專利名稱：用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的取代的二苯基醚、-胺、-硫醚和-甲烷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物化合物的取代的芳族化合 物、包含所述藥物化合物的藥物組合物和制備它們的方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)中已知對(duì)CRTH2受體有活性的化合物可用于治療各種呼吸 系統(tǒng)疾病，包括哮喘和COPD。
WO2005018529包括相關(guān)的化合物，其是苯氧基乙酸。然而，它們是 強(qiáng)酸性的并且具有形成?；咸擒账岽x物的潛在趨勢。本發(fā)明披露了替 代羧酸基團(tuán)的新穎的酸性生物電子等排體，其可具有不同的物理性質(zhì)。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面提供式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于 治療或預(yù)防由前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途
(I)
其中
Y為(l)選自O(shè)、 N、 S(0)n、 O-CR'R2、 CR'R2-0、 N畫CR'R2、 CR)r2-N、 S(O)n-CR'R2、 CR'R2-S(0)n、 CR'R2、 CC、 CR'CR2、 CR'I^CR'R2,其中n=0、 1或2;和
A和D獨(dú)立選自氫、卣素、CN、 OR3、 S(0)nR3(其中n為0、 1或2)、
硝基、C3-8環(huán)烷基或C，-6烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或CL6烷基任選被卣素
原子取代，A和D還可以獨(dú)立表示具有0至3個(gè)獨(dú)立選自N、 S和O的雜 原子的五元或六元芳族環(huán)；e為o、 s、 NR3或ch2;
v為cN、氬、卣素、<:3.8環(huán)烷基或d，6烷基，所述C^環(huán)烷基或C,.6 烷基任選被一個(gè)或多個(gè)閨素原子取代；
w為氫、卣素、cn、 so2nr4r5、 conr4r5、 so2r6、 cor4、 (:3_8環(huán)烷
基或c^烷基，所述<:3.8環(huán)烷基或c,—6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代;
X為CN、氬、卣素、(:3-8環(huán)烷基或C"6烷基，所述(:3-8環(huán)烷基或d-6 烷基任選被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代；
Z選自以下列表
其中g(shù)表示包含兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自n、 s和o的雜原子的五元芳族 雜環(huán)(heterocyclic aromatic ring);
r"和i^獨(dú)立表示氫原子、卣素、C3-8環(huán)烷基或c,-6烷基，其中所述C3.8 環(huán)烷基或CL6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代； 或
r1和W—起可形成3-8元環(huán)，所述3-8元環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自 O、 S和NRS的原子，并且所述3-8元環(huán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)
取代卣素、C3-8環(huán)烷基或Cw烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或C,-3烷基任選
被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代；
W表示氫、C3.8環(huán)烷基或c,.6烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或c卜6烷基任
選被囟素或nr4r5取代；
W表示氬、C3.8環(huán)烷基或d.6烷基，其中所述C3.8環(huán)烷基或d.6烷基任
選被卣素原子取代；<formula>formula see original document page 20</formula>
114和115獨(dú)立地表示氬、<:3.8環(huán)烷基或C，-6烷基，其中所述C3,8環(huán)烷基 或CL6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代卣素、CN、 C3.7 環(huán)烷基、Cw烷基、OR3、 NR7r8、芳基、雜芳基、S(0)nR9(其中n = 0、 1 或2)、 CONR7r8、 NR3COR10、 S02NR4R5和NR3S02R9;
或
114和115與它們所連接的氮原子一起可形成3-8元飽和環(huán)，所述3-8元 飽和環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 N、 S(O)n(其中n-0、 1或2)和NRS的 原子，并且所述3-8元飽和環(huán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代卣素、 OR3、 <:3.8環(huán)烷基或d-6烷基，其中所述<:3_8環(huán)烷基或CL6烷基任選被一個(gè) 或多個(gè)卣素原子取代；
W表示芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或CL6烷基，其中所述芳基、雜芳基、 C3-8環(huán)烷基或C,-6烷基均任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代卣素、
Cw環(huán)烷基、Q-6烷基、OR3、 CN、 NR7R8、芳基、雜芳基、S(0)Jl9(其中n =0、 l或2)、 CONR7R8、 NR3COR1Q、 S02NR4R^。NR3S02R9;
117和118獨(dú)立地表示氫、Q.s環(huán)烷基或d—6烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基
或d-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代；
或
117和RS與它們所連接的氮原子一起可形成3-8元飽和環(huán)，所述3-8元 飽和環(huán)任選被卣素、C3.8環(huán)烷基或d.3烷基取代；
W表示(:3.8環(huán)烷基或CL6烷基(任選被卣素原子取代)；
R"表示氫、芳基、雜芳基、OR3、 C3.8環(huán)烷基或C,-6烷基，所述最后三
個(gè)基團(tuán)任選被卣素原子取代；
R"和R。獨(dú)立地表示氬、芳基、雜芳基、C3.8環(huán)烷基或d.8烷基，其中
所述C3_8環(huán)烷基或d.8烷基任選被一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代卣素原子、 OR3、 =0或服131114; 或
R11和R"與它們所連接的氮原子一起可形成3-8元環(huán)，所述3-8元環(huán)任 選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 S和NW的原子；所述3-8元環(huán)本身任選被一個(gè) 或多個(gè)以下的基團(tuán)取代(:3.8環(huán)烷基、C,.3烷基、卣素、0113或歐131114;
R"和R"獨(dú)立地表示氫、C3-8環(huán)烷基或CL6烷基，其中所述(:3.8環(huán)烷基 或Cw烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代囟素、OR3、 CN、S(0)。r9(其中n = 0、 1或2)、 CONR7r8、 NR3COR10、 S02NR4R5和NR3S02R9;
或
R"和R"與它們所連接的氮原子一起可形成5-10元不飽和雜芳基環(huán)， 所述5-10元不飽和雜芳基環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 N、 S(O)n(其中n =0、 1或2)和NRS的原子，并且所述5-10元不飽和雜芳基環(huán)本身任選被卣 素、CN、 S(0)nR9(其中n = 0、 l或2)、 OR3、 C3.8環(huán)烷基或CK3烷基取代;
R's表示一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基氫、卣素、CN、 OR3、 S(0)nR9(其中n = 0、 1或2)、 C3.8環(huán)烷基或d.6烷基，其中所述C3.8環(huán)烷基 或CL6烷基任選被卣素原子取代；
條件是
A和D不同時(shí)為氫；
V、 W和X中的一個(gè)必須是不為氫的取代基， 或Y為(2)鍵，并且
A、 D、 V和X為如上所定義； E為O或S; W為S02R6; Z表示
其中G和R"如上所定義； 條件是
R15取代基中的至少一個(gè)必須是羥基或相應(yīng)的互變異構(gòu)羰基取代基 (the respective tautomeric carbonyl substituent);
上述羥基或互變異構(gòu)羰基取代基中的至少 一個(gè)必須是取代在相對(duì) 于將Z連接至苯環(huán)的鍵Y的鄰位；和
E相對(duì)于Y以間位與苯環(huán)連接。
在本發(fā)明說明書的上下文中，除非另有說明，烷基或烯基或取代基中 的烷基或烯基部分可為直鏈、支鏈或環(huán)狀，并且可以任選被一個(gè)或多個(gè)卣 素原子取代。
芳基的實(shí)例包括苯基、聯(lián)苯基和萘基。
雜芳基定義為5-7元芳族環(huán)，或可以是6，6-或6，5-稠合的二環(huán)，所述雜 芳基含有一個(gè)或多個(gè)選自N、 S和O的雜原子。所述二環(huán)可通過碳或氮來 連接，可通過5或6元環(huán)來連接，并且可以是完全或部分飽和的。
實(shí)例包括但不限于吡，定、嘧啶、*唑、噁唑、吡唑、咪唑、^^喃、異碌 唑、吡咯、異噻唑、甘菊環(huán)(azulene)、萘基、茚、喹啉、異喹啉、巧l咮、。引 嗪、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-p引唑、苯并咪唑、苯并p塞唑、苯并。惡唑、 嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-二氮雜萘、蝶啶、會(huì) 諾酮和1,2-亞曱二氧基苯。
作為取代基的芳基或雜芳基可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基 團(tuán)取代卣素、CN、 OR7、 S02R3、 CONR7R8、 S02NR4R5、 C3.8環(huán)烷基或
C，-6烷基，其中所述C3.8環(huán)烷基或d.6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自卣素
和OR3取代。
作為G的芳族雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于噁唑、咪唑、p塞唑、異。惡哇、 p比p坐、異p塞p坐、碌-二口坐、p塞二p坐、三p坐、四。坐、口惡三哇禾口p塞三p坐。
互變體和異構(gòu)體構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。特別是當(dāng)R"為羥基時(shí)，G包 括其所有可能的互變體形式。
優(yōu)選地，A和D獨(dú)立地選自氫、卣素、苯基和d-3烷基，其中所述C，.3 烷基任選被囟素原子取代；更優(yōu)選地，A和D獨(dú)立地選自氬、卣素或C,-3 烷基，其中所述d.3烷基任選被卣素原子取代；最優(yōu)選地，A和D獨(dú)立地 選自氫、卣素或CF3。
優(yōu)選地，A為氫，此時(shí)D為卣素或d.3烷基，其中所述Cw烷基任選 被鹵素原子取代；當(dāng)D為氫時(shí)，則A優(yōu)選為卣素、苯基或Q.3烷基，所述 C, -3烷基任選被卣素原子取代；
優(yōu)選地，E為O或S。
優(yōu)選地，Y為0-CR1112、 CR'R2、 CR'P^CR'R2;更優(yōu)選地，Y為CR'R2。
優(yōu)選地，V為面素、CN或C,.3烷基，其中所述d.3烷基任選被卣素原
子取代；
優(yōu)選地，Z選自
<formula>formula see original document page 23</formula>更優(yōu)選地，Z選自
<formula>formula see original document page 24</formula>優(yōu)選地，X為氬或CFs; 優(yōu)選地，W選自S02R6或COR4; 更優(yōu)選地，W選自S02R6;
最優(yōu)選地，W為S02曱基、S02乙基、S02芳基、S02CH2芳基或S02CH2 雜芳基；
R'和I^都為氫；
E相對(duì)于Y以鄰位與芳族環(huán)連接；
當(dāng)Y為鍵時(shí)，則A為Q.3烷基，其中所述C,.3烷基任選被卣
優(yōu)選地，D為氬； 當(dāng)Y為4建時(shí)，則E為氫； 當(dāng)Y為4定時(shí)，則V為卣素； 當(dāng)Y為鍵時(shí)，則116為Cw烷基； 當(dāng)Y為4t時(shí)，則Z表示
優(yōu)選地 優(yōu)選地 優(yōu)選地
素原子取代: 優(yōu)選地 優(yōu)選地 優(yōu)選地 優(yōu)選地
酰胺;
本發(fā)明優(yōu)選的化合物或其可藥用鹽，所述化合物包括
2_[2-[2-氯_4-(曱磺?；?苯氧基]-4-(三氟曱基)苯氧基]-AH曱磺酰基)乙
一 .(2-{4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基}乙基)-l/7-四唑；
5-{[2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-4-(三氟曱基)苯氧基]曱基H仏四唑；
5-{[2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-4-(三氟曱基)苯氧基]曱基}-1仏四唑； 5-[(2-{[2-氯-4-(乙磺?；?苯基]硫基}-4-氟苯氧基)曱基]-1//-四唑；
1({4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]千基}磺酰基)乙酰胺；
5-[(4-氯-2-{[4-(曱磺?；?苯基]硫基}苯氧基)曱基]-1//-四唑；
4-[(4-氯-2- {[2-氯-4-(曱磺?；?苯基]硫基}苯氧基)曱基]-1/Z-咪唑；
2-{4-氯-3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基}-^-(曱磺酰基)乙酰胺； 5-{4-氯-3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]千基}-1//-四唑；
2-(3-氯-5-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基卜AK曱磺酰基)乙酰胺；
1- ({4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯氧基}乙酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺
5-[3-(2-氟-4-[(4-氟芐基)磺?；鵠苯氧基卜5-(三氟曱基)芐基]-lH-四唑；
5-(3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]千基HH-四唑；
5-(3-氯-5-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]千基)-lH-四唑；
5-(3-氯-5-[2-氯-4-(苯磺?；?苯氧基]千基卜lH-四唑；
5-(3-氯-5-(2-氯-4-[(4-氟芐基)磺?；鵠苯氧基)芐基)-lH-四唑；
2- [3-氯-5-(lH-四唑-5-基曱基)苯氧基]-5-(苯磺?；?苯曱腈； 5-P-氯-5-[4-(曱磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]芐基卜lH-四唑； P-氯-4-[3-氯-5-(lH-四唑-5-基曱基)苯氧基]苯基)(苯基)曱酮； 5-p-[4-(苯曱基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-氯千基HH-四唑； 5-(3-[4-(苯曱基磺酰基)-2-氯苯氧基]-5-氯千基HH-四唑； 5-[3-(2-氯-4-[(4-氟芐基)磺酰基]苯氧基)-5-(三氟曱基)卡基]-lH-四唑；
1- {3-氯-5-[2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基]苯基}曱磺酰胺；
2- (3-氯-5-(P-氟-4-(苯磺?；?苯基]硫基)苯基)-N-(曱磺酰基)乙酰胺； 2-[3-(2-氯-4-[(4-氟芐基)磺酰基]苯氧基)-5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱磺酰
基)乙酰胺；
2-[3-[2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱磺?；?乙酰
胺；
2-[3-[2-氰基-4-(苯磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(甲磺?；?乙 酰胺；
2-[3-[4-(乙磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱磺酰 基)乙酰胺；
2- [3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(乙磺?；?乙 酰胺；
3- {3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]節(jié)基}-1,2，4-噁二唑-5(4印-酮； 5-[3-(2-氯-4-[(3-氟苯曱基)磺?；鵠苯氧基卜5-(三氟曱基)芐基]-lH-四口坐.
5-[3-[4-(苯甲基磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)芐基]-lH-四
唑；5-P-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-曱基苯氧基)-lH-四唑；
5-[3-[4-(曱磺酰基)-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)千基]-lH-四唑； 2-[3-[2-氯-4-(苯磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱磺酰基)乙酰
胺；
2-[3-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺?；?乙酰
胺；
2-[3-[2-氯-4_(乙磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(乙磺?；?丙酰
胺；
2-[3-([2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基)-5-(三氟曱基)苯基]-N-(乙磺?；? 乙酰胺；
2-[3-([2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基卜5-(三氟曱基)苯基卜N-(曱磺?；? 乙酰胺；
5-[3-[4-(苯曱基磺?；?-2-氯苯氧基]-5-(三氟曱基)芐基]-lH-四唑； N-(叔丁基磺?；?-2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基] 乙酰胺；
2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(異丙基磺?；? 乙酰胺；
5-(3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]苯氧基卜lH-四唑； 5-[3-(2-氯-4-[(2-氟芐基)磺?；鵠苯氧基H-(三氟曱基)芐基]-lH-四唑； 5-[3-[4-(苯磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)芐基]-1 H-四唑； 5-(曱磺?；?-2-[3-(lH-四唑-5-基曱基)-5-(三氟曱基)苯氧基]苯曱腈； 2-[3-[2-氯-4_(曱磺?；?苯氧基]_5_(三氟曱基)笨基]-N-[(H〉三氟乙基)
石黃?；鵠乙酰胺；
5-[3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)千基]-lH-四唑； 2-[({3-氯-4-[3-(111-四唑-5-基曱基)-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}磺?；?
甲基]p比咬；
5-[3-[4-(曱磺?；?-3-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)芐基]-1 H-四唑； 2-(4-氯-2-([2-氯-3-(曱磺?；?苯基]氨基)苯氧基)-N-(曱磺?；?乙酰胺； 2- {2-[2-氯-3-(曱磺?；?千基]-4-氟苯氧基)-N-(曱磺?；?乙酰胺； 2-[3-[2-氯-4_(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰
胺；2-[3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(丙基磺?；?乙 酰胺；
N-(苯甲基磺?；?-2-[3-[2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基] 乙酰胺；
N-(乙磺酰基)-2-[3-[4-(曱磺?；?_2-(三氟曱基)苯氧基]-H三氟曱基)苯 基]乙酰胺；
2-[3-[4-(曱磺酰基)-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(丙基磺
?；?乙酰胺；
2_{5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]聯(lián)苯-3-基卜N-(乙磺?；?乙酰胺；
1- (1-{[3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]乙酰基}氮雜環(huán) 丁烷-3-基)-lH-咪唑；
4- [3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-l-曱基-l,2-二氫 -3H-吡唑-3-酮；
2- (3-氯-5-[4-(曱磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]苯基》-N-[(三氟曱基)磺酰 基]乙酰胺；
5- [3-[4-(曱磺?；?-^(三氟曱基)千基]-H三氟曱基)苯氧基]-lH-四唑； 2-P-氯-5-[2-氯-4-(4-氟苯曱?；?苯氧基]苯基)-N-[(2,2,2-三氟乙基)磺
?；鵠乙酰胺；
2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(丙基磺?；? 乙酰胺；
2-(3-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]-5-氟苯基卜N-(丙基磺酰基)乙酰胺；
5-[3-[2-氯-4-(異丙基磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)千基]-lH-四唑；
2-(3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]苯基卜N-(丙基磺酰基)乙酰胺；
2-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基卜N-(乙磺?；?乙酰胺；
2-(3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]苯基)-N-(異丁基磺?；?乙酰胺。
某些式(I)化合物能以立體異構(gòu)形式存在。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明涵蓋
式(I)化合物的所有幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋體。 互變異構(gòu)體和其混合物也構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。
可將以上式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽或溶劑化物，優(yōu)選為堿加成鹽 (諸如鈉鹽、鉀鹽、釣鹽、鋁鹽、鋰鹽、鎂鹽、鋅鹽、千星鹽、氯普魯卡因 鹽、膽堿鹽、二乙醇胺鹽、乙醇胺鹽、乙二胺鹽、叔丁胺鹽、葡甲胺鹽、
氨丁三醇鹽或普魯卡因鹽)或酸加成鹽(諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙 酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽或 對(duì)曱苯磺酸鹽)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在本發(fā)明的方法中，起始試劑或中間 體化合物中的某些官能團(tuán)可能需要用保護(hù)基保護(hù)。因而，式(I)化合物的制 備可能涉及在合適的階段除去一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)
完全地記載在'Protective Groups in Organic Chemistry,, edited by J. W. F. McOmie， Plenum Press (1973)和'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G。 M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)中。
z為四唑的式(i)化合物可由式(n)化合物合成得到通過使式(n)化合物
與合適疊氮試劑(如疊氮化鈉或疊氮三曱基硅(trimethylsilyl azide》發(fā)生環(huán)化 力口成反應(yīng)，<formula>formula see original document page 28</formula>
其中A、 D、 E、 V、 W和X如對(duì)式(I)化合物所定義或者為其受保護(hù)的 衍生基團(tuán)。P'為醇保護(hù)基團(tuán)，如曱基。使式(III)化合物與式(IV)的芳基卣化 物偶合，得到式(V)化合物。該反應(yīng)在堿(諸如碳酸鉀或碳酸銫)的存在下， 在合適的極性溶劑(優(yōu)選NMP或DMF)中，在0。C至200°C的合適溫度(優(yōu)選
Y為OCH2的式(II)化合物可根據(jù)方案(l)合成:<formula>formula see original document page 28</formula>
5CTC至8(TC)進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)基團(tuán)？]為烷基，例如曱基時(shí)，將其在合適的有機(jī) 溶劑如DCM中使用三溴化硼除去。使用合適堿(諸如碳酸鉀)，在極性溶劑 (優(yōu)選DMF)中，在較高溫度，用溴代乙腈對(duì)式(VI)化合物中的醇基進(jìn)行烷基 化。
式(III)化合物或其受保護(hù)的衍生物是商購的，或可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員 所已知的文獻(xiàn)方法來容易地制備。
式(IV)化合物或其受保護(hù)的衍生物可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的文 獻(xiàn)方法來容易地制備，或者通過WO2005018529中所述的方法制備。
或者，W為S02l^的一些式(IV)化合物可通過方案(lA)中所示的一般反 應(yīng)制備
方案(IA)
其中V、 X和W如對(duì)式(I)化合物所定義或者為其受保護(hù)的衍生基團(tuán)。
重氮化在升高的溫度(如6crc)，在合適的極性溶劑如乙腈中進(jìn)行。在氯化溶
劑例如二氯甲烷中使用合適的氧化劑(例如mCPBA或過石克酸氫鉀制劑 (oxone))來氧化對(duì)應(yīng)的硫化物。
式(IV)的某些化合物可通過反應(yīng)方案(1B)中所概述的制備
方案(1B)
其中V、 X和W如對(duì)式(I)化合物所定義或者為其受保護(hù)的衍生基團(tuán)。 L'為合適的離去基團(tuán)，諸如卣素，優(yōu)選為碘、溴或氯。合適的氧化劑包括 mCPBA或過好b酸氫4甲制劑。
Y為CH2CH2的式(II)化合物可根據(jù)方案(2)合成<formula>formula see original document page 30</formula>
PO 方案(2)
其中A、 D、 E、 V、 W和X如對(duì)式(I)化合物所定義或者為其受保護(hù)的 衍生基團(tuán)。P'為合適的保護(hù)基團(tuán)。使用Heck反應(yīng)條件，例如以Pd(OAc)2 為催化劑和PPh3為配體，在諸如乙腈或DMF的合適有機(jī)溶劑中，使式(VII) 化合物或其衍生物與丙烯腈反應(yīng)。同樣，將堿(諸如三乙胺)力。至反應(yīng)中，該 反應(yīng)升高的溫度進(jìn)行。生成的式(VIII)化合物中的烯烴在氫氣氣氛中使用合 適的催化劑如鈀/碳或鉑/碳來還原。當(dāng)E為O時(shí)，保護(hù)基團(tuán)P'可以如對(duì)式 (VI)化合物所概述的，使用三溴化硼來除去。然后使用如對(duì)式(V)化合物(方 案(l))所述的翻譯功能條件，使式(X)化合物與式(IV)化合物偶合。
Y為CH2和E為O的式(II)化合物可通過反應(yīng)方案(3)中所概述的進(jìn)行 合成<formula>formula see original document page 31</formula>
方案(3)
其中A、 D、 E、 V、 W和X如對(duì)式(I)化合物所定義或者為其受保護(hù)的
衍生基團(tuán)。"為合適的離去基團(tuán)，如氟或氯。y為卣素基團(tuán)，如氯或溴。
P'為合適的保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為烷基。在極性溶劑(例如DMPU或HMPA)中， 在升高的溫度，使用例如曱醇鈉對(duì)式(XI)化合物中含有的基團(tuán)L'進(jìn)行置換， 得到式(XII)化合物。當(dāng)基團(tuán)？1為烷基時(shí)，其使用三溴化硼來脫保護(hù)。使用 合適的還原劑(優(yōu)選為硼烷或氬化鋰鋁),在合適的有機(jī)溶劑(如THF)中使酸 轉(zhuǎn)化成千基醇。隨后使用亞硫酰氯或亞疏酰溴在溶劑(例如包含DMF的 DCM)中對(duì)醇進(jìn)行卣化。然后用氰化鈉或氰化鉀在升高的溫度、在溶劑(如 DMSO)中置換卣素，以及用合適的試劑(如HBr)水解腈，得到式(XV)化合物。 如方案(l)中所述的，使式(XV)化合物與式(IV)化合物進(jìn)行偶合，得到式(XVI) 化合物，然后使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺偶合方法(例如在合適溶劑(如DCM)中與CDI形 成活性酸酐，然后加入氨水)，將式(XVI)化合物轉(zhuǎn)化成伯酰胺(primary amide)。式(II)化合物可以使用標(biāo)準(zhǔn)的脫水條件獲得，如磷酰氯或三甲基乙 酰氯和吡咬在合適溶劑(如DCM)中進(jìn)行。
Y為CH2、 E為O和Z是四唑的式(I)化合物還可通過反應(yīng)方案(3A)中 所概述的進(jìn)行合成<formula>formula see original document page 32</formula>方案(3A)
其中A、 D、 E、 V、 W和X如對(duì)式(I)化合物所定義，以及其中I^如對(duì) 式(XIV)化合物所定義。在升高的溫度，在合適溶劑(如DMSO或DMF)中， 用氰化鈉或氰化鉀對(duì)基團(tuán)1^2進(jìn)行置換，以及按照前述所進(jìn)行的環(huán)化加成， 得到式(XIVa)化合物。使用前述的反應(yīng)條件(方案1)，使式(XIVa)化合物與式 (IV)化合物偶合，獲得式(I)化合物。
Y為OCH2和Z是咪唑的式(I)化合物可通過反應(yīng)方案(4)中所概述的進(jìn) 行合成
D
(D 方案(4)
其中A、 D、 E、 V、 W和X如對(duì)式(I)化合物所定義或者為其受保護(hù)的 衍生基團(tuán)。P1為合適的保護(hù)基團(tuán)如千基、對(duì)曱苯磺?；?、三苯曱基或叔丁 氧羰基，優(yōu)選為三苯曱基。當(dāng)！^為合適的離去基團(tuán)如卣素或活性醇，則式
當(dāng)L 為羥基時(shí)，則式(VI)化合物可以在標(biāo)準(zhǔn)三信反應(yīng)(Mitsunobureaction)條
件下與式(xvm)化合物進(jìn)行三信反應(yīng)。當(dāng)pz為三苯曱基時(shí)，其通過使用酸
溶液如三氟乙酸水溶液進(jìn)行脫保護(hù)。
式(XVIII)化合物或其受保護(hù)的衍生物是商購的，或可利用本領(lǐng)域技術(shù) 人員所已知的文獻(xiàn)方法來容易地制備。
Z為C(0)NHS02R6的式(I)化合物可以通過反應(yīng)方案(5)中所概述的進(jìn)行 合成，其中式(XX)化合物使用試劑(如草酰氯)轉(zhuǎn)化成為酰氯，隨后使用合適 堿(如N,N-二異丙基乙胺(hunigs堿))在合適溶劑(如DCM)中與式(XXI)的磺 酰氯進(jìn)行反應(yīng)?；蛘?，使用合適的偶合試劑，如PyBOP 、 HATU或CDI 與合適石威(如Hunigs堿)在合適溶劑(如DCM或THF)中，使式(XX)化合物與 式(XXI)的磺酰胺直接偶合。
(XX) (XXI) (I)
方案(5)
Y為OCH2的式(XX)化合物或其受保護(hù)的衍生物可利用本領(lǐng)域技術(shù)人 員所已知的文獻(xiàn)方法來制備，或通過WO2005018529.中所描述的方法制備。
Y為CH2的式(XX)化合物或其受保護(hù)的衍生物可以如方案(3)中所描述 的制備。
式(XXI)化合物或其受保護(hù)的衍生物是商購的，或可利用本領(lǐng)域^技術(shù)人 員所已知的文獻(xiàn)方法來容易地制備。
Z為C(0)NR"R12的式(I)化合物可以通過反應(yīng)方案(6)中所概述的進(jìn)行 合成，其中式(XX)化合物使用試劑(如草酰氯)轉(zhuǎn)化成為酰氯，隨后在合適溶 劑(如DCM)中與式(XXII)的胺反應(yīng)?；蛘?，使用合適的偶合試劑，如PyBOP 或HATU，利用合適堿(如Hunigs石威)在合適溶劑(如DCM)中，使式(XX)化 合物與式(XXI)的酰胺直接偶合。
<formula>formula see original document page 33</formula>
方案(6)
式(XXII)化合物或其受保護(hù)的衍生物是商購的，或可利用本領(lǐng)域技術(shù)人
<formula>formula see original document page 33</formula>員所已知的文獻(xiàn)方法來容易地制備。
Y為CH2和Z為S02NHCOI^的式(I)化合物可以通過反應(yīng)方案(7)中所 概述的進(jìn)行合成。
方案(7)
其中A、 D、 E、 V、 W和X如對(duì)式(I)化合物所定義或者為其受保護(hù)的 衍生基團(tuán)。其中L"為卣素如溴或氯。P"為合適的酸保護(hù)基團(tuán)如曱基、乙基 或叔丁基。W為如先前式(I)化合物中基團(tuán)Z所述。使用如對(duì)式(V)化合物所
述的條件(方案(i))，使式(xxm)化合物與式(iv)化合物偶合。使用標(biāo)準(zhǔn)堿性
條件如氫氧化鈉在合適溶劑(如曱醇和THF)中，可以水解式(XXIV)化合物中 的酯基?；蛘?，當(dāng)pA為叔丁基時(shí)，使用標(biāo)準(zhǔn)酸性條件如(三氟乙酸)，在合 適溶劑(如DCM)中，水解式(XXIV)化合物中的酯基。使用合適的還原劑(如 硼烷或氫化鋰鋁)在合適溶劑(如THF)中來還原生成的酸，以及使用合適的 試劑(如三溴化磷、亞硫酰澳或亞硫酰氯)來卣化生成的醇。式(XXVII)化合 物與合適的試劑如硫代乙酸鉀發(fā)生置換反應(yīng)，得到式(XXVIII)化合物，其通 過磺酰氯使用氯氣在合適溶劑(如乙酸水溶液)中然后在合適溶劑(如二氧六 環(huán))中用氨處理轉(zhuǎn)化成伯磺酰胺化合物(XXIX)。然后式(XXIX)化合物在合適 溶劑(如DCM或乙酸)中與式(XXX)化合物偶合。
式(XXIII)和式(XXX)化合物或其受保護(hù)的衍生物是商購的，或可利用
本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的文獻(xiàn)方法來容易地制備。
Y為O和Z為四唑的式(I)化合物可根據(jù)方案(8)合成:<formula>formula see original document page 35</formula>方法(8)
其中A、 D、 E、 V、 W和X如對(duì)式(I)化合物所定義或者為其受保護(hù)的 衍生基團(tuán)。在合適溶劑(如醚類)、在0。C至100。C的合適的溫度(優(yōu)選0。C至 20°C)，使苯酚與合適的氰化劑如溴化氰反應(yīng)。環(huán)化加成可以使用合適的疊 氮試劑如疊氮化鈉來進(jìn)行。
Z為噁二唑酮的式(I)化合物可根據(jù)方案(9)合成:
<formula>formula see original document page 35</formula>(11) (XXXI)
方案(9)
其中A、 D、 E、 V、 W和X如對(duì)式(I)化合物所定義或者為其受保護(hù)的 衍生基團(tuán)。利用合適堿(如NaHC03或K2C03)在合適溶劑(如曱醇)中、在升 高的溫度(優(yōu)選50。C至70°C)，使腈與羥胺發(fā)生反應(yīng)。利用合適堿(如DBU 或Hunigs堿)在合適溶劑(如二氧六環(huán)或二曱苯)中、在升高的溫度(如10(TC)， 加熱式(XXXI)化合物與合適的偶合試劑如CDI來促進(jìn)閉環(huán)。
Y為CR'I^和Z為C(0)NHS02R6的式(I)化合物可根據(jù)方案(10)合成:
<formula>formula see original document page 35</formula>(XV) (XXXII) <XXXIU)
方案(io)
其中A、 D、 E、 V、 W、 X 、 R^和W如對(duì)式(I)化合物所定義或者為其 受保護(hù)的衍生基團(tuán)。P'為合適的保護(hù)基團(tuán)，如曱基、乙基或叔丁基。L為合 適的離去基團(tuán)如卣素。式(XV)化合物使用標(biāo)準(zhǔn)條件如與酸性曱醇反應(yīng)，或 者在合適堿(如碳酸鉀)存在下、在合適溶劑(如DMF)中用碟曱烷處理，得到 式(XXXII)化合物。使用標(biāo)準(zhǔn)條件如用合適堿(如t-BuLi、 n-BuLi或NaH)在 合適溶劑(如THF)中去質(zhì)子化，然后在合適的溫度下(通常-78。C至0。C)力口入 烷基化試劑，來進(jìn)行烷基化，得到式(XXXIII)化合物。隨后脫保護(hù)，與式(V) 化合物偶合和使用前述的標(biāo)準(zhǔn)方法形成磺胺。
E為S和Z為C(0)NHS02R6的式(I)化合物可根據(jù)方案(11)合成
,CO，H
,CO，H
CO,H
,CO,H
(XXXIV)
(XXXV)
方法Gi)
其中A、 D和Y如對(duì)式(I)化合物所定義或者為其受保護(hù)的衍生基團(tuán)。 式(XXXIV)化合物與N，N-二曱基硫代氨基曱酰氯進(jìn)行偶合，隨后在合適溶 劑(如十四烷或二苯醚)中加熱至升高的溫度來重排。接著同合適堿如氬氧化 鈉水解得到式(XXXV)化合物。通過使式(XXXV)化合物與式(IV)化合物和隨 后與如前述的式(XXI)的磺酰胺偶合，得到式(I)化合物。
A為CN、 C，-6烷基、芳基或雜芳基和Z為C(0)NHS02Re的式(I)化合物 可根據(jù)方案(ll)合成
H02C
Br/I
w金屬催化 偶合
H02C
(XX)
A-B,2或 A-Zn-卣化物 或A-Zn-A
RezS、NH，
(XXI)
(XX)
方案(12)
其中A、 D、 E、 V、 W、 X 、 Y和RS如對(duì)式(I)化合物所定義或者為其 受保護(hù)的衍生基團(tuán)。使用標(biāo)準(zhǔn)金屬催化偶合技術(shù)進(jìn)行反應(yīng)。例如，可以通 過在合適堿(如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫)存在下，在合適溶劑(如曱苯、THF
或二氧六環(huán))中，利用適當(dāng)?shù)幕钚遭Z催化劑(如(雙(二苯膦基)二茂鐵)釔(II))， 使式(XX)化合物與A的硼酸加合物反應(yīng)以進(jìn)行偶合反應(yīng)。反應(yīng)通常在升高
的溫度下進(jìn)行，如80。C?；蛘撸谏叩臏囟认?如80。C)，在合適溶劑(如 曱苯、THF或二氧六環(huán))中，利用適當(dāng)?shù)幕钚遭Z催化劑(如(雙(二苯膦基)二茂 鐵)鈀(II)),使使式(XIVa)化合物與A的鋅加合物反應(yīng)以進(jìn)行偶合反應(yīng)。通過 與如前述的式(XXI)的磺酰胺偶合，得到式(I)化合物。 Z為吡唑酮的式(I)化合物可根據(jù)方案(13)合成<formula>formula see original document page 37</formula>
方案(13)
其中A、 D、 E、 V、 W、 X 、 Y和R"如對(duì)式(I)化合物所定義或者為其 受保護(hù)的衍生基團(tuán)。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知標(biāo)準(zhǔn)條件對(duì)酸進(jìn)行酯化， 以及使用如下條件合成吡唑酮在合適溶劑(如THF)中用叔丁氧基-雙(二曱 氨基)曱烷處理，隨后在合適溶劑(如曱醇)中、在升高的溫度(合適的為80°C)， 在式(XXVI)的肼存在下進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)。
式(I)化合物或其可藥用鹽具有作為藥物特別是作為CRTh2受體活性調(diào) 節(jié)劑的活性，并且可用于處置(治療性或預(yù)防性)人類和非人類動(dòng)物中的由于 PGD2和其代謝物的過量或失調(diào)產(chǎn)生而惡化或?qū)е碌牟“Y/疾病。
本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽可用于治療以下疾病
