專利名稱：制備-4-氧代喹啉化合物的方法
技術領域：
0001
本發(fā)明涉及可用作具有整合酶抑制活性的抗HIV藥物的合成中間體的化合物及其制備方法。另外，本發(fā)明還涉及抗HIV藥物的制備方法，該方法使用所述合成中間體等。

背景技術：
0002
專利參考文獻1公開了由式[III]代表的4-氧代喹啉化合物的制備方法 0003

0004
其中各符號同專利參考文獻1中所述(在下文中有時縮寫為化合物[III])，尤其是，以下制備方法為已知的。
0005
制備方法1-1(參見專利參考文獻1第67頁) 0006

0007
該流程中各符號同專利參考文獻1中所述。
在專利參考文獻2第64頁中也描述了該制備方法(在專利參考文獻2中也說明了流程中的各符號)。
0008
制備方法1-2使用具有羥基保護基的化合物[9]的制備方法的實例(參見專利參考文獻1第71頁) 0009

0010
該流程中各符號同專利參考文獻1中所述。
在專利參考文獻2第68頁中也有該制備方法的論述(在專利參考文獻2中也說明了流程中的各符號)。
0011
制備方法2-1(參見專利參考文獻1第72頁) 0012

0013
該流程中各符號同專利參考文獻1中所述。
在專利參考文獻2第69頁中也描述了該制備方法(在專利參考文獻2中也說明了流程中的各符號)。
0014
制備方法2-2制備方法的實例包括引入-除去羥基保護基的步驟(參見專利參考文獻1第74頁) 0015

0016
該流程中各符號同專利參考文獻1中所述。
在專利參考文獻2第72頁中也描述了該制備方法(在專利參考文獻2中也說明了流程中的各符號)。
0017
制備方法3(參見專利參考文獻1第76頁) 0018

0019
該流程中各符號同專利參考文獻1中所述。
在專利參考文獻2第74頁中也有該制備方法的論述(在專利參考文獻2中也說明在流程中的各符號)。
0020
制備方法4(參見專利參考文獻1第77頁) 以下更具體地給出上述化合物[12]的制備方法的實例。
0021

0022
該流程中各符號同專利參考文獻1中所述。
0023
制備方法5(參見專利參考文獻1第79頁) 0024

0025
該流程中各符號同專利參考文獻1中所述。
在專利參考文獻2第78頁中也有描述了該制備方法(在專利參考文獻2中也說明在流程中的各符號)。
0026
上述制備方法1-1和制備方法2-1分別涉及對應于上述化合物[III]的化合物[1-2]和化合物[1-5]的制備方法。
制備方法1-2、制備方法2-2和制備方法5給出了制備實例，它們包括引入-除去羥基保護基。
另外，制備方法3公開了4-氧代喹啉環(huán)形成后引入取代基的方法，制備方法4更具體地闡述了化合物[12]的制備方法。
0027
另外，專利參考文獻1公開了尤其用作抗HIV藥物的選自化合物[III]中的一種，6-(3-氯-2-氟芐基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸(在下文中有時縮寫為化合物(10))及其制備方法。
尤其是，專利參考文獻1中的實施例4-32闡述了以下制備實例。
另外，在專利參考文獻1，實施例4-33，步驟1中公開了2，4-二氟-5-碘苯甲酸(原料)的制備。
0028

0029
其中NIS是N-碘代琥珀酰亞胺，Catalyst是催化劑，其它符號的定義同專利參考文獻1。
在專利文獻2第112頁的對比實施例9中描述了該制備方法。
作為類似于該制備方法的制備方法，專利參考文獻3在第23頁實施例2-1中闡述了一種制備方法，其中羥基保護基是叔丁基二甲基甲硅烷基。另外，專利參考文獻3第12頁中的對比實施例1；第17頁中的實施例1和第39頁中的實施例2-4闡述了由其中羥基保護基是叔丁基二甲基甲硅烷基的化合物直接制備化合物(10)的下示方法。
0030

0031
另外，專利參考文獻1第81頁中的對比實施例1或專利參考文獻2第80頁中的實施例1公開了按相同方式，由2，3-二氯芐基氯可制備氯化2，3-二氯芐基鋅，它是在上述步驟6中制備的3-氯-2-氟芐基溴化鋅的類似物。
0032

0033
專利參考文獻3公開了化合物(10)的制備方法。
尤其是，專利參考文獻3在第28頁實施例2-2中闡述了以下制備實例。
0034

0035
其中DBU是1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯，Catalyst是催化劑，其它符號的定義同專利文獻3。
0036
雖然專利參考文獻1、專利參考文獻2和專利參考文獻3公開了化合物(10)的制備方法，但此類方法包括以下方面。
·在最后步驟(烷氧基化，尤其甲氧基化)中，得到二聚物副產(chǎn)物，這取決于所用的堿。在該情況下，還需要除去副產(chǎn)物的步驟，由此導致收率大幅下降。
·當將在最后步驟(烷氧基化，尤其甲氧基化)中得到的氟化鈉副產(chǎn)物在處理步驟中酸化時，產(chǎn)生的氫氟酸對制備裝置造成腐蝕。因此，除去氟化鈉的操作必不可少，該操作復雜。
·存在環(huán)合步驟中產(chǎn)生的氫氟酸對制備裝置不利影響的關切，因此，該方法不具備適合工業(yè)化生產(chǎn)方法的滿意水平。
·在加入化合物[IIb]的反應中，除去副產(chǎn)物相當復雜(因為烷基鋅衍生物與鈀催化劑一起使用，所以需要除去作為雜質的鋅鹽和鈀鹽的操作，該操作復雜)。
·在加入化合物[IIb]的反應的預備步驟中，必需多個操作以便用氯甲酸甲酯保護羥基，和在隨后的步驟中使該基團脫保護，該操作復雜。
·用3-氯-2-氟芐基溴制備化合物[IIb]的步驟不利于工業(yè)化生產(chǎn)，因為該化合物顯示出高度的扯裂性質。
包括這些步驟的上述制備方法與在工業(yè)化生產(chǎn)中待改善的多個方面有關，需要開發(fā)更好的制備化合物(10)的方法。
0037
另外，雖然非專利參考文獻1闡述了以下苯甲酸化合物等，但它未提供本發(fā)明化合物(2’)的論述，以下將詳細說明該化合物。
0038

0039
另外，專利參考文獻4闡述了形成4-氧代喹啉骨架的環(huán)合反應，它是由以下丙烯酸酯等形成4-氧代喹啉骨架的制備實例。但是，它未提供由化合物(7)制備化合物(9)或由(6-B)制備化合物(8)的方法的描述，本發(fā)明的這些方法將在下文詳細說明。
0040

0041
專利參考文獻5(參見第11頁，化合物2-12)闡述了以下作為光敏材料的苯甲酸化合物[A]和類似物。但是，它未提供在以下詳細說明的本發(fā)明化合物(2’)的闡述。
0042

0043
但是，非專利參考文獻2闡述了以下苯甲酸化合物[B]等(參見流程2)。但是，它未提供在以下詳細說明的本發(fā)明化合物(2’)的描述。
0044

0045
另外，非專利參考文獻3闡述了以下苯甲酸化合物[C]和[D]等(參見第3512頁，化合物10和12)。但是，它未提供在以下詳細說明的本發(fā)明化合物(2’)的描述。
0046


0047
專利參考文獻1WO 04/04611專利參考文獻2WO 05/113509
專利參考文獻3WO 05/113508
專利參考文獻4US 4695646(第15列，第40行)
專利參考文獻5JP-A-11-8455非專利參考文獻1Zhurnal Organicheskoi Khimii，vol.6，number 1，第68-71頁，1970(第70頁，3)
非專利參考文獻2Synlett，vol，5，p.447-448，199非專利參考文獻3Macromolecules，vol.28，p.3509-3515，1995

發(fā)明內容
通過本發(fā)明解決的問題 0048
本發(fā)明的目的是提供用作具有整合酶抑制活性的抗HIV藥物的合成中間體的化合物及其制備方法；和用該合成中間體制備抗HIV藥物的方法。
解決問題的方法 0049
鑒于上述目的，本發(fā)明人進行了發(fā)明研究，試圖找到制備上述化合物[III]，尤其化合物(10)的改進制備方法；和發(fā)現(xiàn)式(2’)代表的化合物(下文中有時縮寫為化合物(2’))或其鹽可用作合成中間體，由此導致完成本發(fā)明。
0050
式(2’)
0051
其中R是氟原子或甲氧基，R400是氫原子或C1-C4烷基。
0052
更尤其是，本發(fā)明如以下[1]-[45]中所示。
0053
[1]由式(2’)代表的化合物或其鹽 0054

0055
其中R是氟原子或甲氧基，R400是氫原子或C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(2’))。
0056
[2]上述化合物[1]或其鹽，其中R是甲氧基。
0057
[3]由式(8-1)代表的化合物 0058

0059
其中X100是鹵原子(下文中有時縮寫為化合物(8-1))，在制備由式(2’)代表的化合物或其鹽中的用途 0060

0061
其中R為氟原子或甲氧基，R400為氫原子或C1-C4烷基。
0062
[4]在金屬原子M1的存在下，由式(8-1)代表的化合物 0063

0064
其中X100是鹵原子，和由式(2-1)代表的化合物 0065

0066
其中R為氟原子或甲氧基，R300為C1-C4烷基，X200是鹵原子(下文中有時縮寫為化合物(2-1))，在制備由式(2’)代表的化合物或其鹽中的用途 0067

0068
其中R是氟原子或甲氧基，R400為氫原子或C1-C4烷基。
0069
[5]由式(2’)代表的化合物或其鹽 0070

0071
其中R是氟原子或甲氧基，R400為氫原子或C1-C4烷基，在制備化合物(10) 0072

0073
或其鹽中的用途。
0074
[6]由式(8-1)代表的化合物 0075

0076
其中X100為鹵原子，由式(2-1)代表的化合物 0077

0078
其中R是氟原子或甲氧基，R300是C1-C4烷基，X200是鹵原子，和由式(2’)代表的化合物或其鹽 0079

0080
其中R是氟原子或甲氧基，R400為氫原子或C1-C4烷基，在制備化合物(10) 0081

0082
或其鹽中的用途。
0083
[7]由式(2-2)代表的化合物 0084

0085
其中R為氟原子或甲氧基，和R300為C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(2-2))，由式(2-3)代表的化合物或其鹽 0086

0087
其中R為氟原子或甲氧基(下文中有時縮寫為化合物(2-3))，由式(3)代表的化合物 0088

0089
其中R為氟原子或甲氧基(下文中有時縮寫為化合物(3))， 0090
由式(4)代表的化合物或其鹽 0091

0092
其中R為氟原子或甲氧基，R100為C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(4))，由式(5)代表的化合物 0093

0094
其中R為氟原子或甲氧基，R100為C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(5))，由式(6)代表的化合物 0095

0096
其中R為氟原子或甲氧基，R100為C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(6))，在制備化合物(10) 0097

0098
或其鹽中的用途。
0099
[8]由式(2-2-A)代表的化合物 0100

0101
其中R300為C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(2-2-A))，化合物(2-3-A)或其鹽 0102

0103
化合物(3-A) 0104

0105
由式(4-A)代表的化合物或其鹽 0106

0107
其中R100是C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(4-A))，由式(5-A)代表的化合物 0108

0109
其中R100是C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(5-A))，由式(6-A)代表的化合物 0110

0111
其中R100是C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(6-A))，由式(7)代表的化合物 0112

0113
其中R100是C1-C4烷基，R200是羥基保護基(下文中有時縮寫為化合物(7))，和由式(9)代表的化合物 0114

0115
其中R100是C1-C4烷基，R200是羥基保護基(下文中有時縮寫為化合物(9))，在制備化合物(10) 0116

0117
或其鹽中的用途。
0118
[9]由式(2-2-B)代表的化合物 0119

0120
其中R300是C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(2-2-B))，化合物(2-3-B)或其鹽 0121

0122
化合物(3-B) 0123

0124
由式(4-B)代表的化合物或其鹽 0125

0126
其中R100是C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(4-B))，由式(5-B)代表的化合物 0127

0128
其中R100是C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(5-B))，由式(6-B)代表的化合物 0129

0130
其中R100是C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(6-B))，和由式(8)代表的化合物 0131

0132
其中R100是C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(8))，在制備化合物(10) 0133

0134
或其鹽中的用途。
0135
[10]由式(1)代表的化合物或其鹽 0136

0137
其中R是氟原子或甲氧基(下文中有時縮寫為化合物(1))，由式(2)代表的化合物或其鹽 0138

0139
其中R為氟原子或甲氧基，R200為鹵原子(下文中有時縮寫為化合物(2))，由式(2-1)代表的化合物 0140

0141
其中R為氟原子或甲氧基，R300為C1-C4烷基，X200是鹵原子，由式(2-2)代表的化合物 0142

0143
其中R為氟原子或甲氧基，R300為C1-C4烷基，由式(2-3)代表的化合物或其鹽 0144

0145
其中R是氟原子或甲氧基，由式(3)代表的化合物 0146

0147
其中R是氟原子或甲氧基， 0148
由式(4)代表的化合物或其鹽 0149

0150
其中R為氟原子或甲氧基，R100為C1-C4烷基，式(5)代表的化合物 0151

0152
其中R為氟原子或甲氧基，R100為C1-C4烷基，由式(6)代表的化合物 0153

0154
其中R為氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基，在制備化合物(10) 0155

0156
或其鹽中的用途。
0157
[11]化合物(1-A)或其鹽 0158

0159
由式(2-A)代表的化合物或其鹽 0160

0161
其中X200是鹵原子(下文中有時縮寫為化合物(2-A))，由式(2-1-A)代表的化合物 0162

0163
其中R300是C1-C4烷基，X200是鹵原子(下文中有時縮寫為化合物(2-1-A))，由式(2-2-A)代表的化合物 0164

0165
其中R300是C1-C4烷基，化合物(2-3-A)或其鹽 0166

0167
化合物(3-A) 0168

0169
由式(4-A)代表的化合物或其鹽 0170

0171
其中R100是C1-C4烷基，由式(5-A)代表的化合物 0172

0173
其中R100是C1-C4烷基，由式(6-A)代表的化合物 0174

0175
其中R100是C1-C4烷基，由式(7)代表的化合物 0176

0177
其中R100是C1-C4烷基，R200是羥基保護基，和由式(9)代表的化合物 0178

0179
其中R100是C1-C4烷基，R200是羥基保護基，在制備化合物(10) 0180

0181
或其鹽中的用途。
0182
[12]化合物(1-B)或其鹽 0183

0184
由式(2-B)代表的化合物或其鹽 0185

0186
其中X200是鹵原子(下文中有時縮寫為化合物(2-B))，由式(2-1-B)代表的化合物 0187

0188
其中R300是C1-C4烷基，X200是鹵原子(下文中有時縮寫為化合物(2-1-B))，由式(2-2-B)代表的化合物 0189

0190
其中R300是C1-C4烷基，化合物(2-3-B)或其鹽 0191

0192
化合物(3-B) 0193

0194
由式(4-B)代表的化合物或其鹽 0195

0196
其中R100是C1-C4烷基，由式(5-B)代表的化合物 0197

0198
其中R100是C1-C4烷基，由式(6-B)代表的化合物 0199

0200
其中R100是C1-C4烷基，和由式(8)代表的化合物 0201

0202
其中R100是C1-C4烷基，在制備化合物(10) 0203

0204
或其鹽中的用途。
0205
[13]制備由式(2’)代表的化合物或其鹽的方法 0206

0207
其中R為氟原子或甲氧基，R400是氫原子或C1-C4烷基，該方法包括在金屬原子M1的存在下，使由式(8-1)代表的化合物 0208

0209
其中X100是鹵原子，與由式(2-1)代表的化合物反應 0210

0211
其中R是氟原子或甲氧基，R300是C1-C4烷基，X200是鹵原子。
0212
[14]制備以下化合物(10)或其鹽的方法，該方法包括由式(2’)代表的化合物或其鹽制備化合物(10)或其鹽 0213
0214
0215

0216
在式(2’)中，R是氟原子或甲氧基，R400是氫原子或C1-C4烷基。
0217
[15]制備化合物(10)或其鹽的方法 0218

0219
該方法包括由式(2-2-A)代表的化合物制備化合物(2-3-A)或其鹽的步驟 0220

0221
0222
0223
其中R300是C1-C4烷基；由上述化合物(2-3-A)或其鹽制備化合物(3-A)的步驟 0224

0225
由上述化合物(3-A)制備由式(4-A)代表的化合物或其鹽的步驟 0226

0227
其中R100是C1-C4烷基； 由上述化合物(4-A)或其鹽制備由式(5-A)代表的化合物的步驟 0228

0229
其中R100是C1-C4烷基； 由上述化合物(5-A)制備由式(6-A)代表的化合物的步驟 0230

0231
其中R100是C1-C4烷基； 由上述化合物(6-A)制備由式(7)代表的化合物的步驟 0232

0233
其中R100是C1-C4烷基，R200是羥基保護基； 由上述化合物(7)制備由式(9)代表的化合物的步驟 0234

0235
其中R100是C1-C4烷基，R200是羥基保護基；和由上述化合物(9)制備上述化合物(10)或其鹽的步驟。
0236
[16]制備上述化合物(15)的方法，該方法還包括由化合物(1-A)或其鹽制備由式(2-A)代表的化合物或其鹽的步驟 0237

0238
在式(2-A)中，X200是鹵原子， 0239
0240
由上述化合物(2-A)或其鹽制備由式(2-1-A)代表的化合物的步驟 0241

0242
其中R300是C1-C4烷基，X200是鹵原子；和由上述化合物(2-1-A)制備由式(2-2-A)代表的化合物的步驟 0243

0244
其中R300是C1-C4烷基。
0245
[17]制備化合物(10)或其鹽的方法 0246

0247
該方法包括由式(2-2-B)代表的化合物制備化合物(2-3-B)或其鹽的步驟 0248

0249
0250
0251
在式(2-3-B)中，R300是C1-C4烷基； 由上述化合物(2-3-B)或其鹽制備化合物(3-B)的步驟； 0252

0253由上述化合物(3-B)制備由式(4-B)代表的化合物或其鹽的步驟 0254

0255
其中R100是C1-C4烷基；由上述化合物(4-B)或其鹽制備由式(5-B)代表的化合物的步驟 0256

0257
其中R100是C1-C4烷基；由上述化合物(5-B)制備由式(6-B)代表的化合物的步驟 0258

0259
其中R100是C1-C4烷基； 由上述化合物(6-B)制備由式(8)代表的化合物的步驟 0260

0261
其中R100是C1-C4烷基；和 由上述化合物(8)制備上述化合物(10)或其鹽的步驟。
0262
[18]上述[17]的制備方法，該方法還包括由化合物(1-B)或其鹽制備由式(2-B)代表的化合物或其鹽的步驟 0263

0264
其中X200是鹵原子， 0265
0266
由上述化合物(2-B)或其鹽制備由式(2-1-B)代表的化合物的步驟 0267

0268
其中R300是C1-C4烷基，X200是鹵原子；和由上述化合物(2-1-B)制備由式(2-2-B)代表的化合物的步驟 0269

0270
其中R300是C1-C4烷基。
0271
[19]式(2-B)代表的化合物或其鹽 0272

0273
其中X200是鹵原子。
[20]式(2-1)代表的化合物或其鹽 0274

0275
其中R是氟原子或甲氧基，R300是C1-C4烷基，X200是鹵原子。
0276
[21]式(3)代表的化合物 0277

0278
其中R是氟原子或甲氧基。
0279
[22]由式(4)代表的化合物或其鹽 0280

0281
其中R是氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基。
0282
[23]由式(4-1)代表的化合物或其鹽 0283

