專利名稱：：一種芐星青霉素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制藥原料的生產(chǎn)制備方法，具體地說涉及節(jié)星青霉素的生產(chǎn)制備方法。
背景技術(shù)：
：芐星青霉素又名長(zhǎng)效青霉素，其英文名稱為BenzathineBenzylpenicillin，化學(xué)名為(2S，5R，6R)誦3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚垸-2-甲酸N，N^二芐基二乙胺鹽四水合物。1950年美國(guó)專利(US2627491)首次公開了該化合物的合成方法。目前生產(chǎn)節(jié)星青霉素的工藝路線有兩種，一種是用水為溶劑的合成工藝路線，即將N,N—二芐基乙二胺二乙酸鹽(以下簡(jiǎn)稱DBED)加入適量水中配制成溶液A，又將青霉素G鈉加入適量水中配制成溶液B。再將溶液A流加到溶液B中進(jìn)行結(jié)晶、過濾，過濾后所得濾餅用水洗滌后進(jìn)行真空干燥(詳見JosephLesterSzaboetal，US.Pat,2,627,491);另一種是用甲醇為溶劑的合成工藝路線(以下簡(jiǎn)稱甲醇溶劑制備法)，即將DBED加入適量水中配制成溶液A，又將青霉素G鉀加入適量水中配制成溶液B。將溶液A和溶液B同時(shí)流加到適量甲醇中進(jìn)行結(jié)晶、過濾，過濾后所得濾餅用水和乙酸乙酯各洗滌兩遍后進(jìn)行真空干燥。上述第一種合成工藝，其所用溶劑無(wú)毒無(wú)害，但該方法存在反應(yīng)速度難以控制，產(chǎn)品的結(jié)晶粒度小，進(jìn)行固液分離和洗滌精制時(shí)的耗損大，產(chǎn)品收率低等缺點(diǎn)；第二種合成工藝，雖然使產(chǎn)品的收率、純度得到相對(duì)提高，產(chǎn)品粒度得到了控制，但其效果仍不夠理想。特別是產(chǎn)品粒度的可控范圍窄，難以滿足用戶對(duì)各種粒度的需求。而為解決該問題，則只能通過增加甲醇用量或反復(fù)磨粉來(lái)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品粒度的有效控制。由此則大大增加了產(chǎn)品的制造成本。再則，由于甲醇是一種有毒溶劑，其最終產(chǎn)品所殘留的甲醇，不僅對(duì)患者具有潛在的不良影響，同時(shí)也可對(duì)生產(chǎn)過程中的操作人員及生態(tài)環(huán)境造成較大的危害。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是要提供一種新的芐星青霉素的制備方法，以有效提高產(chǎn)品的收率及純度、有效控制產(chǎn)品的粒度，同時(shí)可避免甲醇溶劑所導(dǎo)致的毒副作用。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明所提供的芐星青霉素的制備方法，它包括有以下步驟a、N，N—二芐基乙二胺二乙酸鹽原料藥加入醇濃度為50%75%的乙醇，配制成重量體積比濃度為5150%DBED醇溶液，即A溶液；b、將青霉素G鹽原料藥加入醇濃度為50%75%的乙醇，配制成重量體積比濃度為515%青霉素G鹽醇溶液，即B溶液；c、以A溶液總量的0.81.2%作為預(yù)加量，將預(yù)加量的A溶液預(yù)先加入B溶液中，以100200r/min的攪拌速度進(jìn)行攪拌，再將剩余的A溶液以515ml/min的速度流加至B溶液中，得到芐星青霉素的混懸液；d、將芐星青霉素混懸液抽濾后的濾餅，用水和乙酸乙酯溶液分別洗滌兩次，真空干燥，得到芐星青霉素干粉。在上述方法中乙醇的優(yōu)選濃度為6070%，攪拌速度優(yōu)選150r/min。為克服現(xiàn)有技術(shù)中采用甲醇溶劑所導(dǎo)致的副作用，本發(fā)明人從ICHQ3C規(guī)定的第三類溶劑(指對(duì)人體低毒的溶劑，主要包括有醋酸、乙醇、甲乙酮、乙醚、醋酸乙酯、甲基異丁酮、苯甲醚等三十余種溶劑)中篩選確定乙醇作為節(jié)星青霉素生產(chǎn)工藝中的溶劑。事實(shí)上，簡(jiǎn)單用乙醇替代甲醇用于現(xiàn)有制備工藝中，并不能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述目的。