1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哞喘、過敏性哞 喘、內(nèi)源性詳喘、外源性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性。孝喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹 林和NSAID誘發(fā)的)嗜喘和粉塵誘發(fā)性哮喘，間歇性哞喘和持續(xù)性嗜喘，及 各種嚴(yán)重度的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病 (COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支 氣管擴(kuò)張；嚢性纖維化；結(jié)節(jié)??；農(nóng)民肺及相關(guān)疾??；超敏感性肺炎；肺 纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗胂瘤治療和慢 性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā) 癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動(dòng)脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻
炎，包括藥物性鼻炎和血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；常年性(perennial)過敏性鼻炎和季 節(jié)性過敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉?。患毙圆《靖腥荆?括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺 病毒引起的感染；
2. 骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān) 節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰 脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still，s disease); 血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié) 炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)??；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病， 例如結(jié)核病，包括波特病(Potts， disease)和蓬塞綜合征(Poncet，s syndrome); 晶體誘發(fā)的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鈣 磷灰石相關(guān)的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet，s disease);原發(fā)性 和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren's syndrome);全身性硬化和局限性硬皮 病；系統(tǒng)性紅斑狼癡、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織??；炎性肌病， 包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān) 節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎 (vasculitis),包括巨細(xì)月包性動(dòng)脈炎、高安動(dòng)脈炎(Takayasu，s arteritis),丘-施 綜合征(Churg-Strauss syndrome)、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、顯微鏡性多動(dòng)脈炎和與 病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性 地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性愛爾蘭熱(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease);藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和肌??；
3. 由損傷(例如運(yùn)動(dòng)損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨 骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、 其它關(guān)節(jié)疾病(例如推間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì) 疏松、佩吉特病(Paget，s disease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié) 締組織病、脊推關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；
4. 皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕滲性皮膚病及遲 發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰滲樣皮炎、扁平苔 癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘙、天 皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒
性紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet，s syndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織 炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤 皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥滲；
5. 目艮瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性過敏性結(jié)膜炎或春季過敏性結(jié)膜炎； 虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的 變性或炎性疾?。谎垩?，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)病；感染，包括病毒、真 菌和細(xì)菌感染；
6. 胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、 肥大細(xì)胞增多、克羅恩病(Crohn，s disease)、結(jié)腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎、直 腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征，以及具有遠(yuǎn)離腸作用的食物 相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)；
7. 腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和 硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8. 生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球性腎炎；腎病綜合 征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰癡(Hunner，s ulcer); 急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎； 佩倫涅病(Peyronie's disease);勃起機(jī)能障礙(男性和女性)；
9. 同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮 膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢 性移;f直物抗宿主病；
10. CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer，s disease)和其它癡呆疾病包括CJD 和nvCJD;淀粉樣變性?。欢喟l(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動(dòng)脈粥樣 硬化和血管炎；顳動(dòng)脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或 持續(xù)性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏 頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的 疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰滲后和HIV相關(guān)的神經(jīng)??；神 經(jīng)性肉樣瘤病；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并 發(fā)癥；
11. 其它自身免疫性和變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括橋本曱狀腺炎 (Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves' disease)、 阿狄森病(Addison's
disease)、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合 征、抗磷脂綜合征；
12. 其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征 (AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征(Sezary syndrome)和瘤外綜合征；
13. 心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動(dòng)脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎； 炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)病；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜 炎、心瓣炎和主動(dòng)脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周 靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并 發(fā)癥；
14. 腫瘤對(duì)一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、 腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦肺瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例 如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病和 腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和治療；和
15. 胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生、克羅 恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、腸應(yīng)激病、腸 應(yīng)激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏 頭痛、鼻炎或濕滲)。
16. 與PGD2或其代謝物水平升高相關(guān)的疾病。
因而，本發(fā)明提供上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物， 其用于治療。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物用于治療其中趨化因子受體屬于CRTh2受體 亞牙牛的疾病。
可用本發(fā)明化合物治療的具體疾病為哞喘、鼻炎和其中PGD2或其代謝 物水平升高的其它疾病。優(yōu)選的是，將本發(fā)明的化合物用于治療哮喘。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或 溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或 溶劑化物在制備與用于治療哮喘和鼻炎的藥物(諸如吸入和口服的甾類、吸 入的(32受體激動(dòng)劑和口服的白三烯受體拮抗劑)聯(lián)用而用于治療的藥物中的 用途。
本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療，其中本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或包括本
發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與另 一種治療劑或多種治療劑同時(shí)或先后 給予，或與另一種治療劑或多種治療劑一起作為組合制劑來給予，用于治 療所列病癥中的一種或多種。
具體地，為了治療炎癥疾病，諸如(但不限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)
炎、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可 將本發(fā)明的化合物與以下所列出的藥物組合
非甾類抗炎藥(在下文中為NSAID)，包括無論局部應(yīng)用還是全身應(yīng)用 的非選擇性環(huán)氧化酶COX-l/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸 類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例 如曱芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮類，例 如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛 昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔 和艾托考昔)；抑制環(huán)氧化酶的一氧化氮供體(CINODs);糖皮質(zhì)激素(無論通 過局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途徑還是通過關(guān)節(jié)內(nèi)途徑來給藥)；曱氨蝶呤； 來氟米特；羥氯喹；d-青霉胺；金諾芬或其它非經(jīng)腸或口服金制劑；鎮(zhèn)痛藥； 雙醋瑞因(diacerein);關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑，例如透明質(zhì)酸衍生物；和營養(yǎng)補(bǔ)劑， 例如氨基葡萄糖。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合細(xì)胞因 子或細(xì)胞因子功能的激動(dòng)劑或拮抗劑(包括作用于細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)路徑的 藥物，例如SOCS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑)，包括oc-、 p-和，干擾素；I型胰島素樣生 長因子(IGF-1);白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗劑或抑制劑(例如 阿那白滯素)；ot腫瘤壞死因子(TNF-ot)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例 如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF 受體拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己酮 可可械(pentoxyfylline)))。
另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合耙 向于B淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、 MRA-alL16R)和靶向于T淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(CTLA4-Ig、 HuMax 11-15)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合趨化因 子受體功能調(diào)節(jié)劑，例如CCR1、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCR10和CCR1 l(C-C家族)的拮抗
劑；CXCR1、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗劑； 和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合基質(zhì)金 屬蛋白酶(MMPs)即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖 酶(aggrecanase)(尤其是膠原酶-1 (MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶 -3(MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白酶-l(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì) 蛋白酶-3(MMP-ll)及MMP-9和MMP-12)的抑制劑，包括藥物，例如多西 環(huán)素。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯 生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白 (FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-取代的)-瘞吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；曱 氧基四氫吡喃，例如Zeneca ZD-2138;化合物SB-210661;吡，定基取代的 2-氰基萘化合物，例如L-739,010; 2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530;或 吲哚或"lr啉化合物，例如MK-591、 MK-886和BAYx1005。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯 (LT)B4、 LTC4、 LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩謹(jǐn)>秦-3-基化合物，例 如L-651,392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并。惡胺(benzoxalamine)， 例如昂唾司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide),例如BIIL 284/260;和化 合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、 RG-12525、 Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx7195。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合磷酸二 酯酶(PDE)抑制劑，例如曱基黃噤呤(methylxanthanine),包括茶石咸和氨茶堿； 選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同工型PDE4D抑制劑或 PDE5抑制劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺1 型受體拮抗劑，例如西替利溱、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿 伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮蕈斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙。秦、 賽克力嗪(cyclizine)或咪唑斯??；口服、局部或非經(jīng)腸給藥。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合質(zhì)子泵 抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護(hù)性組胺2型受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺4 型受體拮抗劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合al/a2 腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管收縮藥、擬交感神經(jīng)藥，例如丙己君 (propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、鹽酸萘?xí)踹蜻?鹽酸羥曱唑啉、鹽酸四氬唑啉、鹽酸木曱唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基 去曱腎上腺素。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗膽磁^ 能藥，包括毒蕈堿受體(M1、 M2和M3)拮抗劑，例如阿托品、東莨菪石成、 才各隆4妄(glycopyrrrolate)、 異丙4乇；臭4妄(ipratropium bromide) 、 p塞4乇5臭4妄 (tio加pium bromide)、 氧托溴按(oxitropium bromide)、 旅侖西平(pirenzepine) 或替侖西平(telenzepine)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合P腎上腺 素受體(包括卩受體亞型l-4)激動(dòng)劑，諸如異丙腎上腺素、沙丁胺醇、福莫 特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、曱磺酸比托特羅或吡布特羅或它 們的手性對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合色原酮， 例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合糖皮質(zhì) 激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替 卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合調(diào)節(jié)核 激素受體(例如PPARs)的藥物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合免疫球 蛋白(Ig)或Ig制品；或調(diào)節(jié)Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬 珠單抗(omalizumab))。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合另一種 全身或局部應(yīng)用的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類維生 素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合氨基水 楊酸鹽(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉。秦、巴柳氮和奧沙拉。秦)的
組合；和免疫調(diào)節(jié)藥，例如硫代嘌呤和皮質(zhì)類固醇(例如布地奈德)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗菌藥， 例如青霉素衍生物、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、p-內(nèi)酰胺、氟喹諾酮、曱硝唑、吸 入性氨基糖苷；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛 韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特 敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和 沙查那韋；核香逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苦、4i米夫定、司他夫定 (stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋4i 平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合心血管 藥，例如鈞通道阻斷劑、P-腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE) 抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類；血細(xì) 胞形態(tài)學(xué)調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶纟全藥或抗凝藥，例如 血小板聚集抑制劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合CNS藥， 例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼 羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭和雷沙吉蘭)、comP抑制劑(例 如托卡朋(tasmar))、 A-2抑制劑、多巴胺重?cái)z取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼 古丁激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑或神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿耳茨海默 藥(例如多奈哌齊(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊 茶堿或美曲磷酯)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合用于治 療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發(fā)揮作用的止痛藥(例如阿片 樣物質(zhì)或其衍生物)、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline) 或其它抗抑郁藥、對(duì)乙酰氨基酚或非甾類抗炎藥。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合非經(jīng)腸 或局部應(yīng)用的(包括吸入的)局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物。
本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽也可與以下物質(zhì)聯(lián)用抗骨質(zhì)疏松藥， 包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸鹽(例如阿倫膦酸鹽 (alendronate))。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合(i)類胰
蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶 (ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑； (vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、 Itk、 Jak3或 MAP)抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊馬替尼(imatinib))、絲氨酸/ 蘇氨酸激酶抑制劑(例如MAP激酶(例如p38， JNK,蛋白激酶A、 B或C， 或IKK)抑制劑)或在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中牽涉的激酶(例如細(xì)胞周期蛋白依賴性 激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽B！受體或激肽 82受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)藥，例如秋水仙堿；(xi)黃噪呤氧化酶抑制劑，例 如別嘌醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬?。?xiii)生長激素 促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFp); (xv)血小板源性生長因子(PDGF); (xvi) 成纖維細(xì)胞生長因子，例如基本的成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF); (xvii)粒細(xì) 胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF); (xviii)辣椒素油(capsaicin cream); (xix) 速激肽NK^受體或速激肽NK3受體拮抗劑，例如NKP-608C、 SB-233412(他 奈坦(talnetant))或D-4418; (xx)彈性酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892; (xxi)TNF-ot轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE); (xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；
(xxiii) TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；
(xxiv) P38的抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)Toll樣受體(TLR)功能的藥物；(xxvi)調(diào)節(jié)嘌 呤能受體活性的藥物，例如P2X7;或(xxvii)轉(zhuǎn)錄因子活化抑制劑，例如 NFkB、 API或STATS。
也可將本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)用，用于治 療癌癥，合適的藥物例如包括
(i) 在醫(yī)用腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷基化劑(例 如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基 脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟吡啶樣5-氟尿吡啶或替加氟、雷替曲 塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例 如蒽環(huán)類抗生素，例如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比 星、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長 春花屬生物堿，例如長春新堿、長春堿、長春地辛或長春瑞濱；或紫杉烷， 例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓樸同工酶抑制劑(例如表鬼臼毒素， 例如依托泊苦、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜樹堿)；
(ii) 細(xì)胞生長抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛
昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)；抗雄激 素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環(huán)丙孕酮)；LHRH拮抗劑或 LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地 孕酮)；芳構(gòu)酶(aromatase)抑制劑(例如為阿那曲唑、來曲唑、伏氯哇(vorazole) 或依西美坦)；或5a-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)；
(iii) 抑制癌細(xì)胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他) 或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；
(iv) 生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥 單抗或抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225]);法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；酪氨酸激 酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長因子家族抑制劑(例如 EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉 代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、 N-(3-乙炔基笨基)-6,7-二(2-曱 氧基乙氧基)喹唑啉4-胺(埃羅替尼(erlotinib)， OSI-77勺或6_丙烯酰氨基 ->^-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺((:1 1033));血小板源性 生長因子家族抑制劑；或肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑；
(v) 抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的抗血管生成藥(例 如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗、在WO 97/22596、 WO 97/30035、 WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通過另 一種機(jī)制發(fā)4軍作 用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白avp3功能抑制劑或血管生長抑素)；
(vi) 血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、 WO 00/40529、 WO 00/41669、 WO 01/92224、 WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合 物；
(vii) 在反義治療中使用的藥物，例如指向以上所列靶標(biāo)之一的反義治療 藥物，例如ISIS2503、抗ras反義物；
(viii) 在例如以下基因治療方法中使用的藥物置換異常基因(例如異常 的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導(dǎo)的酶前藥治 療)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的GDEPT 方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多種藥物抵抗基因治療； 或
(ix) 在例如以下免疫治療方法中使用的藥物提高患者腫瘤細(xì)胞免疫原 性的離體和在體方法，例如用細(xì)胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細(xì)月包-
巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染；降低T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法；使用轉(zhuǎn)染的免 疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞)的方法；使用細(xì)月包因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì) 胞系的方法；和使用抗個(gè)體基因型抗體的方法。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或 溶劑化物在制備用于治療對(duì)CRTh2受體活性的調(diào)節(jié)是有益的人類疾病或病 癥的藥物中的用途。
在本說明書的上下文中，術(shù)語"治療"也包括"預(yù)防"，除非另有相反的具 體說明。術(shù)語"治療的"和"治療地"也應(yīng)該相應(yīng)地解釋。
本發(fā)明還提供治療由PGD2或其代謝物介導(dǎo)的疾病(其中類前列腺素與 其受體(尤其是CRTh2受體)結(jié)合)的方法，所述方法包^r將治療有效量的上 文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥給予患者。
本發(fā)明也提供治療患有炎性疾病(尤其是牛皮癬)或面臨所述疾病危險(xiǎn) 的患者中所述疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的上文所定義的式(I) 化合物或其可藥用鹽或溶劑化物給予所述患者。
就以上所提及的治療用途而言，所給予的劑量當(dāng)然隨所使用的化合物、 給藥模式、所期望的治療和適應(yīng)癥而變化。
式(I)化合物或其前藥、可藥用鹽和溶劑化物可單獨(dú)使用，但通常以藥 物組合物的形式來給予，其中式(I)化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)與可藥用 輔料、稀釋劑或載體組合。基于給藥模式，藥物組合物可優(yōu)選地包括0.05 至99。/。w(重量百分比)更優(yōu)選為0.05至80%w仍然更優(yōu)選為0.10至70%w 甚至更優(yōu)選為0.10至50%w的活性成分，所有重量百分比都是基于總組合 物。
本發(fā)明也提供藥物組合物，其包括上文所定義的式(I)化合物或其可藥 用鹽或溶劑化物及可藥用輔料、稀釋劑或載體。
藥物組合物可按以下形式來局部給藥(例如給藥至肺和/或氣道或給藥 至皮膚)溶液劑、混懸劑、七氟烷烴氣霧劑和干粉制劑；或可例如通過以 下方法來全身給藥以片劑、膠嚢劑、糖漿劑、粉劑或顆粒劑的形式來口 服給藥，或以溶液劑或混懸劑的形式來腸胃外給藥，或皮下給藥，或以栓 劑的形式來直腸給藥，或經(jīng)皮給藥。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物通過口服來 給藥。
本發(fā)明現(xiàn)通過以下非限制性的實(shí)施例來說明，其中，除非另有說明(i) 當(dāng)給出時(shí)，以主要特征質(zhì)子的5值形式引用^NMR數(shù)據(jù)，以相對(duì)
于作為內(nèi)標(biāo)的四曱基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)的形式表示；
(ii) 質(zhì)語(MS): —般只報(bào)道指示母體質(zhì)量的離子(M]V^MultiMode);
(iii) 實(shí)施例和方法的標(biāo)題化合物利用ACD/Name和ACD/Name Batch(6.0版)(Advanced Chemical Development Inc, Canada)來命名；
(iv) 除非另有說明，反相HPLC(RPHPLC)利用Symmetry, NovaPak或 Ex-Terra反相硅膠柱來進(jìn)行；
(v) 溶劑用MgS04或Na2S04干燥；
(vi) 除非另有說明，反應(yīng)在室溫進(jìn)行；
(vii) 使用以下縮寫
aq. 含水，水溶液
BBr3 三溴化硼
Boc 叔丁氧羰基
BuLi 丁基鋰
CDI l,l，-羰基二咪唑
Cone. 濃
MCPBA 3-氯過氧苯曱酸(Aldrich 77%max)
DCM 二氯曱烷
DMF iV,^V-二曱基曱酰胺
DMPU 1,3-二甲基-3,4,5，6-四氫-2(1//)-嘧啶酮
DMSO 二曱基亞砜
Ether 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
HATU (9-(7-偶氮苯并三氮唑-1 -基)-U ,3 ，3-四曱基錁六氟
磷酸鹽
HBr 溴化氫
HC1 鹽酸
HMPA 六甲基磷酰胺
HPLC 高效液相色譜
K2C03 碳酸鉀
Mel 石典曱烷
無水硫酸鎂
碳酸鈉
碳酸氬鈉
氫氧化鈉
硫酸鈉
N-溴代丁二酰亞胺
N-曱基吡咯烷酮
核磁共振
乙酸釔(n) 三苯基膦
(苯并三唑-i-基氧基)三吡咯烷子基轔六氟磷酸鹽 室溫
四氫呋喃
2-「2-「2-氯-4-(曱磺酰基)苯氣基l-4-(三氟曱基)苯氧基l-N-(曱磺?；?乙
酰胺
向2-[2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-4-(三氟曱基)苯氧基]乙酸 (WO2005018529)(0.4g)的DCM攪拌溶液中，加入草酰氯(10ml)。添加 DMF(催化劑)。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓蒸發(fā)，然后與曱苯共沸。將殘余物溶 于DCM(20ml)中，加入Hunigs堿(0.35ml),然后加入曱磺酰胺(0.19g)，攪拌 20小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)。干燥有機(jī)層(MgS04)，然后減壓蒸發(fā)。殘余物用 RPHPLC純化，得到標(biāo)題化合物(0.05g)。
'H畫R DMSO扁d6: S 8.07 (1H， s), 7.77 (1H, d)， 7.66 (1H， d), 7.60 (1H, s)， 7.21 (1H， d), 7.09 (1H， d), 6.95 (1H, s), 4.56 (2H, s), 3.25 (3H, s), 2.87 (3H, s).
