專利名稱：：治療炎性疾病的乙內(nèi)酰脲化合物的制作方法治療炎性疾病的乙內(nèi)耽脲化合物
背景技術(shù)：
：發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明主要涉及新的乙內(nèi)酰脲衍生物，此類乙內(nèi)酰脲衍生物可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶(ADAM)和/或腫瘤壞死因子oc-轉(zhuǎn)化酶(TACE)從而阻止腫瘤壞死因子ct(TNF-a)釋放；含此類化合物的藥用組合物；以及利用此類化合物的治療方法。闡述骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(分別為OA和RA)是特征在于軟骨表面局部侵蝕的破壞性關(guān)節(jié)軟骨疾病。研究結(jié)果表明，OA患者的股骨頭的關(guān)節(jié)軟骨例如相對于對照具有減少的放射性標(biāo)記的硫酸鹽結(jié)合，提示在OA中一定存在增加的軟骨降解速度(Mankinetal.J.BoneJointSurg.52A(1970)424-434)。哺乳動物細(xì)胞中存在4類蛋白降解酶:絲氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和金屬蛋白酶。有證據(jù)支持金屬蛋白酶決定OA和RA中軟骨的細(xì)胞外基質(zhì)降解的觀念。在OA軟骨中發(fā)現(xiàn)增加的膠原酶和溶基質(zhì)素的活性，該活性與損害嚴(yán)重程度相關(guān)(Mankinetal.ArthritisRheum.21,1978,761-766,Woessneretal.ArthritisRheum.26,1983,63-68和同上，27,1984,305-312)。另外，還鑒別聚集蛋白聚糖酶(新鑒別的金屬蛋白酶)提供蛋白聚糖的特定分解產(chǎn)物，在RA和OA患者中發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)物(LohmanderL.S.etal.ArthritisRheum.36:1993,1214-22)。金屬蛋白酶(MP)是涉及破壞哺乳動物軟骨和骨的關(guān)鍵酶。可以預(yù)計(jì)，可通過給予MP抑制劑，按有益方式減輕此類疾病的發(fā)病機(jī)理(參見Wahletal.Ann.R印.Med.Chem.25,175-184,AP,SanDiego,1990)。MMP是不同的20多種酶的家族，它們涉及結(jié)締組織未控制的分解的重要的多種生物過程，該結(jié)締組織包括導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)吸收的蛋白多糖和膠原。這是許多病癥的特征，這些病癥是例如RA和OA、角膜、表皮或胃潰瘍；腫瘤轉(zhuǎn)移或侵襲；牙周病和骨病。通常，通過與MMP形成無活性復(fù)合物的特異性抑制劑例如06-2-巨球蛋白和TIMP(MP的組織抑制劑)的作用，使這些分解代謝酶的合成水平和細(xì)胞外活性水平受嚴(yán)格控制。腫瘤壞死因子ct(TNF-ot)是由26kDa前體加工為17kd活性形式的細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子。參見BlackR.A."Tumornecrosisfactor-alphaconvertingenzyme"(月中瘤壞死因子國a轉(zhuǎn)化酶)/"f/說0c/2emCW/說o/.2002Jan;34(1):1-5andMossML,WhiteJM,Lambert固，AndrewsRC."TACEandotherADAMproteasesastargetsfordrugdiscovery"(以TACE和其它ADAM蛋白酶為靶標(biāo)的藥物發(fā)現(xiàn))DrugDiscovToday.2001Apr1;6(8):417-426,各自通過引用結(jié)合到本文中。已證明TNF-a在免疫和炎性反應(yīng)起關(guān)鍵作用。TNF-a的不適當(dāng)或過度表達(dá)是多種疾病的特征，這些疾病包括RA、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化、銀屑病和膿毒癥。已在多種臨床前炎性疾病模型中證明，抑制TNF-a產(chǎn)生是有利的，使得TNF-a產(chǎn)生或信號抑制成為開發(fā)新的抗炎藥的有價(jià)值的目標(biāo)。TNF-a是在類似于急性感染和休克期間觀察到的那些人和動物的發(fā)炎、發(fā)燒和急性期反應(yīng)的主要遞質(zhì)。已證明過量TNF-a可致命。在多種病癥中，用特異性抗體阻滯TNF-ot作用可有利，這些病癥包括自身免疫性疾病例如RA(Feldmanetal,Lancet,(1994)344,1105)、非胰島素依賴性糖尿病(LohmanderL.S.etal.,ArthritisRheum.36(1993)1214-22)和節(jié)段性回腸炎(MacdonaldT.etal.,Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。因此，抑制TNF-a產(chǎn)生的化合物具有治療炎性疾病的治療重要性。近來，有證據(jù)表明金屬蛋白酶例如TACE可將無活性的TNF-a轉(zhuǎn)化為其活性形式(GearingetalNature,1994,370,555)。因?yàn)樵谔卣饕苍谟贛MP介導(dǎo)的組織降解的幾種疾病環(huán)境中發(fā)現(xiàn)過度TNF-a產(chǎn)生。抑制MMP和TNF-a產(chǎn)生的化合物在兩種機(jī)制均涉及的疾病中也可具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。抑制TNF-a有害作用的一個方法是抑制酶，在它之前，TACE可將TNF-a加工成可溶形式。TACE是I型膜蛋白的ADAM家族的成員，它介導(dǎo)各種膜錨固信號和粘著蛋白的胞外域脫落(shedding)。在包括炎性疾病的幾種疾病的研究中，TACE變得越來越重要，因?yàn)樗袑NF-a從其"柄，，序列中解離從而釋放可溶性TNF-a蛋白的作用(BlackR.A.IntJBiochemCellBiol.200234,1-5)。有無數(shù)公開的基于MMP抑制劑的異羥肟酸酯(hydroxamate)、磺酰胺、乙內(nèi)酰脲、羧酸酯和/或內(nèi)酰胺的專利和出版物。US6,677,355和US6,534,491(B2)中闡述了異幾肟酸衍生物和MMP抑制劑的化合物。US6,495,565公開了是MMP和/或TNF-ot的潛在抑制劑的內(nèi)酰胺書亍生物。PCT公布WO2002/074750、WO2002/096426、WO20040067996、WO2004012663、WO200274750和WO2004024721公開了是潛在MMP抑制劑的乙內(nèi)酰脲衍生物。抑制劑的磺酰胺衍生物。PCT公布WO2004056766、WO2003053940和WO2003053941也闡述了TACE和MMP的潛在抑制劑。物。在本領(lǐng)域中，需要可作為抗炎化合物和軟骨保護(hù)藥物使用的MMP、ADAM、TACE和TNF-ot的抑制劑。TNF-oc、TACE和或其它MMP抑制可防止由這些酶造成的軟骨降解，從而緩解OA和RA病癥以及多種其它自身免疫性疾病。發(fā)明概述在其多種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供作為TACE、TNF-a產(chǎn)生、MMP、ADAM、聚集蛋白聚糖酶或其任何組合抑制劑的一類新化合物；制備此類化合物的方法；含一種或多種此類化合物的藥用組合物；制備含一種或多種此類化合物的藥物制劑的方法；和用此類化合物或藥用組合物治療、預(yù)防、抑制或緩解與TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-a、MMP、ADAM或其任何組合有關(guān)的一種或多種疾病的方法。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明申請公開了化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯具有式(I)所示通用結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>A環(huán)選自芳基和雜芳基，它們各自被所示-Y-R1和-Z-f取代；X選自-S-、-O-、-S(0)2、-S(O)-、-(C(R3)2)m4。-N(R3)-;T不存在或存在，如果存在，T選自烷基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述T芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基或雜芳基環(huán)，其中前述T芳基和雜芳基任選和所述5元-8元芳基或雜芳基各自獨(dú)立未被取代或被1-4個可相同或不同的R"部分取代；U不存在或存在或不存在，如果存在，U選自-O-、-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C—N-OH)-烷基-和-C—N-0-烷基)-坑基-;V不存在或存在，如果存在，V選自烷基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和所述雜環(huán)基和雜芳基的N-氧化物，其中當(dāng)所述V環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和所述雜環(huán)基和雜芳基的N-氧化物各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中所述V烷基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基、雜環(huán)基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基各自獨(dú)立未被取代或被1-4個可相同或不同的R1Q部分取代；Y選自共價(jià)鍵、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(0)N(R4)-、-N(R4)C(0)-、-N(R4)C(0)N(R4)-、-S(0)2N(R4)-、-N(R4)-S(0)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(0)2-;Z選自共價(jià)鍵、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(0)N(R4)-、-N(R4)C(0)-、-N(R4)C(0)N(R4)-、-S(0)2N(R4)-、-N(R4)-S(0)r、-O國、-S-、-C(O)-、-S(0)-和畫S(0)2-;m為1-3;n為1-3;R1選自H、氰基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(0)NH2、-C(O)NH(烷基)、-c(o)N(烷基;h、炔基、卣素、烷基、環(huán)烷基、卣代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中當(dāng)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中R1烷基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選和5元或6元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)各自未一皮取代或任選獨(dú)立被1-4個可相同或不同的R"部分取代；條件是當(dāng)Y為-N(R4》、-S-或-O-時(shí)，則Ri不為鹵素或氛基;R2選自h、氰基、-c(o)oh、-c(o)o-烷基、-c(0)nh2、-c(o)nh(烷基)、-c(o)N(烷基:h、炔基、面素、烷基、環(huán)烷基、卣代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中當(dāng)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中r2烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選和5元或6元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個可相同或不同的r"部分取代；條件是當(dāng)y為-n(r4)-、-s-或-o-時(shí)，則112不為卣素或氰基；各rS相同或不同，且獨(dú)立選自h、烷基和芳基；各r"相同或不同，且獨(dú)立選自h、烷基、環(huán)烷基、面代烷基、羥基、-烷基環(huán)烷基、-烷基-n(烷基)2、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；r。選自氫、tt、硝基、-c(r4)=n-or4、-or4、-sr4、-n(r4)2、-s(o)r4、-s(0)2r4、-n(r4)s(0)2r4、-n(r4)-c(0)-r4、-n(r4)-c(0)-n(r4)2、-n(r4)-c(0)-or4、-oc(0)n(r4)2、-c(0)n(r4)-s(0)2r4、-s(0)2n(r4)-c(0)-r4、畫c(0)n(R4)c(0)r4、-c(0)n(r4)c(0)nr4、-s(0)2n(r4)2、-n(r4)-c(=nr4)-n(r4)2、-n(r4)-c(=n-cn)-n(r4)2、國鹵代烷氧基、-c(o)or4、-c(o)r4、-c(0)n(r4)2、卣素、烷基、卣代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基，其中r"烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自未被取代或任選獨(dú)立被可相同或不同的1-4個r^部分取代；或其中當(dāng)與同一或相鄰碳原子連接時(shí)，兩個r1g部分可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；R加選自tt、硝基、-C(R4)=N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(0)2R4、-N(R4)S(0)2R4、-N(R4)-C(0)-R4、-N(R4)-C(0)-N(R4)2、-N(R4)-C(0)-OR4、-OC(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)-S(0)2R4、-S(0)2N(R4)-C(0)-R4、-C(0)N(R4)C(0)R4、-C(0)N(R4)C(0)NR4、-S(0)2N(R4)2、-N(R4)誦C(;NR4)誦N(r4)2、-N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2、誦卣代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2、卣素、烷基、囟代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；其中當(dāng)所述R^芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選和它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中所述R"烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)各自未^皮取代或被l-4個部分取代，所述部分獨(dú)立選自烷基、面基、卣代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷tt、羥基烷基、絲、硝基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2;或當(dāng)與同一或相鄰碳原子連接時(shí)，兩個R^部分可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；R3。選自氰基、硝基、-C(R4)=N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2,S(0)R4、-S(0)2R4、-N(R4)S(0)2R4、-N(R4)-C(0)-R4、-N(R4)-C(0)-N(R4)2、-N(R4)-C(0)-OR4、-OC(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)-S(0)2R4、-S(0)2N(R4)-C(0)-R4、-C(0)N(R4)C(0)R4、-C(0)N(R4)C(0)NR4、-S(0)2N(R4)2、-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2、-鹵代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2、卣素、烷基、囟代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；其中當(dāng)所述R^芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選和它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中所述R犯烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)各自未被取代或被l-4個部分取代，所述部分獨(dú)立選自烷基、囟基、卣代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、tt、硝基、-NH2、->^(烷基)和-:^(烷基)2;或當(dāng)與同一或相鄰;友原子連接時(shí)，兩個R^部分可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；條件是必須存在T、U和V中的至少一個；和進(jìn)一步滿足以下(l)-(5)條件中至少一項(xiàng)(1)存在T和V中的至少一個，且V不為炔基；其中所述T或V被至少一個RW部分取代，所述部分選自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(0)R4、-C(0)N(R4)C(0)NR4、-SR4、-S(0)2R4、婦4)-C(0)OR4、-OC(0)N(R4)2、-N(R4)C(0)N(R4)2、-N(R4)-C(0)-R4、-S(0)2N(R4)2、-S(0)2N(R4)-C(0)-R4、-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)Jp-C(R4)=N-OR4,其中各114獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述R"環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)，條件是當(dāng)R化為-S(0)2R4，V不為哌啶基，和當(dāng)R^為氰基時(shí)，式①化合物不為(2)存在U，且選自-O-C(O)麗-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、七(=1^-€)-烷基-和-(:(=]^0-烷基)-烷基-;(3)-Y-R1和-Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(0)OH、-(C(R4)2)n-C(0)0畫烷基、-(C(R4)2)n-C(0)NH2、-((3(114)2)11-(:(0)>^(烷基)和-(C(R4)2)n-C(0)N(烷基)2,其中各R4獨(dú)立為H或烷基；且n為l-3;(4)T為芳基或雜芳基，它們各自任選被1-4個獨(dú)立選擇的R^部分取代；V為任選被1或2個獨(dú)立選擇的R"部分取代的炔基；和("A環(huán)為雜芳基，且V不為炔基。在另一個實(shí)施方案中，本申請公開化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體具有式(II)所示通用結(jié)構(gòu)標(biāo)記為A的環(huán)選自芳基和雜芳基，它們各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代；X選自-S-、-O-、-C(R3)2^X-N(R3)-;T不存在或存在，如果存在，T選自H(并且U和V都不存在)、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基-和芳基烷基-，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基-和芳基烷基-任選與一個或多個部分稠合，所述部分選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中任何前述T烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基各自未被取代或任選獨(dú)立被可相同或不同的l-4個R"部分取代，各R^部分獨(dú)立選自以下Rw部分；U不存在或存在，如果存在，U選自炔基、-C(O)-、-C(O)O-和-C(0)NR4-;其中:v不存在或存在，如果存在，v選自氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、環(huán)烷基、烷基芳基-和芳基烷基-,所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、環(huán)烷基、烷基芳基-和芳基烷基-任選與一個或多個部分稠合，所述部分選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中任何前述烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個可相同或不同的r"部分取代，各111()部分獨(dú)立選自以下111()部分Y選自共價(jià)4定、腳(C(R4)2)n國、-N(R4)-、-C(0)N(R4)-、-N(R4)C(0)-、-n(r4)c(0)n(r4)-、-s(0)2n(r4)-、-n(r4)-s(0)2、-o-、-s-、-c(o)-、-s(o)-和-s(0)2誦；z選自共價(jià)鍵、-(c(r4)2)n-、-n(r4)-、-c(0)n(r4)-、-n(r4)c(0)-、-N(r4)C(0)N(r4)誦、-S(0)2N(r4)-、-N(r4)-S(0)r、-O-、-S-、-C(O)-、鄰)-和鄰)2-;n為1-3;W選自h、-or4、絲、-c(o)or4、-c(0)n(r4)2、鹵素、烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基和芳基烷基，其中W烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基和芳基烷基各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個可相同或不同的r2g部分取代，各r"部分獨(dú)立選自以下r^部分，條件是當(dāng)存在y,且y為n、s或o時(shí)，W不為卣素或氰基；R2選自h、-or4、絲、-c(o)or4、-c(0)n(r4)2、鹵素、烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基和芳基烷基，其中W烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基和芳基烷基各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個可相同或不同的r2q部分取代，各r"部分獨(dú)立選自以下r^部分，條件是當(dāng)存在z，且z為n、s或o時(shí)，R2不為鹵素；各R相同或不同，且獨(dú)立選自H、烷基和芳基；各R"相同或不同，且獨(dú)立選自H、烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；Ro選自氰基、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(0)R4-、-S(0)2R4-、-N(R4)S(0)2R4、-S(0)2N(R4)2、-O(氟烷基)、-C(O)OR4、-C(0)N(R4)2、鹵素、烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中R^烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個可相同或不同的R^部分取代，各R^部分獨(dú)立選自以下R"部分；R2o選自鹵素、烷基、氟烷基、-N(R4)"。-C(0)N(R4)2;和R3o選自鹵素、烷基、氟烷基、-N(R4)"o-C(0)N(R4)2。式I化合物可用作TACE抑制劑，并可用于治療和預(yù)防與TACE、TNF-a、MMP、ADAM或其任何組合有關(guān)的疾病。發(fā)明詳迷在其幾個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的一類TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-a產(chǎn)生、MMP、ADAM或其任何組合的抑制劑；含一種或多種此類化合物的藥用組合物；制備含一種或多種此類化合物的藥物制劑的方法；和治療、預(yù)防或緩解一種或多種炎癥癥狀的方法。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供以上結(jié)構(gòu)式(I)或(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體，其中各部分同上述。在另一個實(shí)施方案中，前文段落中所述異構(gòu)體是立體異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，X選自-(C(R、)m-和-N(R3》。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，X為-(C(R、)m,其中m為1或2。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，X為-(C(R勺2)m,其中m為l。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，W為H。