegeneration)和曲小管的擴(kuò)張。在用草酸鹽施用的組中，記錄曲小管中上皮的病灶和中度球囊變性。根據(jù)所論述的結(jié)果，在雌性小鼠中施用2000mg/kg體重的BTG1640草酸鹽產(chǎn)生較少毒性，之后快速逆轉(zhuǎn)神經(jīng)學(xué)病征(sign)，而相同劑量的BTG1640鹽酸鹽使三只動(dòng)物中的兩只致死。用于制備具有重量為約120mg的包含BTG1640的草酸鹽的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物且直接用于口服施用的片劑的一些配方實(shí)施例在下述示出。實(shí)施例7BTG1640草酸鹽2.6mg蔗糖81.4mg微晶纖維素滑石硬脂酸實(shí)施例8BTG1640草酸鹽蔗糖微晶纖維素滑石硬脂酸實(shí)施例9BTG1640草酸鹽蔗糖-微晶纖維素滑石硬脂酸實(shí)施例10BTG1640草酸鹽微晶纖維素滑石硬脂酸實(shí)施例11BTG1640草酸鹽20.4mg9.6mg6.0mg5.2mg78.8mg20.4mg9.6mg6.0mg10.4mg73.6mg20.4mg9.6mg6.0mg20.8mg63.2mg20.4mg9.6mg6.0mg41.6mg22<image>imageseeoriginaldocumentpage23</image>BTG1640草酸鹽20.8mg預(yù)膠化淀粉24.0mg微晶纖維素58.4mg淀粉乙醇酸鈉4.8mg滑石12.0mg實(shí)施例16BTG1640草酸鹽41.6mg預(yù)膠化淀粉24.0mg微晶纖維素37.6mg淀粉乙醇酸鈉4.8mg滑石12.0mg實(shí)施例17BTG1640草酸鹽2.6mg乳糖73.8mg微晶纖維素43.0mg硬脂酸鎂0.6mg實(shí)施例18BTG1640草酸鹽5.2mg乳糖73.8mg微晶纖維素40.4mg硬脂酸鎂0.6mg實(shí)施例19BTG1640草酸鹽10.4mg24乳糖73.8mg微晶纖維素35.2mg硬脂酸鎂0.6mg實(shí)施例20BTG1640草酸鹽20.8mg乳糖73.8mg微晶纖維素24.8mg硬脂酸鎂0.6mg實(shí)施例21BTG1640草酸鹽41.6mg乳糖73.8mg微晶纖維素4.0mg硬脂酸鎂0.6mg實(shí)施例22BTG1640草酸鹽2.6mg甘露醇24.0mg微晶纖維素76.6mg淀4分乙醇酸鈉4.8mg滑石12.0mg實(shí)施例23BTG1640草酸鹽5.2mg甘露醇24.0mg微晶纖維素74.0mg25淀4分乙醇酸鈉4.8mg滑石12.0mg實(shí)施例24BTG1640草酸鹽10.4mg甘露醇24.0mg微晶纖維素69.2mg淀斗分乙醇酸鈉4.8mg滑石12.0mg實(shí)施例25BTG1640草酸鹽20.8mg甘露醇24.0mg微晶纖維素58.4mg淀粉乙醇酸鈉4.8mg滑石12.0mg實(shí)施例26BTG1640草酸鹽41.6mg甘露醇24.0mg微晶纖維素37.6mg淀粉乙醇酸鈉4.8mg滑石12.0mg權(quán)利要求1.下式I化合物的草酸鹽式I。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的草酸鹽，其是以一種或多種立體化學(xué)化合物及其混合物的形式的所述式I化合物的草酸鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的草酸鹽，其是以非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋混合物的形式的所述式T化合物的草酸鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的草酸鹽，其是rel-(3R,3aS,7aS)-3-芐基-2-甲基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的草酸鹽。5.—種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的3-千基-2-曱基-2，3,33,4,5,6,7,73-八氫苯并[(1]異噁唑-4-酮的草酸鹽的方法，其包括以下步驟i)使游離堿3-節(jié)基-2-曱基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮與草酸反應(yīng)；ii)使反應(yīng)混合物經(jīng)受低于10。C的一個(gè)或多個(gè)冷卻循環(huán)。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述步驟i)的游離堿3-節(jié)基-2-甲基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮是在步驟i)之前的提供從相應(yīng)的鹽酸鹽中釋放所述堿的步驟中獲得的。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中從所述鹽酸鹽中釋放所述游離堿用二氯甲烷來(lái)進(jìn)行。8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述步驟i)的草酸是以二水合物的形式。9.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述步驟i)在水浴中進(jìn)行。10.根據(jù)權(quán)利要求5-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述步驟ii)的冷卻在2。C至8。C的溫度下發(fā)生。11.下式I化合物的草酸鹽，其用作藥物式I。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的草酸鹽，其是用作藥物的以一種或多種立體化學(xué)化合物及其混合物的形式的所述式I化合物的草酸鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的草酸鹽，其是用作藥物的以非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋混合物的形式的所述式I化合物的草酸鹽。14.根據(jù)權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)所述的草酸鹽，其是用作藥物的rel-(3R,3aS,7aS)-3-芐基-2-甲基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的草酸鹽。15.