MgS04
Na2C03
NaHC03
NaOH
Na2S04
NBS
NMP
畫R
Pd(OAc):
PPh3
PyBOP
RT
THF
實(shí)施例1
MS: ESI(-ve) 500 (M-H)
實(shí)施例2
5-(244-氯-2-「2-氯-4-(曱磺?；奖窖趸鵯苯基l乙基MH-四唑
(i) (2E)-3-(4-氯-2-曱氧基苯基)丙烯腈
1-溴-4-氯-2-曱氧基苯(1 g)、丙烯腈(0.45ml)、 DMF(4ml)、乙酸鈀(0.1 g)、三苯基膦(0.24g)和三乙胺(0.9g)裝入燒瓶中，加熱至90。C，持續(xù)4天。 反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，干燥(MgS04)，然后減 壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速柱色譜(洗脫液為1:4乙酸乙酯/己烷)純化，得到小標(biāo) 題化合物(0.31g)，為黃色油狀物。
(ii) 3-(4-氯-2-曱氧基苯基)丙腈
將步驟(i)的產(chǎn)物(0.3g)溶于乙酸乙酯(10ml)中。加入鈀/碳(5%, O.lg)， 反應(yīng)混合物在1巴氫氣氣氛中攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物除去催化劑，對(duì) 濾液進(jìn)行減壓蒸發(fā)。然后使用快速柱色i普(洗脫液為1:4乙酸乙酯/己烷)純 化，得到小標(biāo)題化合物(0.25g)。
'HNMRCDC13: S 7.1 (1H, d), 6.9 (1H, dd)， 6.85 (1H， d)， 3.83 (3H， s), 2,91 (2H, t)， 2.6 (2H， t).
(iii) 3-(4-氯_2-羥基苯基)丙腈
BBr3 (1M的DCM溶液，3.5 ml)滴加至步驟(ii)的產(chǎn)物(0.23g)在 DCM(10ml)中的溶液，在室溫?cái)嚢柽^夜。用冰水淬滅反應(yīng)。分離有機(jī)層， 鹽水洗滌，干燥(MgS04)，然后減壓蒸發(fā)。
MS:ESI(-ve) 180 (M-H).
(iv) 3-{4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基}丙腈
將步驟(iii)的產(chǎn)物(0.2g)、 2-氯-l-氟-4-(曱磺?；?苯(0.23g)、乙酸鈀 (0.18g)和DMF(5ml)裝入燒瓶中，攪拌24小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯 萃取(兩次)。干燥有機(jī)萃取物(MgS04)，然后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速柱色 譜(洗脫液為1:4乙酸乙酯/己烷)純化，得到小標(biāo)題化合物(0.15g)。
'H畫R CDC13: 5 8.1 (1H, d), 7.82 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.21 (1H， dd)， 7.06 (1H， d)， 6.83 (1H, d), 3.1 (3H， s), 2.9 (2H， t), 2.71 (2H, t).
(v) 5-(2-{4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基}乙基)-lH-四唑
向步驟(iv)的產(chǎn)物(0.12g)和氯化銨(0.04g)的DMF攪拌溶液中，加入疊 氮化鈉(0.07g),加熱至100。C,持續(xù)4天。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間 分配。分離有機(jī)層，洗滌(水)，干燥(MgS04),然后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng) RPHPLC純化，得到標(biāo)題化合物(0.02g)。
'H NMR DMSO-d6: 5 8.15 (1H, d)， 7.85 (1H， dd), 7.4 (1H， d), 7.3 (1H， dd): 7.18-7.1 (2H, m)， 3.37 (3H, s), 3.23 (2H, t)和3.02 (2H, t).
MS: APCI(-ve)411 (M-H).
5-(r2-「2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基l-4-〖三氟曱基)苯氣基l曱基llH-四唑
(i) 2-氯-1 -[2-曱氧基-5-(三氟曱基)苯氧基]-4-(曱磺?；?苯 將2-曱氧基-5-(三氟曱基)苯酚(1.5 g)、 2-氯-l-氟-4-曱磺酰基)苯(1.5g)、 碳酸鉀(1.38 g)和DMF (10ml)裝入燒瓶中，加熱至100。C，持續(xù)4小時(shí)。反 應(yīng)冷卻至室溫，反應(yīng)混合物在乙醚和水之間分配。分離有機(jī)層，洗滌(1M NaOH)，干燥(MgS04)，然后減壓蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(2.7g)，其可以直 接使用而沒有進(jìn)一步純化。
實(shí)施例3
(ii) 2-[2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基]-4-(三氟曱基)苯酚
通過實(shí)施例2步驟(iii)的方法，由步驟(i)的產(chǎn)物制備小標(biāo)題化合物。
(iii) [2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-4-(三氟曱基)苯氧基]乙腈 步驟(ii)的產(chǎn)物(0.75g),溴乙腈(0.30g)，碳酸鉀(0.50g)和DMF(10ml)裝
入燒瓶中，加熱至70。C，持續(xù)2小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，反應(yīng)混合物在乙 醚和水之間分配。分離有機(jī)層，洗滌(水)，干燥(MgS04)，然后減壓蒸發(fā)。 殘余物經(jīng)快速柱色鐠(洗脫液為30-40%乙酸乙酯/己烷)純化，得到小標(biāo)題化 合物(0.48g)。
'H NMR CDC13: 5 8.08 (1H, d), 7.76 (1H, dd)， 7.6 (1H, d), 7.4 (1H, s)， 7.28 (1H， d)， 6.83 (1H, d), 4.85 (2H， s)， 3.1 (3H, s).
(iv) 5-([2-[2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基:H-(三氟曱基)苯氧基]曱基卜lH-四
口坐
通過實(shí)施例2步驟(v)的方法，由步驟(iii)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。 H畫R DMSO-d6: 5 8.05 (1H, s), 7.74-7.6 (4H, m), 6.9 (1H, d)， 5.61 (2H, s), 3.25 (3H, s)
MS: APCI(-ve) 447 (M隱H).
實(shí)施例4
54「2-「2-氯-4-(甲磺?；?苯氧基l-4-(三氟曱基)苯氣基l曱基WH-四唑
,N=N
(i) (4-氯-2_{[2-氯-4-(曱磺?；?苯基]硫基}苯氧基)乙腈
通過實(shí)施例3步驟(iii)的方法，由4-氯-2-{[2-氯-4-(曱石黃?；?苯基]>5克基}
苯酚(W02005018529)制備小標(biāo)題化合物。
'H畫R CDC13: S 7,94 (1H， d), 7,63 (1H, dd), 7.57 (1H， d), 7.52 (1H, dd),
7.11 (1H, d), 6.85 (1H, d)， 4.79 (2H， s)， 3.05 (3H， s). (11)5-{[2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-4-(三氟曱基)苯氧基]曱基}-1//-四
唑
通過實(shí)施例2步驟(v)的方法，由步驟(i)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
NMR DMSO-d6: 5 7.95 (1H， s), 7.67-7.59 (3H, m), 7.44 (1H， d), 6.91 (1H, d), 5.56 (2H, s), 3.25 (3H, s). MS:ESI(-ve) 429 (M畫H).
實(shí)施例5
5-「(2-U2-氯-4-(乙磺?；?苯基l硫基卜4-氟苯氧基)曱基l-lH-四唑
(i) 2-氯-4-(乙磺酰基)-1-[(5-氟-2-曱氧基苯基)硫基]苯
將5-氟-2-曱氧基苯硫酚(0.6 g)、 2-氯-4-(乙磺?；?-1-氟苯(0.84 g)、碳 酸鉀(0.52g)和NMP(20ml)裝入燒瓶中，加熱至90。C，持續(xù)3小時(shí)。反應(yīng)混 合物用水稀釋，萃取(乙酸乙酯)，干燥(MgS04)，然后真空濃縮。殘余物經(jīng) 快速柱色譜(洗脫液為2:1乙醚/己烷)純化，得到小標(biāo)題化合物(0.67g)。
'H麗R CDC13: S 7.87-6.79 (6H, m), 3.8 (3H, s)， 3.14-3.06 (2H， q), 1.32-1.2 (3H,t).
(ii) 2-{[2-氯-4_(乙磺酰基)苯基]硫基}-4氟苯酚
通過實(shí)施例2步驟(iii)的方法，由步驟(i)的產(chǎn)物制備小標(biāo)題化合物。 MS:ESI(-ve) 345 (M畫H).
(iii) (2-{[2-氯-4-(乙磺?；?苯基]硫基}_4-氟苯氧基)乙腈 通過實(shí)施例3步驟(iii)的方法，由步驟(ii)的產(chǎn)物制備小標(biāo)題化合物。 MS: ESI(+ve) 386 (M+H).
(iv)HO(p-氯斗(乙磺?；?苯基]硫基)4-氟苯氧基)曱基]-lH-四唑 通過實(shí)施例2步驟(v)的方法，由步驟(iii)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。 'H NMR畫S0-d6: S 7.9 (1H， s), 7.6 (1H， d), 7.6-7.38 (3H, m)， 6.9 (1H: d), 5.46 (2H, s), 3,8-3.12 (2H， m)， 1.12 (3H， t) MS: APCI(+ve) 446 (M+H).
實(shí)施例6
N-U4-氯-2-「2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基l節(jié)基p黃酰基)乙酰胺
(i) 4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯曱酸曱酯
將4-氯-2-羥基苯曱酸曱酯(5.9 g)、碳酸鉀(4.2 g)、 2-氯-l-氟-4-(曱磺酰 基)苯(6.2 g)和DMF (40 ml)裝入燒瓶中，在85。C攪拌過夜，然后在105。C過 夜。反應(yīng)在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用2MNaOH、鹽水洗滌， 干燥(MgS04)，然后減壓蒸發(fā)。殘余物用曱醇重結(jié)晶得到白色固體(8.8g)。
'H NMR DMSO-d6: S 8.12 (1H， d), 8.0 (1H, d)， 7,79 (1H， dd), 7.55 (1H, dd)， 7.51 (1H， d), 6.97 (1H, d)， 3.70 (3H， s)， 3.27 (3H, s).
MS: ESI(畫ve) 429 (M隱H).
(ii) 4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基]苯曱酸
將步驟(i)的產(chǎn)物(8.8 g)、氫氧化鈉(28.1 ml)、曱醇(205 ml)和THF (60 ml) 裝入燒瓶中，在85。C攪拌過夜。反應(yīng)減壓蒸發(fā)。殘余物用水稀釋，用濃鹽 酸酸化和用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(MgS04)， 然后減壓蒸發(fā)，得到小標(biāo)題化合物(8.2g)，為白色固體。
'H畫R DMSO-d6: 5 8.10 (1H, d), 7.97 (1H, d)， 7.78 (1H, dd), 7.52 (1H， dd), 7.47 (1H, d), 6.92 (1H, d), 3.26 (3H, s).
MS: ESI(-ve) 359 (M-H).
(iii) {4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基}曱醇
在0°C ，向步驟(ii)的產(chǎn)物(5.7 g)的THF (120 ml)溶液中滴加硼烷(1M的 THF溶液，120 ml),在室溫?cái)嚢柽^夜，然后加熱至40。C，持續(xù)1小時(shí)。反 應(yīng)冷卻至室溫，用冰水淬滅，萃取(乙酸乙酯3次)。用NaHC03水溶液、鹽 水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(MgS04)，然后減壓蒸發(fā)，得到白色固體 (4.8g)。該固體溶于曱醇中，加入濃鹽酸。溶液加熱回流l小時(shí)，然后減壓 蒸發(fā)，得到小標(biāo)題化合物(4.8g)，為白色固體。
'H NMR DMSO-d6: 5 8.13 (1H, dd), 7.61 (1H， d), 7.38 (1H， dd)， 7.14 (1H， d), 7.05 (1H, d), 5.34 (1H, t), 4,47 (2H, d), 3.28 (3H, s).
MS: ESI(-ve) 405 (M-H).
(iv) l-(溴曱基)-4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯 將步驟(iii)的產(chǎn)物(0.72g)懸浮在乙醚中，用三溴化磷(0.43 ml)處理，
攪拌過夜。用NaHC03水溶液淬滅反應(yīng)混合物，然后用乙醚萃取。干燥 (MgS04)有機(jī)萃取物，然后減壓蒸發(fā)，得到白色固體(4.9g)。
NMR CDC13: S 8.09 (1H， d), 7.82 (1H， dd), 7.44 (1H， d)， 7.19 (1H, dd)， 6.99 (1H, d), 6.83 (1H， d), 4.54 (2H, s), 3,1 (3H, s).
(v) 硫代乙酸S-(4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]節(jié)基〉酯 向步驟(iv)的產(chǎn)物(0.32 g)的DMF (3 ml)攪拌溶液中，加入石危代乙酸鉀
(0.11 g),攪拌過夜。用水淬滅反應(yīng)，然后萃取(乙酸乙酯)。用鹽水洗滌合并 的有機(jī)萃取物，干燥(MgS04),然后減壓蒸發(fā)，得到白色固體(0.3g)。
)H固R CDC13: 5 8.09 (1H, t), 7.81 (1H, dt), 7.43 (1H, dd)， 7.07 (1H, dt), 7.01 (1H, d)， 6,82 (1H, t), 4.13 (2H, s)， 3.1 (3H， s), 2.33 (3H， s).
MS:ESI(-ve)361 (M-H).
(vi) 1-{4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基}曱磺酰胺 向步驟(v)產(chǎn)物(0.3 g)的DCM(3 ml)溶液中，加入水(10 ml)和乙酸(0.5
ml)?；旌衔镌诒≈欣鋮s，通氯氣15分鐘，形成白色沉淀。反應(yīng)混合物用水稀釋，分離DCM層，然后干燥(MgS04)。向溶液中加入氨的二氧六環(huán)溶 液(0.5M,9ml)，攪拌2小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)，分離DCM層，干燥(MgS04), 然后減壓蒸發(fā)，得到灰白色固體(0.28g)。
'H NMR CDC13: 5 8.12-8.09 (1H， m)， 7.84-7,8 (1H， m)， 778-7.43 (1H, m), 7.23-7.18 (2H, m)， 6,87-6.82 (1H， m), 4.62 (2H, s)， 4.4 (2H, s), 3.1 (3H， s).
(vii)N-((4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]千基)磺?；?乙酰胺
向步驟(vi)的產(chǎn)物(O.l g)中，加入乙酰氯(5ml),所得懸浮液加熱回流24 小時(shí)。進(jìn)一步加入乙酸(3ml),在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2天，然后減壓蒸發(fā)。殘余 物用DCM稀釋，用水洗滌，干燥(MgS04),然后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)RPHPLC 純化，得到白色標(biāo)題化合物(45mg)。
'HNMRDMSO-d6: 5 11.7 (1H， s), 8.15 (1H， s), 7.88 (1H， d)， 7.55 (1H， d)， 7.39 (1H， d)， 7.21 (1H, d), 7.12 (1H， s), 4.74 (2H， s)， 3.3 (3H， s), 1.87 (3H, s).
MS: APCI(-ve) 449 (M鄰.
實(shí)施例7
5-[(4-氯-2_{[4-(曱磺酰基)苯基]硫基}苯氧基)甲基]-冚-四唑
(i) (4-氯-2- {[4-(曱磺?；?苯基]硫基}笨氧基)乙腈
通過實(shí)施例3步驟(iii)的方法，利用4-氯-2-{[4-(曱磺?；?苯基]硫基} 苯酚(WO2005018S29)制備小標(biāo)題化合物。 MS: ESI(-ve) 397 (M隱H).
(ii) 5-[(4-氯J-([^(曱磺?；?苯基]硫基)苯氧基)曱基]-lH-四唑 向步驟(i)的產(chǎn)物(0.32 g)和氯化銨(O.l g)的曱苯(IO ml)攪拌溶液中，加入
疊氮化鈉(0.18g)，加熱至100。C，持續(xù)24小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)，然后減壓 蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，分離有機(jī)層。水層用2M鹽酸酸 化，萃取(乙酸乙酯)，干燥有機(jī)層(MgS04)，然后減壓蒸發(fā)。殘余物用乙醚/ 己烷研磨得到白色標(biāo)題化合物(0.19 g)。
'H NMR固SO-d6: 5 7.78 (2H, d), 7.56 (1H， dd), 7.43-7.3 (4H， m)， 5.52 (2H， s), 3.2 (3H， s).
MS: ESI(-ve) 397 (M-H).
實(shí)施例8
4-「(4-氯-2- {「2-氯-4-(曱磺?；?苯基l硫基}苯氧基)曱基l-1 H-咪唑
(i) 2-氯-l-[(5-氯-2-曱氧基苯基)硫基]-4-(曱磺?；?苯
在室溫，向5-氯-2-曱氧基苯基磺酰氯(6.0 g)的THF (60 ml)溶液中分批 加入三苯基膦(22.8 g)。 5分鐘后，加入水(8ml)，混合物攪拌2小時(shí)，然后 減壓蒸發(fā)。殘余物在lMNaOH和乙醚之間分配，分離有機(jī)層，萃取水層(乙 醚)，酸化至pHl，再次萃取(乙醚)。洗滌酸層的乙醚萃取物(水)，干燥 (MgS04)，然后減壓蒸發(fā)。殘余物溶于DMF(70ml)和碳酸鉀(5.5g),然后加 入2-氯-1-氟-4-(甲磺?；?苯(6.0 g),混合物加熱至80。C,持續(xù)2小時(shí)。冷 卻后，混合物在乙酸乙酯和水之間分配，分離有^L層，干燥(MgS04)，然后 減壓蒸發(fā)。殘余物用乙醚/異己烷研磨，過濾得到的固體，得到標(biāo)題化合物 (8.25 g)。
'H NMR CDC13: 5 7.91 (1H, s), 7.59-7.45 (3H， m)， 6.97 (1H， d), 6.78 (1H， d)，3.81 (3H, s), 3.04 (3H， s).
(ii) 4-氯-2-{[2-氯-4-(曱磺?；?苯基]硫基}苯酚
通過實(shí)施例2步驟(iii)的方法，由步驟(i)的產(chǎn)物制備小標(biāo)題化合物(6.6g)。
'H NMR CDC13: 5 7.94 (1H， s), 7.65-7.44 (3H, m), 7.10 (1H， d), 6.75 (1H， d), 6.16 (1H， s), 3.03 (3H， s). MS: ESI(國ve) 347/9 (M-H).
(iii) (l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基)曱醇
在室溫，向4-羥曱基咪唑鹽酸鹽(1.0g)和三乙胺(3.1 ml)在DCM(25 ml) 中的混合物中，加入三苯曱基氯(2.1 g)。進(jìn)一步加入DCM(20 ml)，混合物 攪拌18小時(shí)。過濾沉淀，用水洗滌，然后得到小標(biāo)題化合物(2.0g)。
'H畫R DMS0-d6: 5 7,44-7.36 (9H， m), 7.29 (1H， s), 7.10-7.08 (6H, m)， 6.72 (1H， s)， 4.87 (1H, t)， 4.33 (2H， d).
(iv) 4-[(4-氯-2-([2-氯-4-(曱磺?；?苯基]硫基)苯氧基)曱基]-lH-咪唑 在室溫，向步驟(ii)的產(chǎn)物(0.8 g)、步驟(iii)的產(chǎn)物(0.92 g)和三苯基膦
(0.66 g)在THF (40 ml)中的攪拌混合物中，加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.49 ml)。混合物攪拌18小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)快速柱色謙(洗脫 液為1: 1乙酸乙酉旨/異己烷)純化。殘余物溶于三氟乙酸/水(95:5,20ml),中， 在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。加入曱醇(10ml)和4MHCl的二氧六環(huán) 溶液(IO ml)，然后減壓蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯和NaHC03水溶液之間分配， 分離有機(jī)層，干燥(MgS04),然后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速柱色譜(洗脫液 為乙酸乙酯)純化，然后用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(0.22g)。
'H NMR DMS0-d6: S 12.04 (1H, s)， 7.97 (1H, s), 7.68-7.52 (5H, m), 6.94 (1H, s)， 6.87 (1H, d)， 5.06 (2H, s)， 3,24 (3H, s).
MS: ESI(+ve) 429/31 (M+H).
實(shí)施例9
2-M-氯-3-「2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基l苯基i-N-(曱磺酰基)乙酰胺
<formula>formula see original document page 59</formula>(i) 4-(溴曱基)-1 -氯-2-曱氧基苯
將2-氯-5-曱基苯酚(20g)、 K2CO3(30g)、丙酮(200 ml)和碘曱烷(9.4 ml) 裝入燒瓶中，攪拌24小時(shí)。溶液減壓蒸發(fā)，殘余物在乙醚和水之間分配。 分離有才幾層，用2M NaOH然后用水洗滌，干燥(MgS04)，然后減壓蒸發(fā)。 殘余物溶于乙酸乙酯，然后加入NBS (25 g)和過氧化苯曱酰(0.5 g)，反應(yīng) 混合物用囟素?zé)粽丈?小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)快速柱色譜(洗脫液為異己 烷)純化，得到小標(biāo)題化合物(30g)，其可以直接使用而沒有進(jìn)一步純化或表 征。
(ii) (4-氯-3-曱氧基苯基)乙酸
在室溫，將步驟(i)的產(chǎn)物、DMF(200ml)和氰化鈉(20g)裝入燒瓶中， 攪拌2小時(shí)，殘余物在乙醚和水之間分配；分離有機(jī)層，用水洗滌，干燥 (MgS04),然后減壓蒸發(fā)。加入氫氧化鉀(40 g的水溶液)，混合物加熱回流 24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚萃取。水層用濃鹽酸酸化至pHl， 用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgS04)，然后減壓蒸發(fā)。殘余物 用異己烷/乙醚研磨，過濾得到小標(biāo)題化合物(12.2 g)。
(iii) (4-氯-3-羥苯基)乙酸
將步驟(ii)的產(chǎn)物(12.2 g)、 HBr (48 %水溶液)(10 ml)和乙酸(IO ml)裝入 燒瓶中，加熱回流24小時(shí)，冷卻，然后減壓蒸發(fā)。殘余物用異己烷/乙醚研 磨，過濾得到小標(biāo)題化合物(10.6g)。
'H畫R CDCl3-d6: 5 7.32 (1H, d), 6.85 (1H， s), 6.82 (1H， d)， 3.9 (3H, s), 3.63 C2H, s).
(iv) (4-氯-3-羥苯基)乙酸乙酯
向乙酰氯(IO ml)在乙醇(40 ml)中的溶液中，加入步驟(iii)的產(chǎn)物(4 g).。 室溫混合物攪拌1小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速柱色譜(洗脫液為2:1
己烷/乙酸乙酯)純化，得到小標(biāo)題化合物(4.4 g)。
(v) {4-氯-3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基}乙酸乙酯 步驟(iv)的產(chǎn)物(4.4 g)、 3-氯-4-氟苯基曱基砜(4.27 g)、碳酸銫(6,5 g)和
NMP(40ml)裝入燒瓶中，在90。C攪拌2小時(shí)。反應(yīng)用水稀釋，萃取(乙酸乙 酯)，干燥(MgS04)，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速柱色譜(洗脫液為2:1異己烷/ 乙醚)純化，得到小標(biāo)題化合物(3.6g)。 MS: ESI陽ve 401 (M畫H)
(vi) {4-氯-3-[2-氯-4-(甲磺?；?苯氧基]苯基}乙酸
向步驟(v)的產(chǎn)物(3.6 g)在THF (40 ml)中，加入氫氧化鈉(0.72 g)的水(40 ml)溶液，在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)用2M HC1淬滅，萃取(乙酸乙酯)，干燥 (MgS04)，減壓蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酉旨/異己烷中重結(jié)晶得到化合物(2.6g)。 NMR DMSO-d6: S 12.46 (1H， s), 8.15-8.14 (1H, s)， 7.84 (1H， d), 7.63-7.59 (1H, d)， 7.28-7.24 (2H， m), 6.93 (1H, d), 3.64 (2H， s), 3.27 (3H, s).
MS: ESI陽ve 372 (M-H).(vii) 2-(4-氯-3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基)-N-(曱磺酰基)乙酰胺
向步驟(vi)的產(chǎn)物(0.38 g)、 PyBOP (0.78 g)和曱磺酰胺(O.ll g)在 DCM(7.7ml)中的攪拌懸浮液中，加入Hunigs堿(0.87 ml)?；旌衔镌谑覝?cái)?拌2天，然后洗滌(水)，分離有機(jī)層，然后減壓蒸發(fā)。殘余物用RPHPLC純 化。得到的固體溶于乙腈，加入氫氧化鈉(1當(dāng)量)的曱醇溶液，攪拌1小時(shí)。 對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.20g)，為吸濕白色固體。
'H NMR固SO-d6: S 8.15 (1H, d)， 7.85 (1H， dd)， 7.58 (1H, d), 7.24 (1H， d)， 7.22 (1H， s), 6.97 (1H， d), 3.38 (2H, s), 3.29 (3H， s), 2.78 (3H， s).
MS: APCI(陽ve) 450 (M鄰.
實(shí)施例10
5-M-氯-3-r2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基l芐基l-lH-四唑
<formula>formula see original document page 61</formula>
(i) {4-氯-3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基}乙腈
將實(shí)施例9步驟(vi)的產(chǎn)物(0.39 g)懸浮在DCM(5 ml)中，加入CDI (0.19 g)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?6小時(shí)，滴加7N氨/曱醇(15 ml)，在室溫?cái)嚢?小 時(shí)。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓蒸發(fā)，向殘余物中加入乙酸乙酯/水，分離有機(jī) 層，洗滌(NaHC03水溶液然后2MHC1)，干燥(Na2S04),減壓蒸發(fā)得到黃色 油狀物。油狀物吸收至DCM(2ml)中，加入三曱基乙酰氯(0.14ml),隨后加 入吡啶(0.11ml)。然后室溫?cái)嚢?6小時(shí)。進(jìn)一步加入三曱基乙酰氯(0.14ml) 和吡啶(0.11ml)，混合物回流6小時(shí)。冷卻混合物，然后減壓蒸發(fā)。殘余物 溶于乙酸乙酯，洗滌(2MHC1,然后Na2C03水溶液)，干燥(Na2S04)，減壓 蒸發(fā)，得到小標(biāo)題化合物，其可作為粗品直接用于下一步驟。
MS:ESI(畫ve)354 (M畫H).