0284
其中R是氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(4-1))。
0285
[24]由式(4-2-B)代表的化合物或其鹽 0286

0287
其中R100是C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(4-2-B))。
0288
[25]由式(4-1)代表的化合物或其鹽 0289

0290
其中R是氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基，在制備由式(4)代表的化合物或其鹽中的用途， 0291

0292
其中R是氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基。
0293
[26]由式(4-2-B)代表的化合物或其鹽 0294

0295
其中R100是C1-C4烷基，在制備由式(4-B)代表的化合物或其鹽中的用途 0296

0297
其中R100是C1-C4烷基。
0298
[27]由式(3)代表的化合物 0299

其中R是氟原子或甲氧基，和 0300
由式(4-1)代表的化合物或其鹽 0301

0302
其中R是氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基(下文中有時縮寫為化合物(4-1))，在制備由式(4)代表的化合物或其鹽中的用途 0303

0304
其中R是氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基。
0305
[28]化合物(3-B) 0306

0307
和由式(4-2-B)代表的化合物或其鹽 0308

0309
其中R100是C1-C4烷基，在制備由式(4-B)代表的化合物或其鹽中的用途 0310

0311
其中R100是C1-C4烷基。
0312
[29]由式(5)代表的化合物 0313

0314
其中R是氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基。
0315
[30]由式(6)代表的化合物 0316

0317
其中R是氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基。
0318
[31]由式(7)代表的化合物 0319

0320
其中R100是C1-C4烷基，R200是羥基保護基。
0321
[32]由式(9)代表的化合物 0322

0323
其中R100是C1-C4烷基，R200是羥基保護基。
0324
[33]由式(8)代表的化合物 0325

0326
其中R100是C1-C4烷基。
0327
[34]由式[I]代表的化合物或其鹽 0328

0329
其中 RC1是氫原子或羧基保護基， X1是鹵原子， R4和R6相同或不同，各自選自A基團氰基、苯基、硝基、鹵原子、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、-ORa1、-SRa1、-NRa1Ra2、-CONRa1Ra2、-SO2NRa1Ra2、-CORa3、-NRa1CORa3、-SO2Ra3、-NRa1SO2Ra3、-COORa1和-NRa2COORa3 其中Ra1和Ra2相同或不同，各自是氫原子、C1-4烷基或芐基，Ra3是C1-4烷基， R5是氫原子或選自上述A基團的基團， R4和R5任選和與它們連接的苯環(huán)結合在一起形成稠合環(huán)， m為0、1、2或3，當m為2或3時，各R6可相同或不同， R31是氫原子、氰基、羥基、氨基、硝基、鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、鹵代C1-4烷基或鹵代C1-4烷氧基， R32和R33相同或不同，各自是(1)氫原子，(2)氰基，(3)硝基，(4)鹵原子，(5)被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基團，(6)被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的雜環(huán)基團(其中所述雜環(huán)基是飽和或不飽和環(huán)，除碳原子外，該環(huán)還含至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子)，(7)被1-3個選自鹵原子和B基團的取代基任選取代的C1-10烷基，所述B基團是被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基、被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的雜環(huán)基(定義同上)、-ORa4、-SRa4、-NRa4Ra5、-CONRa4Ra5、-SO2NRa4Ra5、-CORa6、-NRa4CORa6、-SO2Ra6、-NRa4SO2Ra6、-COORa4和-NRa5COORa6， 其中Ra4和Ra5相同或不同，各自是氫原子、C1-4烷基、被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基，或被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的雜環(huán)基(定義同上)，Ra6是C1-4烷基、被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基，或被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的雜環(huán)基(定義同上)； (8)-ORa7，(9)-SRa7，(10)-NRa7Ra8，(11)-NRa7CORa9，(12)-COORa10或(13)-N＝CH-NRa10Ra11，其中Ra7和Ra8相同或不同，各自是氫原子、選自上述B基團的基團，或被1-3個選自鹵原子和上述B基團的取代基任選取代的C1-10烷基，Ra9是C1-4烷基，Ra10和Ra11相同或不同，各自是氫原子或C1-4烷基。
0330
[35]上述[34]的化合物，其中[I]代表的化合物選自 5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸， 5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯和 5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸乙酯 或其鹽。
0331
[36]制備式[I]代表的化合物或其鹽的方法 0332

0333
其中 RC1是氫原子或羧基保護基， X1是鹵原子， R4和R6相同或不同，各自選自A基團氰基、苯基、硝基、鹵原子、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、-ORa1、-SRa1、-NRa1Ra2、-CONRa1Ra2、-SO2NRa1Ra2、-CORa3、-NRa1CORa3、-SO2Ra3、-NRa1SO2Ra3、-COORa1和-NRa2COORa3 其中Ra1和Ra2相同或不同，各自是氫原子、C1-4烷基或芐基，Ra3是C1-4烷基， R5是氫原子或選自上述A基團的基團， R4和R5任選和與它們連接的苯環(huán)結合在一起形成稠合環(huán)， m為0、1、2或3，當m為2或3時，各R6可相同或不同， R31是氫原子、氰基、羥基、氨基、硝基、鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫烷基、鹵代C1-4烷基或鹵代C1-4烷氧基， R32和R33相同或不同，各自是(1)氫原子，(2)氰基，(3)硝基，(4)鹵原子，(5)被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基團，(6)被1-5個取代基任選取代的雜環(huán)基團，所述取代基選自上述A基團(其中所述雜環(huán)基是飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)除含碳原子外，還含至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子)；(7)被1-3個選自鹵原子和B基團的取代基任選取代的C1-10烷基，所述B基團是被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基、被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的雜環(huán)基(定義同上)、-ORa4、-SRa4、-NRa4Ra5、-CONRa4Ra5、-SO2NRa4Ra5、-CORa6、-NRa4CORa6、-SO2Ra6、-NRa4SO2Ra6；-COORa4和-NRa5COORa6， 其中Ra4和Ra5相同或不同，各自是氫原子、C1-4烷基、被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基，或被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的雜環(huán)基(定義同上)，Ra6是C1-4烷基、被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基，或被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的雜環(huán)基(定義同上)； (8)-ORa7，(9)-SRa7，(10)-NRa7Ra8，(11)-NRa7CORa9，(12)-COORa10或(13)-N＝CH-NRa10Ra11， 其中Ra7和Ra8相同或不同，各自是氫原子、選自上述B基團的基團，或被1-3個選自鹵原子和上述B基團的取代基任選取代的C1-10烷基，Ra9是C1-4烷基，Ra10和Ra11相同或不同，各自是氫原子或C1-4烷基， 上面的式[I]化合物由[II]代表的化合物制備 0334

0335
其中 R4和R6相同或不同，各自選自A基團氰基、苯基、硝基、鹵原子、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、-ORa1、-SRa1、-NRa1Ra2、-CONRa1Ra2、-SO2NRa1Ra2、-CORa3、-NRa1CORa3、-SO2Ra3、-NRa1SO2Ra3、-COORa1和-NRa2COORa3 其中Ra1和Ra2相同或不同，各自是氫原子、C1-4烷基或芐基，Ra3是C1-4烷基， R5是氫原子或選自上述A基團的基團， R4和R5任選和與它們連接的苯環(huán)結合在一起形成稠合環(huán)， m為0、1、2或3，當m為2或3時，各R6可相同或不同， X2是鹵原子。
0336
[37]制備上述[36]的方法，該方法包括在金屬原子M1的存在下，使[II]代表的化合物 0337

0338
其中各符號定義同上述[36]，與[IV]代表的化合物反應 0339

0340
其中X3是鹵原子，其它符號定義同上述[36]。
0341
[38]由式[I]代表的化合物制備由式[III]代表的化合物或其鹽的方法 0344

0342

0343
在式[III]中，R1是選自上述B基團的基團，或被1-3個取代基任選取代的C1-10烷基，所述取代基選自鹵原子和上述B基團，其它符號定義同上， 0345
在式[I]中 RC1是氫原子或羧基保護基， X1是鹵原子， R4和R6相同或不同，各自為選自A基團的基團氰基、苯基、硝基、鹵原子、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、-ORa1、-SRa1、-NRa1Ra2、-CONRa1Ra2、-SO2NRa1Ra2、-CORa3、-NRa1CORa3、-SO2Ra3、-NRa1SO2Ra3、-COORa1和-NRa2COORa3 其中Ra1和Ra2相同或不同，各自是氫原子、C1-4烷基或芐基，Ra3是C1-4烷基， R5是氫原子或選自上述A基團的基團， R4和R5任選和與它們連接的苯環(huán)結合在一起形成稠合環(huán)， m為0、1、2或3，當m為2或3時，各R6可相同或不同， R31是氫原子、氰基、羥基、氨基、硝基、鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、鹵代C1-4烷基或鹵代C1-4烷氧基， R32和R33相同或不同，各自是(1)氫原子，(2)氰基，(3)硝基，(4)鹵原子，(5)被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基，(6)被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的雜環(huán)基(其中所述雜環(huán)基是飽和或不飽和環(huán)，除碳原子外，該環(huán)還含至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子)；(7)被1-3個選自鹵原子和B基團的取代基任選取代的C1-10烷基，所述B基團是被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基、被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的雜環(huán)基(定義同上)、-ORa4、-SRa4、-NRa4Ra5、-CONRa4Ra5、-SO2NRa4Ra5、-CORa6、-NRa4CORa6、-SO2Ra6、-NRa4SO2Ra6；-COORa4和-NRa5COORa6， 其中Ra4和Ra5相同或不同，各自是氫原子、C1-4烷基、被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基，或被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的雜環(huán)基(定義同上)，Ra6是C1-4烷基、被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基，或被1-5個選自上述A基團的取代基任選取代的雜環(huán)基(定義同上)； (8)-ORa7，(9)-SRa7，(10)-NRa7Ra8，(11)-NRa7CORa9，(12)-COORa10或(13)-N＝CH-NRa10Ra11， 其中Ra7和Ra8相同或不同，各自是氫原子、選自上述B基團的基團，或被1-3個取代基任選取代的C1-10烷基，所述取代基選自鹵原子和上述B基團；Ra9是C1-4烷基，Ra10和Ra11相同或不同，各自是氫原子或C1-4烷基。
0346
[39]上述[38]的制備方法，該方法包括在金屬原子M1的存在下，制備[I]代表的化合物或其鹽的步驟 0347

0348
其中各符號定義同上述[38]，即通過使式[II]代表的化合物 0349

0350
其中X2是鹵原子，其它符號定義同上述[38]，與式[IV]代表的化合物反應 0351

0352
其中X3是鹵原子，其它符號定義同上述[38]。
0353
[40]上述[39]的制備方法，該方法還包括以下步驟中的至少一個步驟 使式[I’]代表的化合物或其鹽經(jīng)歷水解的步驟 0354

0355
其中RC1’是羧基保護基，其它符號定義同上述[38]，以制備式[Ia]代表的化合物或其鹽 0356

0357
其中各符號定義同上述[38]； 使上述式[Ia]代表的化合物或其鹽與鹵化劑反應，制備[Ib]代表的化合物的步驟 0358

0359
其中X4是鹵原子，其它符號定義同上述[38]； 在堿的存在下，使上述式[Ib]代表的化合物或其鹽與式[XIIa]代表的化合物反應的步驟 0360

0361
其中RC2是羧基保護基，以制備式[XI]代表的化合物或其鹽 0362

0363
其中其它符號定義同上述[38]； 使上述式[XI]代表的化合物或其鹽經(jīng)歷脫乙?；灾苽涫絒V]代表的化合物或其鹽的步驟 0364

0365
其中各符號定義同上述[38]； 在堿和螯合劑的存在下，使上述式[Ib]代表的化合物或其鹽與式[XIIb] 代表的化合物反應的步驟 0366

0367
其中RC2是羧基保護基，M是金屬原子M，用酸處理得到的化合物，制備式[V]代表的化合物或其鹽 0368

0369
其中各符號定義同上述[38]； 使上述式[V]代表的化合物或其鹽與式[XVII]代表的化合物反應的步驟 0370

0371
其中RC5和RC6相同或不同，各自是C1-4烷基，或可與相鄰氮原子一起形成5元-6元雜環(huán)，RC10和RC11相同或不同，各自是C1-4烷基，以制備式[VI]代表的化合物或其鹽 0372

0373
其中各符號定義同上述[38]； 使上述式[VI]代表的化合物或其鹽與式[XVI]代表的化合物反應的步驟 R1-NH2 [XVI] 其中R1定義同上述[38]，以制備式[VII]代表的化合物或其鹽 0374

0375
其中各符號定義同上述[38]； 使上述式[VII]代表的化合物經(jīng)歷環(huán)化反應，制備由式[VIII]代表的化合物或其鹽的步驟 0376

0377
其中各符號定義同上述[38]；和 使上述式[VIII]代表的化合物或其鹽經(jīng)歷水解，制備由式[III]代表的化合物或其鹽的步驟 0378

0379
其中各符號定義同上述[38]。
0380
[41]上述[40]的制備方法，該方法包括使式[I’]代表的化合物或其鹽經(jīng)歷水解，制備上述式[Ia]代表的化合物或其鹽； 使上述式[Ia]代表的化合物或其鹽與鹵化劑反應，制備上述式[Ib]代表的化合物或其鹽的步驟； 在堿和螯合劑的存在下，使上述式[Ib]代表的化合物或其鹽與上述式[XIIb]代表的化合物反應，用酸處理得到的化合物，制備上述式[V]代表的化合物或其鹽； 使上述式[V]代表的化合物或其鹽與上述式[XVII]代表的化合物反應，制備上述式[VI]代表的化合物或其鹽的步驟； 使上述式[VI]代表的化合物或其鹽與上述式[XVI]代表的化合物反應，制備上述式[VII]代表的化合物的步驟； 使上述式[VII]代表的化合物經(jīng)歷環(huán)化反應，制備由式[VIII]代表的化合物或其鹽的步驟；和 使上述式[VIII]代表的化合物或其鹽經(jīng)歷水解，制備由上述式[III]代表的化合物或其鹽的步驟。
0381
[42]上述[39]代表的化合物的制備方法，該方法還包括以下步驟中的至少一個步驟 使式[I’]代表的化合物或其鹽經(jīng)歷水解 0382

0383
其中RC1’是羧基保護基，其它符號定義同上述[38]，制備式[Ia]代表的化合物或其鹽的步驟 0384

0385
其中各符號定義同上述[38]； 使上述[Ia]代表的化合物或其鹽與鹵化劑反應，制備[Ib]代表的化合物或其鹽的步驟 0386

0387
其中X4是鹵原子，其它符號定義同上述[38]； 在堿的存在下，使上述[Ib]代表的化合物或其鹽與式[XIV]代表的化合物反應的步驟 0388

0389
其中RC7是C1-4烷基，RC8和RC9相同或不同，各自是C1-4烷基，或可與相鄰氮原子一起形成5元-6元雜環(huán)，制備式[XIII]代表的化合物的步驟 0390

其中各符號定義同上述[38]； 使上述式[XIII]代表的化合物與式[XVI]代表的化合物反應的步驟 R1-NH2 [XVI] 其中R1定義同上述[38]，制備式[IX]代表的化合物 0391