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，且V不為炔基；其中所述T或V^^至少一個R^部分取代，所述RK部分選自氰基、-c(o)or4、-c(o)r4、-c(0)n(r4)2、-c(0)n(r4)c(0)r4、-c(0)n(r4)c(0)nr4、-sr4、-s(0)2r4、-n(r4)-c(0)or4、-oc(0)n(r4)2、-n(r4)c(o)n(r4)2、-n(r4)-c(o)-r4、-s(o)2n(r4)2、-s(0)2n(R4)-c(0)-r4、-n(r4)-c(=nr4)-n(r4)2、-n(r4)-c(=n-cn)-n(r4)^。-c(r4)=n-or4,其中各r"蟲立選自h、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述W環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)r^為-s(0)2R4,v不為哌"^&,和當(dāng)r"為氰基時(shí)，式(i)化合物不為在另一個式(i)實(shí)施方案中，存在t和v中的至少一個，且v不為炔基；其中所述t或v被至少一個r"部分取代，所述r^部分選自氰基、-c(o)or4、-c(o)r4、-c(o)n(rV-c(o)n(r4)c(o)r4、-c(o)n(r4)c(o)nr4、陽sr4、-s(o)2r4、畫n(r4)-c(o)or4、-oc(o)n(rV潤n(R4)c(0)n(r4)2、-n(r4)-c(0)-r4、-s(0)2n(r4)2、-s(0)2n(R4)-c(0)-r4、-n(r4)-c(=nr4)-n(r4)2、-n(r4)-c(=n-cn)-n(r4)^。-c(r4)=n-or4，其中各r"蟲立選自h、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述w環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)r^為-s(0)2R4,v不為哌pg,和當(dāng)r"為氰基時(shí)，式(i)化合物不為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中所述T或V被至少一個R1Q部分取代，所述R1G部分選自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(r4)2和陽C(r4)-N-OR4。在另一個式(i)實(shí)施方案中，存在T和V中的至少一個，且V不為炔基；其中所述t或v被至少一個rw部分取代，所述r^部分選自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(0)R4、-c(0)n(r4)c(0)nr4、陽sr4、-s(0)2r4、-n(r4)-c(0)or4、-oc(o)n(rV誦N(r4)C(0)N(R4)2、國N(r4)-C(0)-R4、-S(0)2N(r4)2、-S(0)2N(R4)-C(0)-r4、-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)^o-C(R4)=N-OR4,其中各R"獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述R"環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)R"為-S(0)2R4，V不為哌p^，和當(dāng)r"為氰基時(shí)，式(i)化合物不為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中所述T或V被至少一個R^部分取代，R"部分為氰基。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，且V不為炔基；其中所述T或V被至少一個R"部分取代，所述RK部分選自M、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(0)R4、-C(0)N(R4)C(0)NR4、-SR4、-S(0)2R4、-N(R4)-C(0)OR4、-OC(0)N(il4)2、-N(R4)C(0)N(R4)2、-N(R4)-C(0)-R4、-S(0)2N(R,2、-S(0)2N(R4)-C(0)-R4、-n(r4)-c(=nr4)-n(r4)2、-n(r4)-c(=n-cn)-n(r4)^^c(r4)=n-or4，其中各W獨(dú)立選自h、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述w環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)R^為-S(0)2R4，V不為哌咬基，和當(dāng)R^為氰基時(shí)，式(I)化合物不為其中所述T或V被至少一個RW部分取代，所述R^部分為-SR4。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，且V不為炔基；其中所述T或V被至少一個R^部分取代，所述R"部分選自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(0)R4、誦C(0)N(R4)C(0)NR4、-SR4、-S(0)2R4、-N(R4)-C(0)OR4、-OC(0)N(R4)2、-N(R4)C(0)N(R4)2、-N(R4)-C(0)-R4、-S(0)2N(R4)2、-S(0)2N(R4)-C(0)-R4、-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)^p-C(R4)=N-OR4，其中各W獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述R"環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)，條件是當(dāng)R"為-S(0)2R4，V不為哌卩M,和當(dāng)R"為氰基時(shí)，式(I)化合物不為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>其中所述T或V^皮至少一個RW部分取代，R"部分為-S(0)2R4。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中至少一個，且V不為炔基；其中所述T或V被至少一個RW部分取代，所述111()部分選自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(0)R4、-C(0)N(R4)C(0)NR4、-SR4、-S(0)2R4、-N(R4)-C(0)OR4、-OC(0)N(R4)2、-N(R4)C(0)N(R4)2、-N(R4)-C(0)-R4、-S(0)2N(R4)2、-S(0)2N(R4)-C(0)-R4、-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)dp-C(R4)=N-OR4，其中各R"獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述W環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)R"為-S(0)2R4,V不為哌咬基，和當(dāng)R^為氰基時(shí)，式(I)化合物不為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>其中所述T或V被至少一個R"部分取代，所述R"部分為-S(0)2N(R4)2。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，且V不為炔基；其中所述T或V被至少一個R"部分取代，所述111〔部分選自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(0)R4、-C(O)N(R"C(O)NR4、-SR4、-S(0)2R4、-N(R4)-C(0)OR4、-OC(0)N(R4)2、-N(R4)C(0)N(R4)2、-N(R4)-C(0)-R4、-S(0)2N(R4)2、-S(0)2N(R4)-C(0)-R4、-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)j^C(R4)=N-OR4，其中各R"蟲立選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述W環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)R"為-S(0)2R4,V不為哌"!t^，和當(dāng)R"為氰基時(shí)，式(I)化合物不為它們各自被所示-Y-R1和-Z-I^取代。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，且V不為炔基；其中所述T或V被至少一個R"部分取代，所述R1。部分選自縣、畫C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(0)R4、-C(0)N(R4)C(0)NR4、-SR4、-S(0)2R4、-N(R4)-C(0)OR4、-OC(0)N(R4)2、-N(R4)C(0)N(R4)2、-N(R4)-C(0)-R4、-S(0)2N(R4)2、-S(0)2N(R4)-C(0)-R4、-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)^p-C(R4)=N-OR4,其中各W獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述R"環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元其中A環(huán)選自苯基、噻吩基、吡咬基、嘧"定基和芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)，條件是當(dāng)r"為-s(0)2R4，v不為哌咬基，和當(dāng)r化為氰基時(shí)，式(i)化合物不為其中a環(huán)為苯基。在另一個實(shí)施方案中，在式(i)中，存在t和v中的至少一個，且v不為炔基；其中所述t或v被至少一個r"部分取代，所述111()部分選自氰基、-c(o)or4、-c(o)r4、-c(0)n(r4)2、-c(0)n(r4)c(0)r4、-c(0)n(r4)c(0)nr4、-sr4、-s(o)2r4、-n(r4)-c(o)or4、-oc(o)n(r4)2、-n(r4)c(0)n(r4)2、-n(r4)-c(0)-r4、-s(0)2n(r4)2、-s(0)2n(R4)-c(0)-r4、-n(r4)-c(=nr4)-n(r4)2、-n(r4)-c(=n-cn)-n(r4)^。-c(r4)=n-or4，其中各W獨(dú)立選自h、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述w環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)RW為-s(0)2R4,v不為哌咬基，和當(dāng)r"為氰基時(shí)，式(i)化合物不為其中t選自烷基、芳基、雜芳基，其中當(dāng)所述t芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基或雜芳基環(huán)；其中前述t芳基和雜芳基任選和所述5元-8元芳基或雜芳基各自獨(dú)立未被取代或被1-4個可相同或不同的RW部分取代。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，且V不為炔基；其中所述T或V被至少一個R"部分取代，所述1111)部分選自絲、畫C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(0)R4、-c(0)n(r4)c(0)nr4、-sr4、-s(0)2r4、-n(r4)-c(o)or4、-oc(o)n(rV-N(r4)C(0)N(r4)2、國N(r4)-C(0)陽R4、-S(0)2N(r4)2、-S(0)2N(R4)-C(0)-r4、-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)^。-C(R4)=N-OR4，其中各W獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述W環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)R化為-S(0)2R4,V不為哌1^^，和當(dāng)R^為M時(shí)，式(I)化合物不為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>其中T選自-CH2-、苯基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>除-CHr夕卜，它們各自任選被1-4個R1G部分取代，以使每個T中的R"部分的數(shù)目不超過4。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，且V不為炔基；其中所述T或V^^至少一個Wo部分取代，R川部分選自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(0)R4、-c(o)n(r4)c(o)nr4、-sr4、-s(o)2r4、-n(r4)-c(o)or4、-oc(o)n(r4)2、-n(r4)c(0)n(r4)2、-n(r4)-c(0)-r4、-s(0)2n(r4)2、-s(0)2n(R4)-c(0)-r4、-n(r4)-c(=nr4)-n(r4)2、-n(r4)-c(=n-cn)-n(r4)^。-c(r4)=n-or4,其中各r"蟲立選自h、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述r"環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)r"為-s(0)2R4，v不為哌p^，和當(dāng)r"為氰基時(shí)，式①化合物不為其中u不存在或存在，如果存在，則選自-c(o)-和-c(o)o-。在另一個實(shí)施方案中，在式(i)中，存在t和v中的至少一個，且v不為炔基；其中所述t或V坤皮至少一個rW部分取代，所述111()部分選自氰基、-c(o)or4、-c(o)r4、-c(0)n(r4)2、-c(0)n(r4)c(0)r4、-c(o)n(r4)c(o)nr4、-sr4、-s(o)2r4、-n(r4)-c(o)or4、-oc(o)n(r4)2、-N(r4)C(0)N(R4)2、-n(r4)-c(0)-r4、-s(0)2n(r4)2、-s(0)2n(R4)-c(0)-r4、-n(r4)-c(=nr4)-n(r4)2、-1^(114)^(=]^00-:^(114)2和-。(114)=1^0114,其中各r"蟲立選自h、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述r"不烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)r"為-s(0)2R4,v不為哌1！^，和當(dāng)r^為氰基時(shí)，式(i)化合物不為其中v不存在或存在，如果存在，則選自芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述v芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基或雜芳基環(huán)；其中前述v芳基和雜芳基任選和所述5元-8元芳基或雜芳基各自獨(dú)立未被取代或被1-4個可相同或不同的r^部分取代。在另一個實(shí)施方案中，在式(i)中，存在t和v中的至少一個，且v不為炔基；其中所述t或v被至少一個rw部分取代，所述111()部分選自氰基、曙c(o)or4、-c(o)r4、-c(0)n(r4)2、-c(0)n(r4)c(0)r4、-c(0)n(r4)c(0)nr4、-sr4、-s(0)2r4、-n(r4)-c(o)or4、-oc(o)n(rV-n(r4)c(0)n(r4)2、-n(r4)-c(0)-r4、-s(0)2n(r4)2、-s(0)2n(r4)-c(0)-r4、-n(r4)-c(=nr4)-n(r4)2、-n(r4)-c(=n-cn)-n(r4)4^c(r4)=n-or4,其中各r"蟲立選自h、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述r"不烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)r"為-s(0)2r4,v不為哌啶基，和當(dāng)r"為氰基時(shí)，式(i)化合物不為其中v選自苯基、吡啶基、吡嗪基、吲唑基、它們各自任選被1-4個可相同或不同的111()部分取代。在另一個實(shí)施方案中，在式(i)中，存在t和v中的至少一個，且V不為炔基；其中所述T或V被至少一個R^部分取代，所述R10部分選自M、-C(O)OR4、-C(O)R4、畫C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(0)R4、-C(0)N(R4)C(0)NR4、-SR4、隱S(0)2R4、-N(R4)-C(0)OR4、-OC(0)N(R4)2、國n(r4)c(o)n(rV-n(r4)-c(0)-r4、-s(0)2n(r4)2、-s(0)2n(R4)-c(0)-r4、-n(r4)-c(=nr4)-n(r4)2、-n(r4)-c(=n-cn)-n(r4)^。-c(r4)=n-or4,其中各R"蟲立選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述w環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)R"為-S(0)2R4，V不為哌吱基，和當(dāng)r"為tt時(shí)，式(i)化合物不為其中Y和Z各自獨(dú)立選自共價(jià)鍵和-O-。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，且V不為炔基；其中所述T或V被至少一個R^部分取代，所述111()部分選自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(0)R4、-C(0)N(R4)C(0)NR4、-SR4、-S(0)2R4、-N(R4)-C(0)OR4、-OC(0)N(R4)2、-N(R4)C(0)N(R4)2、-N(R4)-C(0)-R4、-S(0)2N(R4)2、-S(0)2N(R4)-C(0)-R4、-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)^p-C(R4)=N-OR4,其中各W獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述W環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)R"為-S(0)2R4,V不為哌咬基，和當(dāng)R"為fJ^時(shí)，式(I)化合物不為其中Y為-O-,Z為共價(jià)鍵。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，且V不為炔基；其中所述T或V被至少一個R^部分取代，所述R10部分選自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(0)R4、-c(o)n(r4)c(o)nr4、-sr4、-s(o)2r4、-n(r4)-c(o)or4、-oc(o)n(r4)2、-N(R4)C(0)N(R4)2、-N(R4)-C(0)-R4、-S(0)2N(R4)2、-S(0)2N(R4)-C(0)-R4、-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)d。-C(R>N-OR4,其中各R"蟲立選自H、烷基、.環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述W環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)R"為-S(0)2R4，V不為哌咬基，和當(dāng)R化為氰基時(shí)，式(I)化合物不為其中R^和R"各自獨(dú)立選自H和烷基。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，且V不為炔基；其中所述T或V被至少一個R^部分取代，所述R10部分選自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(0)R4、-C(0)N(R4)C(0)NR4、-SR4、-S(0)2R4、-N(R4)-C(0)OR4、-OC(0)N(R4)2、-N(R4)C(0)N(R4)2、-N(R4)-C(0)-R4、-S(0)2N(R4)2、-S(0)2N(R4)-C(0)-R4、-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)^p-C(R4)=N-OR4,其中各R"蟲立選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述R"不烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)，條件是當(dāng)R^為-S(0)2R4,V不為哌啶基，和當(dāng)R1Q為氰基時(shí)，式(I)化合物不為其中W為烷基，112為H。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，且V不為炔基；其中所述T或V被至少一個RW部分取代，所述R10部分選自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(0)R4、-C(0)N(R4)C(0)NR4、-SR4、-S(0)2R4、-N(R4)-C(0)OR4、-OC(0)N(R4)2、-N(R4)C(0)N(R4)2、-N(R4)-C(0)-R4、-S(0)2N(R4)2、-S(0)2N(R4)-CO)-R4、-N(R4)-C(=NR4)-N(r4)2、-N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)^。-C(R4)=N-OR4,其中各R"蟲立選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述W環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)r"為-s(0)2R4,v不為哌"定基，和當(dāng)r"為氰基時(shí)，式(i)化合物不為其中R為曱基。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，且v不為炔基；其中所述t或v被至少一個rw部分取代，所述r10部分選自fj^、-c(o)or4、-c(o)r4、-c(0)n(r4)2、-c(0)n(r4)c(0)r4、-c(0)n(r4)c(0)nr4、-sr4、鄰)2R4、-n(R4)誦c(0)or4、-oc(o)n(rV-n(r4)c(0)n(r4)2、-n(r4)-c(0)-r4、-s(0)2n(r4)2、-s(0)2n(R4)-c(0)-r4、-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)^p-C(R4)=N-OR4,其中各R"蟲立選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述W環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)r^為-s(0)2R4，v不為哌p^&,和當(dāng)RW為氰基時(shí)，式(I)化合物不為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在U和V,且u選自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)國、陽C(O)-、-C(O)O醫(yī)、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-<3(=:^-011)-烷基-和-(:(=^0-烷基)-烷基-。在另一個實(shí)施方案中，在式(i)中，存在u和v,且u選自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-(3(=1\[-011)-烷基-和-(:(=1^-0-烷基)-烷基-;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>其中A環(huán)選自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和'它們各自被所示-y-r1和-z-W取代。在另一個實(shí)施方案中，在式(i)中，存在u和v，且u選自-o-c(o)nh-、-oc(o)n(烷基)-、-c(o)誦、-c(o)o-、-c(o)nh-、-c(o)n(烷基)-、-c(-n-oh)-烷基-和-c一n-o-烷基)-烷基-;其中a環(huán)為苯基。在另一個實(shí)施方案中，在式(i)中，存在u和v,且u選自-o畫c(o)nh-、-oc(o)n(烷基)-、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nh-、-c(o)n(烷基)-、-c—n-oh)-烷基-和-c一n-0-烷基)-烷基-;和其中t存在或不存在，當(dāng)存在時(shí)，則選自烷基和芳基，它們各自未被取代或被1-4個可相同或不同的r"部分取代。在另一個實(shí)施方案中，在式(i)中，存在u和v，且u選自-o-c(o)nh-、-oc(o)n(烷基)-、-c(o)陽、-c(o)o-、-c(o)nh-、-c(o)n(烷基)-、-0;=;^-0印-烷基-和-0;=]^0-烷基)-烷基-;且其中t不存在或存在，當(dāng)存在時(shí)，則選自-CH2-和苯基。在另一個實(shí)施方案中，在式(i)中，存在u和v,且u選自-o誦c(o)nh-、-oc(o)n(烷基)-、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nh-、-c(o)n(烷基)-、-c(二n-oh)-烷基-和-c(-n-o-烷基)-烷基-;且其中v選自烷基、雜環(huán)基和環(huán)烷基，其中當(dāng)所述v雜環(huán)基或環(huán)烷基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)，其中前述v烷基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)各自獨(dú)立未被取代或被1-4個可相同或不同的r1q部分取代。