專利名稱：一種葉酸的制備方法
一種葉酸的制備方法 技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明涉及一種葉酸的制備方法。
背景技術(shù)：
葉酸屬維生素的基本品種，為抗貧血藥，應(yīng)用于飼料、醫(yī)藥和食品 等領(lǐng)域。在食品工業(yè)中，用作營養(yǎng)增補(bǔ)劑，在飼料工業(yè)中用作抗貧血藥 物添加劑；在醫(yī)藥行業(yè)中葉酸常用于治療細(xì)胞貧血、大腸癌等疾病。
葉酸的傳統(tǒng)合成方法有用對氨基物、a、 P—二溴丙醛、三氨基物 在乙酸一乙酸鈉緩沖溶液中反應(yīng)得到粗葉酸，經(jīng)精制得到含有2分子結(jié) 晶水的葉酸。此合成方法工藝復(fù)雜，條件要求苛刻，反應(yīng)周期長、收率 低、成本高、原料不易得到等缺點(diǎn)。還有用2-取代丙二醛與對氮基苯甲 ?；?L-谷氨酸反應(yīng)得到相應(yīng)的二亞胺，然后在亞硫酸鹽存在下，于PH 值為3-8與三氨基嘧吡酮反應(yīng)制得葉酸，此方法雖然收率有所提高，但 是生產(chǎn)成本很高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種具有成本低、收率高的葉酸 的制備方法。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案 一種葉酸的制備方法，其特征在于其工藝步驟如下 (1)首先制取中間產(chǎn)物N-對氨基苯甲酰谷氨酸
a、 按照下述重量份數(shù)比稱取各原料 對硝基苯甲酰氯1 谷氨酸鈉 1-2;
b、 再依次進(jìn)行縮合反應(yīng)、還原反應(yīng)
將符合上述配比要求的對硝基苯甲酰氯和谷氨酸鈉在溫度5 -30°C、
PH 7 11的條件下進(jìn)行1 5小時(shí)的縮合反應(yīng)；再加入鹽酸調(diào)其PH 值為4. 0 7. 0，然后用氫氣在催化劑的作用下于溫度30-IOCTC進(jìn)行
還原反應(yīng)，反應(yīng)完畢后以鹽酸調(diào)PH 1.0 5.0，得中間產(chǎn)物N-對氨 基苯甲酰谷氨酸； (2)再制取中間產(chǎn)物6-羥基-2， 4， 5-三氨基嘧啶硫酸鹽
a、 按照下述重量份數(shù)比稱取各原料
氰乙酸甲酯 1
硝酸胍 l-2 甲醇鈉 2-5 亞硝酸鈉 0.6-1;
b、 依次進(jìn)行環(huán)和反應(yīng)、管道式亞硝化瞬時(shí)反應(yīng)、還原反應(yīng) 將氰乙酸甲酯、甲醇鈉、硝酸胍按上述配比要求進(jìn)行混合，在溫度
30 10(TC、回流狀態(tài)下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)1-5小時(shí)，在溫度3-30°C， PH1.0 5.0條件下用亞硝酸鈉進(jìn)行管道式亞硝化瞬時(shí)反應(yīng)，再用氫 氣在催化劑作用下充壓8 12Mpa進(jìn)行還原反應(yīng)，最后加入硫酸成鹽 得中間產(chǎn)物6-羥基-2， 4， 5-三氨基嘧啶硫酸鹽； (3)利用上述兩種中間產(chǎn)物制取葉酸粗品，再精制得純品 a、按照下述重量份數(shù)比稱取上述中間產(chǎn)物
N-對氨基苯甲酰谷氨酸 1
6-羥基-2， 4， 5-三氨基嘧啶硫酸鹽l-2
三氯丙酮 1-2. 5;
b、進(jìn)行環(huán)和反應(yīng)得葉酸粗品，經(jīng)精制得純品
將符合上述配比的N-對氨基苯甲酰谷氨酸、三氯丙酮及6-羥基-2， 4， 5-三氨基嘧啶硫酸鹽在碳酸納和焦亞硫酸納存在下，保持PH 1.0 5.0，溫度20-5(TC的條件下，環(huán)和反應(yīng)3-6小時(shí)，得葉酸粗品，經(jīng)精 制得純品。
在上述第(1)、 (2)步驟中所述的催化劑為鎳鋁合金催化劑或鈀碳 催化劑，并且催化劑的用量為
在步驟(1)中催化劑的用量為被還原物重量的1/15-1/5; 在步驟(2)中催化劑的用量為被還原物重量的1/20-1/10。 所述的管道式亞硝化瞬時(shí)反應(yīng)是指反應(yīng)物在管道中處于流動狀態(tài)下
進(jìn)行瞬時(shí)反應(yīng)，控制反應(yīng)物的流量為600-1500L/h;其瞬間的PH值為 1.0-3.0。