(ii) 5-H-氯-3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]千基)-lH-四唑 將步驟(i)的粗產(chǎn)物(0.35 g)、疊氮三曱基硅烷(0.20 ml)和氟化四丁基銨
(1M的THF溶液，0.5ml)在曱苯(2ml)中的混合物加熱至120°C,持續(xù)4小 時(shí)。冷卻混合物，加入乙酸乙酯/2M HC1,分離有才幾層，干燥(Na2S04)。殘 余物通過NH2樹脂(洗脫液為乙酸乙酯、曱醇、10。/。乙酸的DCM溶液，然 后是20%乙酸的DCM溶液)純化。合并酸級(jí)分，減壓蒸發(fā)得到淺黃色固體， 其用冷乙腈進(jìn)行研磨。過濾固體得到標(biāo)題化合物(0.07 g)。
'H畫R DMSO d6: 8.17 (1H, d)， 7.86 (1H, dd)， 7.67 (1H, d)， 7.33 (1H， d), 7.29 (1H, dd)， 6.98 (1H, d), 4.34 (2H, s)， 3.30 (3H, s).
MS: APCI(+ve) 399 (M+H).
實(shí)施例11
2-D-氯-5-「2-氯-4-(曱磺酰基〗苯氧基l苯基l-N-(甲磺?；?乙酰胺<formula>formula see original document page 62</formula>(i) 3-氯-5-曱氧基苯曱酸
向3,5-二氯苯曱酸(2 g)在DMPU(10ml)中的攪拌溶液中，加入曱醇鈉 (25%wt, 7ml)，加熱至170°C，持續(xù)5天。將反應(yīng)混合物傾倒至1MHC1(50 ml)中。過濾出所形成的固體，用水洗滌，真空干燥得到小標(biāo)題化合物(0.8g)。
'H NMR DMSO-d6: 5 13.34 (1H, s)， 7.46 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.3 (1H, s), 3.77 (3H, s).
(ii) (3-氯-5-曱氧基苯基)曱醇
步驟(i)的產(chǎn)物(1.63 g)在THF(40 ml)中的攪拌溶液中滴加氫化鋰鋁(lM 的THF溶液，8.76 ml)，攪拌2小時(shí)。反應(yīng)用水稀釋和用乙酸乙酯萃取。有 機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgS04)，減壓蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物 (1.53 g)。
'H NMR CDCl3-d6: 5 6.93 (1H， s), 6.82-6,71 (2H， m), 4.63 (2H， s), 3.79 (3H, s).
(iii) (3-氯-5-曱氧基苯基)乙腈
在0。C，向步驟(ii)的產(chǎn)物(1.55 g)在乙醚(20 ml)中的溶液中，加入三溴 化磷(0.28 ml)，攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在乙醚和碳酸氬鈉水溶液之間分 配，分離有^^幾層，然后干燥(MgS04),減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于DMF(20ml) 中，加入氰化鈉(0.5g)。混合物攪拌過夜，然后在乙醚和水之間分配；分離 有機(jī)層，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后干燥(MgS04)和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng) 快速柱色譜(洗脫液l:l乙醚/異己烷)純化，得到小標(biāo)題化合物(0.53g)。
'H NMR CDCl3-d6: S 6.91-6.9 (1H， m)， 6.86-6.85 (1H, m), 6.77-6,76 (1H, m)，3.79 (3H， s), 3.69 (2H， s).
(iv) (3-氯-5-羥苯基)乙酸
將步驟(iii)的產(chǎn)物(0.53 g)、氯化四丁基銨(0.123 g)和48%HBr溶液(5 ml)
在水醋酸(5ml)中的混合物裝入燒瓶中，加熱至125。C，持續(xù)36小時(shí)。反應(yīng) 混合物在水和乙酸乙酯之間分配，分離有機(jī)層，然后干燥(MgS04)和減壓蒸 發(fā)。
'H麗RDMSO-d6: 5 12.33 (1H， s)， 9.87 (1H， s), 6.75-6,65 (3H， m), 3.50 (2H， s).
(v) {3-氯-5-[2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
將步驟(iv)的產(chǎn)物(0.50 g)和3-氯-4-氟苯基曱基砜(0.56 g)，碳酸銫(1.75 g) 和NMP(20 ml)裝入燒杯中，加熱至80°C ，持續(xù)5小時(shí)。溶液用1M NaOH溶 液稀釋，用乙醚萃取。酸化水層(1M HC1),用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)萃 取物(MgS04)，減壓蒸發(fā)。殘余物用RPHPLC純化，得到小標(biāo)題化合物(0.45g)。
'H畫R DMSO-d6: 5 8.14 (1H, s), 7.87 (1H, d)， 7.33-7.02 (4H, m), 3.62 (2H， s), 3.27 (3H, s).
MS: APCI(+ve) 392 (M+NH4).
(vi) 2-(3-氯-5-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基)-N-(曱磺?；?乙酰胺 向步驟(v)的產(chǎn)物(0.29 g)、 PyBOP (0.60 g)和曱磺酰胺(0,09 g)在DCM(6
ml)中的懸浮液中，加入Hunigs堿(0.67 ml)。混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然 后洗滌(2MHC1),分離有機(jī)層，然后干燥(Na2S04)，減壓蒸發(fā)。殘余物通過 薦2樹脂(洗脫液為DCM、乙腈、曱醇、DCM然后是10。/。乙酸/DCM)純化。 酸級(jí)分減壓蒸發(fā)得到白色固體，其用曱苯研磨，過濾，真空干燥，得到標(biāo) 題化合物(0.12g)。
'H麗RDMSO-d6: 5 11.95 (1H， s)， 8.16 (1H， d)， 7.89 (1H， dd), 7.26 (1H， d), 7.25 (1H， s), 7.19 (1H， t), 7.03 (1H, m)， 3.68 (2H, s), 3.29 (3H, s)， 3.23 (3H， s).
MS: APCI(-ve) 450 (M-H). 實(shí)施例12
1-〖{4-氯-2-「2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基1苯氣基}乙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-胺
向{4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸(W02005018529) (4.0 g)在DCM中的攪拌溶液中，加入草酰氯(l.O ml)。加入DMF (催化劑)。 反應(yīng)攪拌6小時(shí)然后減壓蒸發(fā)。固體溶于DCM(40 ml)， 10ml該溶液加入 三乙胺(1.5ml)、氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基曱酸叔丁基酯(0.53 g)和另外的10 ml DCM中。將混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，在DCM和水之間分配，分離有機(jī) 層，洗滌(NaHC03水溶液然后水)，干燥(MgS04),減壓蒸發(fā)。殘余物從乙 酸乙酯中重結(jié)晶，得到的固體在三氟乙酸/水的溶液(l:l， 20 ml)中攪拌，減 壓蒸發(fā)，然后經(jīng)RPHPLC純化，得到標(biāo)題化合物(0.07g)。
'H畫RDMSO-d6: 5 8.10 (1H, d)， 7.78 (1H， dd)， 7.39-7.34 (2H, m)， 7.15 (1H, d), 6.98 (1H, d), 4.64 (2H， s)， 4.18-4.15 (1H, m), 4.01-3.97 (1H, m), 3.67-3.60 (2H， m), 3.47-3,44 (1H, m), 3.26 (3H, s), 2.00 (2H, s),
MS: ESI(+ve) 445/7 (M+H).
實(shí)施例13
5-[3"2-氟-4-『(4-氟芐基)磺?；鵯苯氧基l-5-(三氟曱基)芐基l-lH-四唑
(i) 3-曱氧基-5-(三氟曱基)苯曱酸
向3-氟-5-三氟曱基苯曱酸(25.0 g)在DMPU (200 ml)中的攪拌溶液中， 加入曱醇鈉(13.0 g),在120。C加熱過夜。將反應(yīng)混合物傾倒至2M HC1 (800 ml)中。過濾出所形成的固體，用水洗滌，然后真空千燥得到小標(biāo)題化合物 (23.0 g)。
H NMR DMSO-d6: ^7.75 (1H, s)， 7.70 (1H， s), 7.51 (1H， s), 3.90 (3H， s).
(ii) [3-曱氧基-5-(三氟曱基)苯基]曱醇
在5。C ，向步驟(i)的產(chǎn)物(22.7 g)在THF (100 ml)中的攪拌溶液中滴加氫 化鋰鋁(1M的THF溶液，113 ml),在室溫?cái)嚢?小時(shí)。冷卻反應(yīng)，加入水 (4.3 ml)然后15%NaOH(4.3 ml)。過濾除去形成的沉淀，用THF洗滌，濾 液濃縮成油狀物，該油狀物經(jīng)快速柱色譜(洗脫液4:1異己烷/乙酸乙酯)純 化，得到小標(biāo)題化合物(12.0g)。
'H NMR DMSO國d6:》7.24 (1H， s), 7.17 (1H, s)， 7.09 (1H, s), 5.40 (1H， t)， 4.55 (2H, t)， 3.83 (3H， s).
(iii) [3-曱氧基-5-(三氟曱基)苯基]乙腈
向步驟(ii)的產(chǎn)物(3.02 g)在DCM(30 ml)中的溶液中，加入三乙胺(2.04 ml)，冷卻至0。C，然后加入曱基磺酰氯(1.13ml)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢? 小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，DCM萃取，然后干燥(MgS04),減壓蒸發(fā)得 到油狀物。該油狀物溶于DMF(20ml),加入氰化鈉(1.07 g)，在100。C攪拌 2小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，乙醚萃取，干燥(MgS04)和減壓蒸發(fā)。殘余 物經(jīng)快速柱色譜(洗脫液乙醚)得到小標(biāo)題化合物(1.9 g)。
H麗RCDCl3陽d6: ^7.16-7.06 (3H， m), 3.87 (3H， s)， 3.78 (2H， s).
(W) [3-羥基-5-(三氟曱基)苯基]乙酸
將步驟(iii)的產(chǎn)物(0.53 g)、氯化四丁基銨(0.123 g)和48。/。 HBr溶液(5 ml) 在冰醋酸(5ml)中的混合物裝入燒杯，加熱至125。C,持續(xù)36小時(shí)。反應(yīng)混 合物在水和乙酸乙酯之間分配，分離有機(jī)層然后干燥(MgS04)和減壓蒸發(fā)， 得到小標(biāo)題化合物(0.35g)。
'H NMR DMSO-d6: ^2.33 (1H, s)， 9.87 (1H， s), 6.75-6.65 (3H, m)， 3.50 (2H，s).
(v) 3，4-二氟苯基4-氟千基砜
將3，4-二氟苯硫酚(1.0g)、 l-(溴曱基)-4-氟苯(1.28g)、碳酸鉀(0.9々g)和 DMF (10 ml)的溶液裝入燒杯，攪拌2小時(shí)。溶液在乙醚和水之間分配。干
燥(MgS04)有機(jī)萃取物和減壓蒸發(fā)得到油狀物，其溶于DCM(20 ml),加入 MCPBA (2.94 g)?；旌衔飻嚢柽^夜，用DCM稀釋，焦亞硫酸鈉水溶液和 NaHC03水溶液洗滌。干燥(MgS04)有機(jī)相，減壓蒸發(fā)，得到小標(biāo)題化合物 (1.4 g)。
NMR CDClrd6: $ 7.51-7.46 (1H, m)， 7.41-7.37 (1H， m)， 7.29-7.23 (1H, m), 7.12-7.00 (4H, m), 4.29 (2H, s).
(vi) [3-{2-氟-4-[(4-氟芐基)磺?；鵠苯氧基}-5-(三氟曱基)苯基]乙酸 步驟(iv)的產(chǎn)物(200 mg)、步驟(v)的產(chǎn)物(310 mg)、碳酸銫(590 mg)和
NMP(10ml)裝入燒杯，加熱至80。C,持續(xù)8小時(shí)。酸化溶液(1MHC1),用 乙酸乙酯萃取。干燥(MgS04)有機(jī)萃取物，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)RPHPLC純 化，得到標(biāo)題化合物(0.16g)。
'HNMRDMSO-d6: S 7.80—7.76 (1H, d) 7.53-7.48 (2H， m)， 7.34-7.12 (7H, m)， 4.76 (2H, s), 3.74 (2H, s).
(vii) 5-[3-(2-氟-4-[(4-氟芐基)磺?；鵠苯氧基卜5-(三氟曱基)芐基]-lH-四
口坐
將步驟(vi)的產(chǎn)物(110mg)溶于DCM(2ml)，加入CDI(40mg)。攪拌1 小時(shí)后進(jìn)一步加入CDI(15mg)。繼續(xù)攪拌l小時(shí)，然后滴加氨溶液(10ml， 7N的MeOH溶液)，反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。除去揮發(fā)物得到粗制的伯酰 胺。其溶于DCM(2ml),加入特戊酰氯(0.14ml)和吡啶(0.11 ml),反應(yīng)加熱 回流72小時(shí)。冷卻至室溫后，其傾入乙酸乙酯和2M HC1水溶液中，分離 有機(jī)層。用2MHC1洗滌有機(jī)相，然后是用NaHC03水溶液，干燥(MgS04)， 減壓蒸發(fā)得到粗腈。將其溶于曱苯(lml),用氮?dú)鉀_洗，加入疊氮三曱基硅 烷(O.l ml)和TBAF (0.25 ml, 1M的THF溶液)，反應(yīng)加熱至ll(TC ,持續(xù)6 小時(shí)。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯和2M HC1水溶液，分離有才幾層。有 機(jī)相通過NH2樹脂，用乙酸乙酯、MeCN、 MeOH和DCM,和隨后用20% AcOH/DCM洗脫。收集酸級(jí)分，減壓蒸發(fā)。最后經(jīng)RPHPLC純化，得到標(biāo) 題化合物(0.16g)，為白色固體。
!H顧R DMSO-d6: S 7.78 (1H, d), 7.57 (1H， s)， 7.49 (1H, d), 7.39 (2H, s), 7.32 (1H， t), 7.27 - 7.11 (4H, m)， 4.77 (2H, s), 4.39 (2H, s).
MS: APCI(—ve): 509 (M-H).
實(shí)施例14
543-氯-5-「2-氯-4-〖乙磺?；?苯氧基l芐基卜lH-四唑
ci
(i)3-氯-5-曱氧基苯曱酸
向3,5-二氯苯曱酸(25 g)的HMPA(140ml)的溶液中，加入曱醇鈉(22 g)， 加熱至170。C，持續(xù)48小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒至lMHCl(400ml)，將混 合物傾倒至水上。過濾出所形成的固體，用水洗滌，真空干燥，得到小標(biāo) 題化合物(15.2 g)。
^ NMR DMSO-d6: 5 13.34 (1H， s)， 7.46 (1H, s)， 7.38 (1H, s), 7.30 (1H， s), 3.77 (3H， s)
(ii) (3-氯-5-曱氧基苯基)曱醇
向步驟(i)的產(chǎn)物(15.2 g)在THF (80 ml)中的攪拌溶液中滴加氫化鋰鋁 (1M的THF溶液，90ml),攪拌2小時(shí)。反應(yīng)用2MHC1稀釋，用乙酸乙酯 萃取。有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgS04)，減壓蒸發(fā)，得到小標(biāo) 題化合物(9.8 g)。
'H畫R CDCl3-d6: 5 6.93 (1H, s), 6.82-6.71 (2H, m), 4.63 (2H， s)， 3.79 (3H, s),
(iii) l-氯-3-(氯曱基)-5-曱氧基苯
在5°C,向步驟(ii)的產(chǎn)物(9.8 g)在DCM(IOO ml)的溶液中，加入亞石克酰 氯(5ml)。加入DMF(0.4ml)，混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后洗滌(水洗 滌。然后鹽水洗滌)，干燥有機(jī)層(MgS04),減壓蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物， 為褐色油狀物，其靜置后凝固(9.6g)。
'H NMR CDCl3-d6: 5 6.99 (1H, t), 6.85 (1H, t), 6.82 (1H， t), 4.50 (2H， s), 3.81 (3H, s).(iv) (3-氯-5-曱氧基苯基)乙腈
向步驟(iii)的產(chǎn)物(9.6g)在DMF(100ml)中的溶液中，加入氰化鈉(2.9 g)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?2小時(shí)，然后傾入水(1200 ml)中，將有機(jī)提取物傾 入乙醚中，然后洗滌(鹽水)，干燥(MgS04),減壓蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物， 為黃色油狀物，其靜置后凝固(6.5g)。
'H NMR CDCl3-d6: 5 6.91 (1H, s)， 6,86 (1H, d), 6.77 (1H, s), 3.81 (3H， s)， 3.69 (2H, s).
(v) (3-氯-5-羥基苯基)乙腈
在5°C,步驟(iv)的產(chǎn)物(1.8 g)在DCM(60 ml)中的溶液中滴加三溴化硼 (1M的DCM溶液，20ml)，將混合物升溫至室溫?cái)嚢?6小時(shí)。進(jìn)一步加入 三溴化硼(10ml)，混合物進(jìn)一步攪拌24小時(shí)，然后小心加入水，混合物用 DCM萃取。干燥有機(jī)層(MgS04),減壓蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(1.2 g)，為 黃色油狀物。
MS:MM(-ve): 166 (M匿H).
(v) L氯-S-(lH-四唑-5-基曱基)苯酚
向步驟(iv)的產(chǎn)物(1.2 g)在曱苯中(15 ml)的溶液中，加入疊氮三曱基硅 (1.4 ml)和TBAF (3.5 ml)。混合物加熱至120。C攪拌22小時(shí)。加入2M HC1 和乙酸乙酯，干燥有機(jī)層(MgS04)，減壓蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(1.4 g)，為 褐色固體，該粗品沒有進(jìn)一步純化。
MS: MM(-ve): 209 (M畫H).
(vi) 5-(3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]芐基)-lH-四唑 將步驟(v)的產(chǎn)物(230 mg)、 2-氯-4-(乙磺?；?-1-氟苯(240 mg)和碳酸銫
(1.1 g)在NMP (3 ml)中的溶液加熱至80°C,持續(xù)4小時(shí)。冷卻混合物，用 1MHC1稀釋，用EtOAc萃取。干燥有機(jī)層(MgS04),減壓蒸發(fā)，殘余物經(jīng) RPHPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)量170mg。
'H畫R DMSO-d6: 5 8.09 (1H， d), 7.84 (1H， dd), 7.29-7.27 (2H, m)， 7.23 (1H， t), 7.10 (1H， s)， 4.35 (2H, s), 3.37 (2H, q), 1.13 (3H, t).
MS: MM(+ve): 413 (M+H).
5-U-氯-5-「2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基l卡基VlH-四唑 通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由實(shí)施例14步驟(v)的產(chǎn)物和步驟(i) 的產(chǎn)物合成標(biāo)題化合物，得到白色固體。
69
買施例15
5-(3-氯-5-「2-氯-4-(曱磺?；?苯氣基l芐基llH-四唑 N一N。
Cl
通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由實(shí)施例14步驟(v)的產(chǎn)物和2-氯-4-(曱 磺?；?-l-氟苯合成標(biāo)題化合物，得到白色固體。
'H NMR固SO-d6: S 8.15 (1H， d), 7.88 (1H， dd), 7. 27 (2H， d), 7.20 (1H, t)， 7.10 (1H, t), 4,35 (2H, s), 3.29 (3H， s).
MS: MM(+ve): 399 (M+H).
買施例16
543-氯-5-「2-氯-4-(苯磺?；?苯氧基l芐基一lH-四唑
(i) 3-氯-4-氟苯基苯基砜
向3-氯-4-氟磺酰氯(1.5 g)和苯(10 ml)的攪拌混合物中，加入氯化鐵 (0.47 g)。反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫。減壓蒸發(fā)出溶齊'J， 殘余物在DCM和NaHC03 (水溶液)之間分配，然后用DCM(2次)萃取。合 并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04),減壓蒸發(fā)。殘留固體從乙醇中 重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.1 g)，為淺黃色晶體。
<formula>formula see original document page 69</formula>
'HNMRDMSO-d6: S 8.19 (1H, d), 8.03 (1H, s)， 8.01 (1H, t)， 7.91 (1H, dd〉 7,72 (1H， tt), 7.65 (2H, tt), 7.28 (1H, t), 7.24 (1H， t), 7.16 (1H, d), 7.10 (1H， t)， 4.32 (2H, s).
MS:MM(+ve): 461 (M+H).
實(shí)施例17
5-(3-氯-542-氯-4-「(4-氟芐基)磺?；鵯苯氧基)芐基VlH-四唑
(i) 2-氯-1-氟-4_ [(4-氟芐基)磺?；鵠苯
將3-氯-4-氟苯硫酚(1.0 g), 1-(溴曱基)-4-氟苯(1.15 g)和碳酸鉀(0.85 g) 在DMF(10ml)中的溶液在室溫?cái)嚢柽^夜，然后用水稀釋，乙醚萃取，干燥 有機(jī)層(MgS04),減壓蒸發(fā)。得到的油狀物溶于DCM(10ml),加入MCPBA (1.2 g)，在室溫?cái)嚢柽^夜。溶液用焦亞硫酸鈉水溶液和NaHC03水溶液洗滌， 干燥(MgS04),減壓蒸發(fā)得到油狀物，該油狀物經(jīng)快速柱色譜(洗脫液3:2 異己烷/乙醚)純化，得到小標(biāo)題化合物，其為白色固體(1.3g).
麗R CDC13: S 7.74-7.71 (1H, d), 7.53-7.49 (1H， m), 7.28-7.20 (2H， m), 7.08-7.06 (1H, m), 6.92-6.86 (2H, m)， 4.31 (2H， s).
(ii) 5-(3-氯-5-(2-氯-4-[(4-氟芐基)磺?；鵠苯氧基)芐基)-lH-四唑 通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由實(shí)施例14步驟(v)的產(chǎn)物和步驟(i)
的產(chǎn)物合成標(biāo)題化合物，得到白色固體。
'H麗R DMSO畫d6: S 7.90 (1H， d), 7.60 (1H, dd)， 7.28-7.14 (7H, m), 7.06 (1H， s)， 4.77 (2H, s), 4.33 (2H, s).
MS: MM(+ve): 491 (M+H).
實(shí)施例18
2-「3-氯-5-〖lH-四唑-5-基曱基)苯氧基l-5-〖苯磺?；?笨曱腈(i) 2-氯-5-(苯磺酰基)苯曱腈
將5-氨基-2-氯苯曱腈(6.6 g)、 二苯基二硫醚(ll.O g)和亞硝酸異戊酯(10 ml)在乙腈(100 ml)中的溶液在60。C加熱6小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng) 快速柱色譜(洗脫液異己烷至1% EtOAc/異己烷)，將得到的固體溶于DCM 中。分批加入MCPBA(8.0g)，混合物攪拌2小時(shí)，過濾，濾液用焦亞辟b酸 鈉水溶液、NaHC03水溶液然后水洗滌，干燥有機(jī)層(MgS04),減壓蒸發(fā)得 到小標(biāo)題化合物(2.9 g)。
& NMR CDC13: 5 8.22 (1H, s), 8.08 (1H， d), 7.95 (2H, d)， 7.68-7.54 (4H，m).
(ii) 2-[3-氯-5-(lH-四唑-5-基曱基)苯氧基]-5-(苯磺?；?苯曱腈 通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由實(shí)施例14步驟(v)的產(chǎn)物和步驟(i)
的產(chǎn)物合成標(biāo)題化合物，得到白色固體。
'H麗RDMSO-d6: 5 8.60 (1H, d)， 8.17 (1H， ddd), 8.03 (2H, d), 7.75-7.62 (3H， m), 7.44 (1H, t), 7.38 (1H, s), 7.25 (1H， s), 7.09 (1H, d), 3,31 (2H, s).
MS: MM(+ve): 452 (M+H).
實(shí)施例19
5-n-氯-5-「4-(甲磺?；?-2-(三氟曱基〗苯氧基l芐基VlH-四唑
通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由實(shí)施例14步驟(v)的產(chǎn)物和l-氟-4-(曱 磺?；?-2-(三氟曱基)苯合成標(biāo)題化合物，得到白色固體。
'H麗R DMSO隱d6: S 8.28 (1H， s), 8.15 (1H， d), 7.30 (1H, s)， 7.23 (1H, d), 7.16 (1H, s)， 7.10 (1H, s)， 4.38 (2H, s)， 3.19 (3H， s) MS: MM(+ve): 433 (M+H).
實(shí)施例20
G-氯-4-r3-氯-5-nH-四唑-5-基甲基)苯氧基l苯基K苯基)曱酮
<formula>formula see original document page 72</formula>
(i) (3-氯-4-氟苯基)(苯基)曱酮
將3-氯-4-氟苯曱酰氯(1.0 g)、苯(2 ml)和氯化鐵(0.28 g)加熱回流16小 時(shí)，然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgS04)，減壓蒸發(fā)，得到小標(biāo) 題化合物(0.8g)，為褐色固體。
'H麗R CDC13: 5 7.91-7.88 (1H, d)， 7.77-7.48 (6H, m), 7.28-7.22 (1H， t).
iiM3-氯-4-[3-氯-5-(lH-四唑-5-基曱基)苯氧基]苯基K苯基)曱酮
通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由實(shí)施例14步驟(v)的產(chǎn)物和步驟(i) 的產(chǎn)物合成標(biāo)題化合物，；浮到白色固體。
'H NMR DMSO-d6: S 7.93 (1H, s)， 7.79 (1H， s)， 7.77 (1H, d), 7.73 (1H, d)， 7.72-7.69 (1H, m), 7.59 (2H, t)， 7.26-7.22 (2H, m), 7.17 (1H, t)， 7.09 (1H, t)， 4.36 C2H, s),
MS: MM(+ve): 425 (M+H).
實(shí)施例21
5-(3-「4-(苯甲基磺?；鵙2-氟苯氧基l-5-氯芐基VlH-四唑
<formula>formula see original document page 72</formula>
(i) 4-(苯磺?；?-l，2-二氟苯
通過實(shí)施例17步驟(i)的方法，由3,4-二氟苯硫酚(1.3 g)和千基溴(1.