在另一個實(shí)施方案中，在式(i)中，存在u和v,且u選自-o-c(o)nh-、-oc(o)n(烷基)-、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)麗-、-c(o)n(烷基)-、-0;=^011)-烷基-和-(3(=]^0-烷基)-烷基-;且其中v選自任選被氰基或苯基取代的曱基、乙基、異丙基、嗎啉基、環(huán)己基、哌咬基、被四氫呋喃基和'取代的-CH2-、被苯基取代的-CH(CH3)-、被曱基取代的哌溱基、被-CH2-苯基取代的吡咯烷基、在另一個實(shí)施方案中，在式(i)中，存在u和v，且u選自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-(:(=貝-0印-烷基-和-0;=^0-烷基)-烷基-;且其中y和z各自獨(dú)立選自共價(jià)鍵和-o-。在另一個實(shí)施方案中，在式(i)中，存在u和v，且u選自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-(:(=1^-011)-烷基-和-(:(=:^-0-烷基)-烷基-;且其中y為-o-，z為共價(jià)鍵。在另一個實(shí)施方案中，在式(i)中，存在u和v，且u選自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-。(=1^-011)-烷基-和-0:=>>烷基>烷基-;和其中W和I^各自獨(dú)立選自H和烷基。在另一個實(shí)施方案中，在式(i)中，存在u和v,且u選自-O陽C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-(3(=]^-011)-烷基-和-(3(=]^0-烷基)-烷基-;和其中r1為烷基，R2為H。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在U和V，且U選自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、隱C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-<3(=1^-01"1)-烷基-和-0:=>^0-烷基)-烷基-;和其中W為曱基。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在U和V,且U選自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-(3(=1^0印-烷基-和-0;=^0-烷基)-烷基-;和其中式(I)化合物選自化合物ID結(jié)構(gòu)<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，-Y-R1和-Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(0)OH、-((3(114)2)11-0:0)0-烷基、-(C(R4)2)n-C(0)NH2、-(C(R4)2)n-C(0)NH(烷基)和-(C(R、)n-C(0)N(烷基)2，其中各R"獨(dú)立為H或烷基；n為l-3。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，-Y-R1和-Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(0)OH、-((3(114)2)11-0:0)0-烷基、-(C(R4)2)n-C(0)NH2、-(C(R4)2)n-C(0)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N0^S02,其中各R"蟲立為H或烷基；n為l-3;其中A環(huán)選自苯基、噻吩基、吡咬基、嘧啶基和它們各自被所示-Y-R1和-Z-W取代。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，-Y-R1和-Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(0)OH、-(。(114)2)11-0:0)0-烷基、-(C(R4)2)n-C(0)NH2、-(C(R4)2)n-C(0)NH(烷基)和-(C(R,2)n-C(0)N(烷基)2，其中各R"獨(dú)立為H或烷基；n為l-3;其中所述A環(huán)為苯基。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，-Y-R1和-Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(0)OH、-(C(R4)2)n-C(0)OJ^基、-(C(R4)2)n-C(0)NH2、-(C(R4)2)n-C(0)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N0^i02，其中各R"蟲立為H或烷基；n為l-3;其中T或V為未被取代或被1-4個R^部分取代的芳基。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，-Y-R1和-Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(0)OH、-(C(R4)2)n-C(0)OJ^基、-C(R4)2)n-C(0)NH2、-(C(R4)2)n-C(0)NH(烷基)和-(C(R4)2)n誦C(0)N(烷基)2，其中各R"蟲立為H或烷基；n為l-3;其中所述T或V為未被取代或被1-4個R"部分取代的苯基。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，-Y-R1和-Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(0)OH、-(C(R4)2)n-C(0)0"^基、-C(R4)2)n-C(0)NH2、陽(C(R4)2)n-C(0)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(0)N(烷基)2,其中各R"蟲立為H或烷基；n為l-3;其中R"為氟。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，-Y-R1和-Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(0)OH、-(0^4)2):^(0)0-烷基、-(C(R4)2)n-C(0)NH2、-(C(R4)2)n-C(0)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(0)N(烷基)2,其中各R"蟲立為H或烷基；n為l-3;其中僅存在T和V中之一。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，-Y-R1和一Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(0)OH、-(C(R4)2)n-C(0)04^基、-(C(R4)2)n-C(0)NH2、-(C(R4)2)n-C(0)NH(烷基)和-(C(R、)n-C(0)N(烷基)2,其中各R"蟲立為H或烷基；n為l-3;其中U不存在。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，-Y-R1和-Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(0)OH、-(C(R4)2)n-C(0)04^基、-(C(R4)2)n-C(0)NH2、-(C(R4)2)n-C(0)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N0^&)2,其中各114獨(dú)立為H或烷基；n為l-3，其中n為1。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，-Y-R1和-Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(0)OH、-(C(R4)2)n-C(0)OJ^基、-(C(R4)2)n-C(0)NH2、-(C(R4)2)n-C(0)NH(烷基)和-(C(RVC(0)N(烷基)2,其中各R"蟲立為H或烷基；n為1-3;其中Y和Z各自獨(dú)立選自共價(jià)4定和-CH2-，且R1和R2各自獨(dú)立選自氰基、-C(0)OH或-C(0)NH2。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，-Y-R1和-Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(0)OH、-((3(114)2)11-(:(0)0-烷基、-(C(R4)2)n-C(0)NH2、-(C(R4)2)n-C(0)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(0)N(烷基)2,其中各R"獨(dú)立為H或烷基；n為l-3;其中Y為共價(jià)鍵，W為H。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，-Y-R1和-Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(0)OH、-(0^4)2)11-(:(0)0-烷基、-(C(R4)2)n-C(0)NH2、-(C(R4)2)n-C(0)NH(烷基)和-(C(R、)n-C(0)N(烷基)2,其中各R"獨(dú)立為H或烷基；n為l-3;其中Z為共價(jià)鍵，112為氰基。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，-Y-R1和-Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(0)OH、-(0^4)2)11-0:0)0-烷基、-(C(R4)2)n-C(0)NH2、-(C(R4)2)n-C(0)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)NC^i02，其中各W獨(dú)立為H或烷基；n為l-3;其中Z為-CHr,R2為-C(0)OH或-C(0)NH2。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，-Y-R1和-Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(0)OH、-(C(R4)2)n-C(0)O^基、-(C(R4)2)n-C(0)NH2、-(C(R4)2)n-C(0)NH(烷基)和-(C(R、VC(0)N(烷基)2,其中各W獨(dú)立為H或烷基；n為l-3;其中式(I)化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>或其藥學(xué)上可"t妻受的鹽或溶劑合物。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，T為芳基或雜芳基，它們各自任選被1-4個獨(dú)立選擇的R^部分取代，V為任選被1或2個獨(dú)立選擇的R"部分取代的炔基。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，T為芳基或雜芳基，它們各自任選被1-4個獨(dú)立選擇的R"部分取代，V為任選被1或2個獨(dú)立選擇的R"部分取代的炔基；其中A環(huán)選自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧它們各自被所示-Y-R1和-Z-RS取代。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，T為芳基或雜芳基，它們各自任選被1-4個獨(dú)立選擇的RW部分取代，V為任選被1或2個獨(dú)立選擇的R"部分取代的炔基，其中所述A環(huán)為苯基。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，T為芳基或雜芳基，它們各自任選被1-4個獨(dú)立選擇的R^部分取代，V為任選被1或2個獨(dú)立選擇的R^部分取代的炔基；其中T為芳基，U為-O-或不存在，V為未被取代或被1或2個R^部分取代的炔基，所述R"部分選自-OR4、-N(R、和雜芳基；其中當(dāng)所述雜芳基在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；其中各R"獨(dú)立為H或烷基，且所述R]Q雜芳基任選被1-4個可相同或不同的113()部分獨(dú)立取代。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，T為芳基或雜芳基，它們各自任選被1-4個獨(dú)立選擇的111()部分取代，V為任選被1或2個獨(dú)立選擇的RW部分取代的炔基，其中T為苯基。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，T為芳基或雜芳基，它們各自任選被1-4個獨(dú)立選擇的R^部分取代，V為任選被1或2個獨(dú)立選擇的R"部分取代的炔基；其中所述V炔基選自-CH2-COCH3和R10取代的-OC-和-CH2-C三C-CHr。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，T為芳基或雜芳基，它們各自任選被1-4個獨(dú)立選擇的R^部分取代，V為任選被1或2個獨(dú)立選擇的R"部分取代的炔基；其中所述R^取代基選自-N(烷基)2、-OH、-OCH3和吡啶基。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，T為芳基或雜芳基，它們各自任選被1-4個獨(dú)立選擇的RW部分取代，V為任選被1或2個獨(dú)立選擇的R^部分取代的炔基；其中式(I)化合物選自<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，A環(huán)為雜芳基，V不為炔基。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，A環(huán)為雜芳基，V不為炔基；其中A環(huán)選自噻吩基、吡啶基、嘧咬基和它們各自被所示-Y-R1和-Z-W取代。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，A環(huán)為雜芳基，V不為炔基；其中T選自烷基和由代芳基。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，A環(huán)為雜芳基，V不為炔基；其中U和V不存在。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，A環(huán)為雜芳基，V不為炔基；其中Y選自共價(jià)鍵和-O-,Z為共價(jià)鍵。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，A環(huán)為雜芳基，V不為炔基；其中W選自H和-CH3;f為H。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，A環(huán)為雜芳基，V不為炔基；其中Y為共價(jià)^fcR'為H。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，A環(huán)為雜芳基，V不為火緣；其中Y為-O-,R)為-CH3。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，A環(huán)為雜芳基，V不為炔基；其中Z為共價(jià)鍵，W為H。在另一個實(shí)施方案中，在式(I)中，存在T和V中的至少一個，A環(huán)為雜芳基，V不為炔基；其中式(I)化合物選自<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物選自列于下表(表l)中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。該表還列出了各化合物的質(zhì)譜數(shù)據(jù)和Ki等級。Ki值小于10nM(<10nM)的那些化合物用字母"A"代表；Ki值在10至小于100nM之間(IO-<100nM)的那些用字母"B"代表；Ki值在100-1000nM之間的那些用字母"C"代表；以及Ki值大于1000nMO1000nM)的那些用字母"D"代表。在下文本發(fā)明申請"實(shí)施例"部分中闡述這些化合物的合成和表征。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>15^^^^^。^^°〕488.21489.3〖M+H]+A"16501.20502.3〖M+Hj+B17。乂》。434.16435.0M+HrB18\V432.18433.M+H]+A19\NV418.16419.2[M+H+B<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物選自:<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。以下列出本發(fā)明某些代表性化合物的特異性TACE抑制活性(Ki值)。<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>除另有說明外，在以上和本發(fā)明公開全文中使用的以下術(shù)語應(yīng)理解為具有以下含義"患者"包括人和動物。"哺乳動物"表示人和其它哺乳動物。"烷基"表示可為直鏈或支鏈并在鏈中含約l-約20個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的烷基在鏈中含約l-約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中含約l-約6個碳原子。支鏈表示與直鏈烷基鏈連接的一個或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基。"低級烷基"表示鏈中具有約1-約6個碳原子的可為直鏈或支鏈的基團(tuán)。烷基可被一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立選自卣基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。"烯基"表示含至少一個碳-碳雙鍵和在鏈中含約2-約15個碳原子的脂族烴基，該烴基可以是直鏈或支鏈。優(yōu)選的烯基在鏈中具有約2-約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中約2-約6個碳原子。支鏈表示與直鏈烯基鏈連接的一個或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基。"低級烯基"表示可在鏈中具有約2-約6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。合適的烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-曱基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。"炔基，，表示含至少一個碳-碳三鍵和在鏈中含約2-約15個碳原子的脂族烴基，該烴基可以是直鏈或支鏈。優(yōu)選的炔基在鏈中具有約2-約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中約2-約4個碳原子。支鏈表示與直鏈炔基鏈連接的一個或多個低級烷基例如曱基、乙基或丙基。"低級炔基，，表示可以是在鏈中具有約2-約6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。合適的炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-曱基丁炔基。術(shù)語"取代的炔基"表示可被一個或多個可相同或不同的取代基取代的炔基，各取代基獨(dú)立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。"芳基"表示含約6-約14個碳原子，優(yōu)選約6-約10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。芳基可任選被一個或多個"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，所述取代基可相同或不同，定義同本文。合適的芳基的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。"雜芳基"表示含約5-約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子是非碳元素例如單獨(dú)或結(jié)合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含約5-約6個環(huán)原子。"雜芳基"可任選被一個或多個可相同或不同的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，所述取代基定義同本文。雜芳基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示存在作為環(huán)原子的至少一個氮、氧或硫原子。雜芳基的氮原子可任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物。"雜芳基"也可包括與以上定義的芳基稠合的定義同上的雜芳基。合適的雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡。秦基、呋喃基、噻吩基、嘧。定基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異唑基、異p塞唑基、Tj基、漆唑基、吡唑基、吹咱基、p比咯基、p比峻基、三唑基、1，2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠。秦基、喹喔啉基、2,3-二氮雜萘基、羥吲咮基、咪唑并[l,2-a]吡咬基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜巧l哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并p比pg、喹唑啉基、噻吟并嘧啶基、p比咯并p比咬基、咪唑并吡咬基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基(benzoazaindolyl)、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語"雜芳基"還指部分飽和的雜芳基部分例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。"芳烷基"或"芳基烷基"表示芳基-烷基-，其中芳基和烷基同前述。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實(shí)例包括千基、2-苯乙基和萘甲基。通過烷基鍵合至母體部分。"烷基芳基"表示烷基-芳基-，其中烷基和芳基同前述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基。合適的烷基芳基的非限制性實(shí)例是甲苯基。通過芳基鍵合至母體部分。"環(huán)烷基"表示含約3-約10個碳原子，優(yōu)選約5-約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含約5-約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個或多個可相同或不同"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，所述取代基定義同上。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-萘烷基、降水片烷基、金剛烷基等。"環(huán)烯基"表示含約3-約10個碳原子，優(yōu)選約5-約10個碳原子的含至少一個碳-碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含約5-約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被一個或多個可相同或不同的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，該取代基定義同上。合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-l,3-二烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例是降水片烯基。"鹵素"(或"面基")表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯和溴。"環(huán)系統(tǒng)取代基"表示與芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)連接的取代基，該取代基例如取代環(huán)系統(tǒng)上的可用氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可相同或不同，各自獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳酰基、卣基、硝基、M、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磧?；?、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(二NH)畫NH(烷基)、G!G2N-、G!G2N-烷基-、G!G2NC(0)-、G!G2NSCV和-S02NG!G2，其中G!和G2可相同或不同，它們獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基。"環(huán)系統(tǒng)取代基"也可表示同時(shí)取代環(huán)系統(tǒng)上的兩個相鄰碳原子上的兩個可用氫(每個碳上一個H)的單一部分。這種部分的實(shí)例是亞甲二氡基、亞乙二氧基、-0;<^13)2-等，它們形成部分例如"雜環(huán)基"表示含約3-約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子是非碳元素例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫。在環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含約5-約6個環(huán)原子。雜環(huán)基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示存在作為環(huán)原子的至少一個氮、氧或硫原子。