本發(fā)明的有益效果如下
(1) 本發(fā)明以對硝基苯甲酰氯和氰乙酸甲酯為主原料，降低了原料的成 本。
(2) 本發(fā)明在由氰乙酸甲酯和硝酸胍合成6-羥基-2， 4， 5-三氨基嘧啶 硫酸鹽過程中，亞硝化采用了管道化生產(chǎn)方法，提高了產(chǎn)品收率， 增強(qiáng)了產(chǎn)品質(zhì)量。
(3) 本發(fā)明所有的還原反應(yīng)均采用氫氣還原方法，不僅提高了產(chǎn)品質(zhì) 量，而且減少了對環(huán)境的污染。
b、再依次進(jìn)行縮合反應(yīng)、還原反應(yīng)
將符合上述配比要求的對硝基苯甲酰氯和谷氨酸鈉在溫度5 -15°C、 PH 7 9的條件下進(jìn)行1 2. 5小時(shí)的縮合反應(yīng)；再加入鹽酸調(diào)其PH 值為4. 0 6. 5，然后用氫氣在鎳鋁合金催化劑的作用下于溫度30-70 r進(jìn)行還原反應(yīng)，鎳鋁合金催化劑的用量為被還原物重量的1/15; 反應(yīng)完畢后以鹽酸調(diào)PH 1.0 3.0，得中間產(chǎn)物N-對氨基苯甲酰谷
(2)再制取中間產(chǎn)物6-羥基-2， 4， 5-三氨基嘧啶硫酸鹽: a、稱取原料
氰乙酸甲酯 100Kg
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:
(1)首先制取中間產(chǎn)物N-對氨基苯甲酰谷氨酸: a、稱取原料
對硝基苯甲酰氯100Kg
谷氨酸鈉.. 100Kg
硝酸胍 甲醇鈉 亞硝酸鈉:
100Kg 2。0Kg 60Kg
b、依次進(jìn)行環(huán)和反應(yīng)、管道式亞硝化瞬時(shí)反應(yīng)、還原反應(yīng) 將氰乙酸甲酯、甲醇鈉、硝酸胍按上述配比要求進(jìn)行混合，在溫度
30 77°C、回流狀態(tài)下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)1-3小時(shí)，在溫度3-18°C， PH1.0 2.0條件下用亞硝酸鈉進(jìn)行管道式亞硝化瞬時(shí)反應(yīng)(控制反 應(yīng)物的流量為600L/h，其瞬間的PH為1.0)，再用氫氣在鎳鋁合金 催化劑作用下充壓8Mpa進(jìn)行還原反應(yīng)，鎳鋁合金催化劑的用量為被 還原物重量的1/20;最后加入硫酸成鹽得中間產(chǎn)物6-羥基-2， 4， 5-三氨基嘧啶硫酸鹽； (3)利用上述兩種中間產(chǎn)物制取葉酸粗品，再精制得純品 a、稱取中間產(chǎn)物
N-對氨基苯甲酰谷氨酸 1 OOKg
6-羥基-2， 4， 5-三氨基嘧啶硫酸鹽100Kg 三氯丙酮 100Kg
b、 進(jìn)行環(huán)和反應(yīng)得葉酸粗品，經(jīng)精制得純品
將符合上述配比的N-對氨基苯甲酰谷氨酸、三氯丙酮及6-羥基-2， 4，
5-三氨基嘧啶硫酸鹽在碳酸納和焦亞硫酸納存在下，保持ra 1.0
3.0，溫度20-38。C的條件下，環(huán)和反應(yīng)3-4小時(shí)，得葉酸粗品，經(jīng)精 制得純品。
c、 將葉酸純品用液相色譜分析，純度在94%以上，收率為70%。 實(shí)施例2:
(1)首先制取中間產(chǎn)物N-對氨基苯甲酰谷氨酸
a、 稱取原料 對硝基苯甲酰氯100Kg
谷氨酸鈉 U0Kg
b、 再依次進(jìn)行縮合反應(yīng)、還原反應(yīng)
將符合上述配比要求的對硝基苯甲酰氯和谷氨酸鈉在溫度10-15°C、 PH 9 10的條件下進(jìn)行2. 5 3. 5小時(shí)的縮合反應(yīng)；再加入鹽酸調(diào)其 PH值為6.5 7.0，然后用氫氣在鎳鋁合金催化劑的作用下于溫度 70-9(TC進(jìn)行還原反應(yīng)，鎳鋁合金催化劑的用量為被還原物重量的
1/10;反應(yīng)完畢后以鹽酸調(diào)PH 3.0 3.5，得中間產(chǎn)物N-對氨基苯 甲酰谷氨酸；
(2)再制取中間產(chǎn)物6-羥基-2， 4， 5-三氨基嘧啶硫酸鹽
a、 稱取原料
氰乙酸甲酯 100Kg 硝酸胍 130Kg 甲醇鈉 400Kg 亞硝酸鈉 80Kg
b、 依次進(jìn)行環(huán)和反應(yīng)、管道化亞硝化瞬時(shí)反應(yīng)、還原反應(yīng)