0392
其中各符號定義同上述[38]； 使上述式[IX]代表的化合物經(jīng)歷環(huán)化反應，制備由式[XV]代表的化合物或其鹽的步驟 0393

0394
其中各符號定義同上述[38]；和 使上述式[XV]代表的化合物或其鹽經(jīng)歷水解，制備由式[III]代表的化合物或其鹽的步驟 0395

0396
其中各符號定義同上述[38]。
0397
[43]上述[42]的制備方法，該方法包括使上述式[I’]代表的化合物或其鹽水解，制備由上述式[Ia]代表的化合物或其鹽； 使上述式[Ia]代表的化合物或其鹽與鹵化劑反應，制備上述式[Ib]代表的化合物或其鹽的步驟； 在堿的存在下，使上述式[Ib]代表的化合物或其鹽與上述式[XIV]代表的化合物反應，制備上述式[XIII]代表的化合物的步驟； 使上述式[XIII]代表的化合物與上述式[XVI]代表的化合物反應，制備上述式[IX]代表的化合物的步驟； 使上述式[IX]代表的化合物經(jīng)歷環(huán)化反應，制備由上述式[XV]代表的化合物或其鹽的步驟；和 使上述式[XV]代表的化合物或其鹽水解，制備由上述式[III]代表的化合物或其鹽的步驟。
0398
[44]上述[36]或[38]的制備方法，其中由式[I]代表的化合物是5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸。
[45]上述[36]或[39]的制備方法，其中由式[II]代表的化合物是3-氯-2-氟代芐基氯。
發(fā)明效果 0399
本發(fā)明可提供新的用作具有整合酶抑制活性的抗HIV藥物(化合物)的合成中間體化合物；該合成中間體的制備方法和用該合成中間體制備抗HIV藥物(化合物)(例如化合物(10)和類似物)的方法。
0400
本發(fā)明可提供有高價值的工業(yè)化制備抗HIV藥物(化合物)方法。例如，用具有甲氧基的中間體化合物(2’)[化合物(2-2)]化合物(2-2-A)和化合物(2-2-B)和/或化合物(2-3)化合物(2-3-A)和化合物(2-3-B)]作為制備抗HIV藥物(化合物)的化合物(10)的合成中間體，避免了現(xiàn)有技術中因最后步驟(烷氧基化，尤其甲氧基化)所致收率下降和出現(xiàn)氟化鈉副產(chǎn)物。另外，在環(huán)合步驟中使用化合物(2’)還避免產(chǎn)生氟化氫(HF)，氟化氫導致生產(chǎn)設備腐蝕，由此可克服現(xiàn)有技術中的問題(避免收率降低，生產(chǎn)設備腐蝕等)。
0401
另外，本發(fā)明還可提供上述合成中間體的制備方法。
因為上述合成中間體可克服現(xiàn)有技術在制備抗HIV藥物(化合物)期間出現(xiàn)的上述問題，所以該合成中間體的制備方法還有工業(yè)化應用的高價值，意義重大。
在合成中間體中，化合物(2’)本身穩(wěn)定，可耐受苛性條件和/或長期貯存。另外，當化合物(2’)的質量在初始制備階段可控時，不僅可促進后續(xù)步驟中的質量管理而且還有助于抗HIV藥物(化合物)(例如化合物(10)和類似物)的質量管理。因此，化合物(2’)是極其重要的中間體化合物。
0402
另外，本發(fā)明還用廣泛流通的化合物(1)作原料。因此，本發(fā)明的制備方法可更經(jīng)濟地制備抗HIV藥物(化合物)，因為可提高原料供應的穩(wěn)定性。
實施發(fā)明的最佳模式 0403
發(fā)明詳述 本發(fā)明中使用的術語和符號定義如下。
0404
“鹵原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-C4烷基”表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特定實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
0405
“羥基保護基”表示本領域普通技術人員已知的常見羥基保護基，將其引入以防止羥基反應。其實例包括在John Wiley and Sons出版的有機合成的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)(1980)等中所述的保護基，其特定實例包括醚保護基例如四氫吡喃基、甲氧基甲基等；碳酸酯保護基如碳酸甲基酯、碳酸乙酯基等；硅保護基例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等和類似物。
0406
R是氟原子或甲氧基。
R100是“C1-C4烷基”，優(yōu)選甲基或乙基，尤其優(yōu)選乙基。
R200是“羥基保護基”，優(yōu)選硅保護基，更優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基。
R300是“C1-C4烷基”，優(yōu)選甲基或乙基，尤其優(yōu)選甲基。
R400是氫原子或“C1-C4烷基”，優(yōu)選甲基或乙基，尤其優(yōu)選甲基。
0407
X100是“鹵原子”，優(yōu)選氯原子或溴原子。
X200是“鹵原子”，優(yōu)選溴原子或碘原子，更優(yōu)選溴原子。
“金屬原子M”是堿金屬原子，也包括一價離子。優(yōu)選鈉原子或鉀原子，更優(yōu)選鉀原子。
“金屬原子M1”是鋅原子，優(yōu)選金屬鋅。
0408
“由式[I]代表的化合物制備”和“由式[II]代表的化合物制備”的表述不僅表示由化合物[I]或化合物[II]直接得到的目標化合物，而且表示某些步驟可包括在該制備中。
“羧基保護基”是為避免羧基反應引入的取代基，其實例包括芐基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、對-硝基芐基、二苯基甲基、4-吡啶甲基、環(huán)己基等。
RC1的“羧基保護基”優(yōu)選是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基，更優(yōu)選乙基。
RC2的“羧基保護基”優(yōu)選是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基，更優(yōu)選乙基。
0409
“鹵原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，除另有說明外，優(yōu)選氟原子、氯原子或溴原子。
R32、R33或R6(包括以下定義的R6’、R6”或R6”’)或A基團(定義如下)的“鹵原子”尤其優(yōu)選是氟原子或氯原子，R32的“鹵原子”更優(yōu)選是氯原子。
R31、R33、R6’或R6”’的“鹵原子”和R32或R33的“被1-3個選自鹵原子和B基團(定義如下)的取代基任選取代的C1-10烷基”中的“鹵原子”更優(yōu)選是氟原子。
R4的“鹵原子”優(yōu)選是氟原子或氯原子，更優(yōu)選是氟原子。
R5的“鹵原子”優(yōu)選是氟原子或氯原子，更優(yōu)選是氯原子。
X1的“鹵原子”優(yōu)選是氟原子。
X2的“鹵原子”優(yōu)選是氯原子或溴原子，更優(yōu)選氯原子。
X3的“鹵原子”優(yōu)選是溴原子。
X4的“鹵原子”優(yōu)選是氯原子。
0410
“C1-C4烷基”代表具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。具體實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
對于R31或Ra6的“C1-C4烷基”優(yōu)選為甲基或乙基。
對于R4、R5或R6(包括以下定義的R6’、R6”或R6”’)或A基團(定義如下)的“C1-C4烷基”優(yōu)選為甲基、乙基或異丙基，更優(yōu)選為甲基。
對于Ra1或Ra2的“C1-C4烷基”優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或異丙基，更優(yōu)選為甲基。
對于Ra4或Ra5的“C1-C4烷基”優(yōu)選為甲基、乙基或叔丁基。
對于Ra6的“C1-C4烷基”優(yōu)選為甲基、乙基或叔丁基。
對于RC5或RC6的“C1-C4烷基”優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或異丙基，更優(yōu)選為甲基。RC5和RC6優(yōu)選為相同的烷基。
對于R7的“C1-C4烷基”優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或異丙基，更優(yōu)選為乙基。
對于RC8或RC9的“C1-C4烷基”優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或異丙基，更優(yōu)選為甲基。RC8和RC9優(yōu)選為相同的烷基。
對于RC10或RC11的“C1-C4烷基”優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或異丙基，更優(yōu)選為甲基。RC10和RC11優(yōu)選為相同的烷基。
0411
“鹵代C1-C4烷基”是以上定義的“C1-C4烷基”，它被1-9個，優(yōu)選1-3個以上定義的“鹵原子”取代。
其實例包括2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、五氟乙基、2，2，2-三氟-1-三氟甲基乙基等。
R31、R4、R5或R6(包括以下定義的R6’、R6”或R6”’)或A基團(定義如下)的“鹵代C1-4烷基”優(yōu)選是三氟甲基。
0412
“C1-4烷氧基”是其中烷基部分是以上定義的“C1-4烷基”的烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。
R31的“C1-4烷氧基”優(yōu)選是甲氧基。
0413
“C1-4烷硫基”是其中烷基部分是以上定義的“C1-4烷基”的烷硫基，尤其是甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基或叔丁硫基。
R31的“C1-4烷硫基”優(yōu)選是甲硫基。
0414
“鹵代C1-4烷氧基”是鹵代烷基氧基，其中鹵代烷基部分是以上定義的“鹵代C1-4烷基”。
特定實例包括2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、五氟乙氧基、2，2，2-三氟-1-三氟甲基乙氧基等。
R31、R4、R5、R6、R6’、R6”或R6”’或A基團(定義如下)的“鹵代C1-4烷氧基”優(yōu)選是三氟甲氧基。
0415
“C3-10碳環(huán)基”是具有3-10個碳原子的飽和或不飽和環(huán)烴基團，它表示芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或其稠合環(huán)。
“芳基”的實例包括“C6-10碳環(huán)基”，尤其苯基、萘基、并環(huán)戊二烯基、奧基(azulebyl)等，優(yōu)選苯基和萘基，尤其優(yōu)選苯基。
“環(huán)烷基”的實例包括C3-10環(huán)烷基，尤其環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基、降冰片烷基等，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“環(huán)烯基”的實例包括含至少1個，優(yōu)選1或2個雙鍵的C3-10環(huán)烯基，尤其是環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基(例如2，4-環(huán)己二烯-1-基，2，5-環(huán)己二烯-1-基等)、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基等。
這些“芳基”、“環(huán)烷基”和“環(huán)烷基”縮合形成環(huán)的實例包括茚基、茚滿基、1，4-二氫化萘基、1，2，3，4-四氫化萘基(例如1，2，3，4-四氫-2-萘基、5，6，7，8-四氫-2-萘基等)、全氫化萘基等。優(yōu)選苯基和其它環(huán)的稠合環(huán)、茚基、茚滿基、1，4-二氫化萘基、1，2，3，4-四氫化萘基等，尤其優(yōu)選茚滿基。
0416
“被1-5個選自A基團的取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基”是以上定義的被1-5個，優(yōu)選1-3個選自以下定義的A基團的取代基任選取代的“C3-10碳環(huán)基”，該基團包括未被取代的“C3-10碳環(huán)基”。另外，取代基的位置無特別限制，只要是可取代的位置。
在本說明書中，術語“A基團”是由氰基、苯基、硝基、以上定義的“鹵原子”、以上定義的“C1-4烷基”、以上定義的“鹵代C1-4烷基”、以上定義的“鹵代C1-4烷氧基”、-ORa1、-SRa1、-NRa1Ra2、-CONRa1Ra2、-SO2NRa1Ra2、-CORa3、-NRa1CORa3、-SO2Ra3、-NRa1SO2Ra3、-COORa1和-NRa2COORa3組成的基團，其中Ra1和Ra2相同或不同，各自是氫原子、以上定義的“C1-4烷基”或芐基，Ra3以上定義的“C1-4烷基”。
“ORa1”的實例包括羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。
“SRa1”的實例包括巰基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、叔丁硫基等。
“-NRa1Ra2”的實例包括氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、叔丁氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-異丙基-N-甲基氨基、N-芐基-N-甲基氨基等。
“-CONRa1Ra2”的實例包括氨基甲?；?、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基等。
“-SO2NRa1Ra2”的實例包括氨磺酰基、甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、異丙基氨基磺?；⑹宥』被酋；?、二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、N-甲基-N-乙基氨基磺?；?。
“-CORa3”的實例包括乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；⑿挛祯；取?br> “-NRa1CORa3”的實例包括乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、新戊酰氨基、N-乙?；?N-甲基氨基等。
“-SO2Ra3”的實例包括甲基磺?；⒁一酋；?、丙基磺?；?、異丙基磺?；?、叔丁基磺?；?。
“-NRa1SO2Ra3”的實例包括甲基磺?；被?、乙基磺酰基氨基、丙基磺?；被?、異丙基磺酰基氨基、叔丁基磺?；被-甲基-N-(甲磺?；?氨基等。
“-COORa1”的實例包括羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“-NRa2COORa3”的實例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等。
0417
A基團優(yōu)選含氰基、苯基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、異丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-異丙基-N-甲基氨基、N-芐基-N-甲基氨基、氨基甲酰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨磺?；?、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺?；⒁阴；?、乙酰氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、甲磺?；⒓谆酋；被-甲基-N-(甲磺?；?氨基、羧基、甲氧基羰基、羧基氨基和甲氧基羰基氨基。
A基團尤其優(yōu)選含氰基、苯基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-異丙基-N-甲基氨基、N-芐基-N-甲基氨基、二甲基氨基羰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、乙酰氨基、N-乙?；?N-甲基氨基、甲磺酰基、N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基和羧基，更優(yōu)選含氟原子和氯原子。
上述“C3-10碳環(huán)基”可具有的取代基的數(shù)目優(yōu)選為1-3，當“C3-10碳環(huán)基”是苯基時，優(yōu)選2位單取代、3位單取代、2，3位二取代、2，4位二取代、2，5位二取代、2，6位二取代、2，3，4位三取代、2，3，5位三取代和2，3，6位三取代，尤其優(yōu)選2，3位二取代。
0418
“被1-5個選自A基團的取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基”的具體實例包括苯基、萘基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-丙氧基苯基、3-丙氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、2-甲基氨磺酰苯基、3-甲基氨磺酰苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、2-(甲氨基)苯基、3-(甲氨基)苯基、2-(二甲氨基)苯基、3-(二甲氨基)苯基、2-(乙酰氨基)苯基、3-(乙酰氨基)苯基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、2-(甲磺?；?苯基、3-(甲磺?；?苯基、2-氨磺?；交?、3-氨磺?；交?-(甲氨基磺?；?苯基、3-(甲氨基磺?；?苯基、2-(二甲氨基磺?；?苯基、3-(二甲基氨基磺?；?苯基、2-(二甲基磺?；?苯基、2-(甲磺?；被?苯基、3-(甲磺?；被?苯基、2-氨基甲?；交?、3-氨基甲酰基苯基、2-(甲基氨基甲酰基)苯基、3-(甲基氨基甲?；?苯基、2-(二甲基氨基甲酰基)苯基、3-(二甲基氨基甲?；?苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二溴苯基、3，4-二溴苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-溴-2-氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-3-(三氟甲基)苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、2-氯-3-羥基苯基、2-氯-5-羥基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、2-氯-3-甲基氨磺酰苯基、2-氯-5-甲基氨磺酰苯基、2-氯-5-甲硫基苯基、2-氯-3-氨基苯基、2-氯-5-氨基苯基、2-氯-3-(甲氨基)苯基、2-氯-5-(甲氨基)苯基、2-氯-3-(二甲氨基)苯基、2-氯-5-(二甲氨基)苯基、2-氯-3-(乙酰氨基)苯基、2-氯-5-(乙酰氨基)苯基、2-氯-3-(甲磺酰基)苯基、2-氯-5-(甲磺酰基)苯基、2-氯-3-(甲磺?；被?苯基、2-氯-5-(甲磺?；被?苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯-3，4-二氟苯基、2-氯-3，5-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氯-4，5-二氟苯基、2-氯-4，6-二氟苯基、3-氯-2，4-二氟苯基、3-氯-2，5-二氟苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、2，3-二氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氯-3，5，6-三氟苯基、3-氯-2，4，5-三氟苯基、3-氯-2，4，6-三氟苯基、2，3-二氯-4，5，6-三氟苯基、3，5-二氯-3，4，6-三氟苯基、2，6-二氯-3，4，5-三氟苯基、全氟苯基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-羥基環(huán)丙基、2-羥基環(huán)丁基、3-羥基環(huán)丁基、2-羥基環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、2-羥基環(huán)己基、3-羥基環(huán)己基、4-羥基環(huán)己基、4-茚滿基(indanyl)、1H-茚-4-基等。
優(yōu)選2-氯苯基、2-溴苯基、2-乙基苯基、2-三氟甲基苯基、2-羥基苯基、2-乙氧基苯基、2-(甲磺?；?苯基、2-(二甲氨基磺?；?苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-溴-2-氯苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-5-羥基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、2-氯-5-甲硫基苯基、2-氯-5-(甲磺?；?苯基、2-氯-3，6-二氟苯基和3-氯-2，6-二氟苯基。
更優(yōu)選2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基和3-氯-2-氟苯基。
R1或B基團(定義如下)的“被1-5個選自A基團的取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基”優(yōu)選是苯基、3，4-二氯苯基、2-聯(lián)苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-羥基環(huán)丙基、2-羥基環(huán)丁基、3-羥基環(huán)丁基、2-羥基環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、2-羥基環(huán)己基、3-羥基環(huán)己基、4-羥基環(huán)己基，尤其優(yōu)選苯基、3，4-二氯苯基、2-聯(lián)苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，更優(yōu)選苯基或環(huán)己基。
R32或R33的“被1-5個選自A基團的取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基”優(yōu)選是苯基或環(huán)己基。
0419
“雜環(huán)基”表示由除碳原子外還含至少1個，優(yōu)選1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和(包括部分或完全不飽和)的5元或6元單環(huán)雜環(huán)，或雜環(huán)的稠合環(huán)，或選自苯、環(huán)戊烷和環(huán)己烷的C3-10碳環(huán)和雜環(huán)的稠合環(huán)衍生的基團(下文有時縮寫為稠合雜環(huán))。
“飽和5元或6元單環(huán)雜環(huán)基”的實例包括吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-氧雜硫雜戊環(huán)基(oxathiolanyl)、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、二氧六環(huán)基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2，6-二氧代哌啶烷基等。優(yōu)選吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基。
“不飽和5元或6元單環(huán)雜環(huán)”的實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、1，2-二氫-2-氧代咪唑基、吡唑基、二唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、呋咱基、吡啶基、嘧啶基、3，4-二氫4-氧代嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基(如2-噁唑啉基、3-噁唑啉基、4-噁唑啉基等)、異噁唑啉基、噻唑啉基、異噻唑啉基、吡喃基、2-氧代吡喃基、2-氧代-2，5-二氫呋喃基、1，1-二氧代-1H-異噻唑基等。優(yōu)選吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、2-氧代-2，5-二氫呋喃基或1，1-二氧代-1H-異噻唑基。
“稠合的雜環(huán)基”的實例包括吲哚基(例如2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基等)、異吲哚基、1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚基、苯并呋喃基(如2-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基等)、吲唑基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基等)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基等)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基等)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基等)、中氮茚基、喹啉基、異喹啉基、1，2-二氫-2-氧代喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基、酞嗪基、喹嗪基、嘌呤基、蝶啶基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、5，6，7，8-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、3，4-亞甲二氧基吡啶基、4，5-亞乙二氧基嘧啶基、色烯基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃(isochromanyl)等。
優(yōu)選飽和或不飽和5元或6元單環(huán)雜環(huán)和苯環(huán)的稠合環(huán)，尤其吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基等。
0420
“被選自A基團的1-5個取代基任選取代的雜環(huán)基”是被1-5個，優(yōu)選1-3個選自以上定義的“A基團”的取代基任選取代的以上定義的“雜環(huán)基”，它包括未取代的“雜環(huán)基”。另外，取代的位置無特別限制，只要是可取代的位置。
“雜環(huán)基”優(yōu)選是含1或2個雜原子的單環(huán)雜環(huán)，或是單環(huán)雜環(huán)與苯環(huán)的稠合環(huán)的雜環(huán)。
“被選自A基團的1-5個取代基任選取代的雜環(huán)基”的實例包括吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4，5-二氯噻吩-3-基、2-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基、1，1-二氧代-1H-異噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基、吡唑基、2-噁唑基、3-異噁唑基、2-噻唑基、3-異噻唑基、2-吡啶基、3-氟吡啶-2-基、3-氯吡啶-2-基、3-氯-4-氟吡啶-2-基、3.5-二氯吡啶-2-基、3-吡啶基、2-氟吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯-4-氟吡啶-3-基、2-氯-5-氟吡啶-3-基、2，5-二氯吡啶-3-基、2-氯-6-氟吡啶-3-基、2，6-二氯吡啶-3-基、4-吡啶基、2-氟吡啶-4-基、2-氯吡啶-4-基、2-氯-3-氟吡啶-4-基、2.3-二氟吡啶-4-基、2，3-二氯吡啶-4-基、2.5-二氯吡啶-4-基、2-氯-6-氟吡啶-4-基、2，6-二氯吡啶-4-基、2-氯-3，6-二氟吡啶-4-基、2-氯-3，5-二氟吡啶-4-基、2，3，6-三氟吡啶-4-基、2，3，5，6-四氟吡啶-4-基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基、2-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基、2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基等。
R1或B基團(定義如下)的“被選自A基團的1-5個取代基任選取代的雜環(huán)基”優(yōu)選是嗎啉基、4-甲基噻唑-5-基、咪唑基、2-吡啶基或2-苯并噻吩基。
R32或R33的“被選自A基團的1-5個取代基任選取代的雜環(huán)基”優(yōu)選是吡咯烷基。
0421
“被選自鹵原子和B基團(定義如下)的1-3個取代基任選取代的C1-10烷基”是被選自以上定義的“鹵原子”和以下定義的“B基團”的取代基任選取代的C1-10烷基，它可以是未取代的烷基。烷基部分是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、叔戊基、己基、異己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、庚基、異庚基、1-甲基己基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、1，2，2-三甲基丁基、1，2，3-三甲基丁基、1，3，3-三甲基丁基、1-乙基戊基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、2-乙基-1-甲基丁基、1-丙基丁基、1-乙基-2，2-甲基丙基、1-異丙基-2-甲基丙基、1-異丙基-1-甲基丙基、1，1-二乙基丙基、1，1，2，2-四甲基丙基、1-異丙基丁基、1-乙基-1-甲基丁基、辛基、壬基、癸基等，優(yōu)選具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，尤其優(yōu)選具有1-6個碳原子的支鏈烷基。另外，取代的位置無特別限制，只要是可取代的位置。
0422
“B基團”是含以下基團的基團“被選自A基團的1-5個取代基任選取代的以上定義的C3-10碳環(huán)基”、“被選自A基團的1-5個取代基任選取代的以上定義的雜環(huán)基”、-ORa4、-SRa4、-NRa4Ra5、-CONRa4Ra5、-SO2NRa4Ra5、-CORa6、-NRa4CORa6、-SO2Ra6、-NRa4SO2Ra6、-COORa4和-NRa5COORa6， 其中Ra4和Ra5相同或不同，各自是氫原子、以上定義的“C1-4烷基”、以上定義的“被選自A基團的1-5個取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基”，或以上定義的“被選自A基團的1-5個取代基任選取代的雜環(huán)基”，Ra6是以上定義的“C1-4烷基”、以上定義的“被選自A基團的1-5個取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基”，或以上定義的“被選自A基團的1-5個取代基任選取代的雜環(huán)基”。
0423
“-ORa4”的實例包括羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。
“-SRa4”的實例包括巰基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、叔丁硫基等。
“-NRa4Ra5”的實例包括氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、叔丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基、N-異丙基-N-甲氨基、N-芐基-N-甲氨基等。
“-CONRa4Ra5”的實例包括氨基甲?；?、甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、異丙氨基羰基、叔丁氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-乙氨基羰基等。
“-SO2NRa4Ra5”的實例包括氨磺?；⒓谆被酋；?、乙基氨基磺?；?、丙基氨基磺?；?、異丙基氨基磺?；⑹宥』被酋；?、二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺?；?、N-甲基-N-乙氨基磺?；取?br> “-CORa6”的實例包括乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁酰基、新戊酰基等。
“-NRa4CORa6”的實例包括乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、新戊酰氨基、N-乙?；?N-甲基氨基等。
“SO2Ra6”的實例包括甲磺?；?、乙磺?；⒈酋；惐酋；?、叔丁磺?；?。
“-NRa4SO2Ra”的實例包括甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙磺?；被?、異丙磺?；被?、叔丁磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲磺?；?氨基等。
“-COORa4”的實例包括羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“-NRa5COORa6”的實例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等。
0424
上述“被選自鹵原子和上述B基團的1-3個取代基任選取代的C1-10烷基”的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、叔戊基、己基、異己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、庚基、異庚基、1-甲基己基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、1，2，2-三甲基丁基、1，2，3-三甲基丁基、1，3，3-三甲基丁基、1-乙基戊基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、2-乙基-1-甲基丁基、1-丙基丁基、1-乙基-2，2-二甲基丙基、1-異丙基-2-甲基丙基、1-異丙基-1-甲基丙基、1，1-二乙基丙基、1，1，2，2-四甲基丙基、1-異丙基丁基、1-乙基-1-甲基丁基、辛基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、3-氟丙基、2-氯丙基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、1-(羥甲基)丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、4-羥基丁基、2-羥基戊基、5-羥基戊基、2，3-二羥基丙基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-(羥甲基)乙基、2-羥基-2-甲基丙基、1-(羥甲基)丁基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、1-(羥甲基)-2，2-二甲基丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丁基、2-羥基-1-苯基乙基、2-羥基-2-苯基乙基、1-(羥甲基)-2-苯基乙基、1-(羥甲基)-3-甲基丁基、2-乙基-1-(羥甲基)丁基、3-羥基-1-甲基丙基、1，1-二甲基-3-羥基丙基、1，2-二甲基-3-羥基丙基、1-異丙基-3-羥基丙基、2，2-二甲基-1-(2-羥乙基)丙基、1-乙基-3-羥基丙基、2-羥基-1-異丙基丙基、1-乙基-1-(羥甲基)丙基、1，1-二甲基-2-羥基丙基、1，2-二甲基-2-羥基丙基、1-乙基-2-羥基丙基、4-羥基-1-甲基丁基、2-乙基-1-(羥甲基)-2-甲基丁基、3，3-二甲基-1-(羥甲基)丁基、1-(羥甲基)戊基、4-甲基-1-(羥甲基)戊基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲硫基甲基、2-(甲硫基)乙基、2-氨基乙基、2-(二甲基氨基)乙基、羧甲基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基、氨基甲?；谆?、2-氨基甲?；一?、甲氨基羰基甲基、二甲氨基羰基甲基、2-(苯基氨基羰基)乙基、2-氧代丙基、甲磺?；谆?、2-(甲磺?；?乙基、氨磺酰甲基、甲氨基磺酰基甲基、二甲氨基磺?；谆?、叔丁氨基磺酰基甲基、2-(乙酰氨基)乙基、2-(甲磺?；被?乙基、2-(乙氧基羰基氨基)乙基、芐基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、2-聯(lián)苯基甲基、3，4-二氯芐基、2-羥基-2-苯乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基乙基、1-環(huán)己基-2-羥乙基、1-環(huán)己基甲基-2-羥乙基、苯基氨基羰基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-咪唑-1-基乙基、苯并噻吩-2-基甲基、2-苯并噻吩-2-基乙基、2-嗎啉代乙基、2-(4-甲基噻唑啉-5-基)乙基、1-羧基乙基、1-氨基甲酰基乙基、1-羧基-2-甲基丙基、1-氨基甲?；?2-甲基丙基、2-羥基-1-(羥甲基)丙基、1-(羥甲基)-2-巰基乙基、1-(羥甲基)-3-(甲硫基)丙基、2-羧基-1-(羥甲基)乙基、2-氨基甲?；?1-(羥甲基)乙基、2-(吲哚-3-基)-1-(羥甲基)乙基、2-(咪唑-4-基)-1-(羥甲基)乙基、2-(4-羥基苯基)-1-(羥甲基)乙基、3-氨基甲酰基-1-(羥甲基)丙基、5-氨基-1-(羥甲基)戊基等。
R1的“被選自鹵原子和上述B基團的1-3個取代基任選取代的C1-10烷基”優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、1-(羥甲基)丙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、5-羥基戊基、2，3-二羥基丙基、2-羥基-1-(羥甲基)乙基、2-羥基-2-甲基丙基、1-(羥甲基)丁基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、1-(羥甲基)-2，2-二甲基丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丁基、2-羥基-1-苯基乙基、2-羥基-2-苯基乙基、1-(羥甲基)-2-苯基乙基、1-(羥甲基)-3-甲基丁基、2-甲氧基乙基、甲硫基甲基、2-(甲硫基)乙基、2-氨基乙基、2-(二甲氨基)乙基、羧甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、氨基甲?；谆?、2-氨基甲?；一?、甲氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、2-(苯基氨基羰基)乙基、2-氧代丙基、甲磺?；谆?、2-(甲磺酰基)乙基、氨磺酰甲基、甲氨基磺?；谆?、二甲氨基磺酰基甲基、叔丁氨基磺?；谆?、2-(乙酰氨基)乙基、2-(甲磺?；被?乙基、2-(乙氧基羰基氨基)乙基、芐基、苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、2-聯(lián)苯基甲基、3，4-二氯芐基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、1-環(huán)己基-2-羥基乙基、1-環(huán)己基甲基-2-羥基乙基、2-吡啶-2-基乙基、2-咪唑-1-基乙基、苯并噻吩-2-基甲基、2-嗎啉代乙基或2-(4-甲基噻唑啉-5-基)乙基，尤其優(yōu)選1位支鏈烷基和/或被羥基取代等烷基，尤其2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1-(羥甲基)乙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、1-(羥甲基)-2，2-二甲基丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丁基或1-(羥甲基)-2-苯基乙基。當尤其優(yōu)選的取代基是旋光型時，更優(yōu)選S型。
R1的“被選自鹵原子和上述B基團的1-3個取代基任選取代的C1-10烷基”最優(yōu)選是1-(羥甲基)-2-苯基乙基，更優(yōu)選S型。
R32或R33的“被選自鹵原子和上述B基團的1-3個取代基任選取代的C1-10烷基”優(yōu)選是甲基、乙基或三氟甲基。
Ra7或Ra8的“被選自鹵原子和上述B基團的1-3個取代基任選取代的C1-10烷基”優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基或環(huán)己基甲基，更優(yōu)選甲基、乙基或異丙基，尤其優(yōu)選甲基。
0425
由R4和R5與它們連接的苯環(huán)一起任選形成的“稠合環(huán)”的實例包括萘-1-基等。
0426
由Rc5和Rc6與相鄰氮原子一起任選形成的“5元或6元雜環(huán)”具有上述“雜環(huán)基”、含氮原子的飽和5元或6元單環(huán)雜環(huán)，尤其包括吡咯烷、哌啶等。
0427
由Rc8和Rc9與相鄰氮原子一起任選形成的“5元或6元雜環(huán)”具有上述“雜環(huán)基”、含氮原子的飽和5元或6元單環(huán)雜環(huán)，尤其包括吡咯烷、哌啶等。
0428
m是0、1、2、3，當m是2或3時，各R6可相同或不同。
0429
由下式代表的基團 0430