73
ml)制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(2.4 g)。
H NMR CDC13: S 7.48-7.20 (8H, m), 4.33 (2H, s).
ii) 5-{3-[4-(苯曱基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-氯芐基}-1&四唑 通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由實(shí)施例14步驟(v)的產(chǎn)物和步驟(i)
的產(chǎn)物合成標(biāo)題化合物，得到白色固體。
& NMR DMSO-d6: 5 7.74 (1H, dd), 7.52-7.48 (1H， m)， 7.35-7.30 (4H, m),
7.26 (1H, t), 7.20-7.17 (2H, m), 7.13 (1H， t)， 7.06 (1H， t), 4.74 (2H, s)， 4.33 (2H，s).
MS: MM(-ve): 457 (M-H). 實(shí)施例22
5-(3-「4-(苯曱基磺酰基)-2-氯苯氧基l-5-氯芐基l-lH-四唑
ci
(i) 4-(苯曱基磺?；?-2_氯-1-氟苯
通過實(shí)施例17步驟(i)的方法，由3-氯-4-氟苯硫酚(1.0g)和節(jié)基溴(0.73 ml)制備小標(biāo)題化合物，得到白色固體(1.2 g)。
雨R CDC13: 5 7.68-7.65 (1H， d)， 7.49-7.09 (7H, m)， 4.31 (2H, s).
ii) 5-{3-[4-(苯曱基磺?；?-2-氯苯氧基]-5-氯千基WH-四唑
通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由實(shí)施例14步驟(v)的產(chǎn)物和步驟(i) 的產(chǎn)物合成標(biāo)題化合物，得到白色固體。
'H NMR DMSO-d6: 5 7,87 (1H, s)， 7.62 (1H, d)， 7.33-7.28 (4H, m)， 7.23-7.20 (3H, m), 7.13 (1H, s), 7.07 (1H, s), 4.75 (2H, s), 4.35 (2H， s).
MS: MM(+ve): 475 (M+H).
實(shí)施例23
5—r342-氯-4-「d氟芐基)磺酰基]苯氧基V5-(三氟曱基)芐基l-lH-四唑
o=s=o
、N
"、NH
<formula>formula see original document page 74</formula>
(i) 3-( 1H-四峻_5_基曱基)-H三氟曱基)苯酚
通過實(shí)施例14步驟(i)至(v)的方法，由3-氟-5-(三氟曱基)苯曱酸制備小 標(biāo)題化合物。
(ii) 5-[3-(2-氯-4-[(4-氟千基)磺?；鵠苯氧基卜5-(三氟曱基)芐基]-lH-四唑 通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由步驟(i)的產(chǎn)物和實(shí)施例17步驟(i)的
產(chǎn)物合成標(biāo)題化合物，得到白色固體。
'H固R DMSO-d6: 5 7.92 (1H， d)， 7.59 (2H, dd), 7.40 (2H, s), 7.26-7.22 (3H， m), 7.16 (2H， t), 4.77 (2H， s)， 4.45 (2H, s).
MS: MM(-ve): 525 (M-H).
實(shí)施例24
143-氯-5-「2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基1苯基}曱磺酰胺
<formula>formula see original document page 74</formula>
i) (3-氯-5-曱氧基苯基)曱磺酸
將實(shí)施例14步驟(iii)的產(chǎn)物(0.5 g)和亞硫酸鈉(0.36 g)在7JC(10 ml)和丙 酮(3 ml)中的混合物加熱至90。C持續(xù)7小時(shí)。冷卻混合物，加入曱苯，對(duì)混 合物進(jìn)行減壓蒸發(fā)，得到白色固體，其可以使用沒有進(jìn)一步純化。
MS: ES(陽ve): 235 (M畫H).
ii) l-(3-氯-5-甲氧基苯基)曱磺酰胺
將步驟(i)的產(chǎn)物懸浮在乙腈(15 ml)和DMF(0.31 ml)中，然后滴加草酰 氯(0.34ml)?；旌衔飻嚢?小時(shí)然后升溫至45。C，進(jìn)一步加入DMF(0.31 ml) 和草酰氯(0.31 ml)?；旌衔锢^續(xù)加熱l小時(shí)，然后冷卻至室溫，在0。C滴加
曱醇氨(15ml)?；旌衔锷郎刂潦覝?，加入氨(lml),混合物攪拌16小時(shí)。 對(duì)混合物進(jìn)行減壓蒸發(fā)，殘余物懸浮在中，過濾。濾液用NaHC03水溶液 洗滌，干燥(Na2S04),減壓蒸發(fā)得到黃色油狀物(0.51 g)。
'H NMR DMSO國d6: 5 7,07 (2H， s)， 6.98 (1H， s), 6.94 (2H, s)， 4.32 (2H, s), 3.84 (3H, s).
iii) l-(3-氯-5-羥基苯基)曱磺酰氨
通過實(shí)施例14步驟(v)的方法，由步驟(ii)的產(chǎn)物制備小標(biāo)題化合物。 'H NMR DMSO畫d6: S 10.04 (1H, s)， 6.91 (3H, m), 6.83 (2H, m), 4.25 (2H,
iv) 1-{3-氯-5-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基}曱磺酰胺
通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由步驟(iii)的產(chǎn)物和2-氯-l-氟-4-曱石黃 ?；?苯制備標(biāo)題化合物。
'H NMRDMSO-d6: 5 8.17 (1H, s), 7.88 (1H， d), 7.34 (3H， m), 7.14 (1H， s): 6.92 (2H, s)， 4.35 (2H, s), 3.31 (3H, s),
MS:畫(-ve): 408 (M-H).
實(shí)施例25
2-(3-氯-5- {「2-氟-4-(苯磺?；?苯基1硫基}苯基)-N-(曱磺酰基)乙酰胺
i) (3-氯-5-羥基苯基)乙酸曱酯
向乙酰氯(5 ml)在曱醇(30 ml)中的預(yù)制溶液中，加入實(shí)施例11步驟(iv) 的產(chǎn)物(1.20 g)。溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。對(duì)混合物進(jìn)行減壓蒸發(fā)得到褐色油 狀物(1.70 g)。
ii) (3-氯-5-{[(二曱基氨基)硫代羰基]氧基}苯基)乙酸曱酯 將步驟(i)的產(chǎn)物(1.70g)、硫代氨曱酰氯(1.60g)，DMAP (0.103 g)、三乙
胺(2.40ml)在無水二氧六環(huán)(20ml)中的混合物在100。C攪拌15小時(shí)?；旌衔?用水稀釋，乙酸乙酯萃取，干燥(MgS04)減壓干燥成油狀物。油狀物用快 速柱色譜(洗脫液2:1乙醚/異己烷)純化，得到小標(biāo)題化合物(2.10g)。
& NMR CDC13:》7.18-7.16 (1H， m), 7.02-7.01 (1H, m)， 6.93-6.92 (1H， m), 3.70 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3,44 (3H, s), 3.32 (3H， s).
iii) (3-氯-5-巰基苯基)乙酸曱酯
將步驟(ii)的產(chǎn)物(2.10g)在十四烷(20ml)中的混合物加熱至200。C，持 續(xù)20小時(shí)。反應(yīng)混合物用快速柱色譜(洗脫液2:1乙醚/異己烷)純化，得 到小標(biāo)題化合物(1.68 g)。
'H NMR CDC13: $ 7.42-7.41 (1H, m), 7.31 (2H， s)， 3.69 (3H, s)， 3.53 (2H， s), 3.05 (6H， bm).
iv) (3-氯-5-巰基苯基)乙酸
將步驟(iii)的產(chǎn)物(1.68 g)溶于曱醇(10 ml)和2M NaOH (10 ml)中，在室 溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔镉?MHC1稀釋，乙酸乙酯萃取，干燥(MgS04),減壓 蒸發(fā)得到固體(1.60 g)。
'H NMR CDC13: ^ 7.32-7.31 (1H, s), 7.26 (1H， s)， 7.08-7.07 (1H， s), 3.56 (2H, s),2.9(lH, s).
v) 3,肛二氟苯基苯基石風(fēng)
將3，4-二氟苯胺(3.5 g)、乙腈(60 ml)、 二苯基二硫醚(6 g)和亞硝酸異戊 酯(8ml)裝入燒瓶中，并加熱至60。C，持續(xù)2小時(shí)，然后減壓濃縮。殘余物 經(jīng)快速柱色譜(洗脫液，異己烷)純化。將生成的產(chǎn)物(3,4-二氟苯基苯基砜) 溶于乙腈(60 ml)。加入水(IO ml)和過^e危酸氫鉀制劑(20 g)室溫?cái)嚢?2小時(shí)。 反應(yīng)混合物在乙醚/水之間分配，分離有機(jī)層，用水洗滌，然后干燥(MgS04) 和減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速柱色譜(洗脫液5-10%乙酸乙酯/異己烷)純化，得 到小標(biāo)題化合物(2.14g)。
'H麗R CDClrd6: 5 7.93 (2H， d)， 7.81-7.71 (2H， m)， 7.64-7.51 (3H, m)， 7.34-7.28 (1H， m). ")(3-氯-5-{[2-氟-4-(苯磺?；?苯基]硫基}苯基)乙酸 通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由步驟(iv)的產(chǎn)物和步驟(v)的產(chǎn)物制備 小標(biāo)題化合物。
'H NMR DMSO-d6: 12.51 (1H, s)， 8.00-7.91 (3H, m), 7.73-7.60 (4H, m), 7.49-7.29 (3H, m), 7.24-7.18 (1H, t)， 3.65 (2H, s). MS: APCI(-ve): 435 (M-H).
^)2-(3-氯-5_ {[2_氟-4_(苯磺酰基)苯基]硫基}苯基)-N-(曱磺?；?乙酰胺 通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由步驟(v)的產(chǎn)物和曱磺酰胺制備標(biāo)題 化合物。
'H畫R DMSO-d6: 11.93 (1H, s)， 8.00-7.92 (3H, m), 7.75-7.61 (4H， m), 7.52 (1H, s), 7.45 (1H， s), 7.39 (1H, s), 7.25-7.21 (1H, t), 3.73 (2H, s)， 3.21 (3H, s).
MS:MM(-ve): 512(M鄰. 實(shí)施例26
2-「3-(2-氯-4-『(4-氟芐基)磺?；鵯苯氧基卜5-(三氟曱基)苯基l-N-(曱磺酰 基)乙酰胺
i) [3-羥基-5_(三氟曱基)苯基]乙酸
通過實(shí)施例11步驟(i)至(iv)的方法，由3-氟-5-三氟曱基苯曱酸制備小 標(biāo)題化合物。
'H NMR DMSO-d6: d 7.02-6.83 (3H, m), 3.60 (2H, s).
(ii) [3-{2-氯-4-[(4-氟芐基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟曱基)苯基]乙酸 通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由步驟(i)的產(chǎn)物和實(shí)施例17步驟(i)的 產(chǎn)物制備小標(biāo)題化合物。
'H畫R DMSO-d6: S 7.92 (1H， d)， 7.61 (1H， dd)， 7.55 (1H, s), 7.35 (2H,
d)， 7.27 - 7.13 (5H， m)， 4.77 (2H, s), 3.76 (2H, s). MS:MM(-ve): 501 (M-H).
(iii) 2-[3-(2-氯-4-[(4-氟芐基)磺?；鵠苯氧基)-5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱 磺?；?乙酰胺
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由步驟(ii)的產(chǎn)物和曱磺酰胺制備標(biāo)題 化合物。
'H NMR DMSO-d6: 5 11.99 (1H， s)， 7.93 (1H, d), 7,61 (1H， d)， 7.55 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.34 (1H， s), 7.28 - 7.13 (5H, m), 4,78 (2H, s), 3.80 (2H, s), 3.23 (3H, s).
MS: MM(-ve): 578 (M鄰.
實(shí)施例27
2-「3-「2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基l-5-(三氟曱基)苯基l-N-(曱磺?；?乙酰<formula>formula see original document page 78</formula>(i) [3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]乙酸
將實(shí)施例26步驟(i)的產(chǎn)物(150mg)、2-氯-l-氟-4-(曱磺?；?苯(184mg) 和碳酸銫(442mg)在DMF(lml)中的溶液微波加熱至80。C,持續(xù)40分鐘。 冷卻混合物，用1MHC1稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，千燥 (MgS04)，減壓蒸發(fā)得到粗制的小標(biāo)題化合物(185mg),為油狀物。
'H畫R DMSO-d6: 5 12,52 (1H, s)， 8.17 (1H, d), 7.89 (1H, dd)， 7.56 (1H， s)， 7.42 (1H， s), 7.36 (1H, s), 7.26 (1H， d)， 3.76 (2H, s), 3.29 (3H, s).
(ii) 2-[3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱磺?；?乙
酰胺
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由步驟(ii)的產(chǎn)物和曱磺酰胺制備標(biāo)題 化合物。'H NMR DMSO-d6: S 8.15 (1H, d), 7.91 - 7.86 (1H， m), 7.50 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.26 (1H， d), 3.46 (2H, s), 3.29 (3H， s)， 2.78 (3H, s) MS: MM(隱ve): 484 (M陽H).
實(shí)施例28
2-「3-「2-氰基-4-〖苯磺酰基)苯氧基l-5-(三氟曱基)苯基l-N-(曱磺?；?乙<formula>formula see original document page 79</formula>(i) [3-[2-氰基-4-(苯磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]乙酸 通過實(shí)施例27步驟(ii)的方法，由實(shí)施例26步驟(i)的產(chǎn)物和實(shí)施例18
步驟(i)的產(chǎn)物制備小標(biāo)題化合物。
'H畫R DMSO-d6: 5 12.57 (1H， s)， 8.62 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.03 (2H， m), 7.76 - 7.61 (5H, m)， 7.54 (1H， s，)， 7.04 (1H， d), 3.77 (2H, s)
MS: MM(陽ve): 416 (M-C02H).
(ii) 2-[3-[2-氰基-4-(苯磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱磺?；? 乙酰胺
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由步驟(i)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
'H雨R DMSO-d6: S 8.62 (1H, s), 8.18 (1H, d)， 8,03 (2H, d), 7.73 (1H, t), 7.69 - 7,64 (4H， m), 7.52 (1H， s)， 7.06 (1H, d), 3.78 (2H， s)， 3.17 (3H， s). MS: MM(-ve): 537 (M-H)
實(shí)施例29
2_r3_「4—(乙磺?；?-2-(三氟甲基)苯氧基l-5-(三氟曱基)苯基l-N-(甲磺酰 基)乙酰胺
(i) [3-[4-(乙磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]乙酸 通過實(shí)施例27步驟(ii)的方法，由4-(乙磺酰基)-l-氟-2-(三氟曱基)苯制
備小標(biāo)題化合物。
'HNMRDMSO-d6: 5 8.20 (1H, s)， 8.14 (1H， d), 7.63 (1H, s), 7.54 (1H, s),
7.47 (1H, s)， 7.27 - 7.20 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.41 (2H， d), 1.13 (3H, t).
(ii) 2-[3-[4-(乙磺酰基)-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱磺 ?；?乙酰胺
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由步驟(i)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。 'H畫RDMSO-d6: S 8.22 (1H, d)， 8.16 (1H， m)， 7.63 (1H, s)， 7.58 (1H, s),
7.48 (1H， s)， 7.27 (1H, d), 3.83 (2H, s), 3.47 - 3.38 (2H, m), 3.24 (3H, s)， 1.15 (3H， t).
MS: MM(陽ve): 532 (M畫H).
實(shí)施例30
2-「3-「2-氰基-4-〖苯磺酰基)笨氧基1-5-〖三氟曱基)苯基l-N-〖乙磺?；?乙
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由實(shí)施例28步驟(i)的產(chǎn)物和乙石黃酰胺 制備標(biāo)題化合物。
'H畫RDMSO匿d6: 5 8.59 (1H, d)， 8.15 (1H, dd), 8.00 (2H, d), 7.72 - 7.58 (5H， m), 7.49 (1H， s), 7.02 (1H， d)， 3.78 (2H, s)， 3.36 - 3.22 (2H, m), 1.13 (3H， t) MS:MM(-ve): 551 (M-H)
買施例31
3-G-氯-5-r2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基l芐基W,2,4-。惡二唑-5(4H)-酮
(i) 2-(3-氯-5-曱氧基苯基)乙酰胺
將30。/。過氧化氫的水(10ml)溶液滴加至實(shí)施例14步驟(iv)的產(chǎn)物(2.0g) 和K2C03 (1.0 g)在DMSO (10 ml)中的水冷溶液中，保持溫度低于20°C 。加 入水(50ml)，過濾白色沉淀，用水洗滌(50ml)，干燥得到白色固體(1.4 g).
'H麗R DMSO畫d6: S 7.46 (1H, s), 6.89 (3H, s)， 6.80 (1H， s), 3.76 (3H， s), 3.34 (2H， s).
(ii) 2-(3-氯-5-羥基苯基)乙酰胺
通過實(shí)施例14步驟(v)的方法，由步驟(i)的產(chǎn)物和乙磺酰胺制備小標(biāo)題 化合物，得到白色固體(1.0g)。
NMR DMS0-d6: 5 9,81 (1H， s), 7.45 (1H, s), 6.89 (1H, s)， 6.73 (1H, s), 6.64 (2H, s), 3,34(2H， s).
(iii) 2-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]苯基}乙酰胺
通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由步驟(ii)的產(chǎn)物(l.O g)和2-氯-4-(乙石黃 ?；?-l-氟苯(1.2g)制備小標(biāo)題化合物，得到米色固體(1.5g)。 MS: ES(+ve): 388 (M+H).
(iv) {3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}乙腈 將步驟(iii)的產(chǎn)物(1.5 g)和曱磺酰氯(0.6ml)在吡啶(30ml)中的溶液在室
溫?cái)嚢?2小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)，在乙酸乙酯和水之間分配，有才幾層干燥 (MgS04),減壓蒸發(fā)，經(jīng)快速柱色譜(洗脫液2:1異己烷/乙酸乙S旨)純化，得 到灰白色固體(1.4 g)。
MS: MM(-ve): 368 (M-H).
(v)3-(3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]芐基卜l,2,4-碌-二唑-5(4H)-酮 向步驟(iv)的產(chǎn)物(100mg)在曱醇(2ml)中的溶液中，加入曱酸酰肼(50
mg)和K2C03 (50 mg),混合物加熱回流過夜，然后冷卻，減壓蒸發(fā)。殘余
物在乙酸乙酯和水之間分配，干燥有機(jī)層(MgS04)，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)RPHPLC
純化，得到白色固體。
NMR DMSO畫d6: S 8.28 (1H, s), 8.08 (1H, d)， 7.83 (1H， dd), 7.24 (2H，
d), 7.17 (1H， t)， 7.06 (1H, s), 4.10 (2H, s), 3.37 (2H, q), 1,13 (3H， t). MS: MM(+ve): 412 (M+H).
實(shí)施例32<formula>formula see original document page 82</formula>
5-r3"2-氯-4-「(3-氟苯曱基)磺?；鵯苯氣基卜5-(三氟曱基)芐基l-lH-四唑
(i) 2-氯-1-氟-4-[(3-氟芐基)磺酰基]苯
將3,4-二氟苯硫酚(1.0 g)、 1-(溴曱基)-3-氟苯(1.28 g)和碳酸鉀(0.94 g)在 DMF(10ml)中的溶液在室溫?cái)嚢柽^夜然后用水稀釋，用乙醚萃取，干燥有 ^L層(MgS04)，減壓蒸發(fā)。將得到的油狀物溶于DCM(10 ml)中，加入MCPBA (2.94 g)，在室溫?cái)嚢柽^夜。然后溶液用焦亞硫酸鈉水溶液和NaHC03水溶 液洗滌，干燥(MgS04)，減壓蒸發(fā)得到固體，用異己烷研磨得到小標(biāo)題化合 物(1.4g)，為白色固體。
'H NMR CDC13: S 7.53-7.39 (2H， m), 7.32-7.22 (2H, m), 7.09-7.03 (1H, m)， 6.卯畫6.86 (2H， m)， 4.30 (2H, s).
(ii) 5-[3-{2-氯-4-[(3-氟苯曱基)磺?；鵠苯氧基}-5-(三氟曱基)千基]-111-
四峻
通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由步驟(i)的產(chǎn)物和實(shí)施例23步驟(i)的 產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
'H薩R DMSO陽d6: S 7.94 (1H, d), 7.64-7.60 (2H， d), 7.41-7.35 (3H， m)， 7.25 (1H, d), 7.17 (1H, td), 7.07-7.03 (2H, m)， 4.82 (2H, s)， 4.45 (2H, s),
MS: MM(-ve): 525 (M鄰. 實(shí)施例33
5-「3_「4_(苯曱基磺?；鵙2-(三氟曱基)苯氣基l-5-(三氟曱基)芐基l-1 H-四
(i) 4-(苯曱基磺酰基)-1 -氟-2-(三氟曱基)苯
將3-三氟曱基-4-氟苯胺(2.0 g)、乙腈(30 ml)、 二千基二硫醚醚(3.02 g) 和亞硝基戊酯(1.5ml)裝入燒瓶中，加熱至60。C,持續(xù)2小時(shí)，然后減壓蒸 發(fā)。殘余物經(jīng)快速柱色譜(洗脫液異己烷)純化，將得到的油狀物溶于 DCM(40 ml),加入MCPBA(1.4 g)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物在DCM/ 焦亞硫酸鈉溶液之間分配，分離有機(jī)層，用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后干燥 (MgS04)和減壓蒸發(fā)。殘余物用異己烷研磨得到小標(biāo)題化合物(0.42 g)。
固R CDC13: S 7.80-7.77 (2H, m)， 7.39-7.25 (4H， m)， 7.10-7.07 (2H, d), 4,34 (2H, s),
(ii) 5-[3陽[4-(苯曱基磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)千 基]-lH-四唑
通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由步驟(i)的產(chǎn)物和實(shí)施例23步-驟(i)的 產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
'H麗R DMS0-d6: S 7.93-7.91 (2H, m)， 7.67 (1H, s)， 7.50 (2H, s), 7.36-7.29 (3H， m)， 7.24 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 4.78 (2H, s)， 4.47 (2H, s).
MS:MM(-ve): 541 (M-H).
實(shí)施例34
5"3-「2-氯-4-(乙磺?；?苯氣基l-5-曱基苯氧基llH-四唑
(i) 3-曱基_5-(11"1-四唑-5-基氧基)苯酚
向地衣酚(200 mg)在無水乙醚(3 ml)中的水冷溶液中，加入溴化氰(170 mg)，接著歷時(shí)5分鐘滴加三乙胺(0.22ml)。然后滴加疊氮化鈉(104 mg)在水 (lml)中的溶液，混合物升溫至室溫，攪拌1小時(shí)。然后加入NaHC03水溶 液，分離水層，酸化(1M HC1),然后用乙醚萃取。干燥有^L層(MgS04)， 減壓蒸發(fā)得到灰白色固體，其作為粗品直接使用不需要進(jìn)一步純化。
(ii) 5-(3-P-氯4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-曱基苯氧基卜lH-四唑 通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由步驟(i)的產(chǎn)物和2-氯-4-(乙磺?；?-1-
氟苯制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
'H畫R DMSO-d6: S 8.07 (1H， d), 7.83 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 6.99 (2H, d), 6.86 (1H, s), 3.36 (2H, q), 2.33 (3H, s)， 1,13 (3H, t). MS: MM(-ve): 393 (M-H).
實(shí)施例35
5-「3-「4-(曱磺酰基V2-(三氟曱基)苯氧基l-5-(三氟曱基)芐基l-lH-四唑
通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由實(shí)施例23步驟(i)的產(chǎn)物和l-氟-4-(曱 磺酰基)-2-(三氟曱基)苯制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
'H麗R DMSO-d6: 5 8.28 (1H, s), 8.18 (1H, dd), 7.67 (1H, s), 7.54 (2H, d)， 7.28 (1H, d), 4.45 (2H， s)， 3,32 (3H, s).
MS: MM(+ve): 465 (M+H).
實(shí)施例362-「3-「2-氯-4-(苯磺?；?苯氣基1-5-(三氟甲基)苯基l-N-(曱磺?；?乙酰
(i) [3-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]乙酸 通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由實(shí)施例26步驟(i)的產(chǎn)物和實(shí)施例16
步驟(i)的產(chǎn)物制備小標(biāo)題化合物。
'H NMR DMSO-d6: 5 8.17 (1H， s), 8.01-7.99 (2H, d), 7.91-7.88 (1H, d), 7.72-7.61 (3H, m) 7.50 (1H， s) 7.37-7.31 (2H, d)， 7.12-7.09 (1H, d), 3.57 (2H, s).
MS: ESI(畫ve) 425 (M-C02).
(ii) h[Ht氯4-(苯磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱磺?；?乙
酰胺
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由步驟(i)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。 'H NMR DMSO-d6: 5 8.18 (1H， d)， 8.03-8.01 (2H, d), 7.93-7.91 (1H, d), 7.74-7.34 (6H, m)， 7.17-7.15 (1H, d), 3.76 (2H， s)， 3.20 (3H, s). MS: MM(-ve): 546 (M鄰.
實(shí)施例37
2-r3-f2-氯-4-(苯磺?；?苯氧基l-5-(三氟曱基)苯基l-N-(乙磺?；?乙酰
通過買施例11步驟(vi)的方法，由買施例36步驟(i)的產(chǎn)物和乙石黃酰胺 制備標(biāo)題化合物。
'H NMR DMSO-d6: 5 8.19 (1H， s)， 8.02-8.00 (2H, d), 7.91-7.88 (1H， d)， 7.73-7.62 (3H， m), 7.50-7.30 (3H, m)， 7.15-7.13 (1H, d)， 3.42 (2H， s), 2.92-2.86 (2H, q), 0.98-0,95 (3H， t).
MS: MM(-ve): 560 (M畫H) 實(shí)施例38
2-「3-「2-氯-4-(乙磺酰基)苯氣基l-5-〖三氟曱基)苯基l-N-(乙磺?；?丙酰
(i) [3-曱氧基-5-(三氟曱基)苯基]乙酸曱酯
將實(shí)施例13步驟(iv)的產(chǎn)物(1.0g)溶于無水DMF(10ml)中，用碘曱烷 (0.6ml)和碳酸鉀(1.25g)處理。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔镉盟♂?， 用乙醚萃取，干燥(MgS04)，減壓蒸發(fā)得到油狀物。該油狀物經(jīng)快速柱色譜 (洗脫液2:1異己烷/乙醚)純化(1.30g).