本發(fā)明人通過反復(fù)探索，發(fā)現(xiàn)用乙醇作溶劑時(shí)，其所用濃度、用量以及生產(chǎn)過程中的結(jié)晶攪拌速度、流加速度等工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品的收率及純度有著直接的影響，并且對(duì)結(jié)晶過程中的晶析和粒度也有著直接的影響。由此，本發(fā)明人完成了本發(fā)明的技術(shù)方案，實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的目的。本發(fā)明方法中DBED溶液(即A溶液)的流加速度、DBED溶液預(yù)加量以及結(jié)晶攪拌速度對(duì)產(chǎn)品收率、純度和產(chǎn)品粒度有著重要的影響。當(dāng)流加速度過快時(shí)，產(chǎn)品的結(jié)晶粒度明顯降低，而流加速度過慢時(shí)，則影響生產(chǎn)效率；當(dāng)DBED溶液預(yù)加量過多或過少均可導(dǎo)致結(jié)晶粒度不均衡；當(dāng)結(jié)晶攪拌速度過快或過慢時(shí)均可降低產(chǎn)品的收率和純度。在采用本發(fā)明方法時(shí)工藝中的結(jié)晶溫度對(duì)本發(fā)明所述效果的影響不明顯，為節(jié)約能源，一般可選用2325'C比較好；青霉素G鉀鹽或鈉鹽溶液的濃度以及青霉素G鹽溶液的pH值對(duì)產(chǎn)品收率和產(chǎn)品粒度的影響基本無(wú)影響。因而，該部分工藝參數(shù)在實(shí)際應(yīng)用中可根據(jù)設(shè)備的具體情況及青霉素類產(chǎn)品的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行具體確定。如青霉素G鹽溶液濃度為125000u/ml-135000u/ml;青霉素G鉀溶液pH值為6.26.8。采用本發(fā)明方法生產(chǎn)的芐星青霉素產(chǎn)品經(jīng)過紅外光吸收光譜、核磁共振氫譜、碳譜和高分辨率質(zhì)譜等方法檢測(cè),證明其結(jié)構(gòu)及組成與對(duì)照品完全一致。本產(chǎn)品報(bào)送國(guó)家藥物及代謝產(chǎn)物分析研究中心進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)，也確證為芐星青霉素。產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)也表明其完全符合中國(guó)藥典(2000版)、歐洲藥典(第5版)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明方法與甲醇溶劑制備法相比較，有效提高了產(chǎn)品的收率(本發(fā)明方法比甲醇溶劑制備法收率提高了5個(gè)百分點(diǎn))、純度以及粒度的可控性，同時(shí)降低了產(chǎn)品殘留溶媒的毒性，提高了產(chǎn)品質(zhì)量及安全性，避免了甲醇對(duì)環(huán)境、人體的危害。本發(fā)明方法所具有的提純效果通過以下試驗(yàn)得到了驗(yàn)證。按照本發(fā)明方法生產(chǎn)3批次的芐星青霉素，其產(chǎn)品批號(hào)分別為BL0602803BL0602804BL0602805;取市場(chǎng)購(gòu)買的甲醇溶劑制備法所生產(chǎn)的產(chǎn)品樣品，編號(hào)為S-BL061201S-BL061202S-BL061203。按照歐洲藥典(第5版)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其所含雜質(zhì)含量進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果詳見表l，表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注表l中的A代表單節(jié)基乙二胺(Monobenzylethylenediamine)，C代表芐星青霉噻唑酸(BenzylpenicilloicacidsBenzathide);數(shù)值為三個(gè)批次的平均值。從表1中可以看出，本發(fā)明方法制備的芐星青霉素產(chǎn)品的雜質(zhì)含量明顯低于甲醇溶劑制備法所制產(chǎn)品。在采用本發(fā)明方法制備芐星青霉素時(shí)，可通過改變工藝參數(shù)來(lái)控制粒度的大小及均衡?？刂菩Ч斠妼?shí)施例13。具體實(shí)施方式實(shí)施例1在室溫下，將40gDBED加入醇濃度為66。