0431
其中R4、R5、R6和m定義同上，優(yōu)選由下式代表的基團 0432

0433
其中R6’、R6”和R6”’相同或不同，各自是氫原子(即當m為0時)或選自和以上定義的“A基團”的基團，R4和R5定義同上。
0434
R4優(yōu)選是苯基、以上定義的“鹵原子”、以上定義的“C1-4烷基”、以上定義的“鹵代C1-4烷氧基”、以上定義的“ORa1”、以上定義的“-NRa1Ra2”、以上定義的“-SO2NRa1Ra2”、以上定義的“-NRa1CORa3”、以上定義的“-SO2Ra3”、以上定義的“-NRa1SO2Ra3”或以上定義的“-COORa1”，更優(yōu)選“鹵原子”、“C1-4烷基”、“鹵代C1-4烷氧基”、“-ORa1”或“-NRa1Ra2”，尤其優(yōu)選“鹵原子”。
R5優(yōu)選是氫原子、氰基、硝基、以上定義的“鹵原子”、以上定義的“C1-4烷基”、以上定義的“鹵代C1-4烷基”、以上定義的“-ORa1”、以上定義的“-SRa1”、以上定義的“-NRa1Ra2”、以上定義的“-CONRa1Ra2”、以上定義的“-SO2NRa1Ra2”或以上定義的“-NRa1CORa3”，更優(yōu)選氫原子、“鹵原子”或“C1-4烷基”，尤其優(yōu)選“鹵原子”。
R6優(yōu)選是以上定義的“鹵原子”、以上定義的“C1-4烷基”、以上定義的“-ORa1”、 以上定義的“-SRa1”或以上定義的“-SO2Ra3”，更優(yōu)選“鹵原子”。
R6’和R6”’優(yōu)選相同或不同，各自是氫原子或以上定義的“鹵原子”。
R6”優(yōu)選是“氫原子”、以上定義的“鹵原子”、以上定義的“C1-4烷基”、以上定義的“ORa1”、以上定義的“SRa1”或以上定義的“SO2Ra3”，更優(yōu)選氫原子、“鹵原子”、“C1-4烷基”或“SRa1”，更優(yōu)選氫原子。
0435
上述取代的苯基的優(yōu)選的實例包括2-氯苯基、2-溴苯基、2-乙基苯基、2-羥基苯基、2-乙氧基苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-溴-2-氯苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-5-羥基苯基、2-氯-5-(甲磺?；?苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、3-氯-2，4-二氟苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、2-氯-3-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、2-(甲氨基)苯基、2-(二甲氨基)苯基、2-(二乙氨基)苯基、2-(N-乙基-N-甲基氨基)苯基、2-(N-異丙基-N-甲基氨基)苯基、2-(N-芐基-N-甲基氨基)苯基、2-(N-乙?；?N-甲基氨基)苯基、2-(N-甲基-N-甲磺?；被?苯基、2-羧基苯基、2-聯(lián)苯基、2-(甲磺?；?苯基、2-氯-5-甲硫基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-(甲氨基磺?；?苯基和2-(二甲氨基磺?；?苯基。
優(yōu)選2-氯苯基、2-溴苯基、2-乙基苯基、2-羥基苯基、2-乙氧基苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-溴-2-氯苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-5-羥基苯基、2-氯-5-(甲磺?；?苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、2-氯-5-甲硫基苯基和2-(二甲氨基磺?；?苯基。
更優(yōu)選2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基或3-氯-2-氟苯基。
0436
優(yōu)選的R1的實例包括以上定義的“被選自A基團的1-5個取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基”、以上定義的“被選自A基團的1-5個取代基任選取代的雜環(huán)基”、以上定義的“-ORa4”(尤其優(yōu)選甲氧基)、以上定義的“-NRa4Ra5”(尤其優(yōu)選氨基、甲氨基、乙氨基和二甲氨基)、以上定義的“-NRa4Ra6”(尤其優(yōu)選乙酰氨基)、以上定義的“-NRa4SO2Ra6”(尤其優(yōu)選甲磺?；被蚇-甲基-N-(甲磺酰基)氨基)、以上定義的“NRa5COORa6”(尤其優(yōu)選甲氧基羰基氨基)和以上定義的“被選自鹵原子和上述B基團的1-3個取代基任選取代的C1-10烷基”，更優(yōu)選“被選自A基團的1-5個取代基任選取代的C3-10碳環(huán)基”和“被選自鹵原子和上述B基團的1-3個取代基任選取代的C1-10烷基”，還更優(yōu)選“被選自鹵原子和以上定義的B基團的1-3個取代基任選取代的C1-10烷基”。
優(yōu)選的R31的實例包括氫原子、氰基、羥基、以上定義的“鹵原子”和以上定義的“C1-4烷氧基”，更優(yōu)選氫原子、氰基、“鹵原子”和“C1-4烷氧基”，還更優(yōu)選氫原子、氰基和“C1-4烷氧基”，尤其優(yōu)選氫原子。
優(yōu)選的R32的實例包括氫原子、氰基、以上定義的“鹵原子”、“被選自A基團的1-5個取代基任選取代的雜環(huán)基”、“被選自鹵原子和上述B基團的1-3個取代基任選取代的以上定義的C1-10烷基”、以上定義的“ORa7”、以上定義的“SRa7”、以上定義的“-NRa7Ra8”、以上定義的“-COORa10”和以上定義的“-N＝CH-NRa10Ra11”，更優(yōu)選氫原子、“ORa7”、“SRa7”和“-NRa7Ra8”，還更優(yōu)選氫原子和“ORa7”，尤其優(yōu)選“ORa7”。
作為R32的另一個實施方案，優(yōu)選以上定義的“鹵原子”、以上定義的“被選自鹵原子和上述B基團的1-3個取代基任選取代的C1-10烷基”或以上定義的“ORa7”，更優(yōu)選“ORa7”，其中Ra7優(yōu)選是以上定義的“被選自鹵原子和上述B基團的1-3個取代基任選取代的C1-10烷基”。
作為R33，優(yōu)選是氫原子、以上定義的“被選自鹵原子和上述B基團的1-3個取代基任選取代的C1-10烷基”、以上定義的“ORa7”或以上定義的“-NRa7Ra8”，更優(yōu)選氫原子、“ORa7”或“-NRa7Ra8”，還更優(yōu)選氫原子或“ORa7”，尤其優(yōu)選氫原子。
R32和R33中的一個優(yōu)選是氫原子，另一個優(yōu)選是以上定義的“ORa7”。
優(yōu)選R31是氫原子，R32或R33不是氫原子。
RC1優(yōu)選是以上定義的“羧基保護基”。尤其，是羧基保護基的RC1是RC1’。
RC5和RC6相同或不同，各自優(yōu)選是以上定義的“C1-4烷基”，更優(yōu)選相同的C1-4烷基。
RC7、RC8和RC9相同或不同，各自優(yōu)選是以上定義的“C1-4烷基”，優(yōu)選相同的C1-4烷基。
0437
化合物[I]尤其優(yōu)選是5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸，5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯或5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸乙酯。
0438
化合物[II]尤其優(yōu)選是3-氯-2-氟代芐基氯。
0439
將使用的或在本發(fā)明中制備的化合物(1)[化合物(1-A)和(1-B)]、化合物(2)[化合物(2-A)和(2-B)]、化合物(2-3)[化合物(2-3-A)和(2-3-B)]、化合物(4)[化合物(4-A)和(4-B)]、化合物(4-1)[化合物(4-1-A)和(4-1-B)]、化合物(4-2)[化合物(4-2-A)和(4-2-B)]、化合物(10)、化合物[I]等可以是藥學上可接受鹽(在本說明書中有時簡稱為鹽)。
0440
“鹽”可以是任何無毒鹽，只要它可由用于本發(fā)明的化合物形成，例如可通過與以下物質反應得到鹽無機酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等；有機酸例如草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸等；無機堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化銨等；有機堿例如甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥甲基)甲胺、胍、膽堿、辛可寧等；氨基酸例如賴氨酸、精氨酸、丙氨酸等和可列舉的類似物。優(yōu)選，可通過與以下物質反應得到鹽無機酸例如鹽酸、硫酸、氫溴酸等；有機酸例如草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸等；無機堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化銨等；有機堿例如甲胺、二乙胺、三乙胺、三(羥甲基)甲胺等和可列舉的類似物。用于本發(fā)明的化合物還包括各化合物的含水產(chǎn)物、水合物和溶劑合物。
0441
另外，用于本發(fā)明的化合物可具有各種異構體。例如，當存在雙鍵時，存在E形和Z形幾何異構體。另外，還存在互變異構體。另外，當存在為異構體的旋光異構體時，各旋光異構體及其混合物也包括在本發(fā)明中。需要時，也可通過本領域已知方法旋光拆分這些異構體或制備這些異構體的純異構體。
因此，本領域普通技術人員應理解所有這些異構體及其混合物均包括在本發(fā)明中。優(yōu)選由各種異構體、副產(chǎn)物、代謝物和前藥分離本發(fā)明化合物，并優(yōu)選具有不低于90％，更優(yōu)選不低于95％的純度。
0442
以下說明本發(fā)明的制備方法的一個實例。但是，本發(fā)明不限于此。
0443
即使不存在制備方法的說明，本領域普通技術人員也能理解，可酌情通過將保護基引入官能團，在后處理期間除去保護基，在任何階段轉化為需要的官能團等方法進行有效制備。
0444
可通過典型方法應用各步驟反應后的后處理，其中通過酌情選擇或使多種常規(guī)方法例如結晶、重結晶、蒸餾、分配、硅膠柱層析、制備HPLC等聯(lián)合，進行分離和純化。
在以下制備方法和本說明書中，除另有說明外，“室溫”通常表示15℃-30℃。
除另有說明外，用于以下制備方法和本說明書中的溶劑量是可在反應系統(tǒng)中攪拌的量。
0445
在由(1)、(2)、(2-1)、(2-2)、(2-3)、(3)、(4-1)、(4-2)、(4)、(5)和(6)代表的化合物中，當R是甲氧基時，它們分別是化合物(1-A)、(2-A)、(2-1-A)、(2-2-A)、(2-3-A)、(3-A)、(4-1-A)、(4-2-A)、(4-A)、(5-A)和(6-A)，而當R是氟原子時，它們分別是化合物(1-B)、(2-B)、(2-1-B)、(2-2-B)、(2-3-B)、(3-B)、(4-1-B)、(4-2-B)、(4-B)、(5-B)和(6-B)。
0446
在以下流程中示出由化合物(1)或其鹽制備為抗HIV藥物(化合物)的化合物(10)或其鹽的方法。尤其示出使用化合物(1-A)的方法，化合物(1-A)是其中R是甲氧基的化合物(1)。
0447

0448
在以上流程中，R100是C1-C4烷基，R200是羥基保護基，R300是C1-C4烷基，X100是鹵原子，X200是鹵原子，M是金屬原子M。
0449
步驟1 可通過在溶劑中使化合物(1-A)或其鹽與鹵化劑反應，制備化合物(2-A)或其鹽。
0450
化合物(1-A)及其鹽可以是市售產(chǎn)物，或可按照已知技術另外合成。
0451
鹵化劑的實例包括溴化劑例如溴、N-溴代琥珀酰亞胺等；和碘化劑例如碘、N-碘琥珀酰亞胺等。優(yōu)選溴化劑，更優(yōu)選溴。
0452
鹵化劑通常為1.0-2.0mol，優(yōu)選1.0-1.2mol/1mol化合物(1-A)。
0453
另外，為處理游離鹵素，反應結束后，還可加入亞硫酸鹽(例如亞硫酸鈉等)。
0454
所用的亞硫酸鹽的量通常為0-1.1mol，優(yōu)選0-0.3mol/1mol化合物(1-A)。
0455
溶劑的實例包括鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜、乙腈等；酸性溶劑例如三氟甲磺酸、硫酸、乙酸等或其混合溶劑等。優(yōu)選酸性溶劑，尤其優(yōu)選乙酸。
0456
反應溫度通常為0℃-50℃，優(yōu)選15℃-30℃。
0457
反應時間通常為1小時-48小時，優(yōu)選1小時-12小時，更優(yōu)選1小時-3小時。
0458
步驟2 可通過在酸性條件下，使式(2-A)代表的化合物或其鹽在有機溶劑中經(jīng)歷羧基保護反應，得到化合物(2-1-A)。
0459
化合物(2-A)及其鹽可以是市售產(chǎn)物，或可按照已知技術另外合成。
作為羧基保護反應的一個實例，以下說明酯化反應。但是，本領域普通技術人員可以理解羧基保護反應不限于此。
酸的實例包括三氟甲磺酸、乙酸、硫酸、濃硫酸等，優(yōu)選硫酸。
使用的酸當量數(shù)為0-1.0，優(yōu)選0.2-0.8/1當量化合物(2-A)或其鹽。
反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選30℃-80℃，尤其優(yōu)選60℃-70℃。
反應時間通常為1小時-48小時，優(yōu)選6小時-12小時。
溶劑的實例包括醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、支鏈丁醇等，優(yōu)選甲醇和乙醇。
0460
步驟3 可在溶劑中，在催化劑的存在下，酌情在配體的存在下，通過使化合物(2-1-A)與式(8-1’)代表的化合物反應，得到化合物(2-2-A) 0461