JHNMRDMSO-d6: 7.13 (1H, s)， 7.04-7.01 (2H， d), 3.85 (3H， s)， 3.70 (3H, s), 3.65 (2H, s)
(ii) 2-[3-曱氧基-5-(三氟曱基)苯基]丙酸曱酯
在-78。C,向2.5M丁基鋰/己烷(2.51 ml)和二異丙胺(0.88 ml)/無水THF (30ml)的預(yù)制溶液中，加入步驟(i)的產(chǎn)物(1.3 g)。混合物保持在-78°C1小 時(shí)，然后加入碘曱烷(0.4 ml)?；旌衔锞徛郎刂潦覝剡^夜?；旌衔镉?M HC1稀釋，用乙醚萃取，干燥(MgS04)，減壓蒸發(fā)得到油狀物。油狀物經(jīng)快 速柱色譜(洗脫液2:1異己烷/乙醚)純化(0,8g)。
'H麗R DMSO-d6: 5 7.17-7.13 (1H, s), 7.02 (2H， s)， 3.84 (3H, s)， 3.74 (1H， q), 3.68 (3H, s), 1.52-1.50 (3H， d).
(m) 2-[3-羥基-5-(三氟曱基)苯基]丙酸
將步驟(ii)的產(chǎn)物(0.8 g)溶于水醋酸(20 ml)中，用48% HBr水溶液處理 (20ml)?；旌衔锛訜嶂?00。C持續(xù)16小時(shí)。冷卻混合物，用2MNaOH稀釋， 用乙酸乙酯萃取，干燥(MgS04)，減壓蒸發(fā)得到油狀物。油狀物經(jīng)RPHPLC 純化，得到無色油狀物(0.5g)。
MS: APCI(-ve): 233 (M-H).
(iv) 2-[3-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]丙酸 通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由步驟(iii)的產(chǎn)物和2-氯-4-(乙磺酰
基)-l-氟苯制備小標(biāo)題化合物，得到白色固體。
'H NMR DMSO-d6: S 8.20-8.19 (1H, s), 8.14-8.11 (1H， d)， 7,60 (1H， s)， 7.50-7.47 (2H， d), 7.26-7.21 (1H, d)， 3.85-3.80 (1H， q)， 3.43-3.38 (2H， q), 1.39-1.38 (3H, d), 1.15-U1 (3H， t).
MS: ESI(-ve) 425 (M-C02).
(v) 2-[3-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(乙磺酰基)丙
酰胺
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由步驟(iv)的產(chǎn)物和乙磺酰胺制備標(biāo)題 化合物。
'H NMR DMSO-d6: 5 7.86-7.83 (1H， d), 7.54-7.36 (4H， m)， 7.25-7.23 (1H, d), 3.88-3.83 (1H, q), 3.41-3.23 (4H， m)， 1.39-1.38 (3H， d)， 1.17-1.04 (6H， m). MS: MM(-ve): 526 (M隱H).
實(shí)施例39
2-r3-H2-氯-4-〖乙磺?；?苯基l硫基卜5-(三氟曱基)笨基l-N-〖乙磺?；? 乙酰胺
i) [3- {[(二曱氨基)硫代羰基]氧基} -5-(三氟曱基)苯基]乙酸 將實(shí)施例26步驟(i)的產(chǎn)物(0.5 g)、硫代氨曱酰氯(0.32 ml)、DMAP (0.026 g)、三乙胺(0.60 ml)在無水二氧六環(huán)(10 ml)中的混合物在100。C攪拌15小時(shí)。 混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgS04)，減壓蒸發(fā)得到油狀物。 油狀物經(jīng)快速柱色譜(洗脫液乙醚)純化，得到小標(biāo)題化合物(0.516 g).
NMR CDC13: ^ 7.42 (1H, s)， 7.26-7.23 (2H, m), 3.72 (5H, m), 3.44 (3H，
義s.
、'0
s),3.35(3H， s).
ii) [3-{[(二曱氨基)羰基]硫基}-5-(三氟曱基)苯基]乙酸 將步驟(i)的產(chǎn)物(0.51 g)在二苯醚(5 ml)中加熱至200。C持續(xù)20小時(shí)。反
應(yīng)混合物經(jīng)快速柱色譜(洗脫液DCM至乙醚)純化，得到小標(biāo)題化合物(0.49g)。
MS: APCI(+ve) 322 (M+H).
iii) [3-巰基-5_(三氟曱基)苯基]乙酸
將步驟(ii)的產(chǎn)物(0.49 g)溶于曱醇(10 ml)和2M NaOH (10 ml)中,在室 溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔镉?MHC1稀釋，乙酸乙酯萃取，干燥(MgS04),減壓 干燥得到固體(0.30g)。
應(yīng)R CDC13: $ 7.45 (1H， s), 7.32 (1H, s), 7.27-7.26 (1H, s)， 3.76-3.66 (2H, s), 2.91 (1H, s).
iv) [3-{[2-氯-4-(乙磺?；?笨基]硫基}-5-(三氟曱基)苯基]乙酸 通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由步驟(iii)的產(chǎn)物和2-氯-4-(乙磺酰
基)-l-氟苯合成小標(biāo)題化合物，得到白色固體。
'H NMR DMSO-d6: 7.97 (1H, s)， 7.81-7.79 (3H, d)， 7.73-7.69 (1H， d), 7.01-6.94 (1H, d), 3.63 (2H, s), 3.41-3.30 (2H, q), 1.19-1.06 (3H, t).
MS: APCI(-ve) 393 (M-C02).
v) 2-[3-([2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基)-5-(三氟曱基)苯基]-N-(乙磺?；? 乙酰胺
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由步驟(iv)的產(chǎn)物和乙磺酰胺制備標(biāo)題 化合物。
'H麗R DMSO-d6: 5 7.99-7.71 (5H， m), 7.03-6.99 (1H， d), 3.81 (2H， s), 3.37-3.26 (4H， m), 1.27-1.07 (6H， m). MS: MM(-ve): 528 (M-H).
實(shí)施例40
2-r34r2-氯-4-(乙磺酰基)苯基l硫基l-5-(三氟曱基)笨基l-N-(曱磺?；? 乙酰胺<formula>formula see original document page 89</formula>
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由實(shí)施例39步驟(iv)的產(chǎn)物和曱磺酰 胺制備標(biāo)題化合物。
NMR DMSO-d6: S 8.01-7,70 (5H, m), 7.04-7.00 (1H, d), 3.78 (2H， s), 3.37-3.31 (2H， q), 3.09 (3H， s)， 1.11-1.07 (3H， t).
MS:MM(-ve): 513 (M-H).
實(shí)施例41<formula>formula see original document page 89</formula>5-r3-「4-(苯曱基磺?；鵙2-氯苯氧基l-5-(三氟曱基)芐基l-lH-四唑
通過買施例14步驟(vi)的方法，由實(shí)施例23步驟(i)的產(chǎn)物和實(shí)施例22 步驟(i)的產(chǎn)物合成小標(biāo)題化合物，得到白色固體。
NMR DMSO陽d6: 5 7.卯(1H, s), 7.62 (2H, dd)， 7.39 (2H, d)， 7.35-7.29 (3H， m)， 7,25-7.19 (3H， m)， 4.76 (2H， s)， 4,44 (2H, s). MS: MM(+ve): 509 (M+H).
實(shí)施例42
N-〖叔丁基磺?；鵙2-f3-「2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基l-5-(三氟曱基)苯基l 乙酰胺
通過買施例11步驟(vi)的方法，由實(shí)施例28步驟(i)的產(chǎn)物和叔丁基磺
酰胺制備標(biāo)題化合物。
*H NMR DMSO-d6: 5 8.62 (1H, d)， 8.18 (lh, dd), 8.05-8.01 (2H， m) 7.75-7.70 (1H, m)， 7.69-7.62 (4H, m), 7.51 (1H， s)， 7.04 (1H, d), 3.77 (2H， s): 1.26 (9H, s).
JH NMR固SO-d6: 5 8.62 (1H， d), 8.18 (lh, dd), 8.05-8.01 (2H, m) 7.75-7.70 (1H, m), 7.69-7.62 (4H, m), 7.51 (1H, s)， 7.04 (1H, d), 3.77 (2H, s〉 1.26 (9H, s).
實(shí)施例43
2-「3-「2-氰基-4-〖苯磺?；?苯氧基l-5-(三氟曱基)苯基l-N-(異丙基磺?；? 乙酰胺
<formula>formula see original document page 90</formula>
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由實(shí)施例28步驟(i)的產(chǎn)物和異丙基磺 酰胺制備標(biāo)題化合物。
NMR DMSO畫d6: 5 8.62 (1H, d), 8.61 (1H, d), 8.17 (1H, dd), 8.04-8.00 (2H， m)， 7.75-7.70 (1H, m), 7.67-7.61 (4H， m), 7.49 (1H, s), 7.05 (1H, d)， 3.62 (2H, s), 3.48-3.40 (1H， m)， 1,12 (6H, d).
MS: MM(-ve): 565 (M鄰.
買施例44
5-(3-氯-5-f2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基l苯氧基VlH-四唑
<formula>formula see original document page 90</formula>
(i) 5-(3-氯巧-P-氯4-(乙磺?；?苯氧基]苯氧基)-lH-四唑 通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由3-氯-5-曱氧基苯酚和2-氯-4-(乙^ 基)-1 -氟苯制備'J、標(biāo)題化合物，得到黃色油狀物。
(ii) 3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯酚
通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由步驟(i)的產(chǎn)物制備小標(biāo)題化合物。 得到黃色油狀物。
MS: MM(腸ve): 345 (M-H).
(iii) 5-(3-氯-S-[2-氯4-(乙磺酰基)苯氧基]苯氧基卜lH-四唑 通過實(shí)施例34步驟(i)的方法，由步驟(ii)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，得到
的黃色油狀物經(jīng)RPHPLC純化，得到白色固體。
麗R DMSO-d6: S 8.08 (1H， d)， 7.85 (1H, dd)， 7.34 (1H, d), 7.27 (1H， t)， 7.12-7.08 (2H， m)， 3.37 (2H， q)， 1.13 (3H, t). MS:MM(陽ve): 413 (M-H).
實(shí)施例45
5-r3"2-氯-4-「(2-氟芐基)磺?；鵯苯氣基卜5-(三氟曱基〗芐基l-lH-四唑
(i) 2-氯-1-氟-4-
苯
如實(shí)施例32步驟(i)所述，制備小標(biāo)題化合物，不同的是使用3-氯-4-氟苯;f克酚和l-(溴曱基)-2-氟苯。
畫R CDC13: 5 7.71-7.68 (1H, m), 7.57-7.51 (1H， m), 7.39-7.32 (2H, m)， 7.27-7,15 (2H, m)， 6.98-6,92 (1H， m)， 4.41 (2H, s).
(ii) 5-[3-(2-氯-4-[(2-氟芐基)磺酰基]苯氧基)-5-(三氟曱基)芐基]-lH-四
口坐
通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由實(shí)施例23步驟(i)的產(chǎn)物和步驟(i)的 產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。
'H薩R DMSO-d6: S 7.91 (1H， d)， 7.64 (1H, dd)， 7.60 (1H， s)， 7.45-7.36 (3H, m), 7.35-7.25 (2H， m), 7.21-7.13 (2H, m)， 4.80 (2H, s)， 4.43 (2H, s).
MS: MM(+ve): 527 (M+H). 實(shí)施例46
5-r3-「4-(苯磺酰基V2-(三氟曱JO苯氧基l-5-(三氟曱基)爺基l-lH-四哇
(i) 1-氟-4-(苯磺?；?-2-(三氟曱基)苯
將4-氟-3-(三氟曱基)苯胺(5.0 g)、 二苯基二硫醚(6.0 g)和亞硝基戊酯(8 ml)在乙腈(60ml)中的混合物加熱至60。C,持續(xù)2小時(shí)，然后冷卻，減壓蒸 發(fā)。殘余物經(jīng)快速柱色譜(洗脫液異己烷)純化，然后溶于乙腈(60ml)和水(10 ml)中，加入過硫酸氫鉀制劑(20 g)，將混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)?；旌衔?在乙醚和水中萃取，干燥有機(jī)層(MgS04)，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速柱色譜 (洗脫液5至10%乙酸乙酯/異己烷)純化，得到小標(biāo)題化合物(2.14g)。
'H麗R DMSO-d6: 5 8.24-8.13 (2H, m), 7.95 (2H， d), 7.66-7.53 (3H， m), 7.32 (1H， t).
(ii) 5-[3-[4-(苯磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)芐基]-lH-四
口坐
通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由實(shí)施例23步驟(i)的產(chǎn)物和步驟(i)的 產(chǎn)物合成標(biāo)題化合物，得到白色固體。
'H麗R DMSO-d6: 5 8.27 (1H, s)， 8.22 (1H， dd)， 8.06-8.04 (2H， m), 7.75-7.64 (4H， m), 7.56 (1H, s), 7.52 (1H, s)， 7.20 (1H, d), 4.40 (2H， s).
MS: MM(+ve): 529 (M+H).
實(shí)施例47
5-(曱磺?；鵙2-r3-nH-四唑-5-基曱基)-5-(三氟曱基)苯氧基l苯曱腈(i) 2-氯-5-(曱磺酰基)苯曱腈
通過實(shí)施例46步驟(i)的方法，由5-氨基-2-氯苯曱腈和二曱基二硫醚制 備小標(biāo)題化合物。
H麗RCDCl3-d6: 5 8.26 (1H， s), 8.09 (1H, d)， 7.76 (1H, d), 3.1 (3H， s).
(ii) 5-(曱磺酰基)-2-[3-(lH-四唑-5-基曱基)-5-(三氟曱基)笨氧基]苯曱腈 通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由實(shí)施例23步驟(i)的產(chǎn)物和2-氯-1-
氟_4_(曱磺酰基)苯合成標(biāo)題化合物。
'H NMR DMSO-d6: S 8.50 (1H， d), 8,14 (1H, dd), 7.71 (2H, d)， 7.61 (1H， s)， 7.16 (1H, d)， 4.47 (2H， s), 3.29 (3H, s). MS: MM(-ve): 422 (M-H).
實(shí)施例48
2-「3-「2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基l-5-(三氟曱基)苯基l-N-「a2,2-三氟乙基)
磺?；鵯乙酰胺
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由實(shí)施例27步驟(i)的產(chǎn)物和2,2,2-三 氟乙磺酰胺制備標(biāo)題化合物。
'H NMR DMSO-d6: 5 8.18 (1H， d)， 7.90 (1H, dd), 7.54 (1H, s)， 7.47 (1H， s), 7.34 (1H, s), 7.26 (1H， d), 4.74 (2H, q), 3.83 (2H, s), 3.29 (3H, s).
MS: MM(-ve): 552 (M-H).
實(shí)施例49
5-「3-「2-氯-4-(曱磺酰基)苯氣基l-5-(三氟曱基)芐基l-1 H-四唑
通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由實(shí)施例23步驟(i)的產(chǎn)物和2-氯-1-氟_4_(曱磺?；?苯合成標(biāo)題化合物。
NMR DMSO-d6: 5 8.17 (1H, d), 7.89 (1H, dd)， 7,60 (1H， s)， 7.45 (1H, s), 7.42 (1H， s), 7.28 (1H， d), 4.41 (2H， s)， 3.30 (3H， s). MS: MM(+ve): 433 (M+H).
實(shí)施例50
2-W3-氯-4-r3-(lH-四唑-5-基曱基V5-(三氟曱基)苯氧基l苯基P黃?；? 曱基l吡咬
(i) 2-{[(3-氯_4-氟苯基)硫基]曱基}吡啶
向3-氯-4-氟苯硫酚(3.0 g)和碳酸銫(12.0 g)在DMF (50 ml)中的攪拌懸 浮液中，加入2-氯曱基吡啶鹽酸鹽(3.03 g)，混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混 合物傾入水中，乙醚萃取，乙醚萃取物洗滌(鹽水)，干燥(MgS04)，減壓蒸 發(fā)得到綠色油狀物(4.0 g)。
NMR DMSO-d6: 5 8.48 (1H, d), 7.74 (1H, td), 7.62-7.58 (1H， m), 7.43-7,32 (3H, m), 7.26 (1H， ddd), 4.36 (2H， s).
(ii) 2-{[(3-氯_4-氟苯基)磺?；鵠曱基}吡啶
向步驟(i)的產(chǎn)物(2.0 g)在DCM(50 ml)中的溶液中，加入TFA(0.59 ml)。 然后將MCPBA (6.6 g)分批加至溶液中，接著進(jìn)一步加入DCM(20 ml)。混 合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入DCM(150 ml)，用NaHC03水溶液，然 后鹽水洗滌混合物。干燥有機(jī)層(MgS04)，減壓蒸發(fā)，殘余物經(jīng)快速柱色i普 (洗脫液1:1異己烷/乙酸乙酯至10%乙醇/DCM)純化，得到白色固體產(chǎn)物
(1.3 g)。
NMR DMSO畫d6: S 8.42 (1H， ddd), 7.92 (1H， dd), 7.81 (1H, td)， 7.70-7.61 (2H, m)， 7.40 (1H， d), 7,34 (1H, ddd), 4.92 (2H, s).
(iii) [3-{2-氯-4-[(吡啶-2-基曱基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟曱基)苯基]乙
酸
如實(shí)施例14步驟(vi)所述，制備小標(biāo)題化合物，不同的是使用實(shí)施例 23步驟(i)的產(chǎn)物和步驟(ii)的產(chǎn)物。
'H NMR DMSO-d6: 5 8.43 (1H， dd)， 7.89 (1H, d)， 7.81 (1H， td), 7.62 (1H, d), 7.59 (1H， d)， 7,43-7.33 (4H, m)， 7.21 (1H， d), 4.91 (2H, s), 4.41 (2H, s).
MS:MM+ve510(M+H).
實(shí)施例51
5-r3-「4-(曱磺?；?-3-(三氟曱基)苯氧基l-5-(三氟曱基)芐基l-lH-四唑
(i) 4-氟-3-(三氟曱基)苯氧基曱基砜
通過實(shí)施例33步驟(i)的方法，由4-氟-2-(三氟曱基)苯胺和二曱基二石克 醚制備小標(biāo)題化合物。
'H麗R CDCl3-d6: S 8.22 (2H, d), 7.44 (1H, t), 3.1 (3H, s).
(ii) 5-[3-[4-(曱磺?；?-3-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)芐基]-1H-四
峻
如實(shí)施例14步驟(vi)所述，制備小標(biāo)題化合物，不同的是使用實(shí)施例 23步驟(i)的產(chǎn)物和步驟(i)的產(chǎn)物。
'H麗RDMSO-d6: 5 8.22 (1H, d), 7.66 (2H, s), 7.57 (1H, s)， 7.51 (1H, s)， 7.44 (1H, dd), 4.42 (2H, s), 3.29 (3H， s).
MS: MM+ve 467 (M+H).
實(shí)施例52
2-〖4-氯-2" 「2-氯-3-(曱磺?；?苯基1氨基1笨氣基VN-(曱磺酰基)乙酰胺
<formula>formula see original document page 96</formula>
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由(4-氯-2-{[2-氯-4-(曱磺酰基)苯基]氨 基}苯氧基)乙酸(WO2005018529)和曱磺酰胺制備標(biāo)題化合物。
'H畫R DMSO-d6: 5 11.99 (1H, s)， 7.95 (1H， s), 7.88 (1H, d)， 7,64 (1H, dd), 7.36 (1H, d)， 7.23 (1H, dd), 7.05 (1H, d)， 6.99 (1H， d), 4.77 (2H, s), 3.24 (3H， s), 3.18(3H， s).
MS:畫(+ve): 467 (M+H).
實(shí)施例53
2- {2-「2-氯-3-(曱磺?；?節(jié)基1-4-氟苯氧基} -N-(曱磺?；?乙酰胺<formula>formula see original document page 96</formula>(i) 2-氯-1 -(5-氟-2-曱氧基芐基)-3-(曱磺酰基)苯
將1-(溴曱基)-2-氯-3-(曱磺?；?苯(1.0 g)和(5-氟-2-曱氧基苯基)硼酸 (0.6 g)在二氧六環(huán)(20 ml)中的溶液用雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II) (0.13 g)和 氟化銫(1.13g)處理，加熱至80。C持續(xù)1小時(shí)?；旌衔镉盟♂?，乙醚萃取， 干燥有機(jī)層(MgS04)，減壓蒸發(fā)得到油狀物，該油狀物經(jīng)快速柱色語(洗脫 液2:1乙醚/異己烷)純化，得到白色固體(0.9g)。
MS: APCI(-ve): 327 CM隱H).
(ii) 2-[2-氯-3-(曱磺?；?千基]-4-氟苯酚
將步驟(i)的產(chǎn)物在48。/。 HBr水溶液(20 ml)中的混合物用乙酸(5 ml)處 理，加熱至IOO'C持續(xù)8小時(shí)。對(duì)混合物進(jìn)行減壓蒸發(fā)得到奶油色固體(0.77g)。
/
o=s=o
/
o=s=o
HN、 ，o
c-
了
o o-
(iii) {2-[2-氯-3-(曱磺?；?芐基]-4-氟苯氧基}乙酸 將步驟(ii)的產(chǎn)物(0.2 g)、溴代乙酸叔丁酯(O.IO ml)和K2C03 (0.09 g)在
DMF (10 ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)然后加入水，混合物用乙酸乙酯 萃取。干燥有機(jī)層(MgS04),減壓蒸發(fā)得到油狀物，其溶于1:1 TFA/DCM(20 ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。對(duì)混合物進(jìn)行減壓蒸發(fā)，得到的油狀物經(jīng)RPHPLC 得到小標(biāo)題化合物(0.18g)，為白色固體。 MS:APCI(-ve):371 (M-H).
(iv) 2-卩-[2-氯-3-(曱磺?；?千基]-4-氟苯氧基)-N-曱磺?；?乙酰胺 通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由步驟(iii)的產(chǎn)物和曱磺酰胺制備標(biāo)題
化合物。
'H NMR DMSO-d6: 5 12.01 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.81 (1H, d)， 7.48 (1H, d)， 7.10 (1H， t)， 6.96-6.92 (2H, m), 4.72 (2H, s)， 4.17 (2H, s), 3.25 (6H， s). MS: MM(陽ve): 448 (M-H).
實(shí)施例54
2-「3-「2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基l-5-(三氟曱基)苯基l-N-(乙磺酰基)乙酰
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由實(shí)施例27步驟(i)的產(chǎn)物和乙磺酰胺 制備標(biāo)題化合物。
'H固R DMSO-d6: 5 8.16 (1H, s), 7.90-7.87 (1H, d), 7.53-7.25 (4H, m), 3.64 (2H, s), 3.29 (3H, s)， 3.18-3.12 (2H, q), 1.12-1.08 (3H， t). MS: MM(-ve): 498 (M畫H).
實(shí)施例55
2-「3-「2-氯-4-〖曱磺?；?苯氧基l-5-(三氟曱基)苯基l-N-(丙基磺?；?乙
酰胺
基l乙酰胺
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由實(shí)施例27步驟(i)的嚴(yán)物和N-丙基磺-酰胺制備標(biāo)題化合物。
'H NMR DMS0-d6: S 8.15-8.14 (1H, s)， 7.88-7.86 (1H， d), 7.51 (1H, s)， 7.41 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.25-7.23 (1H, d), 3.70 (2H， s)， 3.27-3.09 (5H, m), 1.64-1.55 (2H， m), 0,91-0.88 (3H， t).
MS: MM(+ve): 514 (M+H).
實(shí)施例56
N-(苯曱基磺酰基V2-「3-「2-氯-4-(曱磺?；?苯氣基l-5-(三氟曱基)苯基l
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由實(shí)施例27步驟(i)的產(chǎn)物和1-苯基甲 》黃酰胺制備標(biāo)題化合物。
'H麗R DMSO-d6: 5 8.17 (1H, s)， 7.91-7.88 (1H， d), 7,52-7.37 (2H, d)， 7.34-7.18 (7H， m), 4.57 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.32 (3H, s).
MS: MM(+ve): 560 (M+H).
實(shí)施例57
N-(乙磺?；鵙2-「3-「4-(曱磺酰基)-2-(三氟曱基)苯氧基l-5-(三氟甲基)苯(i) [3-[4-(曱磺?；?-2_(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]乙酸 通過實(shí)施例14步驟(vi)的方法，由實(shí)施例26步驟(i)的產(chǎn)物和l-氟-4-(曱
磺酰基)-2-(三氟曱基)苯制備小標(biāo)題化合物。產(chǎn)物作為粗品直接使用不需要 進(jìn)一步純化或表征。
(ii) N-(乙磺?；?-2-[3-[4-(甲磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基) 苯基]乙酰胺
過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由步驟(i)的產(chǎn)物和乙磺酰胺制備標(biāo)題化 合物。
'H麗R DMSO-d6: 5 8.27 (1H, s), 8.20-8.18 (1H， d), 7.60-7,43 (3H， m)， 7.27-7.24 (1H， d), 3.69 (2H， s), 3.31 (3H， s)， 3.22-3.16 (2H， q), 1.13-1.06 (3H, t). MS: MM(-ve): 534 (M-H).
實(shí)施例58
2j3-f4-(曱磺?；鵙2-(三氟曱基)苯氧基l-5-(三氟曱基)苯基l-N-(丙基磺
?；?乙酰胺
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由實(shí)施例57步驟(i)的產(chǎn)物和N-丙基磺 酰胺制備標(biāo)題化合物。
'H畫R DMSO畫d6: 5 8.25 (1H, s), 8.18-8.15 (1H, d)， 7.59-7.42 (3H, m), 7.24-7.22 (1H, d), 3.77 (2H, s), 3.29-3.25 (5H, m)， 1.66-1.57 (2H， q), 0.92-0.89 (3H， t).
MS: MM(-ve): 546 (M-H).
<formula>formula see original document page 99</formula>實(shí)施例59
2-f5-f2-氯-4-(乙磧?；?苯氧基l聯(lián)笨-3-基i-N-(乙磺?；?乙酰胺
(i) 3-溴-5-曱氧基苯曱腈
向3-氟-5-溴苯曱腈(5.0g)在DMPU(20ml)中的攪拌溶液中，加入曱醇 鈉(2.02 g)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)用水稀釋，過濾出所形成的固體，用 水洗滌，然后真空干燥得到小標(biāo)題化合物(5.10g)。
'H NMR DMSO-d6:》7.39-7.38 (1H， s), 7.30-7.26 (1H, m), 7.11 (1H， s)， 3.83 (3H, s).
(ii) 3-溴-5-曱氧基苯曱酸
將步驟(i)的產(chǎn)物(5.10g)溶于曱醇(20ml)和6NNaOH(20ml)中，加熱回流 6小時(shí)?；旌衔镉?MHC1稀釋，乙S吏乙酯萃取，干燥(MgS04)減壓蒸發(fā)得 到白色固體(5.10g).
MS: APCI(-ve) 229 (M畫H).
