專利名稱：雌激素和其它激素聯(lián)合抗壞血酸鹽、賴氨酸、脯氨酸及其它物質(zhì)的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雌激素和有關(guān)激素聯(lián)合抗壞血酸鹽、賴氨酸、脯氨酸及其它影響結(jié)締組織的物質(zhì)的組合物、它們的作用和在避孕、絕經(jīng)期激素替代治療中的應(yīng)用，以及在醫(yī)學(xué)、生理學(xué)、藥理學(xué)、制藥學(xué)和化妝品中的其它使用。
背景技術(shù)：
雌激素和有關(guān)激素在醫(yī)學(xué)中被廣泛地使用。它們主要應(yīng)用于避孕和絕經(jīng)期的激素替代治療等方面。
然而，雌激素和有關(guān)激素的長期使用有重要的和常見的副作用，包括癌癥，特別是乳房、子宮和生殖系統(tǒng)器官的其它惡性的癌癥，心臟病和其他涉及細(xì)胞外基質(zhì)變性的疾病。根據(jù)某些原始資料(Pschyrembel，klinisches Wrterbuch，259版)，用雌激素治療在雌激素依賴性腫瘤、急性或慢性肝病、血栓栓塞和高血壓中被認(rèn)為是禁忌。一旦出現(xiàn)血栓栓塞和局部缺血，增加高血壓的雌激素治療應(yīng)當(dāng)立即停止。
雌激素和有關(guān)激素通過弱化細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)癌癥的擴(kuò)散和其它疾病的加重。雌激素的這種作用受到結(jié)締組織降解酶，包括纖維蛋白溶酶和膠原酶的活性以及其它直接和間接使結(jié)締組織不穩(wěn)定的機(jī)理的介導(dǎo)。
從2001年1月17日公布的歐洲專利申請00115643.9可知，含有抗壞血酸鹽的藥物組合物或含有抗壞血酸鹽和纖維蛋白溶解(fibrinolizes)抑制劑如賴氨酸和脯氨酸聯(lián)合其它物質(zhì)如生育酚、coratine、silenium、前體維生素和其它微量元素的組合物是適合的藥物組合物，用于涉及細(xì)胞外基質(zhì)變性的病理學(xué)狀態(tài)疾病的預(yù)防和治療，所述細(xì)胞外基質(zhì)變性包括變性性疾病，特別是關(guān)節(jié)硬化(artherioscleroses)，癌癥和其它有關(guān)的疾病。
很顯然需要發(fā)展用以減少雌激素和其它有益激素治療副作用的治療策略。
假設(shè)當(dāng)雌激素聯(lián)合抗壞血酸鹽、賴氨酸、脯氨酸和其它物質(zhì)給藥時，每個組成的作用會相互抵消。雌激素治療導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的變性，同時知道抗壞血酸，特別是聯(lián)合賴氨酸和脯氨酸的組合物減少或抑制這種變性，由此，雌激素治療將變得無用。然而，出人意料的是至少有部分不是這種情況，由于這種抗壞血酸組合物的協(xié)同作用，特別是聯(lián)合賴氨酸和脯氨酸時，其中一方面預(yù)防或抑制細(xì)胞外基質(zhì)的變性，另一方面卻增強(qiáng)了膠原的合成，特別是聯(lián)合抗壞血酸，其可產(chǎn)生和支持細(xì)胞外基質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明使用的、用于與雌激素或有關(guān)激素聯(lián)合使用或治療應(yīng)用的化合物經(jīng)選擇，以抵消由那些激素引起結(jié)締組織的弱化。已知抗壞血酸鹽刺激膠原、彈性蛋白和來自成纖維細(xì)胞及有關(guān)細(xì)胞的其它結(jié)締組織的高分子的合成。氨基酸賴氨酸和脯氨酸是結(jié)締組織分子合成所需的主要氨基酸。鐵和銅是催化這些高分子產(chǎn)生的微量元素。
在諸如排卵和妊娠的生理狀態(tài)下，由雌激素引起的結(jié)締組織的變性通過預(yù)防膠原變性的天然機(jī)制的調(diào)節(jié)系統(tǒng)而抵消。因有益激素治療的副作用造成的病理?xiàng)l件下，在絕經(jīng)期或絕經(jīng)后沒有活性的天然機(jī)制，可以通過使用根據(jù)本發(fā)明的組合物的治療來替代。它們有效地減少或預(yù)防長期激素治療的副作用，包括癌癥和其它嚴(yán)重的健康狀況，同時得到所希望的雌激素及有關(guān)激素的醫(yī)療或治療作用。
本申請要求的不同的化合物可以以共價鍵合化合物或物理混合物或任意的其它組合一起使用。
權(quán)利要求
1. 藥物組合物，包含雌激素和有關(guān)激素聯(lián)合用于預(yù)防和治療與細(xì)胞外基質(zhì)變性相關(guān)的病理狀況的藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，含有抗壞血酸或抗壞血酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，含有雌激素、雌二醇、乙炔雌二醇、雌三醇、炔諾酮、利奈孕酮和有關(guān)激素，含有賴氨酸或賴氨酸鹽或羥賴氨酸或羥賴氨酸鹽。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求的藥物組合物，含有脯氨酸或脯氨酸鹽或羥脯氨酸或羥脯氨酸鹽。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求的藥物組合物，含有硒或硒鹽、銅或銅鹽、鐵或鐵鹽及其它礦物質(zhì)或微量元素。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求的藥物組合物，含有硫酸軟骨素、糖胺聚糖或其它已知為細(xì)胞外基質(zhì)的一部分的蛋白聚糖或糖蛋白。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求的藥物組合物的用途，用于生育力的控制、減輕與絕經(jīng)相關(guān)的典型癥狀的激素替代治療。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6的藥物組合物的用途，用于預(yù)防骨質(zhì)疏松、心血管疾病和絕經(jīng)期的其它疾病。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求的藥物組合物的用途，以口服的形式、片劑膠囊或以適合消化的任何其它形式，用于舌下的、靜脈內(nèi)的、皮下的、肌肉內(nèi)的、透皮的和任何其它腸胃外形式施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及雌激素和有關(guān)的激素聯(lián)合抗壞血酸鹽、賴氨酸、脯氨酸及其它影響結(jié)締組織的物質(zhì)的組合物、它們的作用和在避孕、絕經(jīng)期激素替代治療中的使用，以及在醫(yī)學(xué)、生理學(xué)、藥理學(xué)、制藥學(xué)和化妝品中的其它使用。
文檔編號A61K33/04GK1582152SQ01823879
公開日2005年2月16日 申請日期2001年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月14日
發(fā)明者馬賽厄斯·拉思, 尼德維克·阿萊克圣德拉, 奈特科·施理郎, 埃瓦諾夫·瓦迪姆 申請人:馬塞厄斯·拉思