0462
在式(8-1’)中，X100是鹵原子，M1是金屬原子(例如鋅原子等(下文中有時縮寫為化合物(8-1’))。
0463
可按照對比實施例1、2或已知技術另外合成化合物(8-1’)?？砂凑张c上述步驟2相同的方式得到化合物(2-1-A)。
0464
尤其，可通過先在溶劑中使金屬原子M1與鹵化物和烷基甲硅烷基化合物反應，然后使反應混合物與化合物(8-1)溶液反應，得到式(8-1’)代表的化合物。
0465
化合物(8-1)可以是市售化合物，或可按照已知技術另外合成。優(yōu)選它為3-氯-2-氟代芐基氯或3-氯-2-氟代芐基溴。
0466
金屬原子M1通常為1-5mol，優(yōu)選1-1.5mol/1mol化合物(8-1)。
0467
鹵化物的實例包括1，2-二溴乙烷等，優(yōu)選1，2-二溴乙烷。
0468
鹵化物的用量為0.01-0.1mol，優(yōu)選0.01-0.02mol/1mol化合物(8-1)。
0469
烷基甲硅烷基化合物的實例包括三甲基甲硅烷基氯等，優(yōu)選三甲基甲硅烷基氯。
0470
烷基甲硅烷基化合物的用量為0.01-0.1mol，優(yōu)選0.01-0.02mol/1mol化合物(8-1)。
0471
溶劑的實例包括醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃(THF)等；烴溶劑例如甲苯、己烷等和類似物。優(yōu)選的溶劑的實例包括醚溶劑，尤其優(yōu)選THF。
0472
反應溫度通常為0℃-100℃，尤其優(yōu)選20℃-65℃。
0473
反應時間通常為1小時-24小時，優(yōu)選1小時-12小時，尤其優(yōu)選3小時-8小時。
0474
特別優(yōu)選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優(yōu)選在氬氣氛下進行。
0475
優(yōu)選化合物(8-1’)是溴化3-氯-2-氟代芐基鋅、氯化3-氯-2-氟代芐基鋅或其四氫呋喃溶液。
0476
化合物(8-1’)用量通常為1-5mol，優(yōu)選1-2mol/1mol化合物(2-1-A)。
0477
催化劑的實例包括鈀催化劑例如 二(二亞芐基丙酮)合鈀， 三(二亞芐基丙酮)合二鈀， 二氯二(三苯基膦)合鈀， 二氯二(芐腈)合鈀， 二氯乙二胺鈀、乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)合鈀、二氯二(三苯基膦)合鈀(II)，鈀-碳等；鎳催化劑等，優(yōu)選三(二亞芐基丙酮)合二鈀。
0478
配體的實例包括三苯基膦、三(2-甲苯基)膦、三(2-呋喃基)膦等，優(yōu)選三苯基膦。
0479
配體和催化劑的用量通常分別為0.01-0.1mol，優(yōu)選0.02-0.07mol，尤其優(yōu)選0.02-0.06mol/1mol化合物(2-1-A)。
0480
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；極性溶劑例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜、乙腈或其混合溶劑等。優(yōu)選醚溶劑、極性溶劑或其混合溶劑，更優(yōu)選四氫呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮或其混合溶劑。
0481
反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選40℃-80℃，尤其優(yōu)選50℃-70℃。
0482
反應時間通常為1小時-24小時，優(yōu)選1小時-10小時，尤其優(yōu)選2小時-6小時。
0483
優(yōu)選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優(yōu)選在氬氣氛下進行。
0484
當將所用的催化劑除去時，優(yōu)選用堿例如氯化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、二亞乙基三胺、乙二胺等，尤其優(yōu)選氯化銨水溶液或乙二胺水溶液處理反應混合物。
0485
步驟4 可在溶劑中，在堿性條件(例如在堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等的存在下)或在酸性條件(例如在酸例如鹽酸、硫酸等的存在)下，使化合物(2-2-A)水解，得到化合物(2-3-A)或其鹽。
0486
可按照與上述步驟2相同的方式得到化合物(2-2-A)。
0487
堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-5mol，尤其優(yōu)選1-2mol/1mol化合物(2-2-A)。
0488
酸的用量無特別限制。
0489
優(yōu)選反應條件是堿性條件，更優(yōu)選在氫氧化鈉的存在下，尤其優(yōu)選用氫氧化鈉水溶液進行反應。
0490
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜、乙腈、水等或其混合溶劑等。優(yōu)選異丙醇和水的混合溶劑。
0491
反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選15℃-100℃，尤其優(yōu)選50℃-70℃。
0492
反應時間通常為1小時-24小時，優(yōu)選1小時-12小時，尤其優(yōu)選1小時-8小時。
0493
對于后處理，可用活性碳處理將化合物(2-3-A)純化。例如，當反應條件是堿性條件時，對活性碳進行處理時的用量無任何限制。
0494
步驟5 可按照常規(guī)方法，通過在溶劑中使化合物(2-3-A)或其鹽與氯化劑反應，得到化合物(3-A)。
0495
可按照與上述步驟4相同的方式得到化合物(2-3-A)或其鹽。
0496
氯化劑的實例包括草酰氯、磷酰氯、亞硫酰氯等，優(yōu)選亞硫酰氯。當用草酰氯或亞硫酰氯作氯化劑時，可加入催化劑(例如N，N-二甲基甲酰胺等)。
0497
氯化劑的用量通常為1.0-1.5mol，優(yōu)選1.0-1.2mol/1mol化合物(2-3-A)或其鹽。
0498
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜、乙腈等或其混合溶劑和類似物。優(yōu)選烴溶劑，更優(yōu)選甲苯。
0499
反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選60℃-80℃，尤其優(yōu)選70℃-80℃。
0500
反應時間通常為1小時-24小時，優(yōu)選1小時-10小時，更優(yōu)選1小時-5小時。
0501
優(yōu)選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優(yōu)選在氮氣氛下進行。
0502
步驟6 可通過在溶劑中，在堿和螯合劑的存在下，使式(3-1)代表的丙二酸一酯或其鹽(下文中有時縮寫為化合物(3-1))與化合物(3-A)反應，用酸處理得到的化合物，制備化合物(4-A)或其鹽，其為β-酮酸酯。
0503
可按照與上述步驟5相同的方式得到化合物(3-A)。
0504
在化合物(3-1)中，M是金屬原子M。
0505
化合物(3-1)可以是市售獲得的產(chǎn)品，或可按照已知技術另外合成。特別優(yōu)選它是丙二酸乙酯鉀。
0506
化合物(3-1)的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1.0-2.0mol/1mol化合物(3-A)。
0507
堿的實例包括有機堿例如三乙胺、N-甲基嗎啉等，優(yōu)選三乙胺。
0508
堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選2.0-3.0mol/1mol化合物(3-A)。
0509
螯合劑的實例包括二價鎂化合物(例如氯化鎂)等，優(yōu)選氯化鎂。
0510
螯合劑的用量通常為1-10mol，優(yōu)選2.0-3.0mol/1mol化合物(3-A)。
0511
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜、乙腈等或其混合溶劑等。優(yōu)選醚溶劑、酯溶劑或其混合溶劑，更優(yōu)選四氫呋喃、乙酸乙酯或其混合溶劑。
0512
反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選60℃-80℃，尤其優(yōu)選70℃-80℃。
0513
反應時間通常為1小時-24小時，優(yōu)選2小時-10小時，尤其優(yōu)選2小時-5小時。
0514
酸的實例包括乙酸、鹽酸、硫酸等，優(yōu)選鹽酸。
0515
酸的用量無特別限制。
0516
加入酸后的反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選0℃-50℃，更優(yōu)選15℃-30℃。反應時間通常為0.5小時-10小時，優(yōu)選0.5小時-5小時，更優(yōu)選0.5小時-2小時。
0517
優(yōu)選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優(yōu)選在氮氣氛下進行。
0518
在以下流程中列出由化合物(3-A)制備化合物(4-A)或其鹽的方法。

0519
其中R100是C1-C4烷基，RC2為羧基保護基。
0520
步驟6是通過使化合物(3-A)與化合物(3-1)反應，用酸處理得到的化合物，通過化合物(4-1-A)或其鹽制備化合物(4-A)或其鹽的詳細的步驟。
可在溶劑中，在堿的存在下，通過使化合物(3-A)與由式[XIIa]代表的β-酮酸酯化合物反應，得到化合物(4-2-A)或其鹽(步驟6-1)。
0521

0522
其中RC2為羧基保護基。
用于步驟6-1的堿的實例包括鎂化合物(例如氯化鎂等)、氧化鋇等，優(yōu)選氧化鋇。堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-2mol/1mol化合物(3-A)。
用于步驟6-1的溶劑的實例包括醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、TFH等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、乙腈等；水或其混合溶劑和類似物。優(yōu)選甲苯和水或乙醇的混合溶劑，更優(yōu)選甲苯和水的混合溶劑。
0523
化合物[XIIa]可以是市售產(chǎn)物，或可按照已知技術另外合成。尤其優(yōu)選它是乙酰乙酸乙酯。
化合物[XIIa]的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-2mol/1mol化合物(3-A)。
步驟6-1的反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選0℃-50℃，尤其優(yōu)選0℃-30℃。
0524
另外，可在溶劑中，在堿性條件(例如在堿例如乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰等的存在下)或在酸性條件(例如在酸例如鹽酸、硫酸或乙酸等的存在)下，通過使化合物(4-2-A)或其鹽經(jīng)歷脫乙?；磻?，得到化合物(4-A)或其鹽(步驟6-2)。
步驟6-2的堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選2-4mol，尤其優(yōu)選3mol/1mol化合物(4-2-A)。
步驟6-2的酸的用量無特別限制。
步驟6-2的反應條件優(yōu)選為堿性條件，尤其優(yōu)選在乙酸鈉的存在下。
用于步驟6-2的溶劑的實例包括醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；極性溶劑例如乙腈等；水或其混合溶劑等，優(yōu)選乙醇和水的混合溶劑。
步驟6-2的反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選0℃-50℃，尤其優(yōu)選0℃-30℃。
步驟6-2的反應時間通常為20小時-120小時，優(yōu)選24小時-100小時。
在上述步驟6-1后可繼續(xù)進行步驟6-2，無需對上述步驟6-1中得到的化合物(4-2-A)或其鹽進行分離處理。
在該情況下，反應條件優(yōu)選為堿性條件，優(yōu)選反應在乙酸鈉的存在下進行。
堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選2-4mol，尤其3mol/1mol化合物(3-A)。
反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選0℃-50℃，尤其優(yōu)選0℃-30℃。
反應時間通常為20小時-120小時，優(yōu)選24小時-100小時。
0525
步驟7 可通過在溶劑中，使化合物(4-A)或其鹽與化合物(9-1)N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇反應，得到化合物(5-A)。
0526
可按照與上述步驟6相同的方式得到化合物(4-A)或其鹽。
0527
化合物(9-1)可以是市售產(chǎn)物，或可按照已知技術另外合成。
0528
化合物(9-1)的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1.0-2mol，尤其優(yōu)選1.0-1.5mol/1mol化合物(4-A)或其鹽。
0529
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜、乙腈等或其混合溶劑等，優(yōu)選甲苯。
0530
反應溫度通常為20℃-110℃，優(yōu)選70℃-110℃，尤其優(yōu)選90℃-100℃。
0531
反應時間通常為1小時-48小時，優(yōu)選10小時-24小時，更優(yōu)選15小時-24小時。
0532
優(yōu)選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優(yōu)選在氮氣氛下進行。
0533
步驟8 可通過在溶劑中，使化合物(5-A)與化合物(5-1)L-纈氨醇(valinol)((S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇)反應，得到化合物(6-A)。
0534
步驟8-1 可按照與上述步驟7相同的方式得到化合物(5-A)。
化合物(5-1)可以是市售產(chǎn)物，或可按照已知技術另外合成?；衔?5-1)的旋光純度不低于95％對映體過量，優(yōu)選不低于97％對映體過量，更優(yōu)選不低于99％對映體過量。
0535
化合物(5-1)的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-2mol，尤其優(yōu)選1.1-1.3mol/1mol化合物(5-A)。
0536
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜、乙腈等或其混合溶劑等，優(yōu)選甲苯。
0537
反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選0℃-50℃，尤其優(yōu)選0℃-30℃。
0538
反應時間通常為0.5小時-24小時，優(yōu)選0.5小時-12小時，更優(yōu)選0.5小時-3小時。
0539
優(yōu)選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優(yōu)選在氮氣氛下進行。
0540
步驟8-2 可通過在溶劑中使化合物(5-A)與化合物(5-1)反應，直接得到化合物(7)，其中羥基被上述“羥基保護基”保護。
0541
可按已知技術合成被羥基保護基保護的化合物(5-1)。被羥基保護基保護的化合物(5-1)的實例包括(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙胺、(S)-2-甲基-1-(三甲基硅烷氧基甲基)丙胺、(S)-2-甲基-1-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)丙胺、碳酸甲酯2-氨基-3-甲基丁酯和碳酸乙酯2-氨基-3-甲基丁酯。優(yōu)選(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙胺、(S)-2-甲基-1-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)丙胺或碳酸甲酯2-氨基-3-甲基丁酯，尤其優(yōu)選(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙胺。
0542
被羥基保護基保護的化合物(5-1)的旋光純度不低于95％對映體過量，優(yōu)選不低于97％對映體過量，更優(yōu)選不低于99％對映體過量。
0543
被羥基保護基保護的化合物(5-1)的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-2mol，尤其優(yōu)選1.1-1.3mol/1mol化合物(5-A)。
0544
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜、乙腈等或其混合溶劑等，優(yōu)選甲苯。
0545
反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選0℃-50℃，尤其優(yōu)選0℃-30℃。
0546
反應時間通常為0.5小時-24小時，優(yōu)選0.5小時-12小時，更優(yōu)選0.5小時-3小時。
0547
優(yōu)選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優(yōu)選在氮氣氛下進行。
0548
步驟9 可按常規(guī)方法，在溶劑中將保護基引入化合物(6-A)的羥基，得到化合物(7)。
可按照與上述步驟8-1相同的方式得到化合物(6-A)。
0549
例如，當羥基保護基是叔丁基二甲基甲硅烷基時，可通過在溶劑中將堿和叔丁基二甲基甲硅烷基氯加入化合物(6-A)，得到化合物(7)。
0550
叔丁基二甲基甲硅烷基氯的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-2mol，尤其優(yōu)選1-1.3mol/1mol化合物(6-A)。
0551
堿的實例包括三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、咪唑等。優(yōu)選咪唑。
堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-2mol，尤其優(yōu)選1-1.3mol/1mol化合物(6-A)。
0552
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜、乙腈、水等或其混合溶劑類似物。優(yōu)選醚溶劑、烴溶劑、其混合溶劑或類似物，更優(yōu)選四氫呋喃、甲苯、其混合溶劑等。
0553
反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選15℃-70℃，更優(yōu)選40℃-50℃。
0554
反應時間通常為1小時-24小時，優(yōu)選1小時-10小時，更優(yōu)選1小時-5小時。
0555
優(yōu)選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優(yōu)選在氮氣氛下進行。
0556
步驟10 可通過在溶劑中使化合物(7)經(jīng)歷環(huán)化反應，得到化合物(9)?？蓪A和添加劑加入反應系統(tǒng)。
可按照與上述步驟9或上述步驟8-2相同的方式得到化合物(7)。
0557
堿的實例包括碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀，1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一烯等，優(yōu)選碳酸鉀。
0558
堿的用量通常為0.5-10mol，優(yōu)選0.5-2mol，尤其優(yōu)選0.5-1mol/1mol化合物(7)。
0559
添加劑的實例包括季銨鹽例如溴化四正丁銨等；季磷鎓鹽例如溴化四正丁基磷鎓等；冠醚例如18-冠-6等和類似物。優(yōu)選季銨鹽、季磷鎓鹽或冠醚，更優(yōu)選溴化四正丁基磷鎓。
0560
所用添加劑的量通常為0.05-10mol，優(yōu)選0.05-2mol，尤其優(yōu)選0.5-1.0mol/1mol化合物(7)。
0561
可在反應進行期間加入添加劑。
0562
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜、乙腈、水等或其混合溶劑和類似物，優(yōu)選甲苯。
0563
反應溫度通常為20℃-140℃，優(yōu)選80℃-120℃，更優(yōu)選100℃-120℃。
0564
反應時間通常為1小時-48小時，優(yōu)選4小時-36小時，更優(yōu)選8小時-24小時。
0565
優(yōu)選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優(yōu)選在氮氣氛下進行 0566
步驟11 可在溶劑中，在堿性條件(例如在堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等存在下)或在酸性條件(例如在酸例如鹽酸、硫酸等的存在)下，通過使化合物(9)水解，得到化合物(10)或其鹽。
0567
堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-5mol，尤其優(yōu)選1-2mol/1mol化合物(9)。
0568
酸的用量無特別限制。
0569
優(yōu)選反應條件為堿性條件，更優(yōu)選在氫氧化鈉的存在下，尤其優(yōu)選用氫氧化鈉水溶液進行反應。
0570
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜、乙腈、水等或其混合溶劑和類似物，優(yōu)選異丙醇和水的混合溶劑。
0571
反應溫度通常為0℃-150℃，優(yōu)選15℃-100℃，更優(yōu)選65℃-75℃。
0572
反應時間通常為1小時-24小時，優(yōu)選1小時-12小時，更優(yōu)選1小時-8小時。
0573
對于后處理，可通過活性碳或萃取操作處理，純化化合物(10)。例如，當反應條件是堿性條件時，可進行活性碳處理，活性碳的用量無任何限制。另外，當鹽酸或類似物用于萃取操作時，用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-5mol，尤其優(yōu)選1-2mol/1mol化合物(9)。
0574
用于萃取操作的溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酮溶劑例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁酮、甲基異丙酮等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；極性溶劑例如乙腈等或其混合溶劑和類似物，優(yōu)選甲苯、庚烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、丙酮、甲乙酮、甲基異丁酮、甲基異丙酮和茴香醚。
0575
也可用化合物(1-B)制備作為抗HIV藥物(化合物)的化合物(10)或其鹽，化合物(1-B)是其中R是氟原子的化合物(1)。
0576