(iii) (3-溴-5-曱氧基苯基)曱醇
在0°C ,向步驟(ii)的產(chǎn)物(5.1 g)在THF(50 ml)中的攪拌溶液中滴加氫化 鋰鋁(1M的THF溶液，22.07 ml)，在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)在2MHC1中淬滅， 乙醚萃取，干燥(MgS04)，減壓蒸發(fā)得到油狀物，該油狀物經(jīng)快速柱色譜(洗 脫液1:1異己烷/乙醚)純化，得到小標(biāo)題化合物(5.38 g).
'H麗R CDC13: S 7.08 (1H, s)， 6.96-6.91 (1H, s), 6.83-6.81 (1H, s), 4.62 (2H， s), 3.79 (3H， s).
(iv) (3-溴-5-曱氧基苯基)乙腈
將步驟(iii)的產(chǎn)物(5.38 g)溶于無水DCM(50 ml)中，加入無水DMF (2.3 ml),接著加入亞硫酰氯(2.17 ml)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后用碳酸
氫鈉水溶液稀釋，用DCM萃取，干燥(MgS04),減壓蒸發(fā)得到油狀物。油 狀物溶于DMF (20 ml),加入氰化鈉(1.30 g),在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合 物用水稀釋，用乙醚萃取，干燥(MgS04),減壓蒸發(fā)。殘余物通快速柱色i普 (洗脫液1:2乙醚/異己烷)純化，得到小標(biāo)題化合物(4.50 g)。
'H NMR CDC13: $ 7.07-7.02 (2H, m), 6.81 (1H, s)， 3.83 (3H, s), 3.70 (2H，s).
(v) (3-溴-5-羥基苯基)乙酸
將步驟(iv)的產(chǎn)物(4.5 g)在冰醋酸(30 ml)中的溶液用48%HBr水溶液 (30ml)處理，加熱至100。C，持續(xù)24小時(shí)。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之 間分配，分離有機(jī)層然后干燥(MgS04)和減壓蒸發(fā)得到褐色固體，其用乙醚 /異己烷研磨(4.24g)。
MS: APCI(-ve) 229/231 (M-H).
(vi) {3-溴-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
如實(shí)施例14步驟(vi)所述，制備小標(biāo)題化合物，不同的是使用步驟(v) 的產(chǎn)物和2-氯-4-(乙磺?；?-l-氟苯。
'H NMR DMSO-d6: 8.08-8.07 (1H, s), 7.84-7.81 (1H, d), 7.38-7.20 (3H, m)， 7.07 (1H， s), 3.59 (2H, s)， 3.39-3.34 (2H， q), 1.14-1.07 (3H， t).
MS: APCI(-ve) 431/433 (M-H).
(vii) {5-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]聯(lián)苯-3-基}乙酸 將步驟(vi)的產(chǎn)物(0.45 g)、苯基硼酸(0.190g)、碳酸鈉(0.44 g)和雙(二苯
基膦)二茂鐵鈀(n) (0.04 g)在無水二氧六環(huán)(20 ml)中的混合物加熱至80°C 持續(xù)20小時(shí)?；旌衔镉?MHC1稀釋，乙酸乙酯萃取，干燥(MgS04),減壓 蒸發(fā)得到油狀物，該油狀物經(jīng)RPHPLC純化，得到奶油色固體。
'H麗R DMSO-d6: 5 8.07 (1H, s)， 7.82-7,79 (1H, d)， 7.69-7.66 (2H， d)， 7.50-7.35 (5H, m), 7.18-7,06 (2H, m)， 3.69 (2H， s), 3.39-3.31 (2H， q), 1.14-1.09 (3H, t).
MS: MM-ve 385 (M-C02).
(viii) 2-{5-[2-氯-4-(乙磺?；?笨氧基]聯(lián)苯-3-基)-N-(乙磺?；?乙酰胺
步驟(vii)的產(chǎn)物(0.27 g)在無水THF (10 ml)中的溶液用CDI (0.10 g)處 理，加熱至60。C持續(xù)1小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，加入乙石黃酰胺(0.07 g)， 混合物室溫?cái)嚢?0分鐘加入DBU (0.09 ml)。 1小時(shí)后混合物用2M HC1稀 釋，乙酸乙酯萃取，干燥有機(jī)層(MgS04)，減壓蒸發(fā)得到油狀物。油狀物溶 于曱醇(20ml)和乙酰氯(5ml)的溶液，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)礙-到油狀物。油狀物經(jīng)RPHPLC純化，得到白色固體(0.02g)。
'HNMRDMSO-d6: 5 8.08-8.06 (1H， m), 7.83-7.37 (8H， m), 7.19-7.12 (1H: d), 6.95 (1H, s), 3.70 (2H, s), 3.38-3.26 (4H, m), 1.16-1.08 (6H, m).
MS: MM(+ve): 522 (M+H).
實(shí)施例60
1-(14「3-「2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基1-5-(三氟曱基)苯基1乙?；鶀氮雜環(huán)
隱3H-p比哇-3陽酮
丁烷-3-基)-lH-咪唑<formula>formula see original document page 102</formula>
通過實(shí)施例11步驟(vi)的方法，由實(shí)施例27步驟(i)的產(chǎn)物和1-氮雜環(huán) 丁烷-3-基-1 H-咪唑制備標(biāo)題化合物。
'H固R DMSO畫d6: 5 9.30 (1H， s), 8.18 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.77 (1H, s)， 7.53 (1H, s)， 7.44 (1H, s)， 7.33 (1H, s), 7.26 (1H, d), 5.37 (1H, m), 4.73 (1H, t), 4.48 (1H, dd), 4.39 (1H, t), 4.18 (1H, dd), 3.66 (2H, m)， 3.30 (3H， s).
MS: MM(+ve): 514 (M+H). 實(shí)施例61
4-「3-「2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基l-5-(三氟曱基)苯基l-l-甲基-l,2-二氫
(i) (2Z)-2-[3-[2-氯4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-3-(三曱基氨 基)丙烯酸曱酯
在0°C ,向?qū)嵤├?7步驟(i)的產(chǎn)物(340 mg)在DCM(5 ml)中的溶液中， 加入草酰氯(0.25ml),接著加入DMF(l滴)。溶液升溫至室溫，加入曱醇(5 ml)。攪拌1小時(shí)后對(duì)混合物進(jìn)行減壓蒸發(fā)，將殘余物吸收至THF(2ml)中。 力口入叔丁氧基-雙(二曱基氨基)曱烷(0.2 ml),混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然 后減壓蒸發(fā)。
MS: MM(+ve): 478 (M+H).
(ii) 4-[3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-l-曱基-l,2-二氫 -3H-p比唑-3-酉同
將步驟(i)的產(chǎn)物吸收至乙醇(3.5ml)中，加入曱基肼(0.15 ml)。混合物 力口熱至8(TC持續(xù)2h,冷卻，然后減壓蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，其經(jīng)RPHPLC 純化，得到白色固體(20mg)。
'H畫R DMS0-d6: 5 10.69 (1H, s), 8.16 (1H, d)， 8.14 (1H, s)， 7.90 (1H, s): 7.87 (1H， dd), 7,67 (1H, s), 7.25 (1H, d)， 7.22 (1H， s)， 3.65 (3H， s)， 3.29 (3H, s).
MS: MM(-ve): 445 (M-H).
實(shí)施例62
2-0-氯-5-r4-〖曱磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基l苯基卜N-「(三氟曱基)磺酰 基l乙酰胺<formula>formula see original document page 103</formula>
(i) {3-氯-5-[4-(曱磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]苯基}乙酸
通過實(shí)施例11步驟(v)的方法，由實(shí)施例11步驟(iv)的產(chǎn)物和l-氟-4-(曱 磺?；?-2-(三氟曱基)苯制備小標(biāo)題化合物。
!HNMRDMSO-d6: 5 8.24-8.15 (2H， m)， 7,27-7.16 (3H， m), 7.05 (1H, s), 3.54 (2H， s)， 3.46 (2H, q), 1.15-1.06 (3H, t). MS: ESI-ve 377 (M-C02).
(ii) 2-{3-氯-5-[4-(曱磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]苯基)-N-[(三氟曱基) 磺?；鵠乙酰胺
步驟(i)的產(chǎn)物(40 mg)和1，1，1-三氟曱磺酰胺(42 mg)在DCM(2 ml)中的 溶液用Hunigs堿處理，然后用HATU處理，混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。混合 物用1M HC1稀釋，DCM層直接通過瓦里安(Varian) NH2柱(用MeCN然 后20% TFA/MeCN洗脫)。濃縮酸級(jí)分，殘余物經(jīng)RPHPLC純化，得到標(biāo)題 化合物(22mg)，為白色固體。
'H NMR DMSO-d6: 5 8.17 (1H， d)， 8.11 (1H， dd), 7.27 (1H， s), 7.14-7.21 (3H, m), 3.47 (2H， s)， 3.40 (2H， q)， U3 (3H， t).
MS:固-ve 377 (M-H).
實(shí)施例63
5-「3-[4-(曱磺?；?-2-(三氟曱基)芳基l-5-(三氟甲基)苯氧基l- 1H-四唑
(i) 1-(溴曱基)_3-曱氧基-5-(三氟曱基)苯基
通過實(shí)施例11步驟(i)至(iii)的方法，由3-氟-5-三氟曱基苯曱酸制備小 標(biāo)題化合物。
'H畫R DMSO-d6: 5 7.45 (2H, m)， 7.18-7.05 (1H， m), 4.48 (2H， s)， 3.83 (3H, s).
(ii) 2-氯-1-[3-曱氧基-5-(三氟曱基)芐基]-4-(甲磺?；?苯 將步驟(i)的產(chǎn)物(670mg)、 [2-氯-4-(曱硫基)苯基]硼酸(506mg)、氟化銫(785 mg)和(l，l，-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(II) (100 mg)在二氧六環(huán)(30 ml)中的混合物加熱至70°C持續(xù)8小時(shí)。加入水，混合物用EtOAc萃取， 干燥有機(jī)層(MgS04),減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速柱色譜(洗脫液異己烷然后 EtOAc)純化，得到黃色油狀物，其溶于DCM(50 ml)，分批加入mCPBA (900 mg)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用焦亞石克酸鈉水溶液然后NaHC03水溶液洗;條， 干燥有機(jī)層(MgS04)，得到黃色油狀物(600mg)。 MS: MM-ve 377 (M-H).
(iii) 3-[2-氯-4-(曱磺?；?芐基]-5-(三氟曱基)苯酚
在0°C,向步驟(ii)的產(chǎn)物(600 mg)在DCM(25 ml)中的溶液中滴加三溴 化硼(3.2 ml， 1M的DCM溶液)。室溫?cái)嚢柽^夜后加入水，干燥有才幾層 (MgS04),減壓蒸發(fā)得到黃色油狀物(510 mg)。
MS: MM-ve 363 (M隱H).
(iv) 5-[3-[4-(曱磺?；?_2-(三氟曱基)千基]-5-(三氟曱基)苯氧基]-1H-四
口坐
通過實(shí)施例34步驟(i)的方法，由步驟(iii)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。經(jīng) RPHPLC純化，得到白色固體(42 mg)。
'H畫R DMSO-d6: 5 8.01 (1H, s)， 7.88 (1H， d), 7.70 (2H, d)， 7.57 (2H， d), 4.33 (2H， s), 3.28 (3H， s).
MS:MM-ve 433 (M鄰，
實(shí)施例64<formula>formula see original document page 105</formula>
2"3-氯-5-「2-氯-4-(4-氟苯曱酰基)苯氧基l苯基VN-「(Z2,2-三氟乙基)磺 ?；鵯乙酰胺
(i) (3-氯-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲酮
通過實(shí)施例20步驟(i)的方法，由4-氟苯制備小標(biāo)題化合物。
'H畫R CDC13-d6: S 7.88-7.78 (3H， m), 7.57-7.53 (1H, m)， 7.29-7,15 (3H，m).
(ii) {3-氯-5-[2-氯-4-(4-氟芐基)苯氧基]苯基}乙酸
如實(shí)施例2步驟(iii)所述，制備標(biāo)題化合物，不同的是使用實(shí)施例14 步驟(vi)的產(chǎn)物和步驟(i)的產(chǎn)物。
'H NMR DMSO-d6: 5 7.92-7.84 (3H, m), 7.72-7.69 (1H， d), 7.44-7.39 (2H， m), 7.21-7.17 (2H, m), 7.10-7.08 (1H, m)， 7.00 (1H， s), 3.55 (2H, s).
MS: APCI+ve 373 (M-C02).
(iii) 2-{3-氯-5-[2-氯-4-(4-氟苯曱?；?苯氧基]苯基}-^[(2,2,2-三氟乙基) 磺酰基]乙酰胺
通過實(shí)施例62步驟(ii)的方法，由步驟(ii)的產(chǎn)物和2,2,2-三氟乙磺酰胺 制備標(biāo)題化合物。經(jīng)RPHPLC純化，得到白色固體(32mg)。
'HNMRDMSO畫d6: 5 7,93 (1H, d)， 7.89-7.85 (2H， m)， 7.71 (1H, dd), 7.41 (2H, t)， 7.22-7.20 (2H, m), 7,16 (1H, t), 7.00 (1H, s)， 4.65-4.58 (2H, m), 3.66 (2H，
s)
MS: MM-ve 562 CM-H). 實(shí)施例65
2畫r3-r2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基l-5-(三氟曱基)苯基l-N-(丙基磺?；? 乙酰胺<formula>formula see original document page 106</formula>通過實(shí)施例62步驟(ii)的方法，由實(shí)施例28步驟(i)的產(chǎn)物和N-丙基磺 酰胺制備標(biāo)題化合物。
'H畫R DMSO-d6: S 8.60 (1H， s), 8.19-8.13 (1H, m), 8.03-7.98 (2H, m)， 7.50 (1H, s), 7.03 (1H， dd), 7.72-7,60 (5H, m), 3.78 (2H, s), 3.32-3.24 (2H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 0.93-0.88 (3H, m).
MS: MM(-ve): 565 (M-H). 實(shí)施例66
2-f3-r2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基l-5-氟苯基LN-(丙基磺?；?乙酰胺
(i) 3-氟-5-曱氧基苯曱酸
通過實(shí)施例11步驟(i)的方法，由3，5-二氟-苯曱酸制備小標(biāo)題化合物。 MS: APCI-ve 169(M-H).
(ii) (3-氟-5-曱氧基苯基)曱醇
通過實(shí)施例11步驟(ii)的方法，由步驟(i)的產(chǎn)物制備小標(biāo)題化合物。 'H麗R CDCl3-d6: 5 6.68 (2H， m)， 6.53 (1H, m)， 4.67 (2H, d)， 3,8 (3H， s).
(iii) (3-氟-5-曱氧基苯基)乙腈
在0°C,向步驟(ii)的產(chǎn)物(0.95 ml)在DCM(20 ml)中的溶液中，加入亞 硫酰氯(0.95 ml)，然后攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用2M HC1洗滌，分離有 機(jī)層，干燥(MgS04),減壓蒸發(fā)。殘余物溶于DMF (10 ml)，并且加入氰化 鈉(0.3g)?；旌衔飻嚢?小時(shí)，然后在乙醚和水之間分配；分離有機(jī)層，然 后干燥(MgS04)，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速柱色語(洗脫液1:1乙醚/異己烷) 純化，得到小標(biāo)題化合物(0.47 g)。
'H NMR CDCl3-d6: 5 6,66 (3H， m), 3.81 (3H, s)， 3.70 (2H, s).
(iv) (3-氟-5_羥基苯基)乙酸
通過實(shí)施例11步驟(iv)的方法，由步驟(iii)的產(chǎn)物制備小標(biāo)題化合物。 'H畫R DMSO-d6: 5 12.10 (1H, s)， 9.79 (1H， s), 6.42 (3H， m)， 3.44 (2H,
(v) {3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5_氟苯基}乙酸
通過實(shí)施例11步驟(v)的方法，由步驟(iv)的產(chǎn)物和2-氯-4-(乙磺?；?-l-
氟苯制備小標(biāo)題化合物。
NMR DMS0-d6: 5 8.07 (1H, m)， 7.82 (1H, d)， 7.22 (1H, d), 7.03-6.89 (3H, m)， 3.58 (2H, s), 3.32 (2H, q), 1.12 (3H, t). MS: APCI-ve371 (M-H).
(vi) 2-(3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-氟苯基卜N-(丙基磺?；?乙酰胺 通過實(shí)施例62步驟(ii)的方法，由步驟(v)的產(chǎn)物和iV-丙基磺酰胺制備 標(biāo)題化合物。
'H畫RDMSO-d6: 5 11.86 (1H， s)， 8.09 (1H， d), 7.84 (1H, dd), 7.25 (1H， d)， 7.07-7.00 (2H， m), 6.91 (1H， s), 3,67 (2H， s), 3.37 (2H, q)， 3.31 (2H, m), 1.64 (2H， sextet), 1.13 (3H， t), 0.94 (3H, t).
MS: MM(-ve): 478 (M-H).
實(shí)施例67
5-[3-「2-氯-4-(異丙基磺酰基)苯氧基l-5-(三氟曱基)芐基l-lH-四唑
(i) 2-氯-l-氟-4-(異丙基磺?；?苯
通過實(shí)施例32步驟(i)的方法，由異丙基碘和3-氯-4-氟苯硫酚制備小標(biāo) 題化合物。
'H NMR CDCl3-d6: S 7.99-7.95 (1H, m)， 7.82-7.77 (1H, m)， 7.37-7.26 (1H， m)， 3.26-3.14 (1H, m), 1.33-1.30 (6H， d).
(ii) 5-[3-[2-氯-4-(異丙基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟曱基)芐基]-lH-四唑 如實(shí)施例14步驟(vi)所述，制備標(biāo)題化合物，不同的是使用實(shí)施例23
步驟(i)的產(chǎn)物和步驟(i)的產(chǎn)物。
"H畫R DMSO畫d6: S 8.04 (1H, s)， 7.82-7.78 (1H, d), 7.57 (1H， s)， 7.44-7.40 (2H, d)， 7.24-7.21 (1H, d)， 4.31 (2H, s), 3.56-3.47 (1H, m)， 1.19-1.17 (6H， d).
實(shí)施例68
243-氯-5-「2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基l苯基卜N-(丙基磺?；?乙酰胺 <formula>formula see original document page 109</formula>
通過實(shí)施例62步驟(ii)的方法，由實(shí)施例11步驟(v)的產(chǎn)物和7V-丙基磺 酰胺制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例69
2-{3-氯-5-「2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基l苯基VN-(乙磺?；?乙酰胺 <formula>formula see original document page 109</formula>
通過實(shí)施例62步驟(ii)的方法，由實(shí)施例11步驟(v)的產(chǎn)物和N-乙基磺 酰胺制備標(biāo)題化合物。
'H NMR DMSO-d6: 5 8.16 (1H， d)， 7.89 (1H, dd)， 7.27-7.25 (2H, m), 7.19 (1H, t), 7,02 (1H， t)， 3.66 (2H, s)， 3.26-3.25 (5H， m)， 1.16 (3H， t).
MS: MM(-ve): 464 (M鄰.
實(shí)施例70
2-(3-氯-5-「2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基l苯基VN-(異丁基磺?；?乙酰胺 <formula>formula see original document page 109</formula>
通過實(shí)施例62步驟(ii)的方法，由實(shí)施例11步驟(v)的產(chǎn)物和異丁基石黃 酰胺制備標(biāo)題化合物。'H NMR DMSO-d6: 5 11.94 (1H, s)， 8.18-8.17 (1H， s), 7,91-7.88 (1H, d)， 7.54 (1H， s), 7.46 (1H， s)， 7.33-7.26 (2H， m), 3.78 (2H， s), 3.29-3.25 (5H, m), 2.08-2.01 (1H， m)， 0.97-0.96 (6H， d).
MS: MM(-ve): 526 (M-H).