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH均可存在保護(hù)形式例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等；此類保護(hù)也認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一個或多個可相同或不同的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，該取代基定義同本文。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括p農(nóng)咬基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1,4-二烷基、四氬呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。"雜環(huán)基，，也可表示同時(shí)取代環(huán)系統(tǒng)上同一碳原子上的兩個可用氬的單個部分(例如羰基)。這種部分的實(shí)例是吡咯烷酮在某些本發(fā)明實(shí)施方案中認(rèn)為等同。"炔基烷基"表示炔基-烷基-,其中炔基和烷基同前述。優(yōu)選的炔基烷基含低級炔基和低級烷基。通過烷基鍵合至母體部分。合適的炔基烷基的非限制性實(shí)例包括丙炔基甲基。"雜芳烷基"表示雜芳基-烷基-，其中雜芳基和烷基同前述。優(yōu)選的雜芳烷基含低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實(shí)例包括吡咬基甲基和喹啉-3-基曱基。通過烷基鍵合至母體部分。"羥基烷基"表示HO-烷基-，其中烷基定義同前。優(yōu)選的羥基烷基含低級烷基。合適的羥基烷基的非限制性實(shí)例包括羥基甲基和2-羥基乙基。應(yīng)注意互變異構(gòu)形式例如以下部分:"?；?表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-,其中各種基團(tuán)同前述。通過羰基鍵合至母體部分。優(yōu)選的酰基含低級烷基。合適的?；姆窍拗菩詫?shí)例包括甲?；?、乙?；捅；?芳?；?表示芳基-C(O)-，其中芳基同前述。通過羰基鍵合至母體部分。合適的基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯甲?；蚻-萘甲酰基。"烷氧基"表示烷基-O-，其中烷基同前述。合適的烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧鍵合至母體部分。"芳氧基"表示芳基-O-，其中芳基同前述。合適的芳氧基的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧鍵合至母體部分。"芳烷氧基"表示芳烷基-o-，其中芳烷基同前述。合適的芳烷氧基的非限制性實(shí)例包括千氧基和1-或2-萘甲氧基。通過醚氧鍵合至母體部分。"烷硫基"表示烷基-S-，其中烷基同前述。合適的烷疏基的非限制性實(shí)例包括曱硫基和乙硫基。通過硫鍵合至母體部分。"芳硫基"表示芳基-S-，其中芳基同前述。合適的芳硫基的非限制性實(shí)例包括苯疏基和萘硫基。通過硫鍵合至母體部分。"芳烷硫基"表示芳烷基-S-，其中芳烷基同前述。合適的芳烷硫基的非限制性實(shí)例是千硫基。通過硫鍵合至母體部分。"烷氧基羰基"表示烷基-O-CO-。合適的烷氧基羰基的非限制實(shí)例包括曱氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基鍵合至母體部分。"芳氧基叛基"表示芳基-o-c(o)-。合適的芳氧基羰基的非限制實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基鍵合至母體部分。"芳烷氧基羰基"表示芳烷基-o-c(o)-。合適的芳烷氧基羰基的非限制性實(shí)例是千氧基羰基。通過羰基鍵合至母體部分。"烷基磺?；?表示烷基-S(02)-。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基是低級烷基的那些。通過磺酰基鍵合至母體部分。"芳基磺酰基"表示芳基-S(02)-。通過磺?；I合至母體部分。術(shù)語"取代的"表示在指定原子上的一個或多個氫被選擇的指定基團(tuán)取代，條件是在存在環(huán)境下指定原子的正?；蟽r(jià)未超出，和該取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。只有此類組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物，才允許取代基和/或變量的組合。"穩(wěn)定化合物，，或"穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，，表示足夠穩(wěn)定以致經(jīng)過由反應(yīng)混合物分離為有效純度和配制為有效治療藥物后仍存在的化合物。術(shù)語"任選取代的"表示任選的被特定基團(tuán)、原子團(tuán)或部分取代。用于化合物的術(shù)語"分離的"或"分離形式"是指從合成過程或天然來源或其組合分離后的所述化合物的物理狀態(tài)。用于化合物的術(shù)語"純化的"或"純化形式"是指由純化處理或本文中所述或技術(shù)人員熟知的處理后得到的所述化合物的物理狀態(tài)，在該狀態(tài)下，化合物的純度可足以通過本文中所述或技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)表征。應(yīng)注意，在本文正文、流程、實(shí)施例和表中具有不飽和化合價(jià)的任何碳和雜原子假設(shè)為具有使化合價(jià)飽和的足夠數(shù)目的氫原子。當(dāng)稱化合物中的官能團(tuán)"被保護(hù)"時(shí)，表示當(dāng)化合物經(jīng)歷反應(yīng)時(shí)，在保護(hù)部位上排除發(fā)生不需要的副反應(yīng)的該基團(tuán)的修飾形式。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員和通過參考標(biāo)準(zhǔn)教材例如T.W.Greene^尸ra化cm^Oo，,力org畫'cS少"Aew'51(1991),Wiley,NewYork會認(rèn)識到合適的保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)、W等)在任何成分或式I中出現(xiàn)一義。本文中使用的術(shù)語"組合物"包括含特定量的特定成分的產(chǎn)品和由特定量的特定成分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。在本文中還考慮本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物。本文中使用的術(shù)語"前藥"表示給予患者后，通過代謝或化學(xué)處理經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生式I化合物或其鹽和/或溶劑合物的藥物前體化合物。在T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)14oftheA.C.S.SymposiumSeries和BioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche,ed.，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中提供了前藥的論述，均通過引用結(jié)合到本文中。術(shù)語"前藥"表示在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。該轉(zhuǎn)化可通過各種機(jī)制(例如通過代謝或化學(xué)處理)例如通過在血液中水解發(fā)生。T.HiguchiandW.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries和BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987提供了前藥用途的論述。例如，如果式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含羧酸官能團(tuán)，則前藥可含通過用基團(tuán)例如以下基團(tuán)取代酸基的氫原子形成的酯(C-C8)烷基、(C2-C,2)烷?；趸谆⒕哂?-9個碳原子的l-(烷?；趸?乙基、具有5-10個碳原子的1-甲基-l-(烷?；趸?-乙基、具有3-6個碳原子的烷氧基羰基氧基曱基、具有4-7個碳原子的l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個碳原子的1-甲基-l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基曱基、具有4-IO個碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、y-丁內(nèi)酯-4-基、二-N,N-(C廣C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如P-二曱基氨基乙基)、氨基曱酰基-(C-C2)烷基、N,N-二(d-C2)烷基氨基甲?；?(Cl-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-l-基-或嗎啉代((:2-C3)烷基等。類似地，如果式(I)化合物含醇官能團(tuán)，則可通過用基團(tuán)例如以下基團(tuán)取代醇基的氫原子形成前藥(C廣C6)烷?；趸谆?、l-((C廣C6)烷酰基氧基)乙基、l-曱基-l-((C-Q)烷酰基氧基)乙基、(C廣C6)烷氧基羰基氧基曱基、N-(C廣C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、(C廣C6)烷?；?、a-氨基(C廣CO烷基、芳基酰基和a-M?；騛-氨基酰基-a-tt?；?，其中各a-氨基酰基獨(dú)立選自自然存在的L-氨基酸、P(0)(OH)2、^(0)(0((^-(:6)烷基)2或糖基(由除去半縮醛形式的碳水化合物的羥基得到的基團(tuán))等。如果式(I)化合物含胺官能團(tuán)，可通過用基團(tuán)例如以下基團(tuán)取代胺基的氫原子形成前藥R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R和R'各自獨(dú)立為(C廣do)烷基、(CrC7)環(huán)烷基、千基，或R-羰基為天然a-M酰基或天然a-氨基?；?C(OH)C(O)OY1，其中Y'為H、(d-Q)烷基或千基、-C(OY2)Y3,其中Y2為(CrC4)烷基，Y3為(CrC6)烷基、M(C廣C6)烷基、氨基(d-C4)烷基或一-N-或二-N,N-(Q-C6)烷基氨基烷基、-C(Y4)Y5,其中^為H或曱基，Y5為一-N-或二-N,N-(Q-C6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基等。"溶劑合物"表示本發(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合物。該物理締合涉及各種程度的離子鍵和包括氫鍵的共價(jià)鍵。在某些情況中，例如當(dāng)一個或多個溶劑分子摻入結(jié)晶固體的晶格時(shí)，可將溶劑合物分離。"溶劑合物"包含溶液相和可分離溶劑合物。合適的溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇化物、曱醇化物等。"水合物"為其中溶劑分子是H20的溶劑合物。"有效量"或"治療有效量"表示描述有效抑制TACE、TNF-a產(chǎn)生、MMP、ADAMS或其任何組合從而得到需要的治療、緩解、抑制或預(yù)防作用的本發(fā)明化合物或組合物的量。式I化合物可形成鹽，該鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)。除另有說明外，本文中所述式I化合物可理解為包括其鹽。本文中使用的術(shù)語"鹽"表示由無機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽和由無機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。另外，當(dāng)式I化合物同時(shí)含^5威性部分例如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分例如但不限于羧酸時(shí)，可形成兩性離子("內(nèi)鹽")，它們包括在本文中使用的術(shù)語"鹽"中。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即無毒、生理上可接受的)鹽，盡管其它鹽也有用?？赏ㄟ^在介質(zhì)例如在其中鹽沉淀的介質(zhì)或在水介質(zhì)中，使式I化合物與一定量例如當(dāng)量的酸或堿反應(yīng)，然后冷凍，形成式I化合物的鹽。示范性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氬碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽(也稱為甲苯磺酸鹽)等。另夕卜，由例如P.Stahl"a/,CamilleG.(eds.)//a"必ooAo/尸/a/7wacew"ca/尸ro/eW/eASe/ec"owL^e.(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Bergeetal,Jowrwa/0/尸to脂c融'ca/iSc/ewces(1977)66(1)1-19;P.Gould,/"&m加'owa/,/q/"尸/ar腸cew/to(1986)33201-217;Andersonetal,77e/Vac"ceA/edz'c/wa/C/^m/對A7(1996),AcademicPress,NewYork;和在TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.在其網(wǎng)頁上)論述了通常認(rèn)為適合由堿性藥用化合物形成藥學(xué)上有用鹽的酸。這些公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。示范性的堿式鹽包括銨鹽；堿金屬鹽例如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽例如4丐和鎂鹽；有機(jī)堿鹽(例如有機(jī)胺)例如二環(huán)己胺、叔丁胺鹽和氨基酸鹽例如精氨酸、賴氨酸等的鹽。可用例如以下試劑將含堿性氮的基團(tuán)季銨化低級烷基卣(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二曱酯、二乙酯和二丁酯)、長鏈卣化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基囟(例如芐基溴和苯乙基溴)等。所有此類酸式鹽和堿式鹽均為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，且對于本發(fā)明目的而言，認(rèn)為所有酸式鹽和堿式鹽均等同于相應(yīng)化合物的游離形式。式I化合物及其鹽、溶劑合物和前藥可存在互變異構(gòu)形式(例如酰胺或亞氨基醚)。在本文中考慮所有此類互變異構(gòu)形式均為本發(fā)明的一部分。本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑合物和前藥以及前藥的鹽和溶劑合物的那些)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)，例如因各種取代基上的不對稱碳而可存在的那些包括對映異構(gòu)形式(即使不存在不對稱碳其也可存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)形式均應(yīng)視為在本發(fā)明范圍內(nèi)，同樣，位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基和3-吡吱基)也在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體可為例如基本上不含其它異構(gòu)體，或可混合為例如外消旋體或與所有其它或其它選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明手性中心可具有由/[//MC1974Recommendations定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語"鹽"、"溶劑合物"、"前藥"等的用法應(yīng)同樣適用于本發(fā)明化合物的對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物和前藥。本發(fā)明包括式I化合物的多晶型和式I化合物的鹽、溶劑合物和前藥的多晶型。本發(fā)明化合物具有藥理性質(zhì)；尤其是，式I化合物可以是TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-a和/或MMP活性的抑制劑。在一個方面，本發(fā)明提供含作為活性成分的至少一種式(I)化合物的藥用組合物。在另一方面，本發(fā)明提供還含至少一種藥學(xué)上可接受的載體的式(I)的藥用組合物。在另一方面，本發(fā)明提供治療與TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-ot、MMP、ADAM或其任何組合有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式(I)化合物。在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療與TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-ot、MMP、ADAM或其任何組合有關(guān)的疾病。式(I)化合物可具有抗炎活性和/或免疫調(diào)節(jié)活性，可用于治療疾病，這些疾病包括但不限于敗血病性休克、血液動力學(xué)休克、膿毒癥綜合征、局部缺血后再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、銀屑病、充血性心衰、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥、癌癥例如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤；涉及血管生成的疾??；自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、炎性腸病例如節(jié)段性回腸炎和結(jié)腸炎；OA和RA、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎；成人斯蒂爾病、尿道炎(ureitis)、韋格納肉芽腫病、Behcehe氏病、斯耶格倫綜合征、結(jié)節(jié)病、多肌炎、皮肌炎、多發(fā)性硬化、坐骨神經(jīng)痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、輻射損害、高氧牙槽損傷(hyperoxicalveolarinjury)、牙周病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、全身性紅斑狼瘡、青光眼、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維變性、支氣管肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球腎炎、隱原性纖維化肺泡炎(cryptogenicfibrosingaveolitis)、4艮屑病、移才直排斥、異位性皮炎、脈管炎、過敏、季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、哞喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或支氣管炎?？紤]本發(fā)明化合物可用于治療一種或多種列舉的疾病。在另一個方面，本發(fā)明提供制備治療與TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-a、MMP、ADAM或其任何組合有關(guān)的疾病的藥用組合物的方法，所述方法包括使至少一種式(I)化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體充分接觸。在另一個方面，本發(fā)明提供具有TACE、TNF-ot、MMP、ADAM或其任何組合抑制活性的式(I)化合物，它們包括所述化合物的對映體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體；和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，所述化合物選自以上表l中列舉結(jié)構(gòu)的化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供在患者中治療與TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-ot、MMP、ADAM或其任何組合有關(guān)的疾病的藥用組合物，包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。在另一個方面，本發(fā)明提供純化形式的式(I)化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供在患者中治療由TACE、MMP、TNF-a、聚集蛋白聚糖酶或其任何組合介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。在另一個方面，本發(fā)明提供在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、繼發(fā)性轉(zhuǎn)移性病灶引起的實(shí)體瘤生長和腫瘤侵襲、新血管形成性青光眼、炎性腸病、多發(fā)性硬化和銀屑病，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。在另一個方面，本發(fā)明提供在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法發(fā)燒、心血管病、出血、凝血、惡病質(zhì)、厭食癥、酒精中毒、急性期反應(yīng)、急性感染、休克、移植物對宿主反應(yīng)、自身免疫性疾病和HIV感染，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。在另一個方面，本發(fā)明提供在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法敗血病性休克、血液動力學(xué)休克、膿毒癥綜合征、局部缺血后再灌注損傷、癡疾、分支桿菌感染、腦膜炎、銀屑病、充血性心衰、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥、癌癥例如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾??；自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、炎性腸病例如節(jié)段性回腸炎和結(jié)腸炎；骨和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎；成人斯蒂爾病、尿道炎、韋格納肉芽腫病、Behcehe氏病、斯耶格倫綜合征、結(jié)節(jié)病、多肌炎、皮肌炎、多發(fā)性硬化、坐骨神經(jīng)痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、輻射損害、高氧牙槽損傷、牙周病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、全身性紅斑狼瘡、青光眼、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維變性、支氣管肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球腎炎、隱原性纖維化肺泡炎、銀屑病、移植排斥、異位性皮炎、脈管炎、過敏、季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、哞喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支氣管炎，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。在另一個方面，本發(fā)明提供治療與COPD有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。在另一個方面，本發(fā)明提供治療與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。在另一個方面，本發(fā)明提供治療與節(jié)段性回腸炎有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。在另一個方面，本發(fā)明提供治療與銀屑病有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。在另一個方面，本發(fā)明提供治療與關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。在另一個方面，本發(fā)明提供治療與坐骨神經(jīng)痛有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。在另一個方面，本發(fā)明提供治療與復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。在另一個方面，本發(fā)明提供治療與銀屑病性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體。在另一個方面，本發(fā)明提供治療與多發(fā)性硬化有關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體，和組合應(yīng)用的選自以下的化合物Avonex、Betaseron、克帕松(Copaxone)或治療適應(yīng)癥為多發(fā)性硬化的其它化合物。