0577
在上述流程中，R100是C1-C4烷基，R300是C1-C4烷基，X100是鹵原子，X200是鹵原子，M是金屬原子M，RC2是羧基保護基。
0578
可按照與上述步驟1相同的方式，通過使化合物(1-B)或其鹽與鹵化劑反應，得到化合物(2-B)或其鹽?；衔?1-B)或其鹽可以是市售產(chǎn)物，或可按已知技術另外合成。
可按照與上述步驟2相同的方式，通過使化合物(2-B)或其鹽經(jīng)歷羧基保護反應，得到化合物(2-1-B)。
可按照與上述步驟3相同的方式，通過使化合物(2-1-B)與化合物(8-1’)反應，得到化合物(2-2-B)。
可按照與上述步驟4相同的方式，通過使化合物(2-2-B)水解，得到化合物(2-3-B)或其鹽。
可按照與上述步驟5相同的方式，通過使化合物(2-3-B)或其鹽與氯化劑反應，得到化合物(3-B)。
可按照與上述步驟6相同的方式，通過使化合物(3-B)與化合物(3-1)反應，用酸處理得到的化合物，通過化合物(4-1-B)或其鹽得到化合物(4-B)或其鹽。
或者，可按照與上述步驟6-1和步驟6-2相同的方式，在溶劑中，使化合物(3-B)與式[XIIa]反應，使得到的化合物(4-2-B)經(jīng)歷脫乙酰化反應，得到化合物(4-B)或其鹽。
0579
可按照與上述步驟7相同的方式，通過使化合物(4-B)或其鹽與化合物(9-1)反應，得到化合物(5-B)。
可按照與上述步驟8-1相同的方式，通過使化合物(5-B)與化合物(5-1)反應，得到化合物(6-B)。
0580
步驟12 可通過在溶劑中使化合物(6-B)經(jīng)歷環(huán)化反應，得到化合物(8)(步驟12)。
可酌情將堿加入反應系統(tǒng)。
堿的實例包括碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀，1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯等，優(yōu)選碳酸鉀。
堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-5mol，尤其優(yōu)選1-2mol/1mol化合物(6-B)。
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、乙腈等；乙酸乙酯或其混合溶劑和類似物，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。
反應溫度通常為室溫-150℃，優(yōu)選50℃-100℃或60℃-110℃。
反應時間通常為1小時-24小時，優(yōu)選5小時-12小時，尤其優(yōu)選8小時-10小時。
0581
步驟13 可通過在溶劑中，在堿性條件(例如在堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等的存在下)或在酸性條件(例如在酸例如鹽酸、硫酸等的存在)下，使化合物(8)水解，得到化合物(10)。
堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-5mol，尤其優(yōu)選1-2mol/1mol化合物(8)。
酸的用量無特別限制。
優(yōu)選反應條件為堿性條件，特別優(yōu)選反應在氫氧化鈉的存在下進行。
溶劑的實例包括醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、乙腈等；水或其混合溶劑和類似物；優(yōu)選乙醇和水的混合溶劑。
反應溫度優(yōu)選為0℃-100℃，更優(yōu)選40℃-60℃。
反應時間優(yōu)選為0.5小時-12小時，優(yōu)選0.5小時-3小時。
在后處理中，反應混合物的pH優(yōu)選為3-5。
0582
可通過重結晶將得到的化合物(10)純化。溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶劑例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酮溶劑例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁酮等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、茴香醚等；醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜、乙腈、水等或其混合溶劑和類似物，優(yōu)選乙醇和水和甲苯的混合溶劑。
0583
以下所示為化合物[I]的制備方法和由化合物[I]制備化合物[III]的方法。
制備方法-1 以下流程中所示為特征在于在金屬原子M1的存在下使化合物[II]與化合物[IV]反應的化合物[I]或其鹽的制備方法。
0584

0585
其中M1是金屬原子例如鋅等，各符號定義同上。
步驟I 可通過先在溶劑中使金屬原子與鹵化物和烷基甲硅烷基化合物反應，然后使反應混合物與化合物[II]溶液反應，得到由式[IIa]代表的化合物(下文中有時縮寫為化合物[IIa])。
化合物[II]可以是市售產(chǎn)物，或可按照已知技術另外合成。尤其優(yōu)選它是3-氯-2-氟代芐基氯。
金屬原子M1的用量通常為1-5mol，優(yōu)選1-1.5mol/1mol化合物[II]。
鹵化物的實例包括1，2-二溴乙烷等，優(yōu)選1，2-二溴乙烷。
鹵化物的用量為0.01-0.1mol，優(yōu)選0.01-0.02mol/1mol化合物[II]。
烷基甲硅烷基化合物的實例包括三甲基甲硅烷基氯等，優(yōu)選三甲基甲硅烷基氯。
烷基甲硅烷基化合物用量為0.01-0.1mol，優(yōu)選0.01-0.02mol/1mol化合物[II]。
溶劑的實例包括醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃(THF)等；烴溶劑例如甲苯、己烷等。優(yōu)選的溶劑的實例包括醚溶劑，尤其優(yōu)選THF。
溶劑用量通常為1-20ml，優(yōu)選2-5ml/1g鹵化物。
反應溫度通常為0℃-100℃，尤其優(yōu)選20℃-65℃。
反應時間通常為1小時-24小時，優(yōu)選1小時-12小時，尤其優(yōu)選3小時-8小時。
優(yōu)選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優(yōu)選在氮氣氛下進行。
0586
步驟II 可通過在醇溶劑中，在酸性條件，使式[X]代表的化合物(下文中有時縮寫為化合物[X])經(jīng)歷羧基保護反應(例如酯化反應)，使得到的化合物與鹵化劑反應，得到化合物[IV]。
0587
可按照本領域普通技術人員已知方法進行羧基保護基反應。
以下說明作為羧基保護基反應的一個實例的酯化反應。但是，本領域普通技術人員可以理解羧基保護基反應不限于此。
0588
(酯化反應) 化合物[X]可以是市售產(chǎn)物，或可按照已知技術另外合成。
酸的實例包括三氟甲磺酸、乙酸、硫酸、濃硫酸等，優(yōu)選硫酸。
相對于化合物[X]，所用的酸的當量數(shù)為0.1-1.0，優(yōu)選0.2-0.3。
反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選30℃-80℃，尤其優(yōu)選60℃-70℃。
反應時間通常為1小時-48小時，優(yōu)選6小時-12小時。
0589
(鹵化) 鹵化劑的實例包括溴、碘、N-溴代琥珀酰亞胺、N-碘代琥珀酰亞胺等，優(yōu)選溴。
鹵化劑的用量通常為1-5mol，優(yōu)選1-3mol/1mol化合物[X]。
另外，為處理游離鹵素，可酌情加入亞硫酸鹽(例如亞硫酸鈉等)。
亞硫酸鹽的用量通常為1-5mol，優(yōu)選1-2mol/1mol化合物[X]。
溶劑的實例包括醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、乙腈等和類似物。優(yōu)選醇溶劑，尤其優(yōu)選甲醇。
溶劑的用量通常為1-20ml，優(yōu)選10-12ml/1g化合物[X]。
反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選20℃-50℃。
反應時間通常為1小時-48小時，優(yōu)選1小時-12小時，尤其優(yōu)選1-5小時。
0590
步驟III 可在溶劑中，在催化劑的存在下，酌情在配體的存在下，通過使化合物[IIa]與化合物[IV]反應，得到化合物[I]或其鹽。
化合物[IIa]的用量通常為1-5mol，優(yōu)選1-2mol/1mol化合物[IV]。
催化劑的實例包括鈀催化劑例如 二(二亞芐基丙酮)合鈀， 三(二亞芐基丙酮)合二鈀， 二氯二(三苯基膦)合鈀， 二氯二(芐腈)合鈀， 二氯乙二胺鈀、乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)合鈀、二氯二(三苯基膦)合鈀(II)，鈀-碳等；鎳催化劑等，優(yōu)選三(二亞芐基丙酮)合二鈀。
配體的實例包括三苯基膦、三(2-甲苯基)膦、三(2-呋喃基)膦等，優(yōu)選三苯基膦。
配體和催化劑的用量通常分別為0.01-0.1mol，優(yōu)選0.02-0.07mol，尤其優(yōu)選0.02-0.06mol/1mol化合物(IV)。
溶劑的實例包括醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、1，3-二氧戊環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF等；烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；極性溶劑例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、乙腈等和類似物，優(yōu)選1-甲基-2-吡咯烷酮。
溶劑的用量通常為1-20ml，優(yōu)選10-15ml/1g化合物[IV]。
反應溫度通常為室溫-100℃，優(yōu)選70℃-90℃。
反應時間通常為1小時-24小時，優(yōu)選1小時-6小時。
優(yōu)選反應在氬氣或氮氣氛下，尤其優(yōu)選在氮氣氛下進行。
當將所用的催化劑除去時，優(yōu)選用堿例如氯化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、二亞乙基三胺、乙二胺等，尤其優(yōu)選氯化銨水溶液或乙二胺水溶液處理反應混合物。
堿的用量無特別限制，只要可除去所用的催化劑。
0591
制備方法-2 在以下流程中示出由化合物[I]或其鹽通過β-酮酸酯化合物[V]制備化合物[III]或其鹽的方法。用化合物[I’]作原料，化合物[I’]是其中RC1是羧基保護基的化合物[I]。當RC1是氫原子時，用化合物[Ia]作原料。
0592

0593
其中RC1’是羧基保護基，RC2是羧基保護基，RC5和RC6相同或不同，各自是C1-4烷基，或和相鄰氮原子一起任選形成5元或6元雜環(huán)，RC10和RC11相同或不同，各自是C1-4烷基，X4是鹵原子，M是金屬原子M，其它符號定義同上。
0594
步驟IV 可在溶劑中，在堿性條件(例如在堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等存在下)或在酸性條件(例如在酸例如鹽酸、硫酸的存在)下，通過使化合物[I’]或其鹽水解，得到化合物[Ia]或其鹽?；衔颷Ia]的鹽定義同本發(fā)明化合物的“藥學上可接受的鹽”的上述定義。
溶劑的實例包括醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF等；極性溶劑例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、乙腈等；水或其混合溶劑和類似物，優(yōu)選1-甲基-2-吡咯烷酮和水的混合溶劑。
堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-2mol/1mol化合物[I’]。
酸的用量無特別限制。
優(yōu)選反應條件為堿性條件，更優(yōu)選在氫氧化鈉的存在下，尤其優(yōu)選用氫氧化鈉水溶液進行反應。
反應溫度通常為室溫-100℃，優(yōu)選室溫-40℃。
反應時間通常為1小時-24小時，優(yōu)選3小時-5小時。
0595
步驟V 可按照常規(guī)方法，通過在溶劑中使化合物[Ia]或其鹽與鹵化劑反應，得到化合物[Ib]或其鹽?；衔颷Ib]的鹽定義同本發(fā)明化合物的“藥學上可接受的鹽”的上述定義。
氯化劑的實例包括磷酰氯、草酰氯、亞硫酰氯等，優(yōu)選亞硫酰氯。
氯化劑的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-2mol/1mol化合物[Ia]。
當用亞硫酰氯作氯化劑時，可酌情加入堿(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等)。
堿的用量無特別的限制。
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；乙酸乙酯等，優(yōu)選甲苯。
反應溫度通常為室溫-100℃，優(yōu)選50℃-100℃，尤其優(yōu)選70℃-90℃。
反應時間通常為1小時-10小時，優(yōu)選1小時-3小時。
0596
步驟VI-1 可在溶劑中，在堿的存在下，通過使化合物[Ib]或其鹽和β-酮酸酯化合物[XIIa]反應，得到化合物[XI]或其鹽，它是β-二酮酸酯。化合物[XI]的鹽定義同本發(fā)明化合物的“藥學上可接受的鹽”的上述定義。
堿(配體)的實例包括鎂化合物(例如氯化鎂等)或氧化鋇等。
優(yōu)選氧化鋇作為堿。
堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-2mol/1mol化合物[Ib]。
溶劑的實例包括醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、乙腈等；水或其混合溶劑和類似物。優(yōu)選甲苯和水或乙醇的混合溶劑，更優(yōu)選甲苯和水的混合溶劑。
0597
化合物[XIIa]可以是市售產(chǎn)物，或可按照已知技術另外合成。尤其優(yōu)選它是乙酰乙酸乙酯。
化合物[XIIa]的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-2mol/1mol化合物[Ib]。
反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選0℃-50℃，尤其優(yōu)選0℃-30℃。
0598
步驟VI-2 可在溶劑中，在堿和螯合劑的存在下，通過使化合物[Ib]或其鹽與丙二酸單酯化合物[XIIb]反應，用酸處理得到的化合物，得到化合物[V]或其鹽，它是β-二酮酸酯。化合物[V]的鹽定義同本發(fā)明化合物的“藥學上可接受的鹽”的上述定義。
在化合物[XIIb]中，M是金屬原子M。
化合物[XIIb]可以是市售產(chǎn)物，或可按照已知技術另外合成。尤其優(yōu)選它是丙二酸乙酯鉀。
化合物[XIIb]的用量通常為1-10mol，優(yōu)選2-4mol/1mol化合物[Ib]。
堿的實例包括三乙胺等，優(yōu)選三乙胺。
堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選2-4mol/1mol化合物[Ib]。
螯合劑的實例包括鎂化合物例如氯化鎂(II)等，優(yōu)選氯化鎂(II)。
螯合劑的用量通常為1-10mol，優(yōu)選2-4mol/1mol化合物[Ib]。
溶劑的實例包括醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、乙腈等和類似物。優(yōu)選醚溶劑，更優(yōu)選THF。
酸的實例包括乙酸、鹽酸、硫酸等，優(yōu)選鹽酸。
酸的用量無特別限制。
反應溫度通常為室溫-100℃，優(yōu)選60℃-80℃。
反應時間通常為1小時-12小時，優(yōu)選3小時-8小時。
0599
步驟VII 可在溶劑中，在堿性條件(例如在堿例如乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰等的存在下)或在酸性條件(例如在酸例如鹽酸、硫酸或乙酸等的存在)下，通過使化合物[XI]或其鹽經(jīng)歷脫乙?；磻?，得到化合物[V]或其鹽。
堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選2-4mol，尤其優(yōu)選3mol/1mol化合物[XI]。
酸的用量無特別限制。
優(yōu)選反應條件為堿性條件，尤其優(yōu)選在乙酸鈉的存在下進行反應。
溶劑的實例包括醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；極性溶劑例如乙腈等；水或其混合溶劑和類似物。
優(yōu)選溶劑為乙醇和水的混合溶劑。
反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選0℃-50℃，尤其優(yōu)選0℃-30℃。
反應時間通常為20小時-120小時，優(yōu)選24小時-100小時。
在上述步驟VI-1后可繼續(xù)進行步驟VII，無需對上述步驟VI-1中得到的化合物[XI]進行分離處理。
在該情況下，反應條件優(yōu)選為堿性條件，尤其優(yōu)選反應在乙酸鈉的存在下進行。
堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選2-4mol，尤其優(yōu)選3mol/1mol化合物[Ib]。
反應溫度通常為0℃-100℃，優(yōu)選0℃-50℃，尤其優(yōu)選0℃-30℃。
反應時間通常為20小時-120小時，優(yōu)選24小時-100小時。
0600
步驟VIII 可通過在溶劑中使化合物[VI]或其鹽與化合物[XVII]反應，得到化合物[VI]?；衔颷VI]的鹽定義同本發(fā)明化合物的“藥學上可接受的鹽”的上述定義。
化合物[XVII]可以是市售產(chǎn)物，或可按照已知技術另外合成。優(yōu)選它是N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇。
化合物[XVII]的用量通常為1-20mol，優(yōu)選1-10mol，尤其優(yōu)選1-2mol/1mol化合物[V]。
溶劑的實例包括醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF等；烴溶劑例如甲苯、己烷等和類似物，優(yōu)選甲苯。
反應溫度通常為20℃-100℃，優(yōu)選75℃-90℃。
反應時間優(yōu)選為1小時-24小時，優(yōu)選3小時-5小時。
0601
步驟IX 可通過在溶劑中使化合物[VI]或其鹽與化合物[XVI]反應，得到化合物[VII]。
化合物[XVI]可以是市售產(chǎn)物，或可按照已知技術另外合成。尤其優(yōu)選它是(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇。
化合物[XVI]的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-5mol，尤其1-2mol/1mol化合物[VI]。
可酌情將堿加入反應系統(tǒng)。
堿的實例包括三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鉀等。
堿的用量無特別限制。
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、乙腈等；乙酸乙酯或其混合溶劑和類似物，優(yōu)選甲苯。
反應溫度通常為室溫-100℃，優(yōu)選室溫-70℃，尤其優(yōu)選室溫-50℃。
反應時間優(yōu)選為1小時-12小時，優(yōu)選1小時-8小時，尤其優(yōu)選1.5小時-5小時。
反應后的反應系統(tǒng)的pH優(yōu)選為7-8。
0602
步驟X 可通過在溶劑中使化合物[VII]經(jīng)歷環(huán)化反應，得到化合物[VIII]或其鹽。化合物[VIII]的鹽定義同本發(fā)明化合物的“藥學上可接受的鹽”的上述定義。
可酌情將堿加入反應系統(tǒng)。
堿的實例包括碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀，1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯等，優(yōu)選碳酸鉀。
堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-5mol，尤其優(yōu)選1-2mol/1mol化合物(VII)。
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、乙腈等；乙酸乙酯或其混合溶劑和類似物，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
反應溫度通常為室溫-150℃，優(yōu)選50℃-100℃或60℃-110℃。
反應時間通常為1小時-24小時，優(yōu)選5小時-12小時，尤其優(yōu)選8小時-10小時。
0603
步驟XI 可通過在溶劑中，在堿性條件(例如在堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等的存在下)或在酸性條件(例如在酸例如鹽酸、硫酸等的存在)下，使化合物[VIII]或其鹽水解，得到化合物[III]或其鹽?；衔颷III]的鹽定義同本發(fā)明化合物的“藥學上可接受的鹽”的上述定義。
堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-5mol，尤其優(yōu)選1-2mol/1mol化合物[VIII]。
酸的用量無特別限制。
反應條件優(yōu)選為堿性條件，尤其優(yōu)選在氫氧化鈉的存在下進行反應。
溶劑的實例包括醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、乙腈等；水或其混合溶劑等；優(yōu)選乙醇和水的混合溶劑。
反應溫度優(yōu)選為0℃-100℃，更優(yōu)選40℃-60℃。
反應時間優(yōu)選為0.5小時-12小時，優(yōu)選0.5小時-3小時。
在后處理中，反應混合物的pH優(yōu)選為3-5。
0604
制備方法-3 用在制備方法-2中得到的化合物[Ib]或其鹽，通過化合物[VIII](其為3-氨基丙烯酸酯衍生物)制備化合物[III]或其鹽的方法在以下流程中列出。
0605