將氰乙酸甲酯、甲醇鈉、硝酸胍按上述配比要求進(jìn)行混合，在溫度
65 77°C、回流狀態(tài)下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)1-3小時(shí)，在溫度8-18°C， PH2.0 2.5條件下用亞硝酸鈉進(jìn)行管道式亞硝化瞬時(shí)反應(yīng)(控制反 應(yīng)物的流量為1000L/h，其瞬間的PH為2. 0)，再用氫氣在鎳鋁合金 催化劑作用下充壓10Mpa進(jìn)行還原反應(yīng)，鎳鋁合金催化劑的用量為 被還原物重量的1/15;最后加入硫酸成鹽得中間產(chǎn)物6-羥基-2， 4， 5-三氨基嘧啶硫酸鹽； (3)利用上述兩種中間產(chǎn)物制取葉酸粗品，再精制得純品 a、稱取中間產(chǎn)物
N-對氨基苯甲酰谷氨酸 100Kg 6-羥基-2， 4， 5-三氨基嘧啶硫酸鹽120Kg 三氯丙酮 150Kg
b、 進(jìn)行環(huán)和反應(yīng)得葉酸粗品，經(jīng)精制得純品
將符合上述配比的N-對氨基苯甲酰谷氨酸、三氯丙酮及6-羥基-2， 4， 5-三氨基嘧啶硫酸鹽在碳酸納和焦亞硫酸納存在下，保持 PH3.0 3.5，溫度38-42X:的條件下，環(huán)和反應(yīng)5小時(shí)，得葉酸粗品， 經(jīng)精制得純品。
c、 將葉酸純品用液相色譜分析，純度在98%以上，收率為85%。 實(shí)施例3:
(1)首先制取中間產(chǎn)物N-對氨基苯甲酰谷氨酸
a、 稱取原料 對硝基苯甲酰氯..lOOKg 谷氨酸鈉 200Kg
b、 再依次進(jìn)行縮合反應(yīng)、還原反應(yīng)
將符合上述配比要求的對硝基苯甲酰氯和谷氨酸鈉在溫度15 -30°C、 PH 9 11的條件下進(jìn)行3 5小時(shí)的縮合反應(yīng)；再加入鹽酸調(diào)其PH 值為6. 0 7. 0，然后用氫氣在鈀碳催化劑的作用下于溫度80-10(TC 進(jìn)行還原反應(yīng)，鈀碳催化劑的用量為被還原物重量的1/15;反應(yīng)完 畢后以鹽酸調(diào)ra 4. 0 5. 0，得中間產(chǎn)物N-對氨基苯甲酰谷氨酸； (2)再制取中間產(chǎn)物6-羥基-2， 4， 5-三氨基嘧啶硫酸鹽
a、 稱取原料
氰乙酸甲酯 100Kg 硝酸胍 200Kg 甲醇鈉.. 500Kg 亞硝酸鈉 100Kg
b、 依次進(jìn)行環(huán)和反應(yīng)、管道式亞硝化瞬時(shí)反應(yīng)、還原反應(yīng)
將氰乙酸甲酯、甲醇鈉、硝酸胍按上述配比要求進(jìn)行混合，在溫度
80 100°C、回流狀態(tài)下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)4-5小時(shí)，在溫度20-30°C， PHL0 5.0條件下用亞硝酸鈉進(jìn)行管道式亞硝化瞬時(shí)反應(yīng)(控制反 應(yīng)物的流量為1500L/h，其瞬間的PH為3.0)，再用氫氣在鈀碳催化 劑作用下充壓12Mpa進(jìn)行還原反應(yīng)，鈀碳催化劑的用量為被還原物 重量的1/10;最后加入硫酸成鹽得中間產(chǎn)物6-羥基-2， 4， 5-三氨 基嘧啶硫酸鹽；
(3)利用上述兩種中間產(chǎn)物制取葉酸粗品，再精制得純品 a、稱取中間產(chǎn)物
N-對氨基苯甲酰谷氨酸 1 OOKg
6-羥基-2， 4， 5-三氨基嘧啶硫酸鹽200Kg 三氯丙酮 250Kg b、進(jìn)行環(huán)和反應(yīng)得葉酸粗品，經(jīng)精制得純品 將符合上述配比的N-對氨基苯甲酰谷氨酸、三氯丙酮及6-羥基-2， 4， 5-三氨基嘧啶硫酸鹽在碳酸納和焦亞硫酸納存在下，保持 PH4.0 5.0，溫度30-5CTC的條件下，環(huán)和反應(yīng)5小時(shí)，得葉酸粗品， 經(jīng)精制得純品。
c、將葉酸純品用液相色譜分析，純度在96%以上，收率為80%。
權(quán)利要求