另外，還可將本發(fā)明化合物和緩解疾病的抗風(fēng)濕藥(DMARDS)例如曱氨蝶呤、硫唑嘌呤、來氟米特、青霉胺(pencillinamine)、金鹽、麥考酚酸嗎乙酯、環(huán)磷酰胺和其它類似藥物一起給予或聯(lián)用。也可將它們和以下藥物一起給予或聯(lián)用非甾體抗炎藥(NSAID)例如吡羅昔康、萘普生、吲咮美辛、布洛芬等；環(huán)氧合酶-2選擇性(COX-2)抑制劑例如萬絡(luò)⑧和西樂葆⑧；免疫抑制劑例如甾體、環(huán)胞菌素、他克莫司、雷帕霉素等；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRM)例如依那西普⑧、英夫利昔單抗⑧、IL-1拮抗劑、抗-CD40、抗-CD28、IL陽IO、抗粘著分子等；和其它抗炎藥例如p38激酶抑制劑、PDE4抑制劑、其它化學(xué)上不同的TACE抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、沙利度胺和促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的其它小分子抑制劑。也可將本發(fā)明化合物和治療季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎和/或哞喘的Hl拮抗劑一起給予或聯(lián)用。合適的Hl拮抗劑可以是例如克敏能⑧、Clarinex、Allegra⑧或仙特明⑧。在另一方面，本發(fā)明提供在患者中治療TACE、MMP、TNF-a、聚集蛋白聚糖酶或其任何組合介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，該方法包括:給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，和組合應(yīng)用的治療有效量的至少一種藥物，所述藥物選自緩解疾病的抗風(fēng)濕藥(DMARDS)、NSAID、COX-2抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRM)、抗炎藥和Hl拮抗劑。在另一方面，本發(fā)明提供在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、繼發(fā)性轉(zhuǎn)移性病灶引起的實(shí)體瘤生長和腫瘤侵襲、新血管形成性青光眼、炎性腸病、多發(fā)性硬化和銀屑病，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體，和組合應(yīng)用的治療有效量的至少一種藥物，所述藥物選自DMARDS、NSAID、COX-2抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、BRM、抗炎藥和H1拮抗劑。在另一方面，本發(fā)明提供在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法敗血病性休克、血液動力學(xué)休克、膿毒癥綜合征、局部缺血后再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、銀屑病、充血性心衰、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥、癌癥例如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、炎性腸病例如節(jié)段性回腸炎和結(jié)腸炎；骨和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎；成人斯蒂爾病、尿道炎、韋格納肉芽腫病、Behcehe氏病、斯耶格倫綜合征、結(jié)節(jié)病、多肌炎、皮肌炎、多發(fā)性硬化、坐骨神經(jīng)痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、輻射損害、高氧牙槽損傷、牙周病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、全身性紅斑狼瘡、青光眼、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維變性、支氣管肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球腎炎、隱原性纖維化肺泡炎、銀屑病、移植排斥、異位性皮炎、脈管炎、過敏、季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支氣管炎，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或異構(gòu)體，和組合應(yīng)用的治療有效量的至少一種藥物，所述藥物選自DMARDS、NSAID、COX-2抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、BRM、抗炎藥和H1拮抗劑。在另一方面，本發(fā)明提供治療RA的方法，該方法包括給予式I化合物和組合應(yīng)用的選自以下的化合物COX-2抑制劑例如西樂葆⑧或萬絡(luò)⑧；COX-l抑制劑例如Feldene⑧；免疫抑制劑例如曱氨蝶呤或環(huán)胞菌素；甾體例如倍他米松((3-methasone);和抗TNF-a化合物例如依那西普⑧或英夫利昔單抗⑧；PDEIV抑制劑或治療適應(yīng)癥為RA的其它類化合物。在另一方面，本發(fā)明提供治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括給予式①化合物和組合應(yīng)用的選自以下的化合物Avonex、Betaseron、克帕松或治療適應(yīng)癥為多發(fā)性硬化的其它化合物。通過測量由TACE催化的內(nèi)淬滅的肽底物(SPDL-3)分解產(chǎn)生的熒光強(qiáng)度的增加率的動力學(xué)測定，測定TACE活性。該測定使用重組人TACE的純化催化域(rhTACEc,具有兩個突變點(diǎn)(S266A和N452Q)和6xHis尾的殘基215-477)。用親和色譜，通過桿狀病毒/Hi5細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)純化。底物SPDL-3是內(nèi)淬滅肽(MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)，其序列源自pro-TNFa分解部位。MCA是0甲M香豆素-4-基)乙?；?。Dpa是N-3-(2,4-二硝基苯基)-L-2,3-二氨基丙?；?。50pi測定混合物含20mMHEPES,pH7.3,5mMCaCl2,100)liMZnCl2,2%DMSO,0.04%曱基纖維素，30pMSPDL-3,70pMrhTACEc和試驗(yàn)化合物。在25。C下，將RhTACEc與試驗(yàn)化合物預(yù)溫育90min。加入底物，起動反應(yīng)。用熒光分光計(jì)(GEMINIXS,MolecularDevices),每45秒測量一次熒光強(qiáng)度(在320nm激發(fā)，在405nm發(fā)射)，連續(xù)測量30min。酶反應(yīng)的速度以單位/秒表示。試驗(yàn)化合物的作用以不存在化合物的TACE活性％表示。含活性成分的藥用組合物可以是適合口服使用的形式，例如片劑、錠劑、水或油混懸劑、可分散散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠嚢劑，或糖漿或酏劑?？砂凑罩苽渌幱媒M合物技術(shù)的任何已知方法制備預(yù)定口服用的組合物，此類組合物可含有選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的一種或多種物質(zhì)，以便得到藥劑美觀和爽口的制劑。片劑含活性成分和用于混合的無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑適合制備片劑。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸釣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣，或可通過已知技術(shù)將它們包衣，以便在胃腸道延遲崩解和吸收，從而提供較長時(shí)間緩釋作用。例如，可使用延時(shí)物質(zhì)例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可通過U.S.專利號4,256,108;4,166,452和4,265,874中所述技術(shù)將它們包衣，形成控釋的滲透治療片劑。術(shù)語藥用組合物還包括散裝組合物和單個劑量單位，它們由一種以上(例如兩種)藥物活性物質(zhì)例如本發(fā)明化合物和選自本文中所列舉其它藥物的另外藥物，和任何藥學(xué)惰性賦形劑組成。散裝組合物和各單個劑量單位可含固定量的前述"一種以上藥物活性物質(zhì)"。散裝組合物是尚未形成單個劑量單位的物質(zhì)。示例性劑量單位是口服劑量單位例如片劑、丸劑等。類似的，本文中所述通過給予本發(fā)明藥用組合物治療患者的方法也包括給予前述散裝組合物和單個劑量單位。也可提供以下形式的口服用制劑硬明膠膠嚢，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸釣、磷酸4丐或高嶺土混合；或軟明膠膠嚢，其中活性成分與水或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。水混懸液含活性成分和用于混合的適合制備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可以是自然存在的磷脂例如卵磷脂，或環(huán)氧烷和脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷和長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物例如聚乙烯山梨坦單油酸酯。水混懸液也可含一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種矯味劑；和一種或多種甜味劑例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。可通過將活性成分懸浮于植物油例如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或礦物油例如液體石蠟，制備油混懸液。油混懸液可含增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳├缫陨狭信e的那些和矯味劑，以提供爽口的口服制劑?？赏ㄟ^加入抗氧劑例如抗壞血酸保存這些組合物。適合通過加入水制備水混懸液的可分散粉末和顆粒，提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑已通過上述那些舉例說明。也可加入其它賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。本發(fā)明藥用組合物也可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油例如橄欖油或落花生油，或礦物油例如液體石蠟或這些油的混合物。合適的乳化劑可以是自然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂；和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯例如山梨坦單油酸酯；和所述部分酯和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨坦單油酸酯。乳液也可含甜味劑和矯。木劑?？捎锰鹞秳├绺视?、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖漿和酏劑。此類制劑也可含鎮(zhèn)痛劑、防腐劑和矯味劑和著色劑。藥用組合物可以是無菌注射水或油混懸液形式。可按照已知技術(shù)，用上述那些合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制該混懸液。無菌注射劑也可以是用無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑制備的無菌注射溶液或混懸液，例如用1,3-丁二醇制備的溶液。可使用的可接受的溶^某和溶劑是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發(fā)油通常作為溶劑或懸浮介質(zhì)使用。為此目的，可使用包括合成的甘油單酯或甘油二酯的任何刺激性小的不揮發(fā)性油。另外，脂肪酸例如油酸可用于注射劑的制備。也可按用于直腸給藥的栓劑形式給予本發(fā)明化合物?？赏ㄟ^使藥物與合適的非刺激性賦形劑混合，制備組合物，這種賦形劑在普通溫度下為固體但在直腸溫度下為液體，因此在直腸中融化，釋放藥物。此類物質(zhì)是可可脂和聚乙二醇。對于局部使用，使用含本發(fā)明化合物的霜劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等。(按照該應(yīng)用目的，局部應(yīng)用應(yīng)包括漱口水和漱口劑)?？赏ㄟ^合適的鼻內(nèi)溶々某的局部使用或通過透皮途徑，用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的那些透皮貼劑形式給予鼻內(nèi)形式的本發(fā)明化合物。為按透皮遞藥系統(tǒng)形式給藥，在整個劑量方案中，給藥劑量自然要連續(xù)而非間歇。也可用栓劑遞送本發(fā)明化合物，該栓劑使用基質(zhì)例如可可脂、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。根據(jù)多種因素包括患者的類型、種族、體重、性別和病情；所治療的病癥的嚴(yán)重性、給藥的途徑；患者的腎和肝功能；及所使用的具體化合物，選擇使用本發(fā)明化合物的劑量方案。普通醫(yī)師或獸醫(yī)可容易地確定和開出預(yù)防、抵消、抑制或反轉(zhuǎn)病癥發(fā)展需要的有效量的藥物的處方。獲得處于有效力無毒性范圍內(nèi)的藥物濃度的最佳精度需要基于耙標(biāo)部位對藥物利用度的動力學(xué)的方案。這涉及藥物的分布、平衡和消除的考量。優(yōu)選，可用于本發(fā)明方法的式I化合物的劑量范圍為0.01-1000mg/日。更優(yōu)選，劑量范圍為0.1-1000mg/日。最優(yōu)選，劑量范圍為0.1-500mg/S。對于口服給藥，優(yōu)選按含0.01-1000毫克活性成分，尤其0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分的片劑形式提供組合物，根據(jù)所治療患者的癥狀調(diào)節(jié)劑量。一般按約0.0002mg/kg-約50mg/kg體重/日劑量水平，提供有效量的藥物。該范圍更尤其為約0.001mg/kg-1mg/kg體重/日。最好，可按單一日劑量給予本發(fā)明活性藥物，或按每日2次、3次或4次分劑量給予總?cè)談┝俊？膳c載體物質(zhì)組合產(chǎn)生單一劑量形式的活性成分的量可變化，取決于所治療的宿主和具體的給藥模式。但可以理解，對于任何具體患者的特定劑量水平應(yīng)取決于多種因素，它們包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速度、聯(lián)合藥物和經(jīng)歷治療的具體疾病的嚴(yán)重性?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和以下反應(yīng)流程所示和下述制備和實(shí)施例所述，制備本發(fā)明化合物。實(shí)施例以下縮寫可用于以下方法和流程ACN乙腈AcOH乙酸Aq水性BOC叔丁氧基羰基BOC20BOC酐C攝氏度CBZC1氯甲酸千酯DBU1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DCM二氯甲烷DEAD偶氮二羧酸二乙酯(DHQ)2PHAL氫化奎寧1，4-酞嗪二基二醚DIAD偶氮二羧酸二異丙酯DIPEA二異丙基乙胺DMAN,N-二甲基乙酰胺DMAP4-二曱基氨基吡啶DME二曱氡基乙烷DMF二曱基曱酰胺DMPU1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(lh)-嘧啶酮DMSO二甲基亞砜EDCIl-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EI電子撞擊eq當(dāng)量EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇g克h小時(shí)hr小時(shí)&質(zhì)子HATU六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲Hex己烷HOBT1-羥基苯并三唑HMPA六甲基磷酰胺HPLC高效液相色鐠HPLC/MS高效液相色語/質(zhì)譜LCMS液相色譜/質(zhì)譜LAH氬化鋰鋁LDA二異丙基氨基化鋰M摩爾濃度mmol毫摩爾mCPBA間氯過氧苯甲酸Me曱基MeCN乙腈MeOH曱醇min分鐘mg毫克MHz兆赫mL毫升MPLC中壓液相色傳NMR核磁共振MS質(zhì)譜NBSN-溴代琥珀酰亞胺NMMN-甲基嗎啉NMPl-甲基-2-吡咯烷酮ON過夜PCC氯鉻酸吡啶PTXC制備薄層色譜PyBrOP六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-磷Pyr吡咬RT室溫SEM2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基曱基sgc硅膠60層析tBOC叔丁氧基羰基TACE腫瘤壞死因子-a轉(zhuǎn)化酶TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色譜TR保留時(shí)間X-PHOS2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三-異丙基合成路線和實(shí)施例實(shí)施例1實(shí)施例1通用方法按照步驟1,將化合物1A(市售或通過類似于Abdalla,G.M.andSowell,J.W.Jowma/o///"eroc_yc//cCTzew/^j,1987,24(2),297-301所述方法制備)在極性溶劑例如DMF中用1當(dāng)量二碳酸二叔丁酯處理30分鐘-12小時(shí)。將溶劑除去，化合物1B可無需進(jìn)一步純化或通過硅膠層析純化使用。按照步驟2，在50。C-9(TC下，使化合物1B與氰化鉀和碳酸銨的醇和水溶液反應(yīng)5小時(shí)-48小時(shí)。冷卻后，加入水，可通過過濾將化合物1C收集。按照步驟3，將化合物1C和2-20當(dāng)量氯化氫的曱醇溶液攪拌5-48小時(shí)。加入乙醚后，可通過過濾將化合物1D收集。實(shí)施例22A2B2C2D步驟1在25。C下，將化合物2A(Abdalla，G.M.andSowell,J.W.o///"eracyc/zcC/2醒勿,1987,24(2),297-301)(鹽酸鹽，8.60g,45.4mmol)、三乙胺(19.0ml,136mmol)和二碳酸二叔丁酯(l1.9g,54.4mmol)在二氯曱烷(IOOmL)中攪拌16小時(shí)。加入飽和NaHC03水溶液(150mL)。將水層用CH2C12(100ml.)萃取兩次。將有機(jī)相用鹽水(IOOml)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥。將溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去，得到化合物2B，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。步驟2將化合物2B(9.06g,35.8mmol)、KCN(3.49g,53.7mmol)和(NH4)2C03(12.0g,125.2mmol)懸浮于EtOH(35mL)和水(35mL)的混合物中。將溶液在70。C下攪拌3天。冷卻后，加入水(35mL)。將固體過濾，用水洗滌三次。在40。C下，將固體真空干燥16小時(shí)，得到化合物2C(7.9g,68%)。步驟3將化合物2C(4.0g)懸浮于曱醇(50mL),加入HC1(4M的二烷溶液，20mL)。將溶液在25。C下攪拌3小時(shí)。加入乙醚(50ml)。將固體過濾，用乙醚洗滌兩次，在真空下千燥12小時(shí)，得到化合物2D(2.7g,84%)。實(shí)施例33C步驟1將化合物3A(4要照Wyrick,S.D.etal.Jowma/o/A/^f/c/"a/C/e/m;^y,1987,30(10)，1798-806所述方法制備)(3.33g，18.5mmol)溶于無水苯(40mL)。加入NBS(3.45g,19.4mmol)和過氧化苯曱酰(134mg,0.55mmol)。將溶液在75。C油浴中攪拌約2小時(shí)。冷卻后，將固體過濾，用Et20(150ml)洗滌。然后將有機(jī)溶液用水(50mL)洗滌兩次，經(jīng)Na^04或MgS04干燥，過濾，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。將粗產(chǎn)物真空千燥，得到3B化合物，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。'H-NMR表明約75%該物質(zhì)為3B化合物。步驟2將化合物3B(4.62mmol)、化合物3C(824mg,4.62mmol)和K2C03(1.28g,9.24mmol)在DMF(30mL)中混合。將溶液在室溫下攪拌20小時(shí)。加入DMF(15mL)，將固體過濾，用DMF洗滌。將所有DMF溶液合并，濃縮至25mL。將得到的溶液通過反相MPLC(CH3CN/水，5%-90%,含0.1%HC02H)純化，得到3D化合物(198mg,15%)。實(shí)施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>步驟i步驟2C02CH34C步驟1在氮?dú)庀?，將化合?A(20g,81.61mmol)、4B(13.36mL,97.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g,1.36mmo1)、二烷(350mL)、水(50mL)和Cs2C03(22.5g,163mmol)在ll(TC下(油浴)攪拌16小時(shí)。冷卻后，將固體通過過濾除去。將溶液濃縮，通過sgc(己烷/EtOAc,10:l)純化，得到4C(12.1g,80%)。步驟2用類似于實(shí)施例3中所述方法，將化合物4C轉(zhuǎn)化為化合物4D。實(shí)施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>用類似于實(shí)施例1、2、3和4中所述化學(xué)制備5A化合物。步驟1將化合物5A(1.18g,3.36mmol)和鹽酸吡啶(2.33g,20.17mmol)加入20mL微波反應(yīng)器試管中，在200。C下反應(yīng)1小時(shí)。冷卻后，將固體溶于DMF,通過C-l8短柱反相層析(CH3CN/水5%-90%,含0.1%HC02H)純化，得到5B化合物(0.87g，77%)。步驟2將化合物5B(0.75g,2.22mmol)溶于DMF(12mL)。加入SEMC1(0.48mL,2.44mmol)和DIPEA(0.775mL,4.44mmol),將溶液在25。C下攪拌4小時(shí)。將DMF在真空下除去，產(chǎn)物經(jīng)sgc(己烷/EtOAc:3:1-1:l)純化，得到化合物5C(0.81g,78%)。實(shí)施例6用類似于實(shí)施例l、2、3、4和5中所述化學(xué)制備6A化合物。步驟1通過ChiralcelOD柱(流動相己烷2-丙醇4:1)將6A化合物拆分。將第一峰流分收集，濃縮，得到6B化合物。步驟2將化合物6B(0.2g,0.36mmol)、烯丙基氯化鈀二聚體(3mg,0.008mmol)和DMF(3mL)加入圓底燒瓶，在真空和氮?dú)庵g循環(huán)三次。通過注射器加入三叔丁基膦(30微升10Q/。己烷-Strem溶液)、哌啶(61mg,0.7mmol)和3-二曱基氨基-l-丙炔。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。次日晨，將反應(yīng)物在5(TC下攪拌lh。將得到的物質(zhì)用EtOAc稀釋，用水洗滌，用MgS04千燥，濃縮至干。粗產(chǎn)物通過閃硅膠層析純化，用70%(5%曱醇的EtOAC溶液)/己烷-100%(5%甲醇的EtOAc溶液)梯度洗脫，得到55mg6C化合物。步驟3將化合物6C(55mg)溶于10ml4MHC1的二烷溶液(Aldrich)和10ml曱醇，將該溶液加入壓力試管中。將試管加蓋密封，加熱至90°C。將反應(yīng)混合物在90。C下攪拌4h,然后讓其冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物濃縮至干。加入曱醇，將反應(yīng)混合物再濃縮至干。加入甲醇(5ml)和三乙胺(lmL),將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。將得到的溶液濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)C-18Isco短柱純化，用(乙腈水(+0.1%甲酸))梯度作流動相，得到6D。用類似于實(shí)施例6、8、1、2、3、4和5中所述化學(xué)方法制備表l中化合物18、19、20、21和22。步驟1將化合物4D(16.26g,62.77mmol)溶于100mLDMF，加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽(9.68g,69.35mmol)。加入二異丙基乙胺(21mL,15.6mmol)，將反應(yīng)混合物放入70。C油浴。將反應(yīng)混合物在70。C下攪拌過夜。17h后，讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入EtOAc、水和5mLlMNaHS04水溶液，將各液層分離。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgS04千燥，過濾，濃縮至橙色油狀物(14.8g)。粗產(chǎn)物通過閃硅膠層析純化，用20%-60%EtOAc:己烷梯度作流動相，得到6.8g7A產(chǎn)物。步驟2將化合物7A(6.31g,25.3mmol)溶于二烷(88mL)。依次加入1.0MLiOH水溶液(28mL,28mmol)、10mL無水乙醇。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上部分濃縮。加入二氯曱烷和1MNaHS04水溶液，將各液層分離。