0606
其中RC7是C1-4烷基，RC8和RC9相同或不同，各自是C1-4烷基，或和相鄰氮原子一起任選形成5元或6元雜環(huán)，其它符號定義同上。
0607
步驟XII 可在溶劑中，在堿的存在下，通過使在制備方法-2的步驟V中得到的化合物[Ib]或其鹽與化合物[XIV]反應，得到化合物[XIII]。
化合物[XIV]可以是市售產(chǎn)物，或可按照已知技術另外合成。尤其優(yōu)選它是3-二甲基氨基丙烯酸乙酯。
化合物[XIV]的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-3mol，尤其優(yōu)選1-2mol/1mol化合物[Ib]。
堿的實例包括三乙胺、N，N-二異丙胺、碳酸鉀、吡啶等，優(yōu)選N，N-二異丙胺。
堿的用量無特別限制。
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF等；極性溶劑例如乙腈等；乙酸乙酯或其混合溶劑和類似物，優(yōu)選甲苯。
反應溫度通常為室溫-100℃，更優(yōu)選70℃-80℃。
反應時間通常為1小時-12小時，優(yōu)選6小時-12小時。
0608
步驟XIII(與制備方法-2的步驟IX相似) 可通過在溶劑中使化合物[XIII]與化合物[XVI]反應，得到化合物[IX]。
化合物[VXI]可以是市售產(chǎn)物，或可按照已知技術另外合成。尤其優(yōu)選它是(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇。
化合物[XVI]的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-5mol，尤其優(yōu)選1-2mol/1mol化合物[XIII]。
可酌情將堿加入反應系統(tǒng)。
堿的實例包括三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鉀等。
堿的用量無特別限制。
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、乙腈等；乙酸乙酯或其混合溶劑和類似物，優(yōu)選甲苯。
反應溫度優(yōu)選為室溫-100℃，優(yōu)選室溫-70℃，尤其優(yōu)選室溫-50℃。
反應時間通常為1小時-12小時，優(yōu)選1小時-8小時，尤其優(yōu)選1.5小時-5小時。
反應后，反應系統(tǒng)的pH優(yōu)選為7-8。
0609
步驟XIV(與制備方法-2的步驟X相似) 可通過在溶劑中使化合物[IX]經(jīng)歷環(huán)化反應，得到化合物[XV]或其鹽?；衔颷XV]的鹽定義同本發(fā)明化合物的“藥學上可接受的鹽”的上述定義。
可酌情將堿加入反應系統(tǒng)。
堿的實例包括碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀，1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯等，優(yōu)選碳酸鉀。
堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-5mol，尤其優(yōu)選1-2mol/1mol化合物(IX)。
溶劑的實例包括烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、乙腈等；乙酸乙酯或其混合溶劑和類似物，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
反應溫度通常為室溫-150℃，優(yōu)選50℃-100℃或60℃-110℃。
反應時間通常為1小時-24小時，優(yōu)選5小時-12小時，尤其優(yōu)選8小時-10小時。
0610
步驟XV(與制備方法-2的步驟XI相似) 可通過在溶劑中，在堿性條件(例如在堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等的存在下)或在酸性條件(例如在酸例如鹽酸、硫酸等的存在)下，使化合物[XV]或其鹽水解，得到化合物[III]或其鹽。
堿的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-5mol，尤其優(yōu)選1-2mol/1mol化合物[XV]。
酸的用量無特別限制。
優(yōu)選反應條件為堿性條件，尤其優(yōu)選在氫氧化鈉的存在下進行反應。
溶劑的實例包括醇溶劑例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；烴溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜、乙腈等；水或其混合溶劑和類似物；優(yōu)選乙醇和水的混合溶劑。
反應溫度優(yōu)選為0℃-100℃，更優(yōu)選40℃-60℃。
反應時間優(yōu)選為0.5小時-12小時，優(yōu)選0.5小時-3小時。
在后處理中，反應混合物的pH優(yōu)選為3-5。
實施例
0611
以下具體說明具有整合酶抑制活性的可用作抗HIV藥物的合成中間體的化合物及其制備方法，和用該合成中間體制備抗HIV藥物的方法。本領域普通技術人員可以理解，本發(fā)明不限于這些實施例。
0612
參照實施例1 溴化3-氯2-氟代芐基鋅的合成 0613

0614
在氬氣氛下，將鋅粉(3.18g)懸浮于四氫呋喃(8ml)，在60℃下，依次加入1，2-二溴乙烷(0.061g，0.3mol)和三甲基甲硅烷基氯(0.071g，0.65mol)，將混合物攪拌30min。在60℃下，將3-氯-2-氟代芐基氯(7.48g，32.5mol)的四氫呋喃(20ml)溶液滴加到以上制備的溶液中。加熱下，將混合物再攪拌1小時，得到溴化3-氯2-氟代芐基鋅的四氫呋喃溶液。
0615
參照實施例2 氯化3-氯-2-氟代芐基鋅的合成 0616

0617
在氬氣氛下，將鋅粉(1.44g)懸浮于四氫呋喃(3.6ml)中，在60℃下，依次加入1，2-二溴乙烷(38mg)和三甲基甲硅烷基氯(43mg)，將混合物攪拌30min。在60℃下，將3-氯-2-氟代芐基氯(3.58g)的四氫呋喃(9ml)溶液滴加到以上制備的溶液中。加熱下，將混合物再攪拌1小時，制備氯化3-氯2-氟代芐基鋅的四氫呋喃溶液。
0618
(實施例1) 步驟1 5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸的合成 0619

0620
將2，4-二甲氧基苯甲酸(30.0g)懸浮于乙酸(180ml)中。將溴(27.6g)/乙酸(60ml)溶液緩慢滴加到懸浮液中，滴加結束后，將混合物在25℃下攪拌2小時，經(jīng)HPLC證實反應終止。將亞硫酸鈉(2.10g)和水(360ml)的水溶液滴加到反應混合物中。滴加結束后，將混合物在25℃下攪拌1小時。將沉淀結晶過濾，用水(150ml)洗滌4次，真空干燥，得到5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸，為白色結晶(41.2g)(96％)。
0621
步驟2 5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯的合成 0622

0623
將5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸(10.0g)和濃硫酸(2.4g)加入甲醇(80ml)中。在70℃下反應5小時后，經(jīng)HPLC證實反應完成。將反應混合物冷卻，用2mol/L氫氧化鈉水溶液調至pH7，加入乙酸乙酯(50ml)。將混合物中的有機溶劑減壓蒸發(fā)。向濃縮的殘留物中加入乙酸乙酯(50ml)，將混合物再減壓濃縮。向濃縮的殘留物中加入乙酸乙酯(70ml)，將混合物攪拌，分配。將得到的有機層依次用水(50ml)、5％碳酸氫鈉(50ml)和水(50ml)洗滌。洗滌后，將乙酸乙酯減壓蒸發(fā)，得到5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(9.4g)(90％)。
0624
步驟3 5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯的合成 0625

0626
在氮氣氛下，將三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(318mg)和三苯基膦(286mg)加入THF(40ml)中，將混合物在室溫下攪拌1小時。在室溫下，依次滴加入在上述步驟2中得到的5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g)/1-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)和29％溴化3-氯-2-氟代芐基鋅的四氫呋喃溶液(23.4g)。滴加后，將混合物在65℃下攪拌2小時，經(jīng)HPLC證實反應完成。將反應混合物冷卻后，加入甲苯(75ml)和12.5％氯化銨水溶液(50ml)，將混合物充分攪拌，棄去水層。將有機層依次用25％氯化銨水溶液(25ml)洗滌、用2％乙二胺水溶液(25ml)洗滌兩次和用10％鹽水(25ml)洗滌三次。洗滌后，將溶劑減壓蒸發(fā)，得到5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(6.81g)。該產(chǎn)物直接用于下一步。
0627
步驟4 5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲酸的合成 0628

0629
將5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯溶于異丙醇(20ml)，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(30ml)。將混合物70℃下攪拌3小時，經(jīng)HPLC證實反應完成。將反應混合物冷卻至室溫后，加入活性碳(Sirasagi A)(1.0g)。攪拌后，將混合物用纖維素粉末(KC FLOCK)過濾。將反應容器和濾器用異丙醇(5ml)/水(5ml)溶液洗滌，將洗液與濾液合并。將水(20ml)和己烷(20ml)加入得到的濾液中，攪拌后，將有機層除去。將水層用己烷(20ml)再次洗滌。將水層用冰冷卻，在10℃下，加入甲基異丙酮(50ml)，同時滴加2mol/L鹽酸溶液(10ml)。加入后，將混合物在室溫下攪拌，棄去水層。將有機層用10％鹽水(20ml)洗滌兩次。洗滌后，將溶劑減壓蒸發(fā)，得到5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲酸(4.8g)，收率81％，按步驟2中得到的5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯計)。
0630
步驟5 5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲酰氯的合成 0631

0632
在氮氣氛下，將5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲酸(4.7g)溶于DMF/甲苯溶液(25ml)(DMF濃度300ppm)。在75℃下，將亞硫酰氯(2.1g)滴加到該溶液中。在75℃下攪拌1小時后，經(jīng)HPLC證實反應完成。將甲苯和過量亞硫酰氯減壓蒸發(fā)。將甲苯(20ml)加入濃縮的殘留物中，將混合物再減壓濃縮，得到5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲酰氯(5.07g)。將THF(15ml)加入其中，得到酰氯(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲酰氯)的THF懸浮液，將其直接用于下一步。
0633
步驟6 3-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的合成 0634

0635
在氮氣氛下，將THF(5.23g)緩慢滴加到無水氯化鎂(3.45g)的乙酸乙酯(30ml)懸浮液中。滴加結束后，將混合物在75℃下攪拌2小時，使無水氯化鎂溶解。將溶液滴加到丙二酸乙酯鉀(4.94g)和三乙胺(4.40g)的乙酸乙酯(20ml)冰冷懸浮液中。滴加結束后，將懸浮液升溫至70℃。在70℃下，向該懸浮液中緩慢滴加在上述步驟5中得到的酰氯的THF懸浮液。滴加結束后，將混合物在70℃下攪拌0.5小時，經(jīng)HPLC證實反應完成。在冰冷卻下，將2N鹽酸(30ml)滴加到反應混合物中，將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將有機層分離，依次用水(25ml)洗滌、用5％碳酸氫鈉(25ml)洗滌兩次和用水(25ml)洗滌。洗滌后，將溶劑減壓蒸發(fā)，將甲苯(25ml)加入濃縮的殘留物中，將混合物再次減壓濃縮，得到3-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(5.52g)。
0636
步驟7 2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲?；?-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的合成 0637

0638
在氮氣氛下，將3-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(2.76g)和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(1.36g)溶于甲苯。將該溶液在95℃下攪拌10小時，經(jīng)HPLC證實反應完成。將反應混合物冷卻至室溫，得到2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲?；?-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的甲苯溶液。將反應混合物直接用于下一步。
0639
步驟8 2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲?；?-3-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯的合成 0640

0641
在氮氣氛下，將L-纈氨醇(valinol)(1.05g)加入在上述步驟7中得到的反應混合物中。在室溫下攪拌3小時后，經(jīng)HPLC證實反應完成。將1mol/L鹽酸(15ml)加入反應混合物中，攪拌后，將甲苯層分離。將甲苯層進一步依次用1mol/L鹽酸(15ml)、水(15ml)、5％碳酸氫鈉水溶液(15ml)和水(15ml)洗滌。洗滌后，將甲苯減壓蒸發(fā)，將甲苯(10ml)加入濃縮的殘留物中，將混合物再次減壓濃縮，得到2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲?；?-3-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯(3.48g)。反應混合物直接用于下一步。
0642
步驟9 2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲?；?-3-((S)-1-(叔丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯的合成 0643

0644
在氮氣氛下，將在上述步驟8中得到的2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯和咪唑(646mg)加入THF(9.4ml)中。在50-70℃下，將叔丁基二甲基甲硅烷基氯的50％甲苯溶液(2.39g)滴加到以上溶液中。滴加完成后，將混合物在50-70℃下攪拌3小時，反應經(jīng)HPLC證實完成。將反應混合物冷卻，加入THF(19ml)和10％鹽水(24ml)，攪拌后，將混合物分配。將有機層用10％鹽水(24ml)洗滌兩次。洗滌后，將THF減壓蒸發(fā)，將甲苯(21ml)加入濃縮的殘留物中，將混合物再次減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過柱層析(乙酸乙酯/己烷(1v/2v))使其純化，得到2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲?；?-3-((S)-1-(叔丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯(3.62g，收率79.7％，按步驟4中得到的5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲酸計)，為黃色油狀物。
0645
步驟10 1-[(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟代芐基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的合成 0646

0647
在氮氣氛下，將2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2，4-二甲氧基苯甲?；?-3-((S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯(2.0g)加入甲苯(12ml)，加入碳酸鉀(444mg)和溴化四正丁基磷鎓(1.09g)。在110℃下攪拌22小時后，依次加入溴化四正丁基磷鎓(0.55g)和碳酸鉀(44mg)，經(jīng)HPLC證實反應終止。將反應混合物冷卻，然后冷卻至室溫，加入THF(16ml)和10％鹽水(16ml)。將混合物攪拌并分離。有機層用10％鹽水(16ml)洗滌兩次。洗滌后，將THF減壓蒸發(fā)，得到粗1-[(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟代芐基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯，為固體。通過柱層析(乙酸乙酯/己烷(2v/3v))使其純化，得到1-[(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟代芐基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(937mg，收率49.6％)，為黃-白色固體。
0648
步驟11 6-(3-氯-2-氟代芐基)-1-[(S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸的合成 0649

0650
將1-[(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟代芐基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(900mg)加入異丙醇(3.6ml)中，加入1N氫氧化鈉(3.6ml)。在70℃下攪拌3小時后，經(jīng)HPLC證實反應完成。將反應混合物冷卻，冷卻至室溫。加入正庚烷(5ml)，攪拌后，將混合物分離。將水層用正庚烷(5ml)洗滌，將35％鹽酸(400mg)加入水層，加入甲基·異丙基酮(10ml)，攪拌后，將混合物分離。將有機層依次用8.5％碳酸氫鈉水溶液(5ml)(3次)、含氯化鈉(250mg)的0.5N鹽酸(5ml)和10％鹽水(5ml)洗滌。洗滌后，將甲基·異丙基酮減壓蒸發(fā)，得到6-(3-氯-2-氟代芐基)-1-[(S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(680mg，收率99.3％)，為黃-白色固體。
經(jīng)鑒定，實施例1，步驟11中得到的化合物為化合物(10)。
0651
各步驟中的標題化合物的性質數(shù)據(jù)如下。
0652
表1

0653
表2

0654
以下闡述用于上述實施例1的HPLC分析條件。
HPLC分析條件 分析方法1(實施例1，步驟1-步驟3) 分析條件 柱AM-302 5μm(150mm×4.6mmi，d，)(YMC) 柱溫40℃ 流動相流動相A0.01％TFA(三氟乙酸)水溶液 流動相B0.01％TFA乙腈溶液梯度程序 0655
表3

0656
流速1.0ml/min 檢測UV 220nm 分析時間55min 0657
分析方法2(實施例1，步驟4-步驟8) 分析條件 柱Inertsil ODS-80A 5μm(150mm×4.6mm i，d，)(GL Sciences Inc) 柱溫40℃ 流動相流動相A0.01％TFA水溶液 流動相B0.01％TFA乙腈溶液梯度程序 0658
表4

0659
流速1.0ml/min 檢測UV 220nm 分析時間55min 0660
分析方法3(實施例1，步驟9-步驟11) 分析條件 柱Inertsil ODS-80A 5μm(150mm×4.6mm i，d，)(GL Sciences Inc) 柱溫40℃ 流動相流動相A0.01％ TFA水溶液 流動相B0.01％TFA乙腈溶液梯度程序 0661
表5

0662
流速1.0ml/min 檢測UV 220nm 分析時間65min 0663
然后，具體說明可用作具有整合酶抑制活性的抗HIV藥物的合成中間體的式[I]代表的本發(fā)明化合物及其制備方法，和用合成中間體制備抗HIV藥物的方法。但是，本發(fā)明不限于這些實施例。
0664
(實施例2) 步驟1 溴化3-氯-2-氟代芐基鋅的合成 0665

0666
在氬氣氛下，將鋅粉(3.18g)懸浮于四氫呋喃(8ml)中，在60℃下，依次加入1，2-二溴乙烷(0.061g，0.32mol)和三甲基甲硅烷基氯(0.071g，0.65mol)，將混合物攪拌30min。在60℃下，將3-氯-2-氟代芐基溴(7.48g，32.5mol)的四氫呋喃(20ml)溶液滴加到以上制備的溶液中。加熱下，將混合物再攪拌1小時，得到溴化3-氯-2-氟代芐基鋅的四氫呋喃溶液。
步驟II 5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成 0667

0668
在冰冷卻下攪拌，將濃硫酸(14ml)滴加到甲醇(840ml)。然后，加入2-氟-4-甲氧基苯甲酸(70.0g)，將混合物在65℃下攪拌14小時。將反應混合物冷卻后，在冰冷卻下攪拌，向其中滴加溴(152g)。滴加結束后，讓混合物升溫至室溫，攪拌20小時。依次加入水(840ml)和亞硫酸鈉(71.9g)。加入后，再將混合物攪拌2小時，過濾收集沉淀的結晶。將結晶沉淀用水(210ml)洗滌兩次，溶于甲苯(560ml)。將該甲苯溶液依次用5％碳酸氫鈉水溶液(280ml)和水(280ml，兩次)洗滌。將有機層減壓濃縮，將1-甲基-2-吡咯烷烷酮(700ml)加入殘留物，使其溶解，得到5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯溶液。
經(jīng)HPLC鑒定，該化合物為標題化合物。
HPLC條件 柱Inertsil ODS-80A(4.6mm×150mm i，d，)(GL Sciences Inc) 流動相A0.01％ TFA水溶液 流動相B0.01％ TFA-MeCN溶液 流速1ml/min 柱溫40℃ 分析時間35min 梯度 0669
步驟III 5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成 0670

0671
在氮氣氛、室溫、攪拌下，依次將三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(6.63g)和三苯基膦(5.98g)加入1-甲基-2-吡咯烷酮(350ml)中，將混合物攪拌1小時。依次滴加由實施例2，步驟II制備的5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液和由實施例2，步驟I制備的溴化3-氯-2-氟芐基鋅的四氫呋喃溶液。滴加后，將混合物在85℃下攪拌2小時，冷卻。向反應混合物中加入甲苯(560ml)和12.5％氯化銨水溶液(980ml)，攪拌混合物。將有機層依次用25％氯化銨水溶液(490ml)、2％乙二胺溶液(490ml，兩次)和10％鹽水(490ml，兩次)洗滌。洗滌后，將溶劑減壓濃縮。將乙酸乙酯(105ml)和庚烷(420ml)加入殘留物中，以使結晶，得到5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯(106.8g，收率79.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)(δ)ppm3.79(s，3H)，3.86(s，3H)，3.96(s，2H)，7.03(d，1H，J＝12.8Hz)，7.14(m，2H)，7.45(m，1H)，7.64(d，1H，J＝8.1Hz).MS(ESI)M+327 0672
(實施例3) 6-(3-氯-2-氟代芐基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸的合成 0673
步驟IV 5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸的合成 0674

0675
在室溫、攪拌下，將在實施例2，步驟III中得到的5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯(100g)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(500ml)，滴加由8N-氫氧化鈉水溶液(54.7ml)和水(192.6ml)制備的2.5％V/W堿水溶液。滴加后，將混合物攪拌3.5小時，在室溫下，攪拌下，通過滴加2N-鹽酸(240ml)將溶液酸化。將結晶沉淀攪拌2小時，過濾收集。將濾液用50％甲醇水溶液(100ml)洗滌，在70℃環(huán)境溫度下干燥，得到5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸(89.4g，收率93.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)(δ)ppm3.85(s，3H)，3.94(s，2H)，6.98(d，1H，J＝12.8Hz)，7.15(m，2H)，7.44(m，1H)，7.60(d，1H，J＝8.8Hz)，12.8(s，1H). MS(ESI)M+313 0676
步驟V 5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的合成 0677

0678
將在步驟IV中得到的5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸(10g)懸浮于甲苯(50ml)中，在65-75℃下滴加亞硫酰氯(4.56g)。滴加后，將混合物攪拌1小時，減壓濃縮。將甲苯(30ml)加入殘留物，將混合物再次減壓濃縮。將殘留物溶于甲苯(30ml)，得到5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的甲苯溶液。經(jīng)HPLC鑒定，該化合物為標題化合物。
HPLC條件除用10％二乙胺-MeCN溶液作流動相B外，其余與上述實施例2，步驟II中的HPLC條件相同。由此，測得標題化合物的二乙酰胺形式。
0679
步驟VI-2 3-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的合成 0680