—種藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的草酸鹽和藥學(xué)上可接受的載體。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述草酸鹽以0.1mg至100mg的量存在。17.—種片劑，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的草酸鹽和適合的賦形劑。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的片劑，其中所述適合的賦形劑選自由預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、淀粉乙醇酸鈉、滑石、乳糖、硬脂酸鎂、蔗糖、硬脂酸和甘露醇組成的組。19.根據(jù)權(quán)利要求17或權(quán)利要求18所述的片劑，其中所述草酸鹽以每片劑單位1mg至100mg的量存在。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的片劑，其中所述草酸鹽以每片劑單位1mg至50mg的量存在。21.下式I化合物的草酸鹽用于制備用來(lái)治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀、用來(lái)提高學(xué)習(xí)能力、用來(lái)逆轉(zhuǎn)健忘癥、用來(lái)減輕藥物戒斷綜合征和藥物濫用的藥物中的用途式I。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>22.根據(jù)權(quán)利要求2]所述的用途，其中所述草酸鹽是用于制備用來(lái)治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀、用來(lái)提高學(xué)習(xí)能力、用來(lái)逆轉(zhuǎn)健忘癥、用來(lái)減輕藥物戒斷綜合征和藥物濫用的藥物的以一種或多種立體化學(xué)化合物及其混合物的形式的所述式I化合物的草酸鹽。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中所述草酸鹽是用于制備用來(lái)治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀、用來(lái)提高學(xué)習(xí)能力、用來(lái)逆轉(zhuǎn)健忘癥、用來(lái)減輕藥物戒斷綜合征和藥物濫用的藥物的以非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋混合物的形式的所述式I化合物的草酸鹽。24.根據(jù)權(quán)利要求21-23中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述草酸鹽是用于制備用來(lái)治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀、用來(lái)提高學(xué)習(xí)能力、用來(lái)逆轉(zhuǎn)健忘癥、用來(lái)減輕藥物戒斷綜合征和藥物濫用的藥物的rel-(3R,3aS,7aS)-3-千基-2-曱基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的草酸鹽。25.根據(jù)權(quán)利要求21-24中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物用于口服施用。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途，其中用于口服施用的所述藥物選自由片劑、膠嚢、扁囊劑、粉劑、顆粒劑或液體懸浮液組成的組。27.根據(jù)權(quán)利要求25或權(quán)利要求26所述的用途，其中所述式I化合物的草酸鹽是以每藥物單位1mg至100mg的量。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用途，其中所述藥物是片劑，片劑中所述式I化合物的草酸鹽是以每片劑單位1mg至100mg的量。29.根據(jù)權(quán)利要求21-24中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物用于局部施用。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的用途，其中用于局部施用的所述藥物選自由乳膏、油、軟膏劑、乳劑、凝膠劑、水溶液、噴霧液和硬膏劑組成的組。31.根據(jù)權(quán)利要求29或權(quán)利要求30所述的用途，其中所述式I化合物的草酸鹽是以每藥物單位1mg至100mg的量。32.根據(jù)權(quán)利要求21-24中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物用于胃腸外施用。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的酸加成鹽的用途，其中用于胃腸外施用的所述藥物是無(wú)菌含水制劑。34.根據(jù)權(quán)利要求32或權(quán)利要求33所述的酸加成鹽的用途，其中所述式I化合物的草酸鹽是以每藥物單位0.1mg至100mg的量。35.下式I化合物的草酸鹽，其用于治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀、用于提高學(xué)習(xí)能力、用于逆轉(zhuǎn)健忘癥、用于減輕藥物戒斷綜合;枉和藥物濫用式I全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物其所有立體化學(xué)構(gòu)型的草酸鹽、其制備方法以及其在治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀中、在提高學(xué)習(xí)能力中、在逆轉(zhuǎn)健忘癥中、在減輕藥物戒斷綜合征和藥物濫用中的用途。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及rel-(3R，3aS，7aS)-3-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的草酸鹽。文檔編號(hào)C07D261/00GK101535282SQ200780040669公開(kāi)日2009年9月16日申請(qǐng)日期2007年10月31日優(yōu)先權(quán)日2006年11月2日發(fā)明者勞拉·迪尼,法比歐·納加尼申請(qǐng)人:埃比奧吉恩藥物股份公司