將水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層過濾，用MgS04干燥，再次過濾，濃縮至干，得到4.04g7B。步驟3將化合物7B(2.02g，9.13mmol)懸浮于15mLTHF。一次性加入羰基二咪唑。10min后，加入乙腈(10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。加入氯化鎂和丙二酸乙酯鉀。在室溫下，將反應(yīng)混合物在干燥試管中攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮至近千。加入EtOAc和1.0MpH5.5磷酸鈉緩沖液。將各液層分離。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，濃縮至干。得到灰白色固體。粗產(chǎn)物通過硅膠層析純化，用50%-100%EtOAc:己烷梯度作流動相，得到1.87g7C。步驟4將化合物7C溶于18ml無水乙醇和8ml水。將溶液加入厚壁玻璃壓力瓶，加入碳酸銨(2.21g,23.0mmo1)。將瓶加蓋密封，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15min。加入氰化鉀，將瓶再加蓋密封，將反應(yīng)混合物在70。C下攪拌16h。將得到的混合物傾入250mL水中，抽濾，得到7D(1.86g)，為白色固體。步驟5將化合物7D(0.83g,2.29mmol)懸浮于9mL二烷。加入1.0MLiOH水溶液(4.6mL,4.6mmol)，將物質(zhì)溶解。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5.5h。再加入LiOH(1.0mL.1.0mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌1h。將反應(yīng)混合物濃縮至近干。將得到的混合物用1MNaHS04水溶液酸化，致使沉淀形成。將燒瓶放入冰水浴中，攪拌30min。將得到的混合物抽濾，得到7E(0.70g)，為白色固體。步驟6將化合物7E(31mg,0.093mmol)溶于DMF(400pL)。加入,総二咪唑(18mg，0.11mmol),將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min。加入吡咯烷(20^L)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5h。依次加入lMNaHS04水溶液(7mL)、EtOAc。將各液層分離。將有機(jī)層用MgS04干燥，過濾，濃縮至干，粗產(chǎn)物通過反相層析(C-18Isco短柱)純化，用10%-60%乙腈水+(0.1%曱酸)梯度作流動相。得到白色固體產(chǎn)物，為表l中的化合物5,它是7F類化合物的一個實(shí)施方案。用實(shí)施例7中所述方法制備表1中化合物1-17。用類似于實(shí)施例l、2、3、4和5中所述化學(xué)制備化合物8A。步驟l通過ChiralcelOD柱(流動相己烷2-丙醇4:l)將化合物8A拆分。將第一峰流分收集，濃縮，得到化合物8B。實(shí)施例9:犯9C用類似于實(shí)施例1、2、3、4和5中所述化學(xué)制備外消旋化合物9A。通過ChiralcelOD柱(流動相己烷/2-丙醇3:l)將對映體拆分。將第一峰流分收集，濃縮，得到對映體純形式的化合物9A。步驟1向干燥燒瓶中加入化合物9A(1.5g,2.73mmol)和4-吡咬基硼酸(670mg,5.50mmol)。將燒瓶抽真空再充入氮?dú)猓貜?fù)三次。依次加入Pd(dppf)Cl2(220mg,0.30mmol)、CH3CN(20ml)和K2C03水溶液(lM,15ml)。將溶液在80。C(油浴)下攪拌16小時(shí)。冷卻后，加入CH3CN(100ml)，通過過濾將固體除去。將水層分離，用EtOAc(20ml)萃取一次。將有機(jī)液合并，濃縮。產(chǎn)物經(jīng)SGC(CH2Cl2/MeOH/NH40H:20:1:0.1)純化，得到化合物9B。步驟2將化合物9B溶于曱醇和HC1(4M的二烷溶液)的混合物(2:1,30ml)，在密閉壓力燒瓶中，將混合物在90。C下(油浴)攪拌過夜。溶液冷卻后，將溶液轉(zhuǎn)移到250mL圓底燒瓶中。將它濃縮，真空下干燥。將粗混合物溶于甲醇(50mL),加入EhN(0.5mL)，在25。C下攪拌過夜。然后將溶劑除去，產(chǎn)物經(jīng)C18反相層析(CH3CN/水5y。-90。/a加入0.1%HC02H)純化，得到化合物9C(815mg)。用類似于實(shí)施例8和9中所述化學(xué)制備表1中化合物24。實(shí)施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>步驟1使化合物9A(0.3g,0.55mmol)、二硼酸二(頻哪醇)S旨(10A;170mg,0.65mmol)、乙酸鉀(170mg,1.70mmol)和[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(50mg,0.05mmol)在1,4-二烷(IOmL)中的混合物在真空和氬氣之間循環(huán)三次。將反應(yīng)混合物在IO(TC下(油浴)攪拌1.5小時(shí)。冷卻后，將混合物用EtOAc(50ml)稀釋，通過硅藻土墊過濾。將濾液真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(2。/。MeOH/CH2Cl2)純化，得到化合物10B(300mg,91%收率)。步驟2將化合物10B(60mg,0.10mmol)、3-溴咪唑并[l,2-a]吡啶(30mg,0.15mmol，[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(8.2mg,0.01mmol)的CH3CN(3ml)溶液用碳酸鉀(0.6mL,0.6mmol,1M的H20溶液)處理。將混合物抽真空再充入氬氣，重復(fù)三次。將反應(yīng)混合物在90。C下(油浴)攪拌17小時(shí)。冷卻后，將混合物用EtOAc(20mL)稀釋，通過硅藻土墊過濾。將濾液真空濃縮，殘余物經(jīng)制備TLC(10Q/。MeOH/CH2Cl2)純化，得到化合物10C(42mg,71%收率)。實(shí)施例11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>通過類似于實(shí)施例8和10中所述方法制備化合物11A。步驟1在15mL壓力試管中，將化合物11A(53mg)溶于2ml曱醇。加入HC1(4M的二烷溶液，1mL)。將試管密閉，放入80。C油浴中保持16h。冷卻后，將溶液轉(zhuǎn)移到lOOmL燒瓶中，將溶劑除去。加入NH3(7N的甲醇溶液，3mL)，將溶液轉(zhuǎn)移到15mL壓力管中。將試管密閉，放入7(TC油浴中保持3小時(shí)。冷卻后，將溶液轉(zhuǎn)移到100mL燒瓶中，將溶劑除去。產(chǎn)物經(jīng)C18反相層析(CH3CN/水，5%-90%,含0.1%HC02H)純化，得到化合物23。將化合物23溶于甲醇，加入HC1(4M的二烷溶液，0.5mL)。將溶液在25T下攪拌30分鐘。將溶劑除去，使產(chǎn)物懸浮于水中。通過凍千將水除去，得到表l中的化合物23(22mg)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>將胺鹽酸鹽2D(1.13g，3.75mmol)的DMF(30mL)溶液用p塞吩二曱醛(0.3g,1.9mmol)處理，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1h。將反應(yīng)物用乙酸乙酯(IOOmL)稀釋，將有機(jī)液用水(3x50mL)和鹽水(lx50mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮，得到粗油狀物。使粗產(chǎn)物通過硅膠層析，用CH2Cl2-5%CH30H/CH2Cl2作梯度洗脫溶劑，得到26(0.08g)。將胺鹽酸鹽2D(2.7g,8mmol)的DMF(30ml)溶液用溴代乙基酯27A(3.6g,15mmol)和二異丙基乙胺(2.6ml)處理。將混合物加熱至55°C，攪拌24h。將反應(yīng)物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，將有機(jī)液用水(3x50mL)和鹽水(lx50mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮，得到粗固體。通過重結(jié)晶(乙酸乙酯乙醚；2:l)將產(chǎn)物27(1.8g)分離。用實(shí)施例3步驟1中所述方法，由市售(Aldrich)nicitinate乙酯制備產(chǎn)物27A。用適當(dāng)原料，按相似方法制備#25化合物(表1)。實(shí)施例300AA部分在氮?dú)庀?，?10。C下(油浴)，將化合物300(20.0g,81.61mmol)、三曱基環(huán)三硼氧烷(13.36mL,97.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g,1.36mmol)、二烷(350mL)、水(50mL)和碳酸銫(22.5g,163mmol)攪拌16小時(shí)。冷卻后，通過過濾將固體除去。將溶液濃縮，經(jīng)sgc(10:1EtOAc/己烷)純化，得到301(12.1g,80%)。B部分將化合物301(4.4g,24.2mmol)溶于四氯化碳(80mL)和N-溴代琥珀酰亞胺(4.48g,24.2mmol)，加入過氧化苯曱酰(276mg，1.13mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌回流3小時(shí)，然后將固體過濾，用乙醚洗滌。將合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)石克酸鈉干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物302(6.1g,98%)。C部分將化合物302(32.0g,124.0mmol)溶于7M氨的MeOH溶液(150mL)，在60。C下，在密閉壓力燒瓶中攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻，將溶劑減壓除去。將殘?jiān)鼞腋∮谝宜嵋阴ィ瑪嚢?0分鐘。將固體過濾，溶于二氯甲烷。將該二氯曱烷用水洗涂，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物303(13.5g,67%)。D部分將化合物303(2.2g,13.4mmol)溶于THF(250mL)和DMPU(40mL)。加入叔丁醇鈉(1.55g,16.13mmol)，攪拌5小時(shí)。滴加新戊酸氯甲酯(3.0mL,20.1mmol),攪拌過夜。將反應(yīng)物用飽和氯化銨淬滅，用乙酸乙酯萃取。將合并的乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)柱層析(Si02,25%乙酸乙酯/己烷)純化，得到需要的產(chǎn)物304(2.5g,67%)。E部分將化合物304(288mg,1.04mmol)溶于二氯曱烷(5ml)，在冰浴中冷卻。滴加溴代三曱基硅烷(0.3mL,2.08mmo1),在冰浴中攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶于二氯甲烷(2mL)。加入己烷(8mL)，將固體過濾，得到需要的產(chǎn)物305(218mg,83%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula>A部分將一水合乙醛酸(20.0g,218mmol)和氨基曱酸甲酯(16.3g,218mmol)溶于乙醚(200mL)，攪拌過夜。將固體過濾，得到需要的產(chǎn)物306B(32.0g,98%)。B部分將化合物306B(32.0g,214mmol)溶于MeOH(200mL),在水浴中冷卻。滴加濃硫酸(8mL),將反應(yīng)物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物306C,使用時(shí)無需純化(27.0g,71%)。C部分將化合物306C(27.0g,152mmol)溶于四氯化碳(700ml)。加入五氯化磷(50g,240mmol)，將懸浮液攪拌18小時(shí)(溶液逐漸變澄清)。將溶劑減壓除去，將殘?jiān)谑兔?500mL)中攪拌過夜。將固體過濾，得到化合物307(26.5g,96%),無需純化。如果質(zhì)量產(chǎn)量太高，則重復(fù)研磨步驟。D部分將化合物307(15.0g,82.7mmol)溶于二氯曱烷(140mL),在水浴中冷卻。將二(三甲基甲硅烷基)乙炔(15.0g,88.2mmol)加入二氯曱烷(20mL)。在20分鐘內(nèi)，分批加入新制氯化鋁粉末(11.0g,82.7mmo1)。讓反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)物在水浴中冷卻，用水緩慢淬滅。將有機(jī)層用水洗滌幾次，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。將殘?jiān)诩和橹醒心?重結(jié)晶，得到需要的產(chǎn)物308(14.8g,69%)。HPLC畫MStR=1.84min(ELSD);式C10H17NO4Si的理論質(zhì)量243.09,實(shí)測LCMSm/z244.1(M+H)。E部分將化合物308(24.0g,98.7mmol)和化合物305(25.1g,99.0mmol)溶于THF(300mL)，冷卻至-78。C。在30分鐘內(nèi)，滴加1MLiHMDS(198mL,198mmol)溶液，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。緩慢加入飽和氯化銨溶液，讓反應(yīng)物升溫至室溫。將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)柱層析(Si02,33%乙酸乙酯/己烷-50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到需要的產(chǎn)物309(26.0g,63%)。HPLC-MStR=1.90min(UV254nm)AC20H26N2O6Si的理論質(zhì)量418.15,實(shí)測LCMSm/z419.2(M+H)。F部分用手性O(shè)D柱將兩種異構(gòu)體分離。將1克物質(zhì)注射到柱中，用85%己烷/乙醇的溶劑混合物將兩峰分離。第二個異構(gòu)體是需要的化合物309B(400mg,80%)。G部分將化合物309B(8.0g,19.1mmol)溶于THF(250mL)，冷卻至0。C。滴加氟化四丁銨(lM的THF溶液，22.9mL,22.9mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物400(5.8g,88%)。產(chǎn)物使用時(shí)無需純化。H部分將化合物400(75mg,0.22mmol)與3-溴"lr啉(0.032mL,0.24mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3mg,0據(jù)4mmol)、Cul(2mg,0.009mmol)、二異丙胺(0.062mL,0.44mmol)在DMF(1mL)中混合，在80。C下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)石克酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)柱層析(Si02,50%乙酸乙酯/己烷-80%乙酸乙酉旨/己烷)純化，得到需要的產(chǎn)物400A(93mg,89%)。HPLC-MStR=1.66min(UV254nm);式C26H23N306的理論質(zhì)量473.16,實(shí)測LCMSm/z474.1(M+H)。I部分將化合物400A(77mg,0.16mmol)溶于7M氨溶液(3mL)，在90。C下，在密閉的壓力試管中攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮，得到化合物400B。HPLC-MStR=1.41min(UV254鵬);式0241118^[404理論質(zhì)量426.13,實(shí)測LCMSm/z427.0(M+H)。實(shí)施例300E2DA部分在(TC下，將鈉粒(3.6g,156mmol)溶于MeOH(100mL)。加入化合物320(3.0g,15.6mmol),在100。C下，在密閉壓力燒瓶中攪拌過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用乙酸乙酯和1NHC1稀釋。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物321,無需純化(2.1g,72%)。B部分將化合物321(2.1g,11.1mmol)溶于曱苯(30mL)和曱醇(30ml)，在冰浴中冷卻。滴加TMS重氮甲烷(2M的己烷溶液，11mL)至黃色不退。將溶劑減壓蒸發(fā)，得到需要的產(chǎn)物322,無需純化(2.2g,定量)。C部分將化合物322(1.0g,5.0mmol)與Pd(P-tBu3)2(128mg,0.25mmol)、Pd(dba)3(250mg,0.25腿ol)、三甲基環(huán)三硼氧烷(l.OmL,6.5mmol)、磷酸鉀一水合物(3.69g,15mmol)在二烷(25mL)中混合，在9(TC下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾，將溶劑減壓蒸發(fā)。通過柱層析(Si02,10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到需要的產(chǎn)物323(0.500g,55%)。D部分將化合物323(210mg,1.16mmol)溶于四氯化碳(6mL)和N-溴代琥珀酰亞胺(228mg,1.28mmol),加入過氧化苯甲酰(IOmg)。將反應(yīng)混合物攪拌回流過夜，冷卻至室溫，過濾(用乙醚洗滌固體)。將合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物324(0.20g,67%)。E部分將化合物324(75mg,0.29mmol)和化合物2D(75mg,0.29mmol)溶于DMF(5mL)和DIEA(0.15mL,0.87mmol)，在70。C下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘?jiān)?jīng)反相層析純化，得到需要的產(chǎn)物325(24.1mg,22%)。HPLC畫MStR=1.269min(UV254nm);式C18H15N404F的理論質(zhì)量370.10,實(shí)觀'JLCMSm/z371.1(M+H)。實(shí)施例300F325326A部分將化合物325(140mg,0.378mmol)、氯代三曱基硅烷(226mg,1.89mmol)和碘化鈉(283mg,1.89mmol)溶于乙腈(5ml)，攪拌回流10分鐘。力o入水(0.3ml),將反應(yīng)物回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯和水稀釋。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)反相層析純化，得到需要的產(chǎn)物326(7.1mg,5%)。HPLC-MStR=0.855min(UV254ran);式C17H13N404F的理論質(zhì)量356.09,實(shí)測LCMSm/z357.1(M+H)。實(shí)施例82.0.0用基于E.BuckandZ.J.Song在^"AewsVol82,p.69中所述方法，然后按照標(biāo)準(zhǔn)SEM脫保護(hù)順序，由化合物8B制備芳醚化合物82-90。以下提供實(shí)施例。將化合物8B(0.248g,0.442mmol)、5-氟-2-羥基吡咬(128mg,1.13mmol)、碳酸銫(374mg,1.14mmol)和氯化銅(I)(48mg,0.48mmol)加入裝有攪拌棒的10mLSchlenck試管。將試管用隔膜密閉，在真空和N2之間循環(huán)三次。通過注射器加入N-曱基-2-吡咯烷酮(2mL),使Schlenck試管在真空和N2之間循環(huán)三次。通過注射器加入2,2,6,6,6-四曱基庚烷-3,5-二酮(33pL)。將Schlenck試管放入100。C油浴，加熱至150°C。將反應(yīng)混合物在150。C下攪拌23h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用EtOAc和水稀釋。加入P/qEDTA水溶液，將各液層分離。將有機(jī)層用1。/。EDTA水溶液、水和鹽水洗滌。將得到的有機(jī)液用MgS04干燥，過濾，濃縮至干。得到棕色固體。粗產(chǎn)物通過BiotageSi02短柱sgc純化，用1%-2.5%MeOH/CH2Cl2梯度作流動相。將產(chǎn)物主斑點(diǎn)收集，得到0.04g化合物8C。將化合物8C(0.04g)溶于(10mL)無水乙腈，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干。重復(fù)該步驟。將化合物再溶于無水乙腈(3mL),置于N2下。將燒瓶在水水浴中冷卻。加入BF3醚合物(90pL)，撤去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌7h。將反應(yīng)混合物加蓋密閉，在4。C水拒中貯存過夜。將反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻。依次加入二異丙基乙胺(1.5mL)、3.0M氪氧化鈉水溶液。將反應(yīng)物攪拌15min。撤去水浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。加入乙酸至反應(yīng)混合物為弱酸性。將反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上部分濃縮。加入EtOAc和水。將各液相分離。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)IscoC-18短柱(43g)反相層析純化。流動相是15%-80%CH3CN/H20梯度，將0.1%(體積)曱酸加入流動相的兩組分中。將主峰產(chǎn)物分離，得到化合物8D。實(shí)施例93A。08B5em-;N，93A'SemO''卩09犯將化合物8B(1.50g,2.68mmol)、二硼酸二(頻哪醇)酯(816mg,3.21mmol)、乙酸鉀(785mg,8.0mmol)和二氯(dppf)合鈀(II)CH2C12絡(luò)合物(250mg,0.306mmol)加入裝有攪拌棒的100mlSchlenck燒瓶中。將燒瓶用隔膜密閉，然后在真空和氮?dú)庵g循環(huán)4次。通過注射器加入二烷(20mL,Aldrich無水)。將燒瓶在真空和氮?dú)庵g循環(huán)三次，然后放入85。C油浴中。將油浴加熱至100。C，然后攪拌1.5h，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc(80mL)稀釋。將得到的混合物通過珪藻土過濾。將該硅藻土用EtOAc沖洗。將合并的濾液濃縮至近干，然后再溶于EtOAc。將有機(jī)液用1.0MpH7磷酸鈉緩沖水溶液、水和鹽水洗滌。用MgS04千燥后，將有機(jī)層濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化，用2%-4%MeOH/CH2Cl2梯度作流動相。得到棕色固體(1.9g)。將固體溶于二烷(16mL),加入水(llmL)。加入過硼酸鈉(3.0g,19.5mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc和1MNH4Cl水溶液稀釋。將各液層分離。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，濃縮至干，得到灰白色固體(1.37g)。SGC用25%-100%(5%曱醇的EtOAc溶液)/己烷梯度作流動相，得到0.25g純93A和0.62g不純的93A。將化合物93A(0.70g,1.40mmol)溶于50mlAldrich4NHC1的二烷溶液和50mL甲醇。將溶液加入裝有攪拌棒的壓力試管中。將試管加蓋密閉，放入油浴，加熱至95。C。將反應(yīng)物在95。C下攪拌4h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物濃縮至干。加入曱醇，將反應(yīng)混合物再濃縮。依次加入甲醇(50mL)、三乙胺(5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h，然后濃縮至干。加入EtOAc和1.0MpH5.5磷酸鈉緩沖水溶液。分層。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，濃縮至干。粗產(chǎn)物通過Si02層析純化。流動相是10%-100%(100:10:1-CH2C12:MeOH:濃NH40H)/CH2Cl2梯度。將主要的UV活性產(chǎn)物峰分離，得到0.42g化合物93B，為白色固體。將化合物93A(0.05g,0.10mmol)溶于CH2C12(5mL)。加入N,N-二曱基氨基曱酰氯(18pL)、DMAP(8mg),將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用1.0MpH7.0磷酸鈉緩沖水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgS04干燥，過濾，濃縮至干。粗產(chǎn)物通過sgc純化，在40gIscoSi02短柱上用0.5%-5%MeOH/CH2Cl2梯度洗脫。將主要UV活性產(chǎn)物峰分離，為化合物93C。用類似于前述那些SEM脫保護(hù)方法，將化合物93C轉(zhuǎn)化為化合物93。實(shí)施例401:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage168</formula>A部分在壓力瓶中，將化合物309B(1.26g,3.0mmol)在7M氨的曱醇溶液(20ml)中加熱至85°C,過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，得到401(900mg,100%),使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR=1.00min(UV254nm);式C15H13N304的理論質(zhì)量299.09,實(shí)測LCMSm/z300.1(M+H)。