/。的乙醇350ml，制成A溶液；又將81g青霉素G鉀加入醇濃度為66%的乙醇1000ml制成B溶液，并調(diào)節(jié)溶液PH值為6.26.8。開啟攪拌并調(diào)節(jié)為100r/min，將4.5mlA溶液預(yù)先加入B溶液中，繼續(xù)將剩余的A溶液以5Ll/min的速度流加至B溶液中，得到芐星青霉素的混懸液，抽濾后的濾餅用200ml水和95%乙酸乙酯溶液分別洗滌兩次，真空干燥120分鐘，得到芐星青霉素干粉，粒度IOO%《80um。實(shí)施例2在常溫下，將50KgDBED加入60%乙醇340L,通過預(yù)過濾和除菌過濾壓入DBED計(jì)量罐；將101Kg青霉素G鈉加入70°/。乙醇2050L，并調(diào)節(jié)溶液PH值為6.2—6.8，通過預(yù)過濾和除菌過濾壓入結(jié)晶罐。開啟攪拌并調(diào)節(jié)為150r/min，向結(jié)晶罐中預(yù)先加入DBED溶液3.6L，并將剩余的DBED溶液以10L/min的速度流加至青霉素G鈉溶液中，得到無(wú)菌芐星青霉素的混懸液，抽濾所得濾餅用200L注射用水和150L95Q/。乙酸乙酯溶液分別洗滌兩次，真空干燥240分鐘，得到無(wú)菌芐星青霉素干粉，混粉得到無(wú)菌芐星青霉素粉末，分裝得到成品，粒度100%《60um。實(shí)例例3:在常溫下，將40KgDBED加入50%乙醇調(diào)至400L,通過預(yù)過濾和除菌過濾壓入DBED計(jì)量罐；將81Kg青霉素G鉀加入50。/。乙醇810L，并調(diào)節(jié)溶液PH值為6.26.8，通過預(yù)過濾和除菌過濾壓入結(jié)晶罐。開啟攪拌并調(diào)節(jié)為200r/min，向結(jié)晶罐中預(yù)先加入DBED溶液3.2L，并繼續(xù)將剩余的DBED溶液以15L/min的速度流加至青霉素G鉀溶液中，得到無(wú)菌芐星青霉素的混懸液，抽濾所得濾餅用200L注射用水和150L95。/。乙酸乙酯分別洗滌兩次，真空干燥240分鐘，得到無(wú)菌芐星青霉素干粉，分裝得到成品，粒度100X《30um。權(quán)利要求1、一種芐星青霉素的制備方法，其特征在于它包括有以下步驟a、將N，N-二芐基乙二胺二乙酸鹽原料藥加入醇濃度為50％～75％的乙醇，配制成重量體積比濃度為5～15％DBED醇溶液，即A溶液；b、將青霉素G鹽原料藥加入醇濃度為50％～75％的乙醇，配制成重量體積比濃度為5～15％青霉素G鹽醇溶液，即B溶液；c、以A溶液總量的0.8～1.2％作為預(yù)加量，將預(yù)加量的A溶液預(yù)先加入B溶液中，以100～200r/min的攪拌速度進(jìn)行攪拌，再將剩余的A溶液以5～15L/min的速度流加至B溶液中，得到芐星青霉素的混懸液；d、將芐星青霉素混懸液抽濾后的濾餅，用水和95％乙酸乙酯溶液分別洗滌兩次，真空干燥，得到芐星青霉素干粉。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的芐星青霉素的制備方法，其特征在于所說的乙醇的濃度為6070%。攪拌速度優(yōu)選150r/min。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的芐星青霉素的制備方法，其特征在于所說的攪拌速度為150r/min。全文摘要本發(fā)明公開了一種芐星青霉素的制備方法，它包括有以下步驟a.將N，N-二芐基乙二胺二乙酸鹽原料藥加入50％～75％乙醇，配制成A溶液；b.將青霉素G鹽原料藥加入50％～75％乙醇，配制成B溶液；c.將預(yù)加量的A溶液預(yù)先加入B溶液中攪拌，再將剩余的A溶液流加至B溶液中，得到芐星青霉素的混懸液；d.將芐星青霉素混懸液抽濾后，洗滌，干燥。本發(fā)明方法有效提高了產(chǎn)品的收率、純度以及粒度的可控性，同時(shí)降低了產(chǎn)品殘留溶媒的毒性，提高了產(chǎn)品質(zhì)量及安全性，避免了甲醇對(duì)環(huán)境、人體的危害。文檔編號(hào)C07D499/00GK101357926SQ20071006251公開日2009年2月4日申請(qǐng)日期2007年8月3日優(yōu)先權(quán)日2007年8月3日發(fā)明者何東召,劉樹林,夏學(xué)軍,張義恩,張立榮,李曉宇,楊志方,王衛(wèi)兵,儉趙,郝小良,俊郭,韓志偉,高任龍申請(qǐng)人:華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司