1.一種葉酸的制備方法，其特征在于其工藝步驟如下(1)首先制取中間產(chǎn)物N-對氨基苯甲酰谷氨酸a、按照下述重量份數(shù)比稱取各原料對硝基苯甲酰氯 1谷氨酸鈉1-2；b、再依次進(jìn)行縮合反應(yīng)、還原反應(yīng)將符合上述配比要求的對硝基苯甲酰氯和谷氨酸鈉在溫度5-30℃、PH7～11的條件下進(jìn)行1～5小時(shí)的縮合反應(yīng)；再加入鹽酸調(diào)其PH值為4.0～7.0，然后用氫氣在催化劑的作用下于溫度30-100℃進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)完畢后以鹽酸調(diào)PH1.0～5.0，得中間產(chǎn)物N-對氨基苯甲酰谷氨酸；(2)再制取中間產(chǎn)物6-羥基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸鹽a、按照下述重量份數(shù)比稱取各原料氰乙酸甲酯1硝酸胍1-2甲醇鈉2-5亞硝酸鈉 0.6-1；b、依次進(jìn)行環(huán)和反應(yīng)、管道式亞硝化瞬時(shí)反應(yīng)、還原反應(yīng)將氰乙酸甲酯、甲醇鈉、硝酸胍按上述配比要求進(jìn)行混合，在溫度30～100℃、回流狀態(tài)下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)1-5小時(shí)，在溫度3-30℃，PH1.0～5.0條件下用亞硝酸鈉進(jìn)行管道式亞硝化瞬時(shí)反應(yīng)，再用氫氣在催化劑作用下充壓8～12Mpa進(jìn)行還原反應(yīng)，最后加入硫酸成鹽得中間產(chǎn)物6-羥基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸鹽；(3)利用上述兩種中間產(chǎn)物制取葉酸粗品，再精制得純品a、按照下述重量份數(shù)比稱取上述中間產(chǎn)物N-對氨基苯甲酰谷氨酸 16-羥基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸鹽 1-2三氯丙酮1-2.5；b、進(jìn)行環(huán)和反應(yīng)得葉酸粗品，經(jīng)精制得純品將符合上述配比的N-對氨基苯甲酰谷氨酸、三氯丙酮及6-羥基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸鹽在碳酸納和焦亞硫酸納存在下，保持PH1.0～5.0，溫度20-50℃的條件下，環(huán)和反應(yīng)3-6小時(shí)，得葉酸粗品，經(jīng)精制得純品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種葉酸的制備方法，其特征在于在上述 第(1)、 (2)步驟中所述的催化劑為鎳鋁合金催化劑或鈀碳催化劑，并 且催化劑的用量為在步驟(1)中催化劑的用量為被還原物重量的V15-1/5; 在步驟(2)中催化劑的用量為被還原物重量的1/20-1/10。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種葉酸的制備方法，其特征在于所述的 管道式亞硝化瞬時(shí)反應(yīng)是指反應(yīng)物在管道中處于流動狀態(tài)下進(jìn)行瞬時(shí)反 應(yīng)，控制反應(yīng)物的流量為600-1500L/h;其瞬間的PH值為1.0-3.0。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種葉酸的制備方法，其工藝步驟如下首先用對硝基苯甲酰氯和谷氨酸鈉制備中間產(chǎn)物N-對氨基苯甲酰谷氨酸；再用氰乙酸甲酯、硝酸胍、甲醇鈉制備中間產(chǎn)物6-羥基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸鹽；最后用上述兩種中間產(chǎn)物制備葉酸粗品，經(jīng)精制得葉酸純品。本發(fā)明的有益效果是大大降低了生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品效率，而且減少了對環(huán)境的污染。
文檔編號C07D475/04GK101182323SQ20071018564
公開日2008年5月21日 申請日期2007年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月26日
發(fā)明者于國寧, 劉向軍, 安文德, 磊 張, 潘福星, 馬鳳霞, 黃鐵彪 申請人:潘福星