步驟1將化合物401(100mg,0.33mmol)與化合物45A(80mg,0.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(8mg,0.012mmol)、Cul(17mg,0.1mmol)、二異丙胺(0.08mL,0.58mmol)在DMF(1mL)中混合，在85。C下攪拌2h。將反應(yīng)混合物在Gilson反相HPLC(0-40%乙腈/1120，含甲酸0.1%)上純化，得到需要的產(chǎn)物45B(18mg,13%)。步驟2將化合物45B(20mg,0.23mmol)在MeOH(5mL)和HC1(IN,水溶液，催化量)中攪拌。將該反應(yīng)物在室溫下攪拌2h。將溶劑除去，將粗物質(zhì)在Gilson反相HPLC(0-50%乙腈/1^20，舍0.1%甲酸)上純化，得到需要的產(chǎn)物45(20mg,99%)。實(shí)施例48步驟1在25。C下,將48A(161mg,0.86mmol)、SEMC1(0.17mL，0.94mmol)和二異丙基乙胺(0.22mL,1.28mmol)在CH2C12(3mL)中的混合物攪拌2h。將混合物加入NaHC03水溶液，將有機(jī)層用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)溶液用鹽水溶液洗滌，千燥(Na2S04)，真空濃縮。殘?jiān)?jīng)Si02柱層析(CH2CV己烷=2:l)純化，得到48B(200mg,74%收率)。步驟2將401(100mg,0.33mmol)、48B(165mg,0.52mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.9mg,7畫1)、Cul(1.9mg,10口mol)和二異丙基乙胺(0.17ml,0.99mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物用Ns吹掃，加熱至70°C。加熱17h后，將混合物冷卻至25。C,通過反相018柱(0.01%HC02H水溶液/0.01%HC02HCH3CN溶液)柱層析純化，得到48C(78mg,44%收率)。步驟3將48C(78mg,0.14mmol)溶于MeOH(15mL),用4NHC1的二烷溶液(3mL)處理。在壓力容器中，將混合物加熱至60。C保持16h，冷卻至25。C。將混合物用NHrMeOH(7N溶液)中和，將得到的沉淀濾出。將濾液真空濃縮，殘?jiān)ㄟ^制備TLC(10%MeOH/CH2Cl2)純化，得到48D(25mg,40%收率)。步驟4在25。C下，向48D(12mg,0.028mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入NH2OHHC1鹽(IOmg，0.14mmol)和吡咬(34mL,0.42mmol)。將混合物加熱回流16h，真空濃縮。殘?jiān)ㄟ^制備TLC(10%MeOH/CH2Cl2)純化，得到48(5mg,42%收率)。實(shí)施例47將化合物47A(20mg)溶于無水乙醇(IOmL)。加入Lindlar催化劑(18mg),將反應(yīng)混合物置于氫氣球壓力下。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮至干。加入CH2Cl2，將得到的物質(zhì)加載到lgSi02Sep-Pak上。將產(chǎn)物用95:5的CH2C12:MeOH洗脫。將濾液濃縮，得到457，為透明油狀物。用實(shí)施例400制備化合物47A。實(shí)施例41:A部分按照實(shí)施例300D的A和B部分中所述方法，由化合物41A制備化合物41B。B部分向41b(7.87g，21.7mmol)和二異丙基乙胺(7.5mL,43.4mmol)在DMF(80mL)中的混合物中加入2-三甲基曱硅烷基乙氧基甲基氯(4.7mL,23.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘?jiān)?jīng)柱層析(Si02,15。/。EtOAc/己烷-30。/oEtOAc/己烷)純化，得到41C，為白色固體(10.2g,95%)。HPLC-MStR=2.17min(UV254腿);式C23H35N307Si的理論質(zhì)量493.2,實(shí)測LCMSm/z516.1(M+Na)。C部分用手性AD柱將41C的兩種異構(gòu)體分離。將1克物質(zhì)注射到柱中，用80%己烷/2-丙醇的溶劑混合物將兩峰分離。第二個異構(gòu)體是需要的化合物41D(400mg,80%)。D部分按照實(shí)施例2的步驟3,實(shí)施例300E的C部分和實(shí)施例8中所述方法，由41D制備化合物41。HPLC-MStR=1.32min(UV254nm);式C21H19N306的理論質(zhì)量409.13,實(shí)測LCMSm/z410.2(M+H)。實(shí)施例44A部分將化合物44A(670mg,3.91mmol)和碘(2.10g,8.0mmol)溶于THF(20mL)和1M碳酸鈉(20mL),攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)物用乙酸乙酯和水稀釋。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉千燥，濃縮(1.05g不能分離的一坱代和二碘代產(chǎn)物的混合物)。將殘?jiān)c曱基碘(1.5mL)和碳酸銫(5g)在DMF(20mL)中混合，在60。C下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)物用水和乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)柱層析(2:1己烷/乙酸乙酯)純化，得到一碘代甲醚(460mg)。將該甲醚溶于二氯曱烷(7mL)和1M三溴化硼(7ml)，在室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)用水緩慢淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到需要的產(chǎn)物(390mg,34。/。)。1HNMR(400MHz,CDCI3)58.25(d，1H),7.85-7.8(m,1H),7.1(d,1H),3.0(s,3H).B部分將化合物401(130mg，0.43mmol)、化合物44B(130mg,0.43mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(15mg)、Cul(8mg)和三乙胺(0.4mL)溶于DMF(3mL)，在惰性氣氛下，在80。C下攪拌。將溶劑蒸發(fā)，殘?jiān)?jīng)反相層析純化，得到需要的產(chǎn)物(112.3mg,55%)。HPLC-MStR=1.2min(UV254腿);式C22H19N307S的理論質(zhì)量469.47,實(shí)測LCMSm/z470.0(M+H)。1HNMR(400MHz.DMSO^de)6".2(S，1H),9.0(s,1H),8.3(m,2H),7.9(s,1H),7.5(d,1H),7.35(s,1H),7.2-7.1(m,2H),4.5-4.3(m,4H).3.8(S，3H).3.2(s,3H).步驟1將化合物46A(80mg,0.29mmol)與化合物401(100mg,0.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(5mg,0.007mmol)、Cul(12mg,0.06mmol)、二異丙胺(0.16mL,1.13mmol)在DMF(1mL)中混合，在85。C下攪拌。將反應(yīng)混合物用乙酸中和，經(jīng)Gilson反相(0-40%乙腈/1120，含0.1%曱酸)純化，得到需要的產(chǎn)物46B(3mg,3。/。)，式C20H17N5O4的理論質(zhì)量391.13,實(shí)測LCMSm/z392.2(M+H)和化合物46(22mg,15%),式C25H25N506的理論質(zhì)量491.18,實(shí)測LCMSm/z492.2(M+H)。實(shí)施例49步驟1將市售2,6陽二溴-3-羥基吡啶(588mg,2.32mmol)溶于THF(6mL),在0。C下，將溶液用三乙胺(0.49mL,3.48mmol)和三氟甲磺酸三異丙基曱硅烷基酯(0.75mL,2.78mmol)處理。將混合物在該溫度下攪拌IOmim,然后加入NaHC03水溶液中。將有機(jī)層用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)液用鹽水溶液洗滌，干燥(Na2S04)，真空濃縮，得到粗49A(l.llg,定量)，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。步驟2在-78。C下，將49A(100mg,0.24mmol)的甲苯(lmL)溶液用t-BuLi(1.7M的戊烷溶液，0.32mL,0.54mmol)處理。在該溫度下攪拌0.5h后，將二甲二硫(65^L,0.72mmol)緩慢加入混合物，在-78。C至25。C下，將得到的混合物攪拌4.5h。將混合物用MeOH(0.3mL)淬滅，用CH2Cl2稀釋，然后通過Si02墊過濾。將澄清濾液真空濃縮，得到49B及其溴化物區(qū)域異構(gòu)體的混合物(1:1,62mg)，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。步驟3將49B及其區(qū)域異構(gòu)體的混合物(62mg,~0.16mmol)溶于THF,在0°C下，用TBAF(1M的THF溶液，0.24mL,0.24mmol)處理該溶液。將混合物在該溫度下攪拌lh，傾入EtOAc和水的冷混合物中。將有機(jī)層通過EtOAc萃取，將合并的有機(jī)液用鹽水溶液洗滌，干燥(Na2S04),真空濃縮，得到49C及其溴化物區(qū)域異構(gòu)體的粗混合物(1:1,41mg)，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。步驟4將401(150mg,0.50mmol)、49C(~50%純度，460mg,~1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(7mg,10,1)、Cul(1.9mg,10pmol)和二異丙基乙胺(0.43mL,2.5mmol)在DMF(3ml)中的混合物用N2吹掃，加熱至60°C。加熱18h后，將混合物冷卻至25°C，經(jīng)反相C-18柱層析(0.01%HC02H的水溶液/0.01%HC02H的CH3CN溶液)純化，得到粗49，通過制備TLC(5%MeOH/CH2Cl2)將其進(jìn)一步純化，得到純49(27mg,12%收率)。實(shí)施例50在(TC下，將49(27mg,0.06mmol)的CH2C12(3mL)溶液用3-氯過苯曱酸(約70%純度，30mg,0.12mmol)處理。將混合物在25。C下攪拌1.5h。將懸浮液溶于10%MeOH-CH2Cl2，用離子交換樹脂(Amberlyst,A-21,弱堿性)處理，然后過濾。將濾液真空濃縮，殘?jiān)?jīng)制備TLC(10%MeOH/CH2Cl2)純化，得到50，為白色固體(18mg，61%收率)。實(shí)施例32:A部分向4-乙酰基苯曱酸甲酯(1.9g,10.6mmol)的乙酸(IOmL)溶液中滴加溴(1.7g,21.3mmol)。將混合物在60。C下加熱30min，然后在室溫下攪拌1小時(shí)，傾入冷水(30mL)中。將淺黃色沉淀收集，用水洗滌，干燥(2.6g,96%)。B部分將化合物32A用1當(dāng)量六亞曱基四胺的氯仿溶液處理約1小時(shí)。將產(chǎn)物通過過濾收集，然后用HC1的曱醇溶液處理2小時(shí)。然后通過過濾將固體收集，得到化合物32B。C部分按照實(shí)施例2的步驟1、2、3和實(shí)施例300E的E部分中所述方法，制備化合物30:HPLC-MStR=1.36mm(UV254腿)；式C21H19N306的理論質(zhì)量409.1,實(shí)測LCMSm/z410.1(M+H)。D部分在60°C下，將化合物30(60mg,0.147mmol)在5%KOH的MeOH溶液(2mL)中加熱過夜，冷卻至室溫，濃縮。將殘?jiān)苡谒?5mL),用濃HC1酸化，過濾。將固體收集，千燥，得到化合物32(23mg,40%):HPLC-MStR=1.04min(UV254nm);式C20H17N306的理論質(zhì)量395.1實(shí)測LCMSm/z396.1(M+H)。在60。C下，將化合物30(39mg,0.095mmol)在吡咯烷(2mL)中加熱過夜，冷卻至室溫，濃縮。殘法經(jīng)反相層析純化，得到31:HPLC-MStR=1.19min(UV254鵬)；式C24H24N405的理i侖質(zhì)量448.2,實(shí)測LCMSm/z449.2(M+H)。在室溫下，將化合物32(49mg,0.12mmol)、鹽酸二曱胺(20mg,0.25mmol)、HATU(61mg,0.16mmol)、DMAP(2mg,0.012mmol)和二異丙基乙胺(0.065mL,0.37mmol)的混合物在DMF(2mL)中攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用0.1NHC1、水和鹽水洗滌，經(jīng)疏酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘?jiān)?jīng)反相層析純化，得到34:HPLC-MStR=1.09min(UV254nm);式C22H22N405的理論質(zhì)量422.2,實(shí)觀'JLCMSm/z423.1(M+H)。實(shí)施例33:按照實(shí)施例32的B部分和C部分中所述方法，由33A制備化合物33:HPLC國MStR=1.08min(UV254nm);式C20H19N3O6S的理論質(zhì)量429.1,實(shí)測LCMSm/z430.0(M+H)。E部分F部分A部實(shí)施例35:A部分將5-tt國2隱苯并[c]呋喃酮(5.0g,31.4mmol)和1NNaOH(31.4ml)的混合物在IO(TC下攪拌1h。將溶液與甲苯通過共沸蒸餾濃縮至干。將得到的白色固體溶于無水DMF(30mL)。緩慢加入曱基碘(5.88mL,94.2mmo1),將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。然后用&0稀釋，用EtOAc(30mLx4)反萃取。將EtOAc萃取液合并，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮。通過硅膠閃柱層析(EtOAc/己烷40:60)純化，得到化合物35A,為白色固體(5.5g，9P/。)。B部分向化合物35A(5.5g,28.77mmol)的THF(60mL)溶液中加入四溴化碳(l1.45g,34.52mmol)。將溶液在水/水浴中冷卻至0°C,分次加入三苯膦(9.05g,34.52mmol)。在氬氣下，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。通過過濾將沉淀除去后，將溶液濃縮。將殘?jiān)苡贓tOAc(100mL)，用1NHC1、H20、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮。經(jīng)硅膠閃柱層析(EtOAc/己烷20:80)純化，得到化合物35B，為淡黃色固體(6.8g,93%)。C部分用前述方法由2D和35B制備化合物35。HPLC-MStR=2.943min(UV254nm),式。1(^131^403的理論質(zhì)量364.1,實(shí)測LCMSm/z365.0(M+H)。實(shí)施例37:用實(shí)施例375中所述方法制備化合物37A。A部分在氬氣下，向化合物37A(550mg,1.32mmol)和Pd(>Bu3P)2(34mg,0.066mmol,5mol。/o)的NMP(5mL)溶液中加入0.5M氯化2-叔丁氧基-2-氧代乙基鋅的THF溶液(10.5mL,5.2mmol)。將反應(yīng)混合物在90。C下攪拌過夜。冷卻至室溫后，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(MeOH/DCM,10:90)純化，得到37B，為淡黃色固體(260mg,430/。)。HPLC-MS(5min)tR=1.69min(UV254nm),式C!9HnFN403的理論質(zhì)量453.2,實(shí)測LCMSm/z454.1(M+H)。B部分在室溫下，將化合物37B(40mg,0.088mmol)用TFA的DCM溶液處理，得到36，為白色固體(20mg,27%)。HPLC-MStR=2.64min(UV254nm)。式C2oH!6FN30s的理論質(zhì)量397.1,實(shí)測LCMSm/z398.0(M+H)。C部分向化合物36(20mg,0.05mmol)的DMF(1ml)溶液中加入HOBt(14mg,0.1mmol)和EDC(19mg,0.1mmol)。在室溫下攪拌10min后，依次加入NH4Cl(20mg，0.15mo1)、DIEA(0.026mL)。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用EtOAc稀釋，用INHC1、飽和NaHC03溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮。在EtOAc中重結(jié)晶，得到37(7.4mg,37%)，為白色固體。HPLC-MStR=2.64min(UV254nm),式C20H17FN4O4的理論質(zhì)量396.1，實(shí)測LCMSm/z397.1(M+H)。以下提供部分以上化合物的NMR波譜數(shù)據(jù)化合物501HNMR(500Hz'CD3OD).S8.27(d,1H,J-8.6Hz),8.14(d,1H,J=8.6Hz)'7.45(d,1H,J=8.3Hz)，7.37(s,1H),7.29(d,1H，J-2,5Hz)，7.20(dd,1H,J-8,3Hz,2.5Hz)，4.56(d,1H，J-8.7Hz),4.53(d,1H，J-8,7Hz),4.50(d,1H,J=12.5Hz),4.46(d,1H,J=12.6Hz)，3.87(s,3H)，3.30(s,3H).化合物981HNMR(400HzDMSO-de)S(ppm):".24(s,1H),8.97(s,1H),8.80(d,J-2.01Hz,1H),8.57(d,J=2.46Hz,1H),8.17(s,1H),7.60(s,1H),7.49(d,J=8.19Hz,1H),7.24(s,1H),7.17-7.14(m,2H),4,46-4.25(m，4H),3.79(s,3H).化合物681HNMR(500Hz，CD3OD).S8.42(s,1H),8.32(d,1H，J=2.1Hz),7.79(d,2H,J-8.5Hz),7.74(d,2H,J-8.5Hz)，7.42(d,1H,J-8.4Hz),7.28-7.32(m,1H),7.19(dd,1H,J-8.4,2.5Hz),4.32~4.46(m,3H),4.24(d,1H,J-14.2Hz),3.87(S,3H).9厶紳令W(HS's)zze'(HS's)6丄'S'(HL'山)80卞'(HS'山)92卞'(HZ'山)frH*zntr'8-r'P)ZfZ'(HZ'ZHZ'ZH-r'PP)06.丄'(HZ'2HZ'之H8."-「'PP)86.Z'(H's)668S(9P力S圖ZHOOt)^游夸W(H€'s)S6'z:'(HS's)Z8S'(HL'山)Wt^卞'(HS'山)針卞-63卞'(HZ'山)90:96'9'(H3'山)S"-80Z'(HL'山)W7r9「Z'山)SS.Z一犯'丄'(H仁'山)沐'丄一8S'Z(HZ'山)8厶Z-O厶乂'(HZ'山)88'2-08'2Sf(nHHOSI/M'ZHIAI00S)5dWNHt紳令W(HS's)Z8'S'(Ht'山)frZtSt卞'(HS'山)2t.卜6Z卞'(HZ'山)St2一90'Z'(HZ'山)'(Ht'山)tS乂-8Z乂'(He'山)9S乂-m'(H匸'山)0""S9乂(HZ'山)WOrZ8f(幣-H091/M'ZHI/\|00S)yi/MNHtS8游令W(He's)29.e'(hi/山)ss."ss卞'(hi/s)zo'z'(H"山)'(HI/山)W厶-6Z7'(Hl/山)沖Z-l^'Z'(hU'山)'(Hl/山)0Z乂-99乂厶6游夸W(HZ'山)ZS'0-6fr'0'(H2'山)W.0-69.0'(Ht'山)68(M^8'0'(HS's)S9.Z'(HS's)fr8'S'(之H=r'Hl'P)Wt'(HS'Ui)'(ZHV8=r'H"'PP)S"'(ZHZ'Z=T'P)ZZ'2'(ZH2'8=r'Ht'P)2SZ德's)9S.Z'(HS'8=r'H2'P)WZ's)66'丄'(之HS'8=r'HZ'P)(H'9《(OOsaO'ZH00S)Ht"游令W'(HS's)z8'S'(之H=r'hH'P)9z卞'(HSZftr^c卞'(2HS.Z=r'PP)6"'(zhSZ=r'Ht'P)d'(2H98=r'Ht'P)wz'(ZHVS=r'PP)Z9'厶'(ZH=「'HZ'P)99'Z'(ZHS'8=r'H2'P)6"'8'(Ht's)oe'8'(zho.s==r'ht'p)88.89'(aosao'之h00s)y剛ht1HNMR(500MHz,DMSO-ds).S10.97(s，1H),9.00(d,J=2.0Hz,1H),8.39(d,J-8.5Hz,1H),8.22(d,J-7.5Hz,1H),8.08(t,J-7.5Hz,1H),8.00(d,J-7.5Hz，1H),7.78(d,J-8.5Hz,1H〉，7.75(br.s,1H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),7.19(d,J-2,5Hz,1H>,7.16(dd,J=8.5，2.5Hz,1H),4.34(d，J=17.5Hz,1H),4.26(d,J=17.5Hz,1H)，4.24(d,J=14.5Hz,1H)，4.17(d,J=14.5Hz,1H).3.81(s,3H〉.本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，在不偏離其廣義的發(fā)明概念的前提下，可對上述實(shí)施方案進(jìn)行改變。因此，可理解本發(fā)明不限于所公開的具體實(shí)施方案，它還包括在本發(fā)明宗旨和范圍內(nèi)的各種改進(jìn)，由權(quán)利要求限定。為了所有目的，本文中引用的各文件通過引用整體結(jié)合到本文中。權(quán)利要求1.一種式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯其中A環(huán)選自芳基和雜芳基，它們各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代；X選自-S-、-O-、-S(O)2、-S(O)-、-(C(R3)2)m-和-N(R3)-；T不存在或存在，且如果存在，T選自烷基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述T芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基或雜芳基環(huán)，其中前述T芳基和雜芳基任選和所述5元-8元芳基或雜芳基各自獨(dú)立未被取代或被1-4個可相同或不同的R10部分取代；U不存在或存在或不存在，且如果存在，U選自-O-、-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；V不存在或存在，且如果存在，V選自烷基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和所述雜環(huán)基和雜芳基的N-氧化物，其中當(dāng)所述V環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和所述雜環(huán)基和雜芳基的N-氧化物各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中所述V烷基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基雜環(huán)基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基各自獨(dú)立未被取代或被1-4個可相同或不同的R10部分取代；Y選自共價(jià)鍵、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；Z選自共價(jià)鍵、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；m為1-3；n為1-3；R1選自H、氰基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、炔基、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中當(dāng)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中R1烷基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選和5元或6元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個可相同或不同的R20部分取代；條件是當(dāng)Y為-N(R4)-、-S-或-O-時(shí)，則R1不為鹵素或氰基；R2選自H、氰基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、炔基、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中當(dāng)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中R2烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選和5元或6元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個可相同或不同的R20部分取代；條件是當(dāng)Y為-N(R4)-、-S-或-O-時(shí)，則R2不為鹵素或氰基；各R3相同或不同，且獨(dú)立選自H、烷基和芳基；各R4相同或不同，且獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基、-烷基環(huán)烷基、-烷基-N(烷基)2、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R10選自氫、氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(O)-N(R4)2、-N(R4)-C(O)-OR4、-OC(