0681
在室溫、攪拌下，依次將三乙胺(9.71g)和氯化鎂(7.61g)加入丙二酸乙酯鉀(10.8g)的四氫呋喃懸浮液中。在60-70℃下攪拌1.5小時后，滴加在步驟V中制備的5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的甲苯溶液，將混合物再攪拌30min。冷卻后，將甲苯(50ml)和2N鹽酸(60ml)加入反應混合物，將混合物攪拌1小時。將有機層依次用水(50ml)、5％碳酸氫鈉(50ml，兩次)洗滌，再用水(50ml)洗滌，將有機層減壓濃縮。將甲苯(50ml)加入殘留物中，將混合物減壓濃縮，將殘留物溶于甲苯(50ml)，得到3-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的甲苯溶液。經(jīng)HPLC鑒定，其為標題化合物。HPLC條件除用10％二乙胺-MeCN溶液作流動相B外，其余與上述實施例2，步驟II中的HPLC條件相同。由此，測得標題化合物的二乙酰胺形式。
0682
步驟VIII 2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的合成 0683

0684
在75-85℃、攪拌下，向在步驟VI-2中制備的3-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的甲苯溶液中滴加N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(5.08g)，將混合物攪拌3小時。冷卻后，得到2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的甲苯溶液。經(jīng)HPLC鑒定，該化合物為標題化合物。
HPLC條件與上述實施例2，步驟II中的HPLC條件相同。
0685
步驟IX 2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲?；?-3-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯的合成 0686

0687
在室溫、攪拌下，向在步驟VIII中制備的2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的甲苯溶液中加入(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(3.96g)。攪拌30min后，加入1N鹽酸(60ml)，將混合物再攪拌1小時。將有機層分離，依次用水(60ml)、5％碳酸氫鈉(60ml)和水(60ml)洗滌。將有機層減壓濃縮，將N，N-二甲基甲酰胺(40ml)加入殘留物中，將混合物再次減壓濃縮。將殘留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，得到2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液。經(jīng)HPLC鑒定，該化合物為標題化合物。
HPLC條件與上述實施例2，步驟II中的HPLC條件相同。
0688
步驟X 6-(3-氯-2-氟代芐基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸乙酯的合成 0689

0690
在室溫、攪拌下，向在步驟IX中制備的2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入無水碳酸鉀(4.86g)。在95-105℃下攪拌6小時后，在65-75℃下，依次滴加N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和水(50ml)，使其結晶。攪拌1小時后，將混合物冷卻至室溫，再攪拌1小時。再加入水(20ml)，攪拌1小時后，將混合物過濾，將殘留物依次用50％N，N-二甲基甲酰胺水溶液(20ml)和水(20ml)洗滌，真空干燥，得到6-(3-氯-2-氟代芐基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸乙酯(13.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)(δ)ppm0.74(d，2H，J＝6.6Hz)，1.14(d，2H，J＝6.6Hz)，1.26(t，3H，J＝7.2Hz)，2.29(m，1H)，3.78(m，1H)，3.94(m，1H)，3.98(s，3H)，4.04(s，2H)，4.20(q，2H，J＝7.0Hz)，4.63(m，1H)，5.11(s，1H)，7.21(m，3H)，7.47(m，1H)，7.88(s，1H)，8.62(s，1H). MS(ESI)M+476 0691
步驟XI 6-(3-氯-2-氟代芐基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸的合成 0692

0693
將6-(3-氯-2-氟代芐基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸乙酯(5.0g)懸浮于乙醇(30ml)中，在室溫、攪拌下，滴加由8N-氫氧化鈉水溶液(30ml)和水(5.53g)制備的1.5％V/W堿水溶液。在45-55℃下攪拌30min后，將混合物冷卻，在室溫、攪拌下，滴加2N鹽酸(7.88ml)。然后，加入標題化合物的晶種(5mg)，將混合物再攪拌1小時。過濾后，將殘留物用60％乙醇(10ml)洗滌，真空干燥，得到6-(3-氯-2-氟代芐基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸(4.34g，收率92.9％)，熔點為166℃。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)(δ)ppm0.73(d，2H，J＝6.6Hz)，1.16(d，2H，J＝6.2Hz)，2.48(m，1H)，3.78(m，1H)，3.98(m，1H)，4.03(s，3H)，4.11(s，2H)，4.87(m，1H)，5.19(s，1H)，7.22(m，2H)，7.48(m，2H)，8.04(s，1H)，8.88(s，1H). MS(ESI)M+448 0694
6-(3-氯-2-氟代芐基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸的合成 0695

0696
在110-120℃下，將在步驟XI中得到的6-(3-氯-2-氟代芐基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸(8g)溶于乙酸異丁酯(40ml)，冷卻至室溫后，加入標題化合物的晶種(8mg)。在室溫下攪拌5小時后，過濾收集沉淀的結晶，用乙酸異丁酯(8ml)洗滌，真空干燥，得到6-(3-氯-2-氟代芐基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸(6.99g，收率87.4％)。
0697
(實施例4) 步驟V 5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的合成 0698

0699
在室溫、攪拌下，將5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸(10g)懸浮于甲苯(50ml)中，在65-75℃下，滴加亞硫酰氯(4.57g)，將混合物攪拌1.5小時。冷卻后，將溶劑減壓濃縮，將甲苯(50ml)加入殘留物中，將混合物再次減壓濃縮。將殘留物溶于甲苯(20ml)，得到5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的甲苯溶液。經(jīng)HPLC鑒定，該化合物為標題化合物。
HPLC條件除用10％二乙胺-MeCN溶液作流動相B外，其余與上述實施例2，步驟II中的HPLC條件相同。由此，測得標題化合物的二乙酰胺形式。
0700
步驟VI-1 2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-氧代丁酸乙酯的合成 0701

0702
在水冷卻下，攪拌下，將氧化鋇(6.54g)加入水(0.69g)和甲苯(100ml)的混合溶液中，將混合物攪拌2小時。然后，在水冷卻下，加入乙酰乙酸乙酯(4.99g)的甲苯(5ml)溶液，將混合物攪拌2小時。在冰冷卻下，攪拌下，再次加入按照與實施例3或4，步驟V相同方式得到的5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的甲苯溶液(20ml)。攪拌1小時后，滴加0.5N鹽酸(100ml)，將混合物再攪拌2小時。將有機層分離，用20％鹽水(50ml)洗滌3次，減壓濃縮。將乙醇(100ml)加入殘留物中，將混合物再次減壓濃縮。將殘留物溶于乙醇(100ml)，得到2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲?；?-3-氧代丁酸乙酯的乙醇溶液。經(jīng)HPLC鑒定，該化合物為標題化合物。
HPLC條件除用10％二乙胺-MeCN溶液作流動相B外，其余與上述實施例2，步驟II中的HPLC條件相同。因此，測得標題化合物的二乙酰胺形式。
0703
步驟VII 3-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的合成 0704

0705
在室溫、攪拌下，向在步驟VI-1中制備的2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-氧代丁酸乙酯的乙醇溶液中依次加入水(5ml)和乙酸鈉(7.87g)，將混合物攪拌4天。將水(20ml)加入70℃的反應懸浮液中，確認溶解后，將混合物冷卻至室溫后，加入標題化合物的晶種(10mg)，攪拌1小時后，再次加入水(75ml)，將混合物攪拌4小時。過濾收集沉淀的結晶，用50％乙醇(20ml)洗滌，真空干燥，得到3-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(10.3g，收率84.5％)。經(jīng)HPLC鑒定，該化合物為標題化合物。
HPLC條件與上述實施例2，步驟II中的HPLC條件相同。
0706
(實施例5) 步驟XII 2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲?；?-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的合成 0707

0708
在氮氣氛下，將3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(1.0g)和N，N-二異丙胺(1.07g)溶于甲苯(6.0ml)，在75℃下，滴加按照與實施例3或4，步驟V相同方式得到的5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的甲苯溶液。滴加后，將混合物攪拌6小時，再加熱回流5小時。冷卻后，得到2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲?；?-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的甲苯溶液。經(jīng)HPLC鑒定，該化合物為標題化合物。HPLC條件與上述實施例2，步驟II中的HPLC條件相同。
0709
步驟XIII 2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲?；?-3-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯的合成 0710

0711
在室溫、攪拌下，向在步驟XII中制備的2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的甲苯溶液中加入(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(3.96g)。攪拌30min后，加入1N鹽酸(60ml)，將混合物再攪拌1小時。將有機層分離，依次用水(60ml)、5％碳酸氫鈉(60ml)和水(60ml)洗滌。將有機層減壓濃縮。將N，N-二甲基甲酰胺(40ml)加入殘留物中，將混合物再次減壓濃縮。將殘留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)，得到2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液。經(jīng)HPLC鑒定，該化合物為標題化合物。
HPLC條件與上述實施例2，步驟II中的HPLC條件相同。
0712
步驟XIV 6-(3-氯-2-氟代芐基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸乙酯的合成 0713

0714
在室溫、攪拌下，向在步驟IX或步驟III中制備的2-(5-(3-氯-2-氟代芐基)-2-氟-4-甲氧基苯甲?；?-3-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入無水碳酸鉀(4.86g)。在95-105℃下攪拌6小時后，在65-75℃下，依次滴加N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和水(50ml)，使其結晶。攪拌1小時后，將混合物冷卻至室溫，再攪拌1小時。再加入水(20ml)，攪拌1小時后，將混合物過濾，將殘留物依次用50％N，N-二甲基甲酰胺水溶液(20ml)和水(20ml)洗滌，真空干燥，得到6-(3-氯-2-氟代芐基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸乙酯(13.5g)。
0715
步驟XV 6-(3-氯-2-氟代芐基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸的合成 0716

0717
在室溫、攪拌下，將6-(3-氯-2-氟代芐基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸乙酯(5.0g)溶于乙醇(30ml)，滴加由8N-氫氧化鈉水溶液(30ml)和水(5.53ml)制備的1.5％V/W堿水溶液。在45-50℃下攪拌30min后，將混合物冷卻，在室溫下，攪拌下，滴加2N鹽酸(7.88ml)。然后加入晶種，將混合物再攪拌1小時。將混合物過濾，將殘留物用60％乙醇(10ml)洗滌，真空干燥，得到6-(3-氯-2-氟代芐基)-1-((S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉)-3-羧酸(4.23g，收率89.8％)。
0718
本申請基于在日本提交的專利申請?zhí)?006-60277和2006-60298，其通過引用全文結合到本文中。
工業(yè)適用性
0719
本發(fā)明化合物(2’)尤其可用作具有極高HIV整合酶抑制活性的化合物的合成中間體(參見例如WO2004/046115)。
另外，本發(fā)明還可提供制備具有HIV整合酶抑制活性的化合物的方法，該方法收率高。
另外，本發(fā)明方法還可用作工業(yè)化大規(guī)模合成方法，因為該方法不使用需要小心處理的高危和高毒試劑，且可在溫和條件下進行。
權利要求
1.式(2’)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，及R400為氫原子或C1-C4烷基。
2.權利要求1的化合物或其鹽，其中R是甲氧基。
3.式(8-1)代表的化合物
其中X100是鹵原子，在制備式(2’)代表的化合物或其鹽中的用途
其中R是氟原子或甲氧基，及R400是氫原子或C1-C4烷基。
4.式(8-1)代表的化合物和式(2-1)代表的化合物
在式(8-1)中，X100是鹵原子，在式(2-1)中，R是氟原子或甲氧基，R300是C1-C4烷基，及X200是鹵原子，在金屬原子M1的存在下，在制備式(2’)代表的化合物或其鹽中的用途
其中R是氟原子或甲氧基，及R400是氫原子或C1-C4烷基。
5.式(2’)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，及R400是氫原子或C1-C4烷基，在制備化合物(10)或其鹽中的用途
6.式(8-1)代表的化合物、式(2-1)代表的化合物和式(2’)代表的化合物或其鹽
在式(8-1)中，X100是鹵原子，在式(2-1)中，R是氟原子或甲氧基，R300是C1-C4烷基，及X200是鹵原子，在式(2’)中，R是氟原子或甲氧基，及R400是氫原子或C1-C4烷基，在制備化合物(10)或其鹽中的用途
7.式(2-2)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，及R300是C1-C4烷基，式(2-3)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，式(3)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，式(4)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，式(5)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，和式(6)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，在制備化合物(10)或其鹽中的用途
8.式(2-2-A)代表的化合物
其中R300是C1-C4烷基，化合物(2-3-A)或其鹽
化合物(3-A)
式(4-A)代表的化合物或其鹽
其中R100是C1-C4烷基，式(5-A)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基，式(6-A)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基，式(7)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基，及R200是羥基保護基，和式(9)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基，及R200是羥基保護基，在制備化合物(10)或其鹽中的用途
9.式(2-2-B)代表的化合物
其中R300是C1-C4烷基，化合物(2-3-B)或其鹽
化合物(3-B)
式(4-B)代表的化合物或其鹽
其中R100是C1-C4烷基，式(5-B)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基，式(6-B)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基，和式(8)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基，在制備化合物(10)或其鹽中的用途
10.式(1)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，式(2)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，及X200是鹵原子，式(2-1)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，R300是C1-C4烷基，及X200是鹵原子，式(2-2)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，及R300是C1-C4烷基，式(2-3)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，式(3)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，式(4)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，式(5)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，和式(6)代表的化合物
其中R是氟原子和甲氧基，及R100是C1-C4烷基，在制備化合物(10)或其鹽中的用途
11.化合物(1-A)或其鹽
式(2-A)代表的化合物或其鹽
其中X200是鹵原子，式(2-1-A)代表的化合物
其中R300是C1-C4烷基，和X200是鹵原子，式(2-2-A)代表的化合物
其中R300是C1-C4烷基，化合物(2-3-A)或其鹽
化合物(3-A)
式(4-A)代表的化合物或其鹽
其中R100是C1-C4烷基，式(5-A)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基，式(6-A)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基，式(7)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基，和R200是羥基保護基，和式(9)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基，及R200是羥基保護基，在制備化合物(10)或其鹽中的用途
12.化合物(1-B)或其鹽
式(2-B)代表的化合物或其鹽
其中X200是鹵原子，式(2-1-B)代表的化合物
其中R300是C1-C4烷基，和X200是鹵原子，式(2-2-B)代表的化合物
其中R300是C1-C4烷基，化合物(2-3-B)或其鹽
化合物(3-B)
式(4-B)代表的化合物或其鹽
其中R100是C1-C4烷基，式(5-B)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基，式(6-B)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基，和式(8)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基，在制備化合物(10)或其鹽中的用途
13.制備式(2’)代表的化合物或其鹽的方法
其中R是氟原子或甲氧基，R400是氫原子或C1-C4烷基，所述方法包括在金屬原子M1的存在下，使式(8-1)代表的化合物
其中X100是鹵原子，與式(2-1)代表的化合物反應
其中R是氟原子或甲氧基，R300是C1-C4烷基，和X200是鹵原子。
14.由式(2’)代表的化合物或其鹽制備化合物(10)或其鹽的方法
在式(2’)中，R是氟原子或甲氧基，及R400是氫原子或C1-C4烷基。
15.制備化合物(10)或其鹽的方法
所述方法包括由式(2-2-A)代表的化合物制備化合物(2-3-A)或其鹽的步驟
在式(2-2-A)中，R300是C1-C4烷基；
由上述化合物(2-3-A)或其鹽制備化合物(3-A)的步驟
由上述化合物(3-A)制備由式(4-A)代表的化合物或其鹽的步驟
其中R100是C1-C4烷基；
由所述式(4-A)代表的化合物或其鹽制備式(5-A)代表的化合物的步驟
其中R100是C1-C4烷基；
由所述式(5-A)代表的化合物制備式(6-A)代表的化合物的步驟
其中R100是C1-C4烷基；
由所述式(6-A)代表的化合物制備式(7)代表的化合物的步驟
其中R100是C1-C4烷基，和R200是羥基保護基；
由所述式(7)代表的化合物制備式(9)代表的化合物的步驟
其中R100是C1-C4烷基，和R200是羥基保護基；和由所述式(9)代表的化合物制備上述化合物(10)或其鹽的步驟。
16.權利要求15的制備方法，所述方法還包括由化合物(1-A)或其鹽制備由式(2-A)代表的化合物或其鹽的步驟
在式(2-A)中，X200是鹵原子，
由所述式(2-A)代表的化合物或其鹽制備式(2-1-A)代表的化合物的步驟
其中R300是C1-C4烷基，和X200是鹵原子；和
由所述式(2-1-A)代表的化合物制備式(2-2-A)代表的化合物的步驟
其中R300是C1-C4烷基。
17.制備化合物(10)或其鹽的步驟
所述方法包括由式(2-2-B)代表的化合物制備化合物(2-3-B)或其鹽的步驟
在式(2-2-B)中，R300是C1-C4烷基；
由上述化合物(2-3-B)或其鹽制備化合物(3-B)的步驟
由上述化合物(3-B)制備式(4-B)代表的化合物或其鹽的步驟
其中R100是C1-C4烷基；
由所述式(4-B)代表的化合物或其鹽制備化合物(5-B)的步驟
其中R100是C1-C4烷基；
由所述式(5-B)代表的化合物制備式(6-B)代表的化合物的步驟
其中R100是C1-C4烷基；
由所述式(6-B)代表的化合物制備式(8)代表的化合物的步驟
其中R100是C1-C4烷基；和
由所述式(8)代表的化合物制備上述化合物(10)或其鹽的步驟。
18.權利要求17的制備方法，所述方法還包括由化合物(1-B)或
其鹽制備式(2-B)代表的化合物或其鹽的步驟
在式(2-B)中，X200是鹵原子；
由所述式(2-B)代表的化合物制備式(2-1-B)代表的化合物的步驟
其中R300是C1-C4，和X200是鹵原子；和由所述式(2-1-B)代表的化合物制備式(2-2-B)代表的化合物的步驟
其中R300是C1-C4烷基。
19.式(2-B)代表的化合物或其鹽
其中X200是鹵原子。
20.式(2-1)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，R300是C1-C4烷基，和X200是鹵原子。
21.式(3)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基。
22.式(4)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基。
23.式(4-1)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基。
24.式(4-2-B)代表的化合物或其鹽
其中R100是C1-C4烷基。
25.式(4-1)代表的化合物或其鹽
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，在制備式(4)代表的化合物或其鹽中的用途
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基。
26.式(4-2-B)代表的化合物或其鹽
其中R100是C1-C4烷基，在制備式(4-B)代表的化合物或其鹽中的用途
其中R100是C1-C4烷基。
27.式(3)代表的化合物和式(4-1)代表的化合物或其鹽
在式(3)中，R是氟原子或甲氧基，在式(4-1)中，R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，在制備式(4)代表的化合物或其鹽中的用途
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基。
28.化合物(3-B)
和式(4-2-B)代表的化合物或其鹽
其中R100是C1-C4烷基，在制備式(4-B)代表的化合物或其鹽中的用途
其中R100是C1-C4烷基。
29.式(5)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基。
30.式(6)代表的化合物
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基。
31.式(7)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基，及R200是羥基保護基。
32.式(9)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基，及R200是羥基保護基。
33.式(8)代表的化合物
其中R100是C1-C4烷基。
全文摘要
本發(fā)明公開的是可用作具有整合酶抑制活性的抗HIV藥物的合成中間體。其中還公開了制備這種化合物的方法，和制備其中使用這種合成中間體的抗HIV藥物的方法。尤其公開了由通式(2’)代表的化合物或其鹽。(在式中，R代表氟原子或甲氧基，R400代表氫原子或C1-C4烷基)。還特別公開了制備這種化合物的方法，和制備其中使用這種合成中間體的抗HIV藥物的方法。
文檔編號C07C69/92GK101437785SQ20078001617
公開日2009年5月20日 申請日期2007年3月6日 優(yōu)先權日2006年3月6日
發(fā)明者松田浩二, 安藤公司, 大木繁治, 星淳一, 山崎隆博 申請人:日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會社