藥理學(xué)數(shù)據(jù)
配體結(jié)合測定PGD2購自Perkin Elmer Life Sciences,其比活性為100-210Ci/mmol。 所有其它化學(xué)物質(zhì)都為分析級(jí)的。
表達(dá)rhCRTh2/Ga16的HEK細(xì)胞按常規(guī)供養(yǎng)保存在DMEM中，所述 DMEM含有10。/。胎牛血清(HyClone)、 lmg/ml遺傳霉素、2mM L-谷氨酰胺 和1%非必需氨基酸。為了進(jìn)行膜制備，使粘連的轉(zhuǎn)染的HEK細(xì)胞在兩層 組織培養(yǎng)工廠(Fisher，目錄號(hào)為TKT-170-070E)中生長至融合。受體表達(dá)的 最高水平在培養(yǎng)的最后18小時(shí)，通過添加500mM 丁酸鈉來誘導(dǎo)受體表達(dá) 的最高水平。粘連的細(xì)胞用磷酸鹽緩沖液(PBS， 50ml/細(xì)胞工廠)洗滌一次， 然后通過向每個(gè)細(xì)胞工廠添加50ml冰冷的膜勻化緩沖液[20mM HEPES(pH 7.4)、 O.lmM二硫蘇糖醇、lmMEDTA、 O.lmM苯基曱基磺酰氟和100pg/ml 桿菌肽]來使粘連的細(xì)胞分開。細(xì)胞通過在4。C以220xg離心IO分鐘來，使 細(xì)胞沉淀沉積，將沉淀物其重新懸浮于在一半原始體積的新鮮膜勻化緩沖 液中，然后利用Polytron勻漿器來進(jìn)行破碎(2x20秒)，將試管始終保持在冰 中。未破碎的細(xì)胞通過在4°C以220xg離心10分鐘來除去未石皮石爭的細(xì)胞， 然后使膜級(jí)分通過在4°C以卯000xg離心30分鐘沉淀來沉積。就每個(gè)細(xì)胞 工廠而言，將最終的沉淀重新懸浮在4ml的膜勻化緩沖液中，然后測量蛋 白質(zhì)含量。將膜以合適等分試樣物的形式貯存在-80。C溫度。
所有測定都是在Corning透明白底96孔NBS板(Fisher)中進(jìn)行的。測 定前，將含有CRTh2的HEK細(xì)胞膜涂覆到SPA PVT WGA珠子(Amersham) 上。為了進(jìn)行涂覆，將膜與珠子(通常為25嗎膜蛋白/mg珠子)在4。C孵育 過夜，同時(shí)恒速攪拌。最佳涂覆濃度取決于每批膜。珠子通過離心(在4。C 以800xg離心7分鐘)使珠子來沉積，用測定緩沖液(50mM HEPES pH 7.4,含 有5mM氯化鎂)洗滌一次，最后將其重新懸浮在測定緩沖液中，珠子濃度 為10mg/ml。每份測定都含有20|il的6.25nM[3H]PGD2、 20)il膜飽和的SPAi朱子(二 者都在測定緩沖液中)和lOpl的化合物溶液或13,14-二氫-15-酮基前列腺素 D2(DK-PGD2,用于確定非特異性結(jié)合，Cayman Chemical Company)。
將化合物和DK-PGD2溶于DMSO中，然后在相同的溶劑中稀釋至100x 所需最終濃度。添加測定緩沖液，使DMSO的最終濃度為10%(化合物濃度 現(xiàn)在為10x所需最終濃度)，此為加至測定板中的溶液。將測定板在室溫孵 育2小時(shí)，然后在Wallac Microbeta液體閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)(l分鐘/孔)。
式(I)化合物具有小于(勺10pM的ICso值。具體地，實(shí)施例4化合物的 pICso值為6.80，實(shí)施例6化合物的pICso值為6.80,和實(shí)施例9化合物的 pICso值為6.85。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防由前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途其中Y為(1)選自O(shè)、N、S(O)n、O-CR1R2、CR1R2-O、N-CR1R2、CR1R2-N、S(O)n-CR1R2、CR1R2-S(O)n、CR1R2、CC、CR1CR2或CR1R2CR1R2，其中n＝0、1或2；和A和D獨(dú)立選自氫、鹵素、CN、OR3、S(O)nR3(其中n為0、1或2)、硝基、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基任選被鹵素原子取代，A和D還可以獨(dú)立表示具有0至3個(gè)獨(dú)立選自N、S和O的雜原子的五元或六元芳族環(huán)；E為O、S、NR3’或CH2；V為CN、氫、鹵素、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，所述C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；W為氫、鹵素、CN、SO2NR4R5、CONR4R5、SO2R6、COR4、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，所述C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；X為CN、氫、鹵素、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，所述C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；Z選自以下列表或其中G表示包含兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、S和O的雜原子的五元芳族雜環(huán)；R1和R2獨(dú)立表示氫原子、鹵素、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；或R1和R2一起可形成3-8元環(huán)，所述3-8元環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和NR3的原子，并且所述3-8元環(huán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代鹵素、C3-8環(huán)烷基或C1-3烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或C1-3烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；R3表示氫、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基任選被鹵素或NR4R5取代；R3’表示氫、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基任選被鹵素原子取代；R4和R5獨(dú)立地表示氫、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、CN、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基、OR3、NR7R8、芳基、雜芳基、S(O)nR9(其中n＝0、1或2)、CONR7R8、NR3COR10、SO2NR4R5和NR3SO2R9；或R4和R5與它們所連接的氮原子一起可形成3-8元飽和環(huán)，所述3-8元飽和環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N、S(O)n(其中n＝0、1或2)和NR3的原子，并且所述3-8元飽和環(huán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代鹵素、OR3、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；R6表示芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，其中所述芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基均任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基、OR3、CN、NR7R8、芳基、雜芳基、S(O)nR9(其中n＝0、1或2)、CONR7R8、NR3COR10、SO2NR4R5和NR3SO2R9；R7和R8獨(dú)立地表示氫、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；或R7和R8與它們所連接的氮原子一起可形成3-8元飽和環(huán)，所述3-8元飽和環(huán)任選被鹵素、C3-8環(huán)烷基或C1-3烷基取代；R9表示C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基任選被鹵素原子取代；R10表示氫、芳基、雜芳基、OR3、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，其中所述最后三個(gè)基團(tuán)任選被鹵素原子取代；R11和R12獨(dú)立地表示氫、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或C1-8烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或C1-8烷基任選被一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代鹵素原子、OR3、＝O或NR13R14；或R11和R12與它們所連接的氮原子一起可形成3-8元環(huán)，所述3-8元環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和NR3的原子，所述3-8元環(huán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代C3-8環(huán)烷基、C1-3烷基、鹵素、OR3或NR13R14；R13和R14獨(dú)立地表示氫、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、OR3、CN、S(O)nR9(其中n＝0、1或2)、CONR7R8、NR3COR10、SO2NR4R5和NR3SO2R9；或R13和R14與它們所連接的氮原子一起可形成5-10元不飽和雜芳基環(huán)，所述5-10元不飽和雜芳基環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N、S(O)n(其中n＝0、1或2)和NR3的原子，并且所述5-10元不飽和雜芳基環(huán)本身任選被鹵素、CN、S(O)nR9(其中n＝0、1或2)、OR3、C3-8環(huán)烷基或C1-3烷基取代；R15表示一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基氫、鹵素、CN、OR3、S(O)nR9(其中n＝0、1或2)、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基任選被鹵素原子取代；條件是·A和D不同時(shí)為氫；·V、W和X中的一個(gè)必須是不為氫的取代基，或Y為(2)鍵，并且A、D、V和X為如上所定義；E為O或S；W為SO2R6；Z表示其中G和R15如上所定義；條件是·R15取代基中的至少一個(gè)必須是羥基或相應(yīng)的互變異構(gòu)羰基取代基；·上述羥基或互變異構(gòu)羰基取代基中的至少一個(gè)必須是取代在相對(duì)于將Z連接至苯環(huán)的鍵Y的鄰位；和·E相對(duì)于Y以間位與苯環(huán)連接。
2. 權(quán)利要求l的用途，其中Y為0-CR'R2、 CR'R2或CR'R2CR'R2。
3. 權(quán)利要求1或2的用途，其中E為O或S。
4. 權(quán)利要求1至3的用途，其中A和D獨(dú)立地選自氫、鹵素、苯基或Q.3烷基，其中所述Q.3烷基任選被卣素原子取代。
5. 權(quán)利要求1至3的用途，其中A和D獨(dú)立地選自氬、卣素或Cw 烷基，其中所述Cw烷基任選被卣素原子取代。
6. 權(quán)利要求1至3的用途，其中A和D獨(dú)立地選自氫、卣素或CF3。
7. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的用途，其中A為氫時(shí)，則D為卣素或Cw烷基，其中所述C,.3烷基任選被卣素原子取代。
8. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的用途，其中當(dāng)D為氫時(shí)，則A為卣素、苯基或C,.3烷基，其中所述C,.3烷基任選被囟素原子取代。
9. 權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的用途，其中當(dāng)A為氫時(shí)，則D為自素或 CF3;當(dāng)D為氫時(shí)，則A為由素或CF3。
10. 權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的用途，其中Y為CR1112。
11.權(quán)利要求9或IO的用途，其中R'和J^都為氫。
12. 權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的用途，其中V為卣素、CN或d-J克基，其中所述C,.3烷基任選被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代。
13. 權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的用途，其中Z選自<formula>formula see original document page 6</formula>或<formula>formula see original document page 6</formula>
14.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的用途，其中Z選自<formula>formula see original document page 6</formula>或<formula>formula see original document page 6</formula>
15. 權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的用途，其中X為氫或CF3。
16. 權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的用途，其中W選自S02R6或COR4。
17. 權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的用途，其中W為S02R6。
18. 權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的用途，其中E相對(duì)于Y以鄰位與芳族 環(huán)連接。
19. 權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的用途，其中E相對(duì)于Y以間位與芳力美 環(huán)連接。
20. 權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物的用途，所述化合物 選自2-[2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-iV-(曱磺酰基)乙 酰胺；5-(2-{4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基}乙基)-1//-四唑；5-{[2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-4-(三氟曱基)苯氧基]曱基}-1//-四唑；5-{[2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-4-(三氟曱基)苯氧基]甲基}-1//-四唑；5-[(2-{[2-氯-4-(乙磺?；?苯基]硫基}-4-氟苯氧基)曱基]-1//-四唑；7V-(H-氯-2-[2-氯4-(曱磺?；?苯氧基]千基)磺?；?乙酰胺；5-[(4-氯-2-{[4-(曱磺?；?苯基]硫基}苯氧基)曱基]-1//-四唑；4-[(4-氯-2-{[2-氯-4-(曱磺?；?苯基]硫基}苯氧基)甲基]-1//-咪唑；2-H-氯-3-P-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基)-AH曱磺酰基)乙酰胺； 5-{4-氯-3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]千基}-1//-四唑；2-(3-氯-5-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基卜AK曱磺酰基)乙酰胺； 1_({4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯氧基}乙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-胺5-[3-(2-氟-4-[(4-氟芐基)磺酰基]苯氧基)-5-(三氟曱基)芐基]-lH-四唑；5-(3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]卡基HH-四唑；5-(3-氯-5-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]節(jié)基卜lH-四唑；5-(3-氯-5-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]節(jié)基HH-四唑；5-(3-氯-5-(2-氯-4-[(4-氟芐基)磺?；鵠苯氧基)芐基)-lH-四唑；2-[3-氯-5-(lH-四唑-5-基曱基)苯氧基]-5-(苯磺?；?苯曱腈；5-(3-氯-5-[4-(曱磺酰基)-2-(三氟曱基)苯氧基]芐基)-lH-四唑；{3-氯-4-[3-氯-5-(舊-四唑-5-基曱基)苯氧基]苯基}(苯基)曱酮；5-{3-[4-(苯曱基磺?；?-2-氟苯氧基]-5-氯卡基)-lH-四唑；5-(3-[4-(苯曱基磺?；?-2-氯苯氧基]-5-氯千基卜lH-四唑；5-[3-口-氯-4-[(4-氟芐基)磺?；鵠苯氧基)-5-(三氟曱基)芐基]-lH-四唑；1- {3-氯-5-[2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基]苯基}曱磺酰胺；2- (3-氯-5- {[2-氟-4-(苯磺?；?苯基]硫基}苯基)-N-(曱磺?；?乙酰胺； 2-[3-(2-氯-4-[(4-氟芐基)磺?；鵠苯氧基卜5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱磺?；?乙酰胺；2_[3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱磺酰基)乙酰胺；2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(曱磺?；?乙 酰胺；2-[3-[4-(乙磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱磺酰 基)乙酰胺；2- [3-[2-氰基-4-(苯磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙 酰胺-，3- {3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]千基}-1,2,4-噁二唑-5(4印-酮； 5-[3-{2-氯-4-[(3-氟苯曱基)磺?；鵠苯氧基}-5-(三氟曱基)芐基]-舊-四唑；5-[3-[4-(苯曱基磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)千基]-lH-四 5-(3-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]-5-曱基苯氧基卜lH-四唑； 5-[3-[4-(曱磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)千基]-lH-四唑； 2-[3-[2-氯-4-(苯磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱磺?；?乙酰胺；2-[3-[2-氯-4-(苯磺酰基)笨氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(乙磺?；?乙酰胺；2-[3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(乙磺?；?丙酰胺；2-[3-([2-氯-4-(乙磺?；?苯基]硫基卜5-(三氟曱基)苯基]-N-(乙磺酰基) 乙酰胺；2-[3-([2-氯-4-(乙磺?；?苯基]硫基)-5-(三氟曱基)苯基)-N-(曱磺?；? 乙酰胺；5-[3-[4-(苯曱基磺?；?-2-氯苯氧基]-5-(三氟曱基)芐基]-lH-四唑； N-(叔丁基磺?；?-2-[3-[2-氰基-4-(苯磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基] 乙酰胺；2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(異丙基磺?；? 乙酰胺；5-(3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯氧基卜lH-四唑； 5-[3-口-氯-4-[(2-氟芐基)磺?；鵠苯氧基卜5-(三氟曱基)芐基]-lH-四唑； 5-[3-[4-(苯磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)芐基]-lH-四唑； 5-(曱磺?；?-2-[3-(lH-四唑-5-基曱基)-5-(三氟曱基)苯氧基]苯曱腈； 2-[3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-[(m三氟乙基)》黃酰基]乙酰胺；5-[3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)芐基]-lH-四唑； 2-[((3-氯-4-[3-(lH-四哇-5-基曱基)-5-(三氟曱基)苯氧基]苯基}磺?；?曱基]p比啶；5-[3-[4-(曱磺?；?-3-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)千基]-lH-四唑； 2-(4-氯-2-{ [2-氯-3-(曱磺?；?苯基]氨基}苯氧基)-N-(曱磺?；?乙酰胺； 2-(2-[2-氯-3-(曱磺?；?千基]-4-氟苯氧基卜N-(曱磺?；?乙酰胺； 2-[3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(乙磺?；?乙酰胺； 2-[3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(丙基磺?；?乙 酰胺；N-(苯曱基磺?；?-2-[3-[2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基] 乙酰胺；N-(乙磺?；?-2-[3-[4-(曱磺酰基)-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯 基J乙酰胺；2-[3-[4-(曱磺酰基)-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(丙基磺 ?；?乙酰胺；2-(5-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]聯(lián)苯-3-基卜N-(乙磺?；?乙酰胺； 1 -(l-{[3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]乙?；鶀氮雜環(huán) 丁烷-3-基)-lH-咪唑；4- [3_[2_氯_4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-1-曱基-1,2-二氫 -3H-吡唑-3-酮；2-(3-氯-5-[4-(曱磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]苯基卜N-[(三氟曱基)磺酰 基]乙酰胺；5- [3-[4-(曱磺?；?-2-(三氟曱基)芐基]-5-(三氟曱基)苯氧基]-lH-四唑； 2-{3-氯-5-[2-氯-4-(4-氟苯曱?；?苯氧基]苯基)-N-[(2,2,2-三氟乙基)磺酰基]乙酰胺；2-[3-[2-氰基-4-(苯磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(丙基磺?；? 乙酰胺；2-(3-P-氯4-(乙磺?；?苯氧基]-5-氟苯基卜N-(丙基磺?；?乙酰胺；5-[3-[2-氯-4-(異丙基磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)芐基]-lH-四唑；2-(3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]苯基卜N-(丙基磺酰基)乙酰胺；2-(3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基卜N-(乙磺?；?乙酰胺；和2-(3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基)-N-(異丁基磺?；?乙酰胺；或其可藥用鹽。
21. 治療由前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括將治療有效 量的權(quán)利要求1至20中所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽給予患者。
22. 治療患有呼吸系統(tǒng)疾病諸如譯喘和鼻炎或面臨所述疾病危險(xiǎn)的患 者中所述疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1至20中所 定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物給予所述患者。
23.式(i)化合物或其可藥用鹽:<formula>formula see original document page 10</formula>(i)其中A和D獨(dú)立選自氫、由素、CN、 OR3、 S(0)nR3(其中n為0、 1或2)、硝基、C3.8環(huán)烷基或d.6烷基，其中所述C3.8環(huán)烷基或d.6烷基任選被鹵素原子取代，A和D還可以獨(dú)立表示具有0至3個(gè)獨(dú)立選自N、 S和O的雜 原子的五元或六元芳族環(huán)； E為O、 S、 NR3ACH2;v為CN、氫、面素、<:3.8環(huán)烷基或c^烷基，所述(:3_8環(huán)烷基或d-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代；w為氫、卣素、cn、 so2nr4r5、 conr4r5、 so2r6、 cor4、 <:3.8環(huán)*克基或d-6烷基，所述C^環(huán)烷基或C,-6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取^;X為CN、氬、卣素、<:3.8環(huán)烷基或d，6烷基，所述(:3.8環(huán)烷基或C,_6 烷基任選被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代；y選自o、 s(0)n、 o-cr'r2、 cr'R2陽0、 s(0)n-cr'r2、 cr'r2-s(0)n、 cr1112、 cc、 cr'CR2或CR'R2CR'r2，其中n:0、 1或2;和Z選自以下列表<formula>formula see original document page 10</formula> <formula>formula see original document page 11</formula>其中g(shù)表示包含兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自n、 s和o的雜原子的五元芳族 雜環(huán)；r'和i^獨(dú)立表示氫原子、鹵素、C3-8環(huán)烷基或d-6烷基，其中所述C3.8環(huán)烷基或C^烷基任選被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代； 或r1和W—起可形成3-8元環(huán)，所述3-8元環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自 o、 s和nrs的原子，并且所述3-8元環(huán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代面素、C3-8環(huán)烷基或C,.3烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或d.3烷基任選被一個(gè)或多個(gè)卣素原子或nr4r5取代；W表示氫、C3.8環(huán)烷基或C,.6烷基，其中所述C3.8環(huán)烷基或d.6烷基任選被卣素取代；R '表示氫、C3-8環(huán)烷基或CL6烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或d-6烷基任選被卣素原子取代；114和115獨(dú)立地表示氬、<:3.8環(huán)烷基或Q-6烷基，其中所述0:3.8環(huán)烷基或CL6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代卣素、cn、 c3.7 環(huán)烷基、C,-6烷基、OR3、 NR7r8、芳基、雜芳基、s(0)Jl9(其中n = 0、 1 或2)、 conr7r8、 nr3cor1()、 s02nr4r5和nr3s02r9; 或W和RS與它們所連接的氮原子一起可形成3-8元^^包和環(huán)，所述3-8元 飽和環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 N、 S(O)n(其中n-0、 1或2)和服3的 原子，并且所述3-8元飽和環(huán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代卣素、 or3、 (:3.8環(huán)烷基或(^.6烷基，其中所述(:3.8環(huán)烷基或CL6烷基任選被一個(gè) 或多個(gè)鹵素原子取代；RS表示芳基、雜芳基、C3.8環(huán)烷基或Q.6烷基，其中所述芳基、雜芳基、 C3.8環(huán)烷基或d.6烷基均任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代囟素、Cw環(huán)烷基、C卜6烷基、OR3、 CN、 NR7r8、芳基、雜芳基、S(0)。R9(其中n =0、 l或2)、 conr7r8、 nr3cor1()、 S02NR4R^pNR3S02r9;R"和RS獨(dú)立地表示氫、(:3.8環(huán)烷基或Cb6烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基 或CL6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代； 或W和RS與它們所連接的氮原子一起可形成3-8元飽和環(huán)，所述3-8元 飽和環(huán)任選被卣素、C3.8環(huán)烷基或d.3烷基取代；W表示(:3.8環(huán)烷基或(^.6烷基，所述<:3.8環(huán)烷基或Cw烷基任選被鹵素原子取代；R"表示氫、芳基、雜芳基、OR3、 C3.8環(huán)烷基或C,-6烷基，所述最后三個(gè)基團(tuán)任選被卣素原子取代；R"和R^獨(dú)立地表示氬、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或Q-8烷基，其中所述(:3-8環(huán)烷基或C^烷基任選被一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代鹵素原子、 OR3、 K)或NR'3R"; 或R11和1112與它們所連接的氮原子一起可形成3-8元環(huán)，所述3-8元環(huán)任 選含有一個(gè)或多個(gè)選自0、 S和NRS的原子，所述3-8元環(huán)本身任選被一個(gè) 或多個(gè)以下的基團(tuán)取代<:3.8環(huán)烷基、C,.3烷基、鹵素、ORS或NR"R";R"和R"獨(dú)立地表示氪、C3.8環(huán)烷基或d.6烷基，其中所述。3.8環(huán)烷基或CV6烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、OR3、 CN、 S(0)nR9(其中n = 0、 1或2)、 CONR7R8、 NR3COR10、 S02NR4R5和NR3S02R9; 或R's和R"與它們所連接的氮原子一起可形成5-10元不飽和雜芳基環(huán)， 所述5-10元不飽和雜芳基環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 N、 S(O)n(其中n =0、 1或2)和NR3的原子，并且所述5-10元不飽和雜芳基環(huán)本身任選被卣 素、CN、 S(0)nR9(其中n = 0、 l或2)、 OR3、 (:3.8環(huán)烷基或C,-3烷基取代；R"表示一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基氫、鹵素、CN、 OR3、S(0)nR9(其中n = 0、 l或2)、 C3-8環(huán)烷基或d-6烷基，其中所述C3-8環(huán)烷基或&.6烷基任選被卣素原子取代； 條件是 A和D不同時(shí)為氫； V、 W和X中的一個(gè)必須是不為氫的取代基； 當(dāng)V為氫時(shí)，則Y為CR'R2或0-(CR'R2)n，其中n為0、 1或2; 當(dāng)E為NH且Y為CH2時(shí)，則Z不能為1，3,4-噁二唑、1，2,4-三唑、 1,2,4-三唑-3-酮或1,3,4-噁二唑-2-酉同。
24. 權(quán)利要求23的化合物，其中E為O或S。
25. 權(quán)利要求23或24的化合物，其中A和D獨(dú)立地選自氬、卣素、 苯基或Cw烷基，其中所述Cw烷基任選被囟素原子取代。
26. 權(quán)利要求23或24的化合物，其中A和D獨(dú)立地選自氬、卣素或 C,.3烷基，其中所述d.3烷基任選被卣素原子取代。
27. 權(quán)利要求23或24的化合物，其中A和D獨(dú)立地選自氫、卣素或CF3。
28. 權(quán)利要求23或24的化合物，其中當(dāng)A為氫時(shí)，則D為卣素或d-3烷基，其中所述Q.3烷基任選被卣素原子取代。
29. 權(quán)利要求23或24的化合物，其中當(dāng)D為氫時(shí)，則A為卣素、苯基或Cw烷基，其中所述C,.3烷基任選被卣素原子取代。
30. 權(quán)利要求23或24的化合物，其中當(dāng)A為氫時(shí)，則D為卣素或CF3; 當(dāng)D為氫時(shí)，則A為由素或CF3。
31. 權(quán)利要求23至30中任一項(xiàng)的化合物，其中y為0-cr1112、 cr'r2或cr'r2cr'r2。
32. 權(quán)利要求23至30中任一項(xiàng)的化合物，其中y為cr'r2。
33. 權(quán)利要求31或32的化合物，其中R'和R"都為氫。
34. 權(quán)利要求23至33中任一項(xiàng)的化合物，其中V為卣素、CN或Cw 烷基，其中所述C,.3烷基任選被一個(gè)或多個(gè)由素原子取代。
35. 權(quán)利要求23至3:4中任一項(xiàng)的化合物，其中Z選自<formula>formula see original document page 13</formula>
36.權(quán)利要求23至34中任一項(xiàng)的化合物，其中Z選自<formula>formula see original document page 13</formula>
37. 權(quán)利要求23至36中任一項(xiàng)的化合物，其中X為氫或CF3。
38. 權(quán)利要求23至37中任一項(xiàng)的化合物，其中W選自S02RS或COR4。
39. 權(quán)利要求23至37中任一項(xiàng)的化合物，其中W為S02R6。
40. 權(quán)利要求23至39中任一項(xiàng)的化合物，其中E相對(duì)于Y以鄰位與 芳族環(huán)連4妄。
41. 權(quán)利要求23至39中任一項(xiàng)的化合物，其中E相對(duì)于Y以間位與 芳族環(huán)連接。
42. 式(I)化合物Y為鍵，并且A、 D、 V和X為式(I)中所定義； E為O或S; W為S02R6; Z表示<formula>formula see original document page 14</formula>其中G和R"如上所定義，且當(dāng)R"為羥基時(shí)，G包括羥基的任何互變 異構(gòu)體形式； 條件是 R15取代基中的至少一個(gè)必須是羥基或相應(yīng)的互變異構(gòu)羰基取代 基； 上述羥基或互變異構(gòu)羰基取代基中的至少 一個(gè)必須是取代在相對(duì) 于將Z連接至苯環(huán)的鍵Y的鄰位；和 E相對(duì)于Y以間位與苯環(huán)連接。
43.權(quán)利要求23至41中任一項(xiàng)的式(I)化合物，所述化合物選自 2-[2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-4-(三氟曱基)苯氧基]-7V-(曱磺?；?乙 酰胺；5-(2-{4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基}乙基)-1//-四唑； 5-{[2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-4-(三氟曱基)苯氧基]曱基}-1//-四唑；5-{[2-[2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基]-4-(三氟曱基)苯氧基]曱基}-1樂四唑；5-[(2-{[2-氯-4-(乙磺?；?苯基]硫基}-4-氟苯氧基)曱基]-1//-四唑；叢({4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基]千基}磺?；?乙酰胺；5-[(4-氯-2-{[4-(曱磺?；?苯基]硫基}苯氧基)甲基]-1//-四唑；4- [(4-氯-2-{[2-氯-4-(曱磺?；?苯基]硫基}苯氧基)曱基]-1//-咪唑；2-(4-氯-3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基)-AK曱磺?；?乙酰胺；5- {4-氯-3-[2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基]千基}-1//-四唑；2-(3-氯-5-[2-氯-4-(曱磺酰基)苯氧基]苯基LAK曱磺?；?乙酰胺；1- ({4-氯-2-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯氧基}乙酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺 5-[3-(2-氟-4-[(4-氟芐基)磺?；鵠苯氧基)-5-(三氟曱基)芐基]-lH-四唑； 5-(3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]千基)-lH-四唑； 5-0-氯-5-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]千基)-lH-四唑； 5-(3-氯-5-[2-氯-4-(苯磺?；?苯氧基]千基卜lH-四唑； 5-(3-氯-5-(2-氯-4-[(4-氟芐基)磺?；鵠苯氧基〉芐基)-lH-四唑；2- [3-氯-5-(lH-四唑-5-基曱基)苯氧基]-5-(苯磺?；?苯甲腈； 5-(3-氯-5-[4-(曱磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]千基)-lH-四唑；(3-氯-4-[3-氯-5-(lH-四唑-5-基曱基)苯氧基]苯基K苯基)曱酮； 5-(3-[4-(苯曱基磺?；?-2-氟苯氧基]-5-氯芐基)-lH-四唑； 5-(3-[4-(苯曱基磺?；?-2-氯苯氧基]-5-氯芐基卜lH-四唑； 5-[3-口-氯-4-[(4-氟芐基)磺?；鵠苯氧基)-5-(三氟曱基)千基]-lH-四唑；1- {3-氯-5-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]苯基}曱磺酰胺；2- (3-氯-5- {[2-氟-4-(苯磺?；?苯基]硫基}苯基)-N-(曱磺?；?乙酰胺； 2-[3-{2-氯-4-[(4-氟芐基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱磺?；?乙酰胺；2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(曱磺?；?乙酰胺；2-[3-[2-氰基-4-(苯磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱磺?；?乙 酰胺；2-[3-[4-(乙磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱磺酰 基)乙酰胺； 2- [3-[2-氰基4-(苯磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(乙磺?；?乙 酰胺；3- {3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]千基}-1,2,4-碌、二唑-5(4印-酮； 5-[3-(2-氯-4-[(3-氟苯曱基)磺酰基]苯氧基卜5-(三氟曱基)芐基HH-四峻，5-[3-[4-(苯曱基磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)千基]-lH-四唑；5-(3-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]-5-曱基苯氧基卜lH-四唑；5-[3-[4-(曱磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)節(jié)基]-1H-四唑；2-[3-[2-氯-4-(苯磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(曱磺酰基)乙酰胺；2-[3-[2-氯-4-(苯磺?；?苯氧基]-5_(三氟曱基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰胺；2-[3-[2-氯-4_(乙磺?；?苯氧基]-5_(三氟曱基)苯基]-N-(乙磺?；?丙酰胺；2-[3-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-5-(三氟曱基)苯基]-N-(乙磺?；? 乙酰胺；2-[3-([2-氯4-(乙磺?；?苯基]硫基)-5-(三氟曱基)苯基)-N-(曱磺酰基) 乙酰胺；5-[3-[4-(苯曱基磺?；?-2-氯苯氧基]-5-(三氟曱基)節(jié)基]-lH-四唑； N-(叔丁基磺?；?-2-[3-[2-氰基-4-(苯磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基] 乙酰胺；2-[3-[2-氰基-4-(苯磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(異丙基磺?；? 乙酰胺；5-(3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯氧基)-lH-四唑； 5-[3-{2-氯-4-[(2-氟芐基)磺?；鵠苯氧基}-5-(三氟曱基)芐基]-舊-四唑； 5-[3-[4-(苯磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)千基]-lH-四唑； 5-(曱磺酰基)-2-[3-(lH-四唑-5-基甲基)-5-(三氟曱基)苯氧基]苯曱腈； 2_[3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-[(2,2,2-三氟乙基) 磺酰基]乙酰胺；5-[3-[2-氯-4-(甲磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)芐基]-lH-四唑； 2-[(P-氯-4-[3-(lH-四唑-5-基曱基)-5-(三氟曱基)苯氧基]苯基)磺?；? 曱基]p比啶；5-[3-[4-(曱磺?；?-3-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)芐基]-lH-四唑； 2-(4-氯-2-([2-氯-3-(曱磺?；?苯基]氨基)苯氧基)-N-(曱磺酰基)乙酰胺； 2-(2-[2-氯-3-(曱磺?；?千基]-4-氟苯氧基卜N-(甲磺酰基)乙酰胺； 2-[3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(乙磺?；?乙酰胺；2-[3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(丙基磺?；?乙 酰胺；N-(苯曱基磺?；?-2-[3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基] 乙酰胺；N-(乙磺?；?-2-[3-[4-(曱磺酰基)-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯 基]乙酰胺；2-[3-[4-(曱磺酰基)-2-(三氟曱基)苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(丙基磺 ?；?乙酰胺；2-(5-[2-氯4-(乙磺?；?苯氧基]聯(lián)苯-3-基卜N-(乙磺酰基)乙酰胺；1- (1-{[3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]乙?；鶀氮雜環(huán) 丁烷-3-基)-lH-咪唑；4- [3-[2-氯-4-(曱磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-l-曱基-l，2-二氫 -3H畫p比峻陽3-酮；2- (3-氯-5-[4-(曱磺?；?-2-(三氟曱基)苯氧基]苯基)-N-[(三氟曱基)磺酰 基]乙酰胺；5- [3-[4-(曱磺?；?—2-(三氟曱基)千基]巧-(三氟曱基)苯氧基]-iH-四唑；2-(3-氯-5-[2-氯-4-(4-氟苯曱?；?苯氧基]苯基)-N-[(2，2，2-三氟乙基)磺 ?；鵠乙酰胺；2-[3-[2-氰基-4-(苯磺?；?苯氧基]-5-(三氟曱基)苯基]-N-(丙基磺?；? 乙酰胺；2-(3-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]-5-氟苯基)-N-(丙基磺?；?乙酰胺； 5-[3-[2-氯-4-(異丙基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟曱基)芐基]-lH-四唑； 2-(3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]苯基)-N-(丙基磺酰基)乙酰胺； 2-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]苯基)-N-(乙磺?；?乙酰胺；和 2-(3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺?；?苯氧基]苯基)-N-(異丁基磺酰基)乙酰胺; 或其可藥用鹽。
44. 權(quán)利要求23至42中任一項(xiàng)的定義的化合物，其用于治療。
45. 下述結(jié)構(gòu)的中間體化合物<formula>formula see original document page 18</formula>和<formula>formula see original document page 18</formula>
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的二苯基醚、-胺、-硫醚和-甲烷，其可用作用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物化合物、包含所述藥物化合物的藥物組合物和制備它們的方法。
文檔編號(hào)C07D205/00GK101374804SQ200680052907
公開日2009年2月25日 申請(qǐng)日期2006年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月15日
發(fā)明者安德魯·庫克, 斯蒂芬·湯姆, 羅杰·V·邦納特, 蒂莫西·J·盧克, 魯克薩納·T·穆罕麥德 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司