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-鹵代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、鹵素、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基，其中R10烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自未被取代或任選獨(dú)立被1-4個可相同或不同的R30部分取代；或其中當(dāng)與同一或相鄰碳原子連接時(shí)，兩個R10部分可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；R20選自氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(O)-N(R4)2、-N(R4)-C(O)-OR4、-OC(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-鹵代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、鹵素、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；其中當(dāng)所述R20芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中所述R20烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)各自未被取代或被1-4個部分取代，所述部分獨(dú)立選自烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、硝基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；或當(dāng)與同一或相鄰碳原子連接時(shí)，兩個R20部分可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；R30選自氰基、硝基、-C(R4)＝N-OR4、-OR4、-SR4、-N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(O)-N(R4)2、-N(R4)-C(O)-OR4、-OC(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-S(O)2N(R4)2、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2、-鹵代烷氧基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、鹵素、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；其中當(dāng)所述R30芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中所述R30烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)各自未被取代或被1-4個部分取代，所述部分獨(dú)立選自烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2；或當(dāng)與同一或相鄰碳原子連接時(shí)，兩個R30部分可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；條件是T、U和V中的至少一個必須存在；和進(jìn)一步滿足以下(1)-(5)條件中的至少一項(xiàng)(1)T和V中的至少一個存在，和V不為炔基；其中所述T或V被至少一個R10部分取代，所述部分選自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)C(O)R4、-C(O)N(R4)C(O)NR4、-SR4、-S(O)2R4、-N(R4)-C(O)OR4、-OC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)-C(O)-R4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2N(R4)-C(O)-R4、-N(R4)-C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-CN)-N(R4)2和-C(R4)＝N-OR4，其中R4獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述R4環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)，條件是當(dāng)R10為-S(O)2R4時(shí)，V不為哌啶基，和當(dāng)R10為氰基時(shí)，式(I)化合物不為(2)U和V存在，且U選自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(＝N-OH)-烷基-和-C(＝N-O-烷基)-烷基-；(3)T和V中的至少一個存在，且-Y-R1和-Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(O)OH、-(C(R4)2)n-C(O)O-烷基、-(C(R4)2)n-C(O)NH2、-(C(R4)2)n-C(O)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N(烷基)2，其中各R4獨(dú)立為H或烷基；且n為1-3；(4)T為芳基或雜芳基，它們各自任選被1-4個獨(dú)立選擇的R10部分取代；且V為任選被1或2個獨(dú)立選擇的R10部分取代的炔基；和(5)T和V中的至少一個存在，A環(huán)為雜芳基，且V不為炔基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中X選自-(C(R3)2)m-和-N(R3)-。3.權(quán)利要求2的化合物，其中X為-(C(R3)2、，其中m為1或2。4.權(quán)利要求3的化合物，其中m為1。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中W為H。6.權(quán)利要求1的化合物，其中T和V中的至少一個存在，且V不為炔基；其中所述T或V被至少一個R"部分取代，所述部分選自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(0)R4、-C(O)N(R"C(O)NR4、-SR4、-S(0)2R4、-N(R4)-C(0)OR4、-OC(0)N(R4)2、-N(R4)C(0)N(R4)2、-N(R4)-C(0)-R4、-S(0)2N(R4)2、-S(0)2N(R4)-C(0)-R4、-N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)^p-C(R4)=N-OR4，其中各R"蟲立選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述W環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；條件是當(dāng)R"為-S(0)2R"時(shí)，V不為哌5！^，和當(dāng)R"為氰基時(shí)，式(I)化合物不為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述T或V被至少一個R1Q部分取代，所述部分選自氰基、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(0)N(R4)2和-C(R4)=N-OR4。8.權(quán)利要求6的化合物，其中所述T或V被至少一個RW部分取代，所述部分為氰基。9.權(quán)利要求6的化合物，其中所述T或V碎皮至少一個111()部分取代，所述部分為-SR4。10.權(quán)利要求6的化合物，其中所述T或V被至少一個RW部分取代，所述部分為-S(0)2R4。11.權(quán)利要求6的化合物，其中所述T或V被至少一個R^部分取代，所述部分為-S(0)2N(R4)2。12.權(quán)利要求6的化合物，其中A環(huán)選自苯基、噻吩基、吡"^&、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>它們各自被所示-Y-R1和-Z-R2取代。13.權(quán)利要求12的化合物，其中所述A環(huán)是苯基。14.權(quán)利要求6的化合物，其中X選自-(C(R3)2)m4N(R3)-。15.權(quán)利要求14的化合物，其中X為-(C(R、)m,其中m為1或2.16.權(quán)利要求15的化合物，其中m為1。17.權(quán)利要求14的化合物，其中113為H。18.權(quán)利要求6的化合物，其中T選自烷基、芳基、雜芳基，其中當(dāng)所述T芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所迷基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基或雜芳基環(huán)；其中前述T芳基和雜芳基任選和所述5元-8元芳基或雜芳基各自獨(dú)立未^支取代或坤皮1-4個可相同或不同的rw部分取代。19.權(quán)利要求18的化合物，其中T選自-CH2-、苯基、.和除-CH2-外，它們各自任選被1-4個R"部分取代，以使每個T上的R"部分?jǐn)?shù)目不超過4。20.權(quán)利要求6的化合物，其中U不存在或存在，且如果存在，則選自-C(O)-和-C(O)O-。21.權(quán)利要求6的化合物，其中V不存在或存在，且如果存在，則選自芳基和雜芳基，其中當(dāng)所述V芳基和雜芳基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基或雜芳基環(huán)；其中前述V芳基和雜芳基任選和所述5元-8元芳基或雜芳基各自獨(dú)立未被取代或被1-4個可相同或不同的rW部分取代。22.權(quán)利要求21的化合物，其中V選自苯基、吡。M、吡。秦基、P引哇基、它們各自任選被1-4個可相同或不同的R^部分取代。23.權(quán)利要求6的化合物，其中Y和Z各自獨(dú)立選自共價(jià)鍵和-O-。24.權(quán)利要求23的化合物，其中Y為-O-，且Z為共價(jià)鍵。25.權(quán)利要求6的化合物，其中R^和W各自獨(dú)立選自H和烷基。26.權(quán)利要求25的化合物，其中W為烷基，且W為H。27.權(quán)利要求26的化合物，其中R1為甲基。28.權(quán)利要求6的化合物，所述化合物選自<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。29.權(quán)利要求1的化合物，其中U和V存在；且U選自-O-C(O)NH-、-OC(O)N(烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(烷基)-、-C(-N-OH)-烷基-和-C(-N-O-烷基)-烷基-。30.權(quán)利要求29的化合物，其中A環(huán)選自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧咬基和\'它們各自被所示-Y-R1和-Z-RS取代。31.權(quán)利要求30的化合物，其中A環(huán)為苯基。32.權(quán)利要求29的化合物，其中X選自-(0^3)2)111-和"^(113)-。33.權(quán)利要求32的化合物，其中X為-(C(R^V，其中m為1或。34.權(quán)利要求33的化合物，其中m為1。35.權(quán)利要求32的化合物，其中W為H。36.權(quán)利要求29的化合物，其中T不存在或存在，且當(dāng)存在時(shí)，選自烷基和芳基，它們各自未被取代或凈皮1-4個可相同或不同的R1G部分取代。37.權(quán)利要求36的化合物，其中T不存在或存在，且當(dāng)存在時(shí)，選自-CH2-和苯基。38.權(quán)利要求29的化合物，其中V選自烷基、雜環(huán)基和環(huán)烷基，其中當(dāng)所述V雜環(huán)基或環(huán)烷基各自在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；其中前述V烷基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選和所述5元-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)各自獨(dú)立未^皮取代或被1-4個可相同或不同的R1G部分取代。39.權(quán)利要求38的化合物，其中V選自任選被氰基或苯基取代的曱基、乙基、異丙基、嗎啉基、環(huán)己基、哌咬基、被四氫呋喃基和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>,取代的-CH2-、被苯基取代的-CH(CH3)-、被曱基取代的哌嗪基、被-CH2-苯基取代的吡咯烷基、40.權(quán)利要求29的化合物，其中Y和Z各自獨(dú)立選自共價(jià)鍵和-O-。41.權(quán)利要求40的化合物，其中Y為-O-，且Z為共價(jià)鍵。42.權(quán)利要求29的化合物，其中R^和RS各自獨(dú)立選自H和烷基。43.權(quán)利要求42的化合物，其中Ri為烷基，且f為H。44.權(quán)利要求43的化合物，其中R1為曱基。45.權(quán)利要求29的化合物，所迷化合物選自<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。46.權(quán)利要求1的化合物，其中T和V中的至少一個存在，且-Y-R1和-Z-R2各自獨(dú)立選自氰基、-(C(R4)2)n-C(0)OH、-(0(114)2)11-0:0)0-烷基、-(C(R4)2)n-C(0)NH2、-(C(R4)2)n-C(0)NH(烷基)和-(C(R4)2)n-C(O)N0ili02，其中各R"蟲立為H或烷基；且n為l-3。47.權(quán)利要求46的化合物，其中A環(huán)選自苯基、漆呤基、吡啶基、嘧咬基和'它們各自凈皮所示-Y-R1和-Z-W取代。48.權(quán)利要求47的化合物，其中所述A環(huán)為苯基。49.權(quán)利要求46的化合物，其中X選自-(C(R3)2)m4。-N(R3)-。50.權(quán)利要求49的化合物，其中X為-(C(R"2)m,其中m為1或2。51.權(quán)利要求50的化合物，其中m為1。52.權(quán)利要求49的化合物，其中W為H。53.權(quán)利要求46的化合物，其中T或V為芳基，該芳基未被取代或被1-4個R"部分取代。54.權(quán)利要求53的化合物，其中所迷T或V為苯基，該苯基未被取代或被1-4個R^部分取代。55.權(quán)利要求54的化合物，其中R^為氟。56.權(quán)利要求55的化合物，其中只存在T和V之一。57.權(quán)利要求46的化合物，其中U不存在。58.權(quán)利要求46的化合物，其中n為1。59.權(quán)利要求46的化合物，其中Y和Z各自獨(dú)立選自共價(jià)鍵和-CH2-，且R^和R2各自獨(dú)立選自氰基、-C(O)OH或-C(0)NH2。60.權(quán)利要求55的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，且R1為H。61.權(quán)利要求55的化合物，其中Z為共價(jià)鍵，且W為氰基。62.權(quán)利要求55的化合物，其中Z為-CHr,且W為-C(0)OH或-C(0)NH2。63.權(quán)利要求46的化合物，所述化合物選自<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>或其藥學(xué)上可^^妄受的鹽或溶劑合物。64.權(quán)利要求l的化合物，其中T為芳基或雜芳基，它們各自任選被1-4個獨(dú)立選擇的rW部分取代，且v為任選被1或2個獨(dú)立選擇的RW部分取代的炔基。65.權(quán)利要求64的化合物，其中A環(huán)選自苯基、p塞吩基、吡。定基、嘧咬基和'它們各自被所示-Y-R1和-Z-I^取代。66.權(quán)利要求65的化合物，其中所述A環(huán)是苯基。67.權(quán)利要求64的化合物，其中X選自-((3(3)2)111-和-:^(113)-。68.權(quán)利要求67的化合物，其中X為-(C(R"2)m，其中m為1或2。69.權(quán)利要求68的化合物，其中m為1。70.權(quán)利要求66的化合物，其中R"為H。71.權(quán)利要求64的化合物，其中T為芳基，U為-O-或不存在，且V為未被取代或^皮1或2個K^部分取代的炔基，所述111()部分選自-or4、-1^114)2和雜芳基；其中當(dāng)所述雜芳基在相鄰碳原子上含兩個基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)可任選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5元-8元芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)；其中各R"獨(dú)立為H或烷基，且所述R^雜芳基任選獨(dú)立被1-4個可相同或不同的R^部分取代。72.權(quán)利要求71的化合物，其中T為苯基。73.權(quán)利要求71的化合物，其中所述V炔基選自-CH2-OC-CH3、R10取代的-OC-和R10取代的-CH2-C=C-CH2-。74.權(quán)利要求71的化合物，其中所述R"取代基選自-N(烷基)2、-OH、-0CH3和吡咬基。75.權(quán)利要求64的化合物，所述化合物選自<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。76.權(quán)利要求l的化合物，其中T和V中的至少一個存在，A環(huán)為雜芳基，且V不為炔基。77.權(quán)利要求76的化合物，其中A環(huán)選自噻吩基、吡咬基、嘧它們各自被所示-Y-R1和-Z-W取代。78.權(quán)利要求77的化合物，其中X選自-(C(R3)2)m-和-N(R3)-。79.權(quán)利要求78的化合物，其中X為-(C(R、)m,其中m為l或2'價(jià)鍵-80.權(quán)利要求79的化合物，其中m為1。81.權(quán)利要求78的化合物，其中W為H。82.權(quán)利要求76的化合物，其中T選自烷基和卣代芳基。83.權(quán)利要求76的化合物，其中U和V不存在。84.權(quán)利要求76的化合物，其中Y選自共價(jià)鍵和-O-，且Z為共85.權(quán)利要求76的化合物，其中W選自H和-CH3;且W為H。86.權(quán)利要求76的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，W為H。87.權(quán)利要求76的化合物，其中Y為-O-，且W為-CH3。88.權(quán)利要求76的化合物，其中Z為共價(jià)鍵，且W為H。89.權(quán)利要求76的化合物，所述化合物選自<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。90.—種化合物，所述化合物選自<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>工<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。91.權(quán)利要求90的化合物，所述化合物選自:<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>92.權(quán)利要求l的化合物，所述化合物為純化形式。93.—種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。94.一種治療與TACE、TNP-a、MMP、聚集蛋白聚糖酶、ADAM或其任何組合有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。95.—種治療與TACE、TNF-a、聚集蛋白聚糖酶、MMP、ADAM或其任何組合有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者權(quán)利要求92的藥用組合物。96.—種在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、繼發(fā)性轉(zhuǎn)移性病灶引起的實(shí)體瘤生長和腫瘤侵襲、新血管形成性青光眼、炎性腸病、多發(fā)性硬化和銀屑病，所述方法包括給予需要這種治療的所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。97.—種在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法發(fā)燒、心血管病、出血、凝血、惡病質(zhì)、厭食癥、酒精中毒、急性期反應(yīng)、急性感染、休克、移植物對宿主反應(yīng)、自身免疫性疾病和HIV感染，所述方法包括給予需要這種治療的所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。98.—種在患者中治療選自以下的病癥或疾病的方法敗血病性休克、血液動力學(xué)休克、膿毒癥綜合征、局部缺血后再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、銀屑病、充血性心衰、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥；癌癥例如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、涉及血管生成的疾??；自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、炎性腸病例如節(jié)段性回腸炎和結(jié)腸炎；骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎；成人斯蒂爾病、尿道炎、韋格納肉芽腫病、Behcehe氏病、斯耶格倫綜合征、結(jié)節(jié)病、多肌炎、皮肌炎、多發(fā)性硬化、坐骨神經(jīng)痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、輻射損害、高氧牙槽損傷、牙周病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、全身性紅斑狼瘡、青光眼、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維變性、支氣管肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球腎炎、隱原性纖維化肺泡炎、銀屑病、移植排斥、異位性皮炎、脈管炎、過敏、季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、哞喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支氣管炎，所述方法包括給予需要這種治療的所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。99.一種治療與COPD有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。100.—種治療與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。101.—種治療與節(jié)段性回腸炎有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。102.—種治療與銀屑病有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括:給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。103.—種治療與關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。104.—種治療與坐骨神經(jīng)痛有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。105.—種治療與復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。106.—種治療與銀屑病性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。107.—種治療與多發(fā)性硬化有關(guān)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，和組合應(yīng)用的選自以下的化合物Avonex、Betaseron、克帕松或其它治療適應(yīng)癥為多發(fā)性硬化的化合物。108.權(quán)利要求96的方法，所述方法還包括給予所述患者治療有效量的至少一種選自以下的藥物緩解疾病的抗風(fēng)濕藥物(DMARDS)、非甾體類抗炎藥(NSAID)、環(huán)氧合酶-2選擇性(COX-2)抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRM)、抗炎藥和H1拮抗劑。109.權(quán)利要求97的方法，所述方法還包括給予所述患者治療有效量的至少一種選自以下的藥物DMARDS、NSAID、COX-2抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、BRM、抗炎藥和H1拮抗劑。110.權(quán)利要求98的方法，所述方法還包括給予所述患者治療有效量的至少一種選自以下的藥物DMARDS、NSAID、COX-2抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、BRM、抗炎藥和H1拮抗劑。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，此類化合物可用于治療由MMP、ADAM、TACE、聚集蛋白聚糖酶、TNF-α或其組合介導(dǎo)的疾病或病癥。文檔編號C07D491/048GK101410390SQ200780009127公開日2009年4月15日申請日期2007年1月16日優(yōu)先權(quán)日2006年1月17日發(fā)明者A·M·麥寇拉,B·B·仙卡,B·J·勒維,J·A·寇茲羅斯基,J·波普維琪-慕勒,K·E·羅斯納,M·A·西迪昆,M·K·C·王,R·里茲維,V·M·吉瑞加瓦拉邦,于文勝,周國偉,戴朝陽,李丹夙,楊笛儀,石南洋,林董,